จัดทำโดย : นพ.วีระ วิษณุมหิมาชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา : อ.นพ.ณัฐพัชร์ จันทรสกา

---

Premature ovarian insufficiency คือ ภาวะที่รังไข่หยุดทำงานหรือทำงานได้ไม่เต็มที่ ก่อนอายุ 40 ปี ซึ่งสตรีทั่วไปจะมีภาวะรังไข่หยุดทำงานหรือเข้าสู่วัยทอง(menopause) ที่อายุเฉลี่ย 51 ปี⁽¹⁾ ดังนั้นสตรีที่รังไข่หยุดทำงานก่อนอายุ 40 ปี ถือว่าเป็นภาวะที่ผิดปกติ จำเป็นต้องตรวจหาสาเหตุเพิ่มเติม

โดยความชุก(prevalence) ในการเกิด Premature ovarian insufficiency ของประชากรทั่วโลกอยู่ 3.7% , สหรัฐอเมริกา 1%⁽²⁾ , จีน 0.5% และญี่ปุ่น 0.14%⁽³⁾

อาการ(symptoms)

สตรีที่มีภาวะ Premature ovarian insufficiency ส่วนใหญ่จะมีอาการเหมือนเข้าสู่วัยทอง คือ ประจำเดือนขาดหรือห่างออก, ร้อนวูบวาบ, เหงื่อออกกลางคืน, ช่องคลอดแห้ง⁽⁴⁾

โดยบางทีอาการอาจจะเป็นครั้งคราว ไม่ต่อเนื่อง และระดับความรุนแรง(severity) ไม่แน่นอน เนื่องจากความผันผวนของการทำงานของรังไข่ในช่วงแรกที่เกิดภาวะ Premature ovarian insufficiency⁽⁵⁾

การวินิจฉัย(Diagnosis)

ภาวะ Premature ovarian insufficiency วินิจฉัยจากการที่ 1.สตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี 2.มีประจำเดือนขาดหรือห่างออก 4-6 เดือน และ 3.ค่า Follicle stimulating hormone(FSH) ที่เจาะห่างกันอย่างน้อย 4 เดือน เพิ่มขึ้น

ค่า cut-off ของ FSH ที่เพิ่มขึ้น มีหลายตัวเลข แตกต่างกันไปตามแนวทางปฏิบัติแต่ละองค์กร ดังนี้

1. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline ปี 2016 : > 25 IU/ml ⁽⁶⁾
2. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper ปี 2020 : > 40 IU/ml⁽⁷⁾

สาเหตุ (Cause)⁽⁸⁾

1. Genetic disorder(10-30%)

Turner syndrome

เป็นภาวะที่เกิดจากการขาดหายไปของ X chromosome มีทั้งแบบขาดหายไปสมบูรณ์(Monosomy X) ซึ่งทำให้เกิด Primary amenorrhea และไม่มีการพัฒนาเข้าสู่วัยสาว หรือขาดหายไปบางส่วน(Mosaicism) ซึ่งบางส่วนจะเข้าสู่วัยสาวได้และมาด้วย Secondary amenorrhea⁽⁹⁾ ดังนั้นจึงควรตรวจ karyotype ในผู้ป่วย Premature ovarian insufficiency ทุกราย และแนะนