พญ.จริยา วุฒิปรีดี
ผศ. นพ. ฉลอง ชีวเกรียงไกร

---

บทนำ

วัยหมดประจำเดือนในสตรี หมายถึงช่วงการเปลี่ยนผ่านจากระยะก่อนหมดประจำเดือนที่รังไข่ยังทำงานได้ตามปกติ ไปสู่ระยะหลังหมดประจำเดือนซึ่งมีการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนลดลงหรือบกพร่อง ทั้งนี้ช่วงเวลาการเริ่มต้นและระยะเวลาของวัยหมดประจำเดือนแตกต่างกันไปในสตรีแต่ละราย¹ โดยเฉลี่ยเกิดขึ้นเมื่ออายุประมาณ 51 ปี¹ อย่างไรก็ตามพบว่าประมาณร้อยละ 40 ของสตรีที่เป็นมะเร็งทางนรีเวชอยู่ในช่วงก่อนหมดประจำเดือนหรือระยะใกล้หมดประจำเดือนในขณะได้รับการวินิจฉัยโรค²

การรักษาแบบผสมผสานหลายรูปแบบ ซึ่งรวมถึงการผ่าตัด เคมีบำบัด หรือการฉายรังสี มักส่งผลให้เกิดภาวะหมดประจำเดือนที่ถูกกระตุ้นจากการรักษา (induced menopause)² โดยภาวะรังไข่เสื่อมก่อนวัยอันควรเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงโรคกระดูกพรุน นอกจากนี้อาการของวัยหมดประจำเดือน เช่น อาการร้อนวูบวาบ การถดถอยของสมรรถภาพทางสติปัญญา และความผิดปกติด้านเพศสัมพันธ์ ยังสามารถลดคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้อย่างมีนัยสำคัญ³

การรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทนเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงสุดในการบรรเทาอาการของวัยหมดประจำเดือน^{2, 3} ดังนั้น บุคลากรทางการแพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาชั่งน้ำหนักระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ของการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้อย่างรอบคอบ บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อทบทวนหลักฐานทางวิชาการเกี่ยวกับการใช้ฮอร์โมนในการรักษาอาการของภาวะวัยทองในผู้ป่วยมะเร็งทางนรีเวช โดยจำแนกตามชนิดของมะเร็ง

มะเร็งปากมดลูก (cervical cancer)

จำนวนผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ต่อปีทั่วโลกมีประมาณ 661,000 ราย⁴ และมะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับที่สามในสตรีอายุต่ำกว่า 50 ปีทั่วโลก⁵ อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยดังกล่าวมีแนวโน้มลดลงในอนาคตอันใกล้ อันเป็นผลมาจากประสิทธิภาพของวัคซีนป้องกันเชื้อไวรัสฮิวแมนแพปพิลโลมา (human papillomavirus; HPV) ทั้งนี้ การรักษามะเร็งปากมดลูกมักส่งผลให้เกิดภาวะหมดประจำเดือนจากการรักษาทางการแพทย์ เช่น การผ่าตัดมดลูกร่วมกับการตัดรังไข่และท่อนำไข่ออกทั้งสองข้าง หรือการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกราน ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะรังไข่เสื่อมก่อนวัย ส่งผลให้ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกจำนวนมากมีความจำเป็นต้องได้รับการพิจารณาการรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทน (HRT)³

ในปัจจุบัน ทั้งมะเร็งปากมดลูกชนิด squamous cell carcinoma และ adenocarcinoma ยังคงถูกจัดว่าเป็นมะเร็งที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมน อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะพบการแสดงออกของตัวรับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนในผู้ป่วยประมาณร้อยละ 39 และ 33 ตามลำดับ แต่หลักฐานในปัจจุบันไม่แสดงความสัมพันธ์กับอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคหรืออัตราการรอดชีวิตโดยรวม^{2, 6} แม้ว่าจะจัดเป็นมะเร็งที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมน แต่ความปลอดภัยของการใช้ HRT ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกยังคงเป็นประเด็นที่มีการถกเถียงในวรรณกรรมทางการแพทย์

การศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) เพียงฉบับเดียวที่ประเมินผลของการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก คือการศึกษาของ Ploch ในปี ค.ศ. 1987 ซึ่งติดตามผู้ป่วยระยะ I–II จำนวน 120 รายเป็นเวลา 5 ปี และแบ่งออกเป็นกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนสูตรต่าง ๆ และกลุ่มควบคุม โดยพบว่า HRT สามารถบรรเทาอาการวัยทองและภาวะแทรกซ้อนหลังการฉายรังสีได้โดยไม่ส่งผลเสียต่อผลลัพธ์ทางมะเร็งวิทยา เนื่องจากอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนและกลุ่มควบคุมไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (20% เทียบกับ 32%, p ≤ 0.05) อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ไม่ได้ระบุชนิดทางพยาธิวิทยา และไม่สามารถแยกผลลัพธ์ระหว่าง squamous cell carcinoma และ adenocarcinoma ได้อย่างชัดเจน⁷

ต่อมามีการศึกษาแบบ multicenter case-control ของ Lacey และคณะ⁸ซึ่งรวมผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma จำนวน 124 ราย ชนิด squamous cell carcinoma จำนวน 139 ราย และกลุ่มควบคุมสุขภาพดี 307 ราย พบว่า การใช้ฮอร์โมนทดแทนมีแนวโน้มสัมพันธ์กับการเกิด AC (OR = 2.1; 95% CI 0.95–4.6) แต่ไม่สัมพันธ์กับ SCC (OR = 0.85; 95% CI 0.34–2.1) โดยความสัมพันธ์ดังกล่าวไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ และไม่พบความสัมพันธ์กับระยะเวลาการใช้หรืออายุที่เริ่มใช้ HRT ทั้งนี้ มีเพียงการใช้เอสโตรเจนเดี่ยวเท่านั้นที่แสดงแนวโน้มเพิ่มความเสี่ยงต่อ AC (OR = 2.7) ซึ่งแสดงได้ว่าหลักฐานเกี่ยวกับบทบาทของ HRT ต่อความเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกยังคงมีความไม่แน่ชัด

ในทำนองเดียวกันมีการศึกษาแบบ observational cohort จากประเทศฟินแลนด์ซึ่งรวมสตรีอายุ 50 ปีที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนอย่างน้อย 6 เดือน จำนวน 243,857 ราย พบว่า การใช้ HRT น้อยกว่า 5 ปีไม่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูก ขณะที่การใช้มากกว่า 5 ปีสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของ squamous cell carcinoma (SIR = 0.34; 95% CI 0.16–0.65) และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ adenocarcinoma (SIR = 1.83; 95% CI 1.24–2.59) ซึ่งผู้วิจัยอธิบายว่าอาจเกิดจากความไวต่อฮอร์โมนของเยื่อบุปากมดลูกด้านในที่มีลักษณะคล้ายเยื่อบุโพรงมดลูก และผลลัพธ์ที่ยังไม่ชัดเจนนี้ได้ส่งผลให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับการใช้ HRT ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก โดยเฉพาะในผู้ป่วยชนิด adenocarcinoma⁹

อย่างไรก็ตาม หลักฐานล่าสุดจากการศึกษาแบบ retrospective ในปี ค.ศ. 2021¹⁰ ซึ่งรวมผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma ระยะ 1B–2B อายุต่ำกว่า 50 ปี จำนวน 58 ราย และแบ่งเป็นกลุ่มที่เก็บรังไข่ไว้ กลุ่มที่เกิดภาวะหมดประจำเดือนจากการรักษาและได้รับ HRT และกลุ่มที่เกิดภาวะหมดประจำเดือนจากการรักษาแต่ไม่ได้รับ HRT พบว่า แม้จะมีจำนวนตัวอย่างค่อนข้างน้อย แต่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในอัตราการรอดชีวิตโดยรวม อัตราการรอดชีวิตเฉพาะโรค หรืออัตราการรอดชีวิตโดยไม่เกิดการลุกลามของโรคระหว่างทั้งสามกลุ่ม ซึ่งสนับสนุนว่าการใช้ HRT ไม่ส่งผลเสียต่อผลลัพธ์การรักษาในผู้ป่วย adenocarcinoma

จากหลักฐานที่มีอยู่ในปัจจุบัน ยังไม่พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากมดลูก แม้ว่าบางการศึกษาจะรายงานความสัมพันธ์ระหว่าง HRT กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ adenocarcinoma อย่างไรก็ตาม ข้อมูลดังกล่าวยังไม่เพียงพอที่จะสรุปความสัมพันธ์เชิงสาเหตุได้อย่างชัดเจน

