นพ.ธีรภูมิ ชูดำ
ผศ.พญ. วรชร ลัทธิวงศกร

โดยทั่วไปผู้หญิงแต่ละเชื้อชาติจะมีอายุเฉลี่ยในการหมดประจำเดือนต่างกันไป ในกลุ่มคนเอเชีย จะอยู่ที่อายุ 48.75 ปี (48-49 ปี)(1) ซึ่งหากหมดประจำเดือนในช่วงอายุ 40-44 ปี จะเรียกว่าเป็นกลุ่ม Early menopause แต่หากหมดประจำเดือนก่อนหน้านั้น จะถูกเรียกว่า Premature ovarian insufficiency

Premature ovarian insufficiency (POI) หรือชื่อเดิมคือ primary ovarian failure คือภาวะที่รังไข่หยุดทำงานก่อนอายุ 40 ปี สามารถแบ่งได้เป็น Non iatrogenic และ Iatrogenic ซึ่งเกิดจากการผ่าตัดรังไข่ หรือการได้รับ Chemotherapy หรือการฉายรังสี ในกลุ่ม Non iatrogenic มีความชุก 3.5 %(2) เพิ่มขึ้นจากอดีตที่มีความชุกของโรคอยู่ที่ 1% ในขณะที่กลุ่ม Iatrogenic มีความชุกอยู่ที่ 2.1-82.2%(3) ขึ้นอยู่กับสาเหตุที่ทำให้เกิด POI

ปัจจัยเสี่ยง (Risk factor)

  1. Genetic

Chromosome abnormality บางอย่าง หรือ ความผิดปกติทาง genetic บางชนิดเพิ่มความเสี่ยงของการเป็น POI ได้

  1. Ethnicity

พบว่าความชุกในการวินิจฉัย POI ของประชากรเชื้อชาติ Hispanic, African, America หรือ Caucasian มีมากกว่า ประชากรเชื้อชาติ Asian

  1. Early life factor

ประวัติก่อนคลอดบางอย่างเพิ่มความเสี่ยงของการเป็นPOI เช่นมารดาที่สูบบุหรี่ขณะตั้งครรภ์เพิ่มความเสี่ยงที่บุตรจะเป็น POI 24 % , การเป็น Twin เพิ่มความเสี่ยงในการเป็น Early menopause ของบุตร นอกจากนี้ยังพบว่าการได้ทานนมแม่น้อยเป็นระยะเวลาน้อยกว่า 1 เดือน หรือ สถานภาพทางสังคมที่ต่ำ ทำให้เพิ่มความเสี่ยงของการเป็น Early menopause ได้

  1. BMI

ในคนที่มี BMI < 18.5 เพิ่มความเสี่ยงในการเป็น Early menopause

  1. Smoking

การสูบบุหรี่จะไปรบกวนการสร้างและการเจริญเติบโตของ follicle ในรังไข่ ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด Early menopause ได้ โดยขึ้นอยู่กับปริมาณที่สูบและระยะเวลาที่สูบ

  1. Alcohol drinking

การดื่มแอลกอฮอล์ในปริมาณ 1 drink ต่ออาทิตย์ จะทำให้การหมดประจำเดือนช้าลง เมื่อเทียบกับคนที่ไม่ดื่มแอลกอฮอล์

  1. Co-existing medical condition

ในผู้ป่วยที่เป็น PCOS มีความเสี่ยงในการเป็น POI มากกว่าคนที่ไม่เป็น หรือในกลุ่มโรคอื่นๆ เช่น Galactosemia, Addison disease ก็สามารถเพิ่มความเสี่ยงในการเป็น POI ได้เช่นเดียวกัน

  1. Infection

การติดเชื้อคางทูม อาจทำให้เกิดภาวะ Mumps oophoritis ซึ่งก่อให้เกิดภาะ POI พบได้ 3-7% ในผู้ป่วยที่ได้วินิจฉัย POI

  1. Chemical exposure

การได้รับสารบางชนิดเช่น Organochloride, Phthalates หรือ Polychlorinated biphenyl จะเพิ่มความเสี่ยงของการเป็น Early menopause ได้(4)

อาการแสดง (Clinical presentation)

  1. Irregular menstruation

สามารถพบได้ทั้ง Primary และ Secondary amenorrhea โดยในช่วงแรกจะพบอาการประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอก่อน แล้วจึงกลายเป็นประจำเดือนไม่มา ซึ่งมักจะเกิดขึ้นภายใน 1 ปีหลังจากที่มี onset ของการมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ(5)

  1. Estrogen withdrawal symptom

เนื่องจากรังไข่หยุดทำงาน จึงมีการสร้าง Hormone estrogen ที่ลดลง จนทำให้เกิดอาการเหมือนกับคนที่เข้าสู่ภาวะวัยทอง จากการเกิด Estrogen withdrawal จึงมักจะพบอาการเช่น อารมณ์แปรปรวน, ร้อนวูบวาบ, นอนไม่หลับ, อ่อนเพลีย, ช่องคลอดแห้ง, ปัสสาวะบ่อย, ปัญหาระหว่างการมีเพศสัมพันธ์,ฯลฯ (6) โดยอาการเหล่านี้ มักเป็นๆหายๆ และมีความรุนแรงที่แตกต่างกันไปในแต่ละคน

อย่างไรก็ตาม อาการเหล่านี้อาจไม่พบในผู้ป่วยที่เป็นหญิงอายุน้อยที่มีภาวะ Primary amenorrhea เนื่องจากผู้ป่วยไม่เคยมีระดับของ Estrogenที่สูง ทำให้ไม่มีอาการของ Estrogen withdrawal(7)

การวินิจฉัย (Diagnosis)

ผู้หญิง อายุ < 40 ปี ที่มีภาวะดังนี้

  1. Amenorrhea หรือ Irregular menstrual cycle อย่างน้อย 4 เดือน
  2. ระดับของ Gonadotropin ในเลือดสูงขึ้น –> FSH level > 25 IU/L

(สามารถตรวจซ้ำในช่วง 4-6 อาทิตย์ได้ หากผลออกมาคลุมเครือ)

อย่างไรก็ตาม ก่อนที่จะวินิจฉัย Primary ovarian insufficiency ควรแยกสาเหตุอื่นๆเช่น การตั้งครรภ์, ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ, ความผิดปกติของฮอร์โมนไทรอยด์, ฮอร์โมนโพรแลคตินในเลือดสูง เป็นต้น รวมถึงควรหยุดใช้ยาคุมกำเนิด หรือการใช้ยาฮอร์โมนก่อนที่จะวินิจฉัย POI

ในส่วนของฮอร์โมนอื่นๆ เช่น Estradiol level (< 50 pg/ml) แสดงถึงภาวะ Hypoestrogenism (8) อย่างไรก็ตาม Estrogen level ที่ต่ำอย่างเดียว ไม่ได้ใช้ในการวินิจฉัย POI แต่สามารถใช้ในการสนับสนุนการวินิจฉัยเมื่อมีผล FSH ที่สูงร่วมด้วยได้ หรือ Anti mullerian hormone ที่แสดงถึง Ovarian reserve ก็สามารถใช้ในการสนับสนุนการวินิจฉัยได้ หากผล FSH ออกมาไม่สามารถสรุปได้ (แต่ไม่ควรใช้เป็นPrimary test ในการวินิจฉัย)(9)

ในส่วนของผู้ป่วยที่มีประวัติผ่าตัด Bilateral salpingo-oophorectomy ก่อนอายุ 40 ปี สามารถให้การวินิจฉัยเป็น Iatrogenic POI ได้เลย โดยไม่ต้องตรวจเพิ่มเติม

สาเหตุ (Etiology)

สาเหตุของการเกิด POI มีได้จากหลายสาเหตุ ซึ่งสามารถแบ่งได้ดังนี้

Chromosome abnormality

  1. Aneuploidy เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซมในด้านของจำนวน
    1. Turner syndrome (45,X0 or 45X/46XX)

สามารถพบได้หลาย karyotype เช่น 45,X0 หรือ 45X/46XX mosaicism ก็ได้ โดยการขาดหายของ โครโมโซม X จะทำให้เร่งการสูญเสีย Primordial oocyte ให้ไวขึ้น ส่งผลให้เกิด POI ได้ ผู้ป่วยมักมีลักษณะของ Turner stigmata เช่น Short statue, Lymphedema, Webbed neck, Wide space nipple, cubitus valgus, cardiac anomalies(10)

    1. Triple X syndrome (47,XXX)

สามารถทำให้เกิด POI ได้ด้วยการลดปริมาณของ Ovarian reserve อาจพบลักษณะ Tall statue, Epicanthal fold, Clinodactyly, Hypotonia in infancy และ constipation ได้ในผู้ป่วยกลุ่มนี้(11)

    1. Y chromosome

อาจพบได้ในผู้ป่วยบางราย หรือสามารถพบร่วมกับ Turner syndrome ได้ 10-12 % โดยการที่มี Y chromosome จะเพิ่มความเสี่ยงของการเป็น Gonadoblastoma และ Dysgerminomaได้ในอนาคต(12)

  1. Structural X chromosome abnormality
    1. FMR1 Premutation

เป็น Most common single genetic gene disorder (13) เกิดจากการการ Mutation ใน FMR1 gene บน Xq27.3 ซึ่งจะมีการซ้ำของลำดับเบส CGG ในยีนดังกล่าว ในคนปกติจะมีลำดับเบส CGG ซ้ำกัน < 45 ชุด, หากมีมากกว่า 200 ชุด จะเรียกว่า Full mutation และวินิจฉัยเป็น Fragile X syndrome อย่างไรก็ตาม หากมีการซ้ำกัน 55-200 ชุด จะเรียกว่าเป็น Premutation ซึ่งจะสัมพันธ์กับ POI โดยจะเพิ่มความเสี่ยงในการเป็น 20 % และนอกจากนี้ การมี FMR 1 premutation สามารถเปลี่ยนเป็น Full mutation ได้ เมื่อส่งต่อไปยังรุ่นถัดไป(13)

    1. Other genetic cause

มีความผิดปกติของ gene บางชนิดที่ทำให้เกิดความผิดปกติของการทำงานของรังไข่ เช่น มีผลต่อ DNA repair, การเจริญเติบโตของ Follicle, การทำงานของ Mitochondria (Perrault syndrome, Galactosemia ) เป็นต้น ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบได้น้อย เมื่อเทียบกับสาเหตุอื่นๆข้างต้นที่กล่าวไว้ก่อนหน้า (14, 15)

การตรวจทางพันธุกรรมเพื่อหาสาเหตุของ POI (Genetic testing in POI)

ควรได้รับการตรวจทุกรายที่เป็น Non iatrogenic POI เพื่อหาสาเหตุ และเพื่อให้คำแนะนำเรื่องพยากรณ์โรค, หาอาการร่วมอื่นๆ เช่น Cardiac defect ในTurner syndrome รวมถึงการให้คำปรึกษาในด้านพันธุกรรมให้กับผู้ป่วย

  1. Karyotyping

เป็น Gold standard ในการดูความผิดปกติในเชิงจำนวนของโครโมโซม สามารถใช้ในการวินิจฉัยย Turner syndrome, Triple X syndrome, Y chromosome และ Mosaicism ได้

  1. FMR1 gene testing

เป็น Molecular genetic testing ใช้การดูจำนวนการซ้ำของชุดเบส CGG ใน FMR1 gene ควรตรวจในผู้ป่วยที่เป็น Non iatrogenic POI ทุกราย เนื่องจากหากเป็น FMR1 premutation จะต้องทำการตรวจคัดกรองคนในครอบครัว รวมถึงต้องมีการให้คำปรึกษาทางด้านพันธุกรรมกับผู้ป่วยด้วย (สามารถเปลี่ยนเป็น full mutation ในรุ่นถัดๆไปได้)

  1. Monogenic study

ในกรณีที่ Karyotyping และ FMR1 gene testing ปกติ สามารถพิจารณาตรวจ Next gen sequencing หรือ Whole genome sequencing เพื่อหาความผิดปกติใน Specific gene ใน POI panel ได้ แต่ไม่แนะนำให้ทำในทุกรายเนื่องจากไม่ได้ทำได้ในทุกโรงพยาบาล และโอกาสที่จะเจอความผิดปกติค่อนข้างน้อย

Autoimmune cause

  1. Autoimmune adrenal insufficiency (Addison disease)

จากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยที่เป็น Addison disease 6-20% เป็น POI คาดว่าสาเหตุเกิดจากการ Cross reaction ของ antibodies ระหว่างเซลล์ที่ผลิต Steroid ในรังไข่และต่อมหมวกไต ทำให้เกิด POI ได้ โดยเกี่ยวข้องกับ 21OH Antibody(16)