แนวทางเวชปฏิบัติของ European Menopause and Andropause Society ร่วมกับ International Gynecologic Cancer Society และ European Society of Gynecological Oncology จึงระบุว่า HRT ไม่ถือเป็นข้อห้ามในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก และสามารถพิจารณาให้การรักษาตามแนวทางของภาวะหมดประจำเดือนตามธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าผู้ป่วยที่เกิดภาวะหมดประจำเดือนจากการรักษายังได้รับ HRT ในสัดส่วนที่ต่ำกว่าที่ควร และมักได้รับการรักษาในระยะเวลาที่สั้นกว่าที่แนะนำ ซึ่งสะท้อนถึงความจำเป็นในการพัฒนาระบบการดูแลผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกวัยหนุ่มสาวให้ครอบคลุมมากยิ่งขึ้น^{11, 12} ดังนั้น ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก HRT สามารถพิจารณาให้ได้อย่างปลอดภัย เนื่องจากโรคไม่ได้เป็น hormone-dependent tumor โดยควรพิจารณาเป็นรายบุคคล โดยเฉพาะในผู้ป่วยชนิด adenocarcinoma

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer)

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer; EC) เป็นมะเร็งที่พบมากเป็นอันดับที่หกในสตรีทั่วโลก มีรายงานผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 420,000 ราย⁵ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักได้รับการวินิจฉัยในระยะเริ่มต้น โดยประมาณ 80% อยู่ในระยะที่ I และมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี มากกว่า 95% มะเร็งชนิด endometrioid มีความสัมพันธ์กับภาวะได้รับเอสโตรเจนเกิน (hyperestrogenism) โดยปัจจัยเสี่ยงสำคัญ ได้แก่ การไม่เคยมีบุตร วัยหมดประจำเดือนช้า ภาวะอ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และการได้รับเอสโตรเจนโดยไม่มีโปรเจสโตเจนมาหักล้างอย่างเหมาะสม ในขณะที่มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดที่ไม่ขึ้นกับเอสโตรเจน (estrogen-independent EC) มักสัมพันธ์กับประวัติการได้รับรังสีรักษาบริเวณอุ้งเชิงกรานมาก่อน หรือการใช้ tamoxifen ในอดีต¹³ การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นอยู่กับปัจจัยพยากรณ์โรคหลายประการ โดยแนวทาง ESGO/ESTRO/ESP ได้มีการปรับปรุงการจัดกลุ่มพยากรณ์โรค โดยรวมการจำแนกทางโมเลกุลเข้าไปด้วย ได้แก่ POLEmut

,MMRd ,NSMP (no specific molecular profile) ,p53mut อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะนำ molecular classification มาใช้เป็นเกณฑ์ในการพิจารณาความปลอดภัยของ HRT ในทางคลินิก

การรักษาหลักคือการผ่าตัดเพื่อให้ได้การตัดก้อนมะเร็งออกอย่างสมบูรณ์ (cytoreductive intent) โดยปัจจุบันการผ่าตัดแบบแผลเล็ก (minimally invasive surgery) ถือเป็นทางเลือกที่เหมาะสมที่สุด มาตรฐานการผ่าตัดคือการตัดมดลูกและปีกมดลูกทั้งสองข้าง (simple hysterectomy with bilateral adnexectomy) ร่วมกับการประเมินต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานและพาราเอออร์ติก ซึ่งอาจทำโดยการตัดต่อมน้ำเหลือง หรือการตรวจ sentinel lymph node ได้เข้ามาแทนที่การตัดต่อมน้ำเหลืองแบบกว้างในโรคระยะเริ่มต้น¹³ ในผู้ป่วยก่อนวัยหมดประจำเดือน อาจพิจารณาเก็บรังไข่ไว้ได้ในบางราย โดยเฉพาะผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 45 ปี ที่เป็น endometrioid ชนิดเกรดต่ำ มีการลุกลามเข้า myometrium น้อยกว่า 50% และไม่มีหลักฐานของโรคนอกมดลูก อย่างไรก็ตาม แนะนำให้ตัดท่อนำไข่ (salpingectomy) ร่วมด้วย¹⁴

มีการศึกษาแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุมก่อนหน้า (GOG137) พบว่าการให้เอสโตรเจนทดแทน (estrogen replacement therapy; ERT) หลังการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะที่ I–II ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยพบอัตราการกลับเป็นซ้ำ 2.3% ในกลุ่มที่ได้รับ ERT เทียบกับ 1.9% ในกลุ่มยาหลอก¹⁵ อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ถูกยุติก่อนกำหนดเนื่องจากรับสมัครผู้ป่วยได้ช้า ทำให้จำนวนตัวอย่างไม่เพียงพอ นอกจากนี้มีการศึกษาหลายฉบับในปัจจุบันยังไม่พบการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะต้นที่มีความเสี่ยงต่ำและได้รับฮอร์โมนทดแทน^{16, 17} ในทางตรงกันข้าม ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะลุกลาม (stage III–IV) ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้เอสโตรเจนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ โดยควรเลือกการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมนสำหรับอาการ vasomotor symptoms และการป้องกันการสูญเสียมวลกระดูก²