  1. Autoimmune thyroid hormone disorder

พบได้ในผู้ป่วยที่เป็น POI 20% จากการศึกษาพบThyroid peroxidase autoantibodies (TPO ABs) สูงขึ้นในผู้ป่วยที่เป็น POI ซึ่งยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่ชัดเจน(17) อย่างไรก็ตาม ไม่แนะนำให้ส่งตรวจ TPO Abs เพื่อ screening เนื่องจากมีความชุกของการพบ TPO Abs positive สูง ในกลุ่มประชากรทั่วไป(18) จึงแนะนำให้ Screening ด้วย TSH แทน

  1. Type I diabetes

ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลความแตกต่างระหว่างอายุที่เกิด menopause ในผู้ป่วย DM type I และ กลุ่มประชากรปกติ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ Screening ในทุกราย(19)

  1. Other autoimmune disease

ในกลุ่มโรค autoimmune อื่นๆเช่น SLE, Rheumatoid arthritis, immune thrombocytopenia purpura, AIHA, Pernicious anemia, Vitiligo, Alopecia areata, IBD, primary

biliary cirrhosis, glomerulonephritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis แนะนำให้ตรวจหากมีประวัติหรือการตรวจร่างกายที่เข้าได้กับโรคดังกล่าว หากไม่มี ไม่แนะนำให้ตรวจเป็น Routine

Management

เนื่องจากการเกิด Estrogen withdrawal ทำให้เกิดปัญหาในหลายๆระบบของร่างกาย ไม่ว่าจะเป็น เรื่องการเจริญพันธุ์, ระบบกล้ามเนื้อและกระดูก , ระบบหัวใจและหลอดเลือด, สภาวะทางจิตใจ, การมีเพศสัมพันธุ์ และระบบประสาท

  1. การเจริญพันธุ์ (Fertility)

จากการเกิด ovarian depletion ทำให้ลดโอกาสการเกิดการตั้งครรภ์ได้ด้วยวิธีธรรมชาติ จากการศึกษาพบว่าโอกาสการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติอยู่ที่ 2.2-14.2 %(20) ซึ่งแสดงให้เห็นว่า ถึงแม้รังไข่จะหยุดทำงานไป ก็ยังมีบางช่วงที่กลับมาทำงาน ทำให้เกิดการตั้งครรภ์ได้เองเป็นบางครั้ง ดังนั้นจึงยังแนะนำการคุมกำเนิด ในผู้ป่วย POI ที่ไม่ต้องการบุตร

อย่างไรก็ตามในกรณีที่ต้องการมีบุตร ปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษาที่สามารถกระตุ้นการทำงานของรังไข่, การตกไข่ และเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติได้(21) วิธีการที่ดีที่สุดในการตั้งครรภ์ปัจจุบันคือ Oocyte donation วิธีนี้เพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ได้ถึง 70-80%(20)

ในส่วนของการทำ Fertility preservation แนะนำในกลุ่ม Iatrogenic POI โดยเริ่มทำก่อนการผ่าตัดรังไข่ หรือในกลุ่มหญิ่งที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด POI เช่น มีประวัติครอบครัวเป็น POI, Fragile X syndrome, Turner syndrome หรือ ผู้ป่วยมะเร็งต่างๆ(22)

  1. ระบบกล้ามเนื้อและกระดูก (Musculoskeletal system)

การเกิด Estrogen withdrawal เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด ภาวะมวลกระดูกลด และภาวะกระดูกพรุนได้ ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดกระดูหัก รวมไปถึงข้อมูลบางส่วนพบการลดลงของกล้ามเนื้อ ลดความแข็งแรงของกล้ามเนื้อในผู้ป่วย POI ด้วย(23)

การรักษาสามารถทำได้ด้วยการปรับพฤติกรรม เช่นการออกกำลังกายแบบ Weight bearing, การหยุดสูบบุหรี่, การลดน้ำหนัก, การรับประทาน Vitamin D และ Calcium เป็นต้น(24)

ส่วนการใช้ยาเช่น Bisphosphonate, SERM, Raloxifene, Denosumab, Romosozumab, Teriparatide และ Abaloparetide สามารถลดการเกิดกระดูกหักได้ อย่างไรก็ตาม มีข้อควรระวังในยากลุ่ม Bisphosphonate ในผู้ป่วยที่วางแผนตั้งครรภ์ เนื่องจากมีข้อมูลความเสี่ยงในการใช้ยา bisphosphonate ในหญิงตั้งครรภ์ และ ตัวยายังอยู่ในกระดูกได้ค่อนข้างนาน จึงแนะนำให้หยุดยาอย่างน้อย 3-12 เดือนก่อนตั้งครรภ์(25)

การใช้ Hormonal therapy สามารถเพิ่ม Bone mass density (BMD) และ ลดการเกิดกระดูกหักได้ อย่างไรก็ตาม พบว่าการใช้ยาhormone อย่างไม่สม่ำเสมอ จะส่งผลลด bone density แทน และเพิ่มความเสี่ยงการเป็น กระดูกพรุน จึงควรแนะนำผู้ป่วยให้ใช้ยาอย่างสม่ำเสมอ

ดังนั้น ในผู้ป่วย POI ทุกราย จึงควรได้รับการทำ Dual x-ray absorptiometry (DXA) เพื่อประเมินเรื่อง Osteoporosis และในคนที่มีภาวะ Osteopenia หรือ Osteoporosis ควรได้รับการติดตาม ด้วย DXA scan ทุก 1-3 ปี

  1. ระบบหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular system)

การขาด Estrogen จะเพิ่มความเสี่ยงของการเป็นโรคความดันโลหิตสูง, เบาหวาน และไขมันในเลือดสูง โดยโรคเหล่านี้ จะทำให้เกิด Endothelial dysfunction ส่งผลให้เกิด Primary atherosclerosis เพิ่มความเสี่ยงของการเป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบเฉียบพลัน, หัวใจวายเฉียบพลัน และโรคหลอดเลือดสมองตีบ ซึ่งเป็นสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของ morbidity และ mortality ของ POI (26, 27)

แนวทางการรักษาเริ่มจากการปรับพฤติกรรม ทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพ, เลิกบุหรี่, ออกกำลังกายเป็นต้น

จากกการศึกษาพบว่าการที่ผู้ป่วยขาด Estrogen เป็นเวลานาน จะยิ่งเพิ่มความเสี่ยงของCardiovascular disease (28) ดังนั้นการรักษาที่สำคัญที่สุดคือการใช้ Estrogen therapy ซึ่งจะช่วยในเรื่อง Vascular endothelial และ Lipid metabolism ช่วยลดโอกาสการเกิดCardiovascular event และ Mortality จึงแนะนำให้ใช้จนกว่าจะถึงอายุที่ควรจะหมดประจำเดือน

ผู้ป่วยที่ได้รับวินิจฉัยเป็น POI ควรได้รับการตรวจ ไขมันในเลือดและเบาหวานทุกคนตั้งแรกแรกที่ได้รับการวินิจฉัย และควรได้รับการคัดกรองโรคเหล่านี้ทุกปี รวมถึงการวัดความดันโลหิตและประเมินน้ำหนัก ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด Cardiovascular disease แนะนำให้ส่งตัวเพื่อรักษาต่อกับ Cardiologist

  1. สุขภาพจิต (Psychological wellbeing)

ในผู้ป่วย POI มักมีปัญหาจาก Vasomotor symptom ต่างๆ ซึ่งทำให้คุณภาพชีวิตแย่ลง ส่งผลผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีสุขภาพจิตที่แย่กว่าคนทั่วไป รวมถึงมีความเสี่ยงสูงในการเป็น โรคซึมเศร้า และโรคกังวล ดังนั้นจึงควรคัดกรองสุขภาพจิตในผู้ป่วยกลุ่มนี้ด้วย

การรักษาสามารถใช้ได้ทั้ง Hormonal therapy หรือใช้ยาทางจิตเวช เช่น SSRIs, SNRIs, Clonidine และ Gabapentin ซึ่งสามารถช่วยลด Vasomotor symptoms ได้ ทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยดีขึ้น

ในส่วนของการรักษาอื่นๆ เช่น Cognitive behavioral therapy ก็สามารถช่วยได้เช่นกัน

  1. การมีเพศสัมพันธ์ (Sexuality)

ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการ 2 รูปแบบ คือ Genitourinary symptom เช่น ช่องคลอดแห้ง ทำให้มีอาการเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ และ Hypoactive sexual desired disorder คือการมีความต้องการทางเพศลดลง ซึ่งเกิดจากการสร้าง Androgen ที่ลดลง รวมถึงอาจเกิดจากทางด้านจิตใจด้วย(29)