นอกจากนี้การศึกษาที่ประเมินการจำแนกมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามลักษณะทางโมเลกุล¹⁸พบว่าเนื้องอกในกลุ่ม NSMP มักมีการแสดงออกของตัวรับเอสโตรเจน และการมี estrogen receptor เป็นบวกสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่ดีกว่า อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของการใช้ฮอร์โมนทดแทนตาม molecular subtype ยังมีจำกัด

มะเร็งซาร์โคมาของมดลูก (uterine sarcomas) ซึ่งรวมถึง leiomyosarcoma, low-grade endometrial stromal sarcoma, high-grade endometrial stromal sarcoma และ undifferentiated uterine sarcoma มีคำแนะนำของ EMAS 2020¹¹ พบว่าอาจเป็นเนื้องอกที่ขึ้นกับฮอร์โมน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง low-grade endometrial stromal sarcoma มักตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาต้านฮอร์โมนเอสโตรเจน แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของการใช้ hormone replacement therapy (HRT) ในผู้ป่วยมะเร็งซาร์โคมาของมดลูกจะมีจำกัด แต่ควรเลือกการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ โดยเฉพาะในกรณีของ low-grade endometrial stromal sarcoma ซึ่งการใช้ HRT อาจถือเป็นข้อห้าม.

โดยข้อสรุปที่สามารถนำมาใช้ในทางปฏิบัติ ได้แก่¹³

• สามารถพิจารณาให้ HRT เพื่อรักษาอาการวัยหมดประจำเดือนที่รบกวนคุณภาพชีวิต ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะเริ่มต้น ชนิดเกรดต่ำ หลังได้รับการผ่าตัดรักษาแล้ว
• ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอสำหรับการแนะนำการใช้ HRT ในผู้ป่วยที่เคยรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะลุกลาม ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ HRT ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งชนิดเกรดสูง หรือระยะลุกลาม
• จากข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบัน ยังไม่สามารถสรุปได้แน่ชัดเกี่ยวกับชนิดของฮอร์โมน วิธีการให้ หรือระยะเวลาที่เหมาะสมของการรักษา และควรพิจารณาเป็นรายบุคคล

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

จำนวนผู้ป่วยมะเร็งรังไข่มีน้อยกว่ามะเร็งปากมดลูกหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยมีจำนวนผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 324,000 รายในแต่ละปี⁵

การจำแนกมะเร็งรังไข่แบ่งออกเป็นชนิด epithelial และ nonepithelial มากกว่า 90% ของมะเร็งรังไข่จัดอยู่ในกลุ่ม epithelial ovarian cancer (EOC) และในปัจจุบันจำแนกได้เป็น 5 ชนิดหลัก ได้แก่¹⁹

• high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) (70%)
• low-grade serous ovarian carcinoma (LGSOC) (<5%)
• mucinous (3%)
• endometrioid (10%)
• clear-cell carcinoma (CCC) (10%)

nonepithelial ovarian carcinoma (NEOC) คิดเป็นประมาณ 10% ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด ชนิดที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มนี้คือ

• germ cell tumors (GCT)
• sex cord-stromal cell tumors (SCST)

การรักษามะเร็งรังไข่โดยทั่วไปจำเป็นต้องตัดรังไข่ทั้งสองข้าง อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยอายุน้อยที่มีโรคอยู่ข้างเดียวและมีพยาธิสภาพชนิดความรุนแรงต่ำอาจพิจารณาเก็บรังไข่ไว้ได้ในบางราย ซึ่งมีการศึกษาค่อนข้างมากเกี่ยวกับ HRT ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่

จากหลักฐานทางคลินิกเกี่ยวกับการใช้ menopausal hormone therapy (MHT) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนสามารถพิจารณาได้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ โดยเฉพาะในกลุ่ม epithelial ovarian cancer ซึ่งโดยทั่วไปไม่จัดเป็นเนื้องอกที่ขึ้นกับฮอร์โมน โดย systematic review ของ Cochrane โดย Saeaib และคณะ²⁰ ซึ่งศึกษาในผู้ป่วย epithelial ovarian cancer หลังการผ่าตัด พบว่า การใช้ menopausal hormone therapy ไม่ได้เพิ่มอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรค และอาจสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้น สอดคล้องกับ แนวทางเวชปฏิบัติสากลล่าสุดได้ปรับเปลี่ยนแนวคิดไปสู่การใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบ individualized มากขึ้น โดยแนวทางจาก British Gynaecological Cancer Society (BGCS) และ British Menopause Society (BMS) ปี ค.ศ. 2024 ระบุว่า การใช้ menopausal hormone therapy (MHT) โดยทั่วไป ไม่ได้เป็นข้อห้าม ในผู้ป่วย epithelial ovarian cancer โดยเฉพาะในชนิดที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมน และควรพิจารณาเป็นรายบุคคล²¹

มีการทบทวนวรรณกรรมก่อนหน้าโดย Ibeanu และคณะ ²² รายงานว่า การใช้ hormone replacement therapy หลังการรักษามะเร็งรังไข่ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของโรค และสามารถใช้ได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแล้ว โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่เกิดภาวะหมดประจำเดือนก่อนวัยจากการผ่าตัด

ต่อมามีการทบทวนวรรณกรรมเพิ่มเติมโดย Deli และคณะ²³ ซึ่งเสนอว่าการพิจารณาใช้ MHT ควรคำนึงถึงชนิดทางพยาธิวิทยาของเนื้องอก โดยสามารถใช้ได้ใน epithelial ovarian cancer ส่วนใหญ่ โดยเฉพาะ high-grade serous carcinoma และ mucinous subtype ซึ่งไม่ได้มีความสัมพันธ์กับฮอร์โมนอย่างชัดเจน อย่างไรก็ตาม ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในเนื้องอกที่อาจมีความไวต่อฮอร์โมน เช่น endometrioid carcinoma, granulosa cell tumor และ low-grade serous carcinoma เนื่องจากมีรายงานว่ากลุ่มดังกล่าวอาจมีการแสดงออกของ hormone receptor มากกว่า

อย่างไรก็ตามมีการศึกษาแบบ prospective ของ Gershenson และคณะซึ่งประเมินการรักษาด้วย hormonal maintenance therapy เช่น aromatase inhibitor ในผู้ป่วยที่เป็น low-grade serous carcinoma ของรังไข่²⁴ พบว่าดีขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน ช่วยเพิ่มเวลาไม่เกิดโรคลุกลาม(progression-free survival) เมื่อเทียบกับการสังเกตการณ์อย่างเดียว

ดังนั้นตามคำแถลงขององค์กรวิชาการนานาชาติ EMAS 2020¹¹ สำหรับมะเร็งรังไข่ชนิด epithelial ส่วนใหญ่สามารถพิจารณาใช้ HRT ได้ โดยเฉพาะ high-grade serous carcinoma อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วย low-grade serous carcinoma เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่ไวต่อฮอร์โมน และมีข้อมูลสนับสนุนการใช้ aromatase inhibitors ในการรักษา โดยเฉพาะในระยะ maintenance ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ HRT ในผู้ป่วยระยะลุกลามหรือกลับเป็นซ้ำ²¹ ขณะที่ granulosa cell tumor ควรใช้ด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่มีการสร้างเอสโตรเจน ทั้งนี้การใช้ HRT ควรพิจารณาเป็นรายบุคคล โดยคำนึงถึงชนิดทางพยาธิวิทยา ระยะของโรค และความไวต่อฮอร์โมนของเนื้องอก

สำหรับ Borderline ovarian tumors มีพยากรณ์โรคที่ดี และมีลักษณะทางชีววิทยาแตกต่างจาก invasive carcinoma แนวทางจาก French National College of Obstetricians and Gynecologists (CNGOF) ปี 2021²⁵ ระบุว่า

• ใน mucinous BOT สามารถพิจารณาให้ HRT ได้ โดยเฉพาะในสตรีอายุน้อยกว่า 45 ปี เนื่องจากไม่พบความไวต่อฮอร์โมนอย่างชัดเจน และ HRT มีประโยชน์ต่อสุขภาพหัวใจและกระดูก
• ใน serous BOT ควรใช้ด้วยความระมัดระวัง โดยเฉพาะในรายที่มีปัจจัยเสี่ยงทางพยาธิวิทยา เช่น micropapillary pattern หรือ peritoneal implants เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับ low-grade serous carcinoma ซึ่งเป็นเนื้องอกที่ไวต่อฮอร์โมน ซึ่งสัมพันธ์กับการทบทวนวรรณกรรมของAngioli และคณะ²⁶แนะนำให้หลีกเลี่ยง HRT