การรักษา Genitourinary symptom สามารถทำได้โดยการใช้ Hormonal therapy ซึ่งสามารถใช้ได้ทั้ง Systemic และ Local estrogen treatment โดยสามารถลดอาการของ GSM ได้ค่อนข้างดี นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบว่าการใช้ Local androgen ไม่ว่าจะเป็น Intravaginal DHEA หรือ Intravaginal testosterone cream สามารถลดอาการของGSM, Vulvovaginal atrophy ได้ รวมถึงสามารถเพิ่ม Sexual function(30) ได้ด้วย อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่ใช้ Hormone ในการรักษาไม่ได้ หรือใช้ Hormonal therapy แล้ว อาการยังไม่ดีขึ้น สามารถพิจารณาใช้ Vaginal lubricant และ Moisturizer ในการรักษาอาการของ GSM ได้เช่นกัน นอกจากนี้ยังมีการใช้ physical therapy เช่น Vaginal dilator ในการรักษา Severe dyspareunia, การใช้ Vibrator เพิ่ม Sensation และ การทำ Pelvic floor exercise เพื่อลดอาการของ GSM ได้อีกด้วย

การรักษา Hypoactive sexual desired disorder (HSDD) สามารถใช้ Systemic estrogen ในการรักษาได้ อย่างไรก็ตาม หากใช้ Hormonal therapy มานาน 6 เดือนแล้วอาการยังไม่ดีขึ้น สามารถใช้ Systemic testosterone ในการรักษาได้ โดยใช้เป็น Transdermal testosterone เป็นระยะเวลา 6 เดือน เพื่อเพิ่มความต้องการทางเพศได้(31)

นอกจากการใช้ Hormone ในการรักษา สามารถใช้การให้คำปรึกษาทางเพศในการช่วยเรื่องอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ และ การมีความต้องการทางเพศที่ลดลงได้

  1. Neurological function

การเป็น POI เพิ่มความเสี่ยงในการเป็น Dementia และ Parkinsonism ได้ การใช้ hormonal therapy สามารถช่วยป้องกัน Neurological function ได้ (32)

Hormonal therapy(33)

ดังที่กล่าวไปข้างต้น จะเห็นได้ว่า Hormonal therapy เป็นการรักษาที่สำคัญใน POI เนื่องจากช่วยป้องกัน Sequalae ต่างๆที่จะเกิดขึ้นตามมาหลังจากวินิจฉัย POI และยังช่วยในการลด Morbidity และ Mortality ที่เกิดจาก Cardiovascular disease ได้อีกด้วย

เป้าหมายของการใช้ Hormonal therapy คือการใช้ในปริมาณที่อยู่ในระดับของ Physiological level โดยปริมาณยาที่ใช้ จะมากกว่าปริมาณปกติที่ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือน โดยรูปแบบการให้จะพิจารณาจากการมีมดลูกของผู้ป่วย หากผู้ป่วยมีมดลูกจะให้เป็น Estrogen + Progesterone เพื่อป้องกัน Endometrium แต่หากไม่มีมดลูก สามารถใช้ Estrogen alone regimen ได้ อย่างไรก็ตาม การให้ Estrogen therapy มีข้อความเสี่ยงที่ต้องระวัง ได้แก่ Breast cancer, Endometrial cancer/hyperplasia, Stroke ,Venous thromboembolism ซึ่งอาจะต้องเปลี่ยนไปใช้การรักษาแบบอื่นๆแทน โดยรูปแบบการให้ Estrogen มีดังนี้

  1. Sequential estrogen replacement

ให้ Estrogen ตามด้วย Progesterone 12-14 วันในรอบ Cycle อาจมีผลข้างเคียงเป็นเลือดออกได้ แต่สามารถลดความเสี่ยงของการเกิด Endometrial hyperplasiaได้

  1. Continuous estrogen replacement

ให้ Estrogen คู่กับการให้ progesterone 14 วัน ทุกๆ 12 อาทิตย์ การให้แบบ continuous จะช่วยลดอาการที่เกิดจากการขาด estrogen ได้ (ไม่มีช่วงหยุดยา จึงไม่มีช่วงที่เกิด estrogen withdrawal symptoms) อย่างไรก็ตาม วิธีนี้จะเพิ่มความเสี่ยงของการเป็น Endometrial hyperplasia ได้ จึงควรมีการตรวจติดตามเรื่อง Endometrial hyperplasia เป็นระยะ