ดังนั้น การพิจารณาใช้ HRT หลัง BOT ควรประเมินชนิดของเนื้องอกและปัจจัยเสี่ยงทางพยาธิวิทยาเป็นรายบุคคล

การประยุกต์ใช้ทางคลินิกตามชนิดทางพยาธิวิทยา (Clinical interpretation by histologic subtype)

• High-grade serous carcinoma: สามารถพิจารณาใช้ HRT ได้ โดยไม่พบว่าทำให้ผลลัพธ์ทางมะเร็งแย่ลง
• Endometrioid carcinoma: อาจพิจารณาใช้ในระยะเริ่มต้น แต่ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในระยะลุกลาม
• Clear cell และ mucinous carcinoma: สามารถพิจารณาใช้ได้ เนื่องจากยังไม่มีหลักฐานชัดเจนว่าขึ้นกับฮอร์โมน
• Low-grade serous carcinoma: ไม่แนะนำให้ใช้ในระยะลุกลามหรือกลับเป็นซ้ำ เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่ไวต่อฮอร์โมน
• Granulosa cell tumor: ควรใช้ด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่สร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน
• Germ cell tumor: สามารถให้ HRT ได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่เกิด premature ovarian insufficiency²¹

โดยสรุปข้อพิจารณาทั่วไปเพื่อช่วยในการตัดสินใจทางคลินิกได้ดังนี้

• สามารถเริ่มให้ HRT ได้หลังจากสิ้นสุดการรักษามะเร็งแล้ว
• ควรให้ HRT ในสตรีวัยหมดประจำเดือนเฉพาะในรายที่มีอาการของภาวะหมดประจำเดือนอย่างรุนแรง และไม่สามารถบรรเทาได้ด้วยวิธีที่ไม่ใช้ฮอร์โมน
• อาจพิจารณาให้ HRT ในผู้ป่วย epithelial ovarian cancer ส่วนใหญ่ โดยเฉพาะ high-grade serous carcinoma โดยควรพิจารณาเป็นรายบุคคลตามชนิดทางพยาธิวิทยา ระยะของโรค และความไวต่อฮอร์โมนของเนื้องอก

ตัวเลือกในการใช้ฮอร์โมนทดแทน (Hormone Replacement Therapy; HRT) ในผู้ป่วยที่มีประวัติมะเร็งนรีเวช

พิจารณาโดยอิงตามแนวทางเวชปฏิบัติจาก British Gynaecological Cancer Society (BGCS) และ British Menopause Society (BMS) ปี ค.ศ. 2024 ซึ่งได้จัดระดับความน่าเชื่อถือของคำแนะนำออกเป็นเกรด A-D ตามคุณภาพของหลักฐานทางวิชาการ โดยรายละเอียดของตัวเลือกการรักษามีดังต่อไปนี้²¹

• การให้ estradiol ทางผิวหนัง (transdermal) ไม่น่าจะเพิ่มความเสี่ยงของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (VTE) หรือโรคหลอดเลือดสมอง (stroke) เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใช้ฮอร์โมน และมีความเสี่ยงต่ำกว่าการให้แบบรับประทาน ดังนั้นควรพิจารณาเป็นทางเลือกแรกในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงดังกล่าว (เกรด เอ)
• การให้ estradiol แบบรับประทาน (oral) มีประสิทธิภาพและปลอดภัยในผู้ป่วยส่วนใหญ่ เว้นแต่มีข้อกังวลเรื่องการดูดซึมในทางเดินอาหาร การเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา หรือมีปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (เกรด เอ)
• ควรใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนขนาดยาต่ำที่สุดที่สามารถบรรเทาอาการได้ (เกรด บี)
• ไม่ควรตรวจระดับ estrogen ในเลือดเป็น routine เพื่อปรับขนาดยา เว้นแต่ใช้ในกรณีประเมินการดูดซึมของยา (เกรด ซี)
• ในผู้ป่วยที่ยังมีมดลูกและอยู่ในภาวะหมดประจำเดือนควรให้ฮอร์โมนทดแทนชนิดผสมแบบให้ต่อเนื่อง หากมีข้อบ่งชี้ในการใช้ (เกรด เอ)
• ขนาดของโปรเจนโตรเจน ควรสัมพันธ์กับขนาดของเอสโตรเจน โดยในผู้ป่วยที่ต้องใช้เอสโตรเจนขนาดสูง ควรพิจารณาเพิ่มขนาดโปรเจสโตรเจนเพื่อให้การป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกเพียงพอ (เกรด ดี)
• ไม่แนะนำการใช้ฮอร์โมนที่ไม่ได้ผลิตเป็นยามาตรฐาน เนื่องจากผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ได้ผ่านกระบวนการควบคุมมาตรฐานเช่นเดียวกับยาที่สั่งโดยแพทย์ และอาจมีปัญหาเรื่องความบริสุทธิ์ ความปลอดภัย และประสิทธิภาพ(เกรด ดี)
• เนื่องจากมีความเสี่ยงที่เอาโตรเจนเดี่ยวอาจกระตุ้นรอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ที่สงบอยู่ หรือเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็ง ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีประวัติเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ควรให้ ฮอร์โมนทดแทนชนิดผสมแบบให้ต่อเนื่อง แม้หลังการผ่าตัดมดลูกแล้ว (เกรด ดี)