  1. Combined contraceptive pill (COC)

การใช้ COC มีข้อดีคือช่วยในการคุมกำเนิดได้ แต่ปริมาณฮอร์โมนจะสูงกว่าระดับ Physiologic level และมี First pass hepatic effect ทำให้เพิ่ม risk ของการเกิด Thromboembolism ได้ และจากการศึกษายังพบว่า ผลของการป้องกัน CVD risk, Osteoporosis และการลดอาการต่างๆ ใน COC ด้อยกว่าการใช้ Hormonal therapy อย่างไรก็ตามหากต้องการใช้เพื่อผลด้านการคุมกำเนิดด้วย แนะนำให้ใช้เป็น Continuous COC เพื่อลดการเกิดอาการของ Estrogen withdrawal ในช่วงที่ทานเม็ดแป้ง หรือหยุดยา

  1. Estrogen + 52 mg Levonorgestrel IUD

เป็นวิธีการที่ใช้คุมกำเนิดได้ ไม่มีเลือดออก และสามารถใช้เพื่อ Protect endometrium ได้ด้วย

ตารางที่1: แสดงวิธีการใช้ Hormonal therapy ในรูปแบบต่างๆ รวมถึงระดับยาที่ใช้
ที่มา: Panay N, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency . Hum Reprod Open. 2024

ภาพที่1: สรุปแนวทางการดูแลรักษาผู้ป่วย Premature ovarian insufficiency

ที่มา: Panay N, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency . Hum Reprod Open. 2024

การนัดติดตาม (Follow up)

หลังการรักษา ผู้ป่วยควรได้รับการทำ Mammogram , Bone density assessment และการตรวจร่างกายเพื่อคัดกรองภาวะเสี่ยงโรคหลอดเลือดและหัวใจ อย่างน้อย ปีละ 1 ครั้ง

จากข้อมูลข้างต้นทำให้เห็นได้ว่า Primary ovarian insufficiency เป็นภาวะควรวินิจฉัยให้ได้ และต้องพิจารณาถึงปัญหาที่จะตามมาในหลายๆระบบ ส่งผลถึงคุณภาพชีวิต ไปจนถึง Morbidity และ Mortality ของผู้ป่วย การรักษาสำคัญคือการใช้ยาฮอร์โมนเพื่อทดแทน และลดอาการต่างๆของผู้ป่วย รวมถึงการให้คำแนะนำทั้งด้านการปรับพฤติกรรม การวางแผนมีบุตร และสุขภาพจิต เพื่อดูแลผู้ป่วยให้รอบด้าน