ในผู้ป่วยที่มีประวัติมะเร็งนรีเวชการเลือกใช้ HRT ขึ้นอยู่กับ:

• ปัจจัยของเนื้องอก (tumour factors)
• การรักษาที่ได้รับ
• ชนิดของฮอร์โมนที่ใช้

โดยต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์และความเสี่ยงในแต่ละราย นอกจากนี้ควรพิจารณาปัจจัยของผู้ป่วยร่วมด้วย ได้แก่:

• ประวัติ VTE
• โรคหลอดเลือดสมอง (CVA)
• กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (MI)
• ความผิดปกติของตับ
• ภาวะดูดซึมผิดปกติ
• ดัชนีมวลกาย (BMI) สูง

คำแนะนำในการเริ่มฮอร์โมนทดแทนและระยะเวลาในการใช้²¹

• ถ้าการรักษามะเร็งทำให้เกิดภาวะหมดประจำเดือนจากการผ่าตัดและเนื้องอกไม่ไวต่อฮอร์โมนควรพูดคุยเรื่องการใช้ฮอร์โมนทดแทนตั้งแต่ก่อนผ่าตัด หากผู้ป่วยต้องการใช้และไม่มีข้อห้ามสามารถเริ่มยาได้เมื่อร่างกายพร้อม (เกรด ดี)
• หากการให้ ฮอร์โมนทดแทนยังมีความซับซ้อนหรือยังไม่แน่ชัด ควรรอให้ทราบผลพยาธิวิทยา ระยะโรค แผนการรักษาที่ชัดก่อนก่อนเริ่ม (เกรด ดี)
• ในมะเร็งที่อาจไวต่อฮอร์โมนต้องรอผลพยาธิวิทยาสุดท้ายก่อนและในผู้ป่วยที่ใกล้วัยหมดประจำเดือนอาจชะลอการให้ฮอร์โมนทดแทน (เกรด ดี)
• ผู้ป่วยที่กำลังได้ เคมีบำบัดหรือรังสีรักษาสามารถเริ่มฮอร์โมนทดแทนได้ หากไม่มีข้อห้าม (เกรด ดี)
• การกินยาอย่างสม่ำเสมอสำคัญ เพื่อลดผลเสียระยะยาวจากการขาดฮอร์โมนก่อนวัย (เกรด ดี)
• หากเริ่มให้ฮอร์โมนทดแทนแล้วให้ใช้ต่อไปตราบเท่าที่ประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง (เกรด เอ)
• ในผู้ป่วยอายุน้อยให้ฮอร์โมนทดแทนเป็นการทดแทนฮอร์โมนตามธรรมชาติดังนั้นควรให้ต่ออย่างน้อยจนถึงวัยหมดประจำเดือน (เกรด เอ)
• หากต้องใช้เอสโตรเจนทางช่องคลอดสามารถเริ่มได้เมื่อแผลผ่าตัดหายดีและสามารถใช้ต่อได้โดยไม่มีข้อจำกัดระยะเวลา (เกรด บี)

เอกสารอ้างอิง

1. Sourouni M, Kiesel L. Hormone Replacement Therapy After Gynaecological Malignancies: a Review Article. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2021;81(5):549-54.
2. Sinno AK, Pinkerton J, Febbraro T, Jones N, Khanna N, Temkin S, et al. Hormone therapy (HT) in women with gynecologic cancers and in women at high risk for developing a gynecologic cancer: A Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical practice statement: This practice statement has been endorsed by The North American Menopause Society. Gynecol Oncol. 2020;157(2):303-6.
3. Yoshihama T, Yokota M, Aoki D, Yamagami W. Hormone replacement therapy in female-specific cancer survivors: considerations beyond cancer cure. Jpn J Clin Oncol. 2025;55(9):1000-4.
4. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
5. International Agency for research on Cancer (World Health Organization) [7 Feb 2026]. Available from: https://www-dep.iarc.fr/en.
6. Bodner K, Laubichler P, Kimberger O, Czerwenka K, Zeillinger R, Bodner-Adler B. Oestrogen and progesterone receptor expression in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix and correlation with various clinicopathological parameters. Anticancer Res. 2010;30(4):1341-5.
7. Ploch E. Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment. Gynecol Oncol. 1987;26(2):169-77.
8. Lacey JV, Jr., Brinton LA, Barnes WA, Gravitt PE, Greenberg MD, Hadjimichael OC, et al. Use of hormone replacement therapy and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 2000;77(1):149-54.
9. Jaakkola S, Pukkala E, H KL, Ylikorkala O. Postmenopausal estradiol-progestagen therapy and risk for uterine cervical cancer. Int J Cancer. 2012;131(4):E537-43.
10. Richardson A, Watson L, Persic M, Phillips A. Safety of hormone replacement therapy in women with a history of cervical adenocarcinoma. Post Reprod Health. 2021;27(3):167-73.
11. Rees M, Angioli R, Coleman RL, Glasspool R, Plotti F, Simoncini T, et al. European Menopause and Andropause Society (EMAS) and International Gynecologic Cancer Society (IGCS) position statement on managing the menopause after gynecological cancer: focus on menopausal symptoms and osteoporosis. Maturitas. 2020;134:56-61.
12. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer. Radiotherapy and Oncology. 2018;127(3):404-16.
13. Villa P, Bounous VE, Amar ID, Bernardini F, Giorgi M, Attianese D, et al. Hormone Replacement Therapy in Post-Menopause Hormone-Dependent Gynecological Cancer Patients: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(5).
14. the E-E-EECCWG, Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up^&#x2020;. Annals of Oncology. 2016;27(1):16-41.
15. Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM, Bell J, Mannel RS. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2006;24(4):587-92.
16. Londero AP, Parisi N, Tassi A, Bertozzi S, Cagnacci A. Hormone Replacement Therapy in Endometrial Cancer Survivors: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(14):3165.
17. Di Donato V, Palaia I, D’Aniello D, Musacchio L, Santangelo G, Di Mauro F, et al. Does Hormone Replacement Therapy Impact the Prognosis in Endometrial Cancer Survivors? A Systematic Review. Oncology. 2020;98(4):195-201.
18. Vermij L, Jobsen JJ, León-Castillo A, Brinkhuis M, Roothaan S, Powell ME, et al. Prognostic refinement of NSMP high-risk endometrial cancers using oestrogen receptor immunohistochemistry. British Journal of Cancer. 2023;128(7):1360-8.
19. Prat J, D’Angelo E, Espinosa I. Ovarian carcinomas: at least five different diseases with distinct histological features and molecular genetics. Human Pathology. 2018;80:11-27.
20. Saeaib N, Peeyananjarassri K, Liabsuetrakul T, Buhachat R, Myriokefalitaki E. Hormone replacement therapy after surgery for epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020(1).
21. Taylor A, Clement K, Hillard T, Sassarini J, Ratnavelu N, Baker-Rand H, et al. British Gynaecological Cancer Society and British Menopause Society guidelines: Management of menopausal symptoms following treatment of gynaecological cancer. Post Reprod Health. 2024;30(4):256-79.
22. Ibeanu O, Modesitt SC, Ducie J, von Gruenigen V, Agueh M, Fader AN. Hormone replacement therapy in gynecologic cancer survivors: why not? Gynecol Oncol. 2011;122(2):447-54.
23. Deli T, Orosz M, Jakab A. Hormone Replacement Therapy in Cancer Survivors – Review of the Literature. Pathol Oncol Res. 2020;26(1):63-78.
24. Gershenson DM, Bodurka DC, Coleman RL, Lu KH, Malpica A, Sun CC. Hormonal Maintenance Therapy for Women With Low-Grade Serous Cancer of the Ovary or Peritoneum. J Clin Oncol. 2017;35(10):1103-11.
25. Bourdel N, Huchon C, Abdel Wahab C, Azaïs H, Bendifallah S, Bolze PA, et al. Borderline ovarian tumors: Guidelines from the French national college of obstetricians and gynecologists (CNGOF). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;256:492-501.
26. Angioli R, Luvero D, Armento G, Capriglione S, Plotti F, Scaletta G, et al. Hormone replacement therapy in cancer survivors: Utopia? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2018;124:51-60.