เอกสารอ้างอิง

  1. Schoenaker DA, Jackson CA, Rowlands JV, Mishra GD. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic review and meta-analyses of studies across six continents. Int J Epidemiol. 2014;43(5):1542-62.
  2. Golezar S, Ramezani Tehrani F, Khazaei S, Ebadi A, Keshavarz Z. The global prevalence of primary ovarian insufficiency and early menopause: a meta-analysis. Climacteric. 2019;22(4):403-11.
  3. Giri R, Vincent AJ. Prevalence and Risk Factors of Premature Ovarian Insufficiency/Early Menopause. Semin Reprod Med. 2020;38(4-05):237-46.
  4. Grindler NM, Allsworth JE, Macones GA, Kannan K, Roehl KA, Cooper AR. Persistent organic pollutants and early menopause in U.S. women. PLoS One. 2015;10(1):e0116057.
  5. Jiao X, Zhang H, Ke H, Zhang J, Cheng L, Liu Y, et al. Premature Ovarian Insufficiency: Phenotypic Characterization Within Different Etiologies. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(7):2281-90.
  6. Huang Y, Qi T, Ma L, Li D, Li C, Lan Y, et al. Menopausal symptoms in women with premature ovarian insufficiency: prevalence, severity, and associated factors. Menopause. 2021;28(5):529-37.
  7. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril. 1990;53(5):804-10.
  8. Primary ovarian insufficiency in adolescents and young women.Committee Opinion No. 605. American College of Obstetricians and Gynecologists Obstet Gynecol 2014.
  9. Nelson SM, Davis SR, Kalantaridou S, Lumsden MA, Panay N, Anderson RA. Anti-Müllerian hormone for the diagnosis and prediction of menopause: a systematic review. Hum Reprod Update. 2023;29(3):327-46.
  10. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. Eur J Endocrinol. 2024;190(6):G53-g151.
  11. Davis SM, Soares K, Howell S, Cree-Green M, Buyers E, Johnson J, et al. Diminished Ovarian Reserve in Girls and Adolescents with Trisomy X Syndrome. Reprod Sci. 2020;27(11):1985-91.
  12. Matsumoto F, Matsuyama S, Matsui F, Yazawa K, Matsuoka K. Variation of Gonadal Dysgenesis and Tumor Risk in Patients With 45,X/46,XY Mosaicism. Urology. 2020;137:157-60.
  13. Tassone F, Protic D, Allen EG, Archibald AD, Baud A, Brown TW, et al. Insight and Recommendations for Fragile X-Premutation-Associated Conditions from the Fifth International Conference on FMR1 Premutation. Cells. 2023;12(18).
  14. Heddar A, Ogur C, Da Costa S, Braham I, Billaud-Rist L, Findikli N, et al. Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine. EBioMedicine. 2022;84:104246.
  15. Van Der Kelen A, Okutman Ö, Javey E, Serdarogullari M, Janssens C, Ghosh MS, et al. A systematic review and evidence assessment of monogenic gene-disease relationships in human female infertility and differences in sex development. Hum Reprod Update. 2023;29(2):218-32.
  16. Vogt EC, Breivik L, Røyrvik EC, Grytaas M, Husebye ES, Øksnes M. Primary Ovarian Insufficiency in Women With Addison’s Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(7):e2656-e63.
  17. Khizroeva J, Nalli C, Bitsadze V, Lojacono A, Zatti S, Andreoli L, et al. Infertility in women with systemic autoimmune diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(6):101369.
  18. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-99.
  19. Thong EP, Codner E, Laven JSE, Teede H. Diabetes: a metabolic and reproductive disorder in women. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(2):134-49.
  20. Cambray S, Dubreuil S, Tejedor I, Dulon J, Touraine P. Family building after diagnosis of premature ovarian insufficiency: a cross-sectional survey in 324 women. Eur J Endocrinol. 2023;188(3).
  21. Craciunas L, Zdoukopoulos N, Vinayagam S, Mohiyiddeen L. Hormone therapy for uterine and endometrial development in women with premature ovarian insufficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2022;10(10):Cd008209.
  22. Zajicek M, Volodarsky-Perel A, Shai D, Dick-Necula D, Raanani H, Gruber N, et al. Evaluation of ovarian reserve in young females with non-iatrogenic ovarian insufficiency to establish criteria for ovarian tissue cryopreservation. Reprod Biomed Online. 2023;47(1):102-9.
  23. Divaris E, Anagnostis P, Gkekas NK, Kouidi E, Goulis DG. Early menopause and premature ovarian insufficiency may increase the risk of sarcopenia: A systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2023;175:107782.
  24. Goh M, Nguyen HH, Khan NN, Milat F, Boyle JA, Vincent AJ. Identifying and addressing osteoporosis knowledge gaps in women with premature ovarian insufficiency and early menopause: A mixed-methods study. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;91(4):498-507.
  25. Schreiber K, Frishman M, Russell MD, Dey M, Flint J, Allen A, et al. British Society for Rheumatology guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding: comorbidity medications used in rheumatology practice. Rheumatology (Oxford). 2023;62(4):e89-e104.
  26.  Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause. 2006;13(2):265-79.
  27. Muka T, Oliver-Williams C, Kunutsor S, Laven JS, Fauser BC, Chowdhury R, et al. Association of Age at Onset of Menopause and Time Since Onset of Menopause With Cardiovascular Outcomes, Intermediate Vascular Traits, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2016;1(7):767-76.
  28. Christ JP, Gunning MN, Palla G, Eijkemans MJC, Lambalk CB, Laven JSE, et al. Estrogen deprivation and cardiovascular disease risk in primary ovarian insufficiency. Fertil Steril. 2018;109(4):594-600.e1.
  29. Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, Utian W, Katz M, Miller S, et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226-33.
  30. Meziou N, Scholfield C, Taylor CA, Armstrong HL. Hormone therapy for sexual function in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis update. Menopause. 2023;30(6):659-71.
  31. Davis SR. Androgens in premenopausal women and women with premature ovarian insufficiency. Climacteric. 2021;24(5):459-65.
  32. Hao W, Fu C, Dong C, Zhou C, Sun H, Xie Z, et al. Age at menopause and all-cause and cause-specific dementia: a prospective analysis of the UK Biobank cohort. Hum Reprod. 2023;38(9):1746-54.
  33. Panay N, Anderson RA, Bennie A, Cedars M, Davies M, Ee C, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency(). Hum Reprod Open. 2024;2024(4):hoae065.

 

Views: 1,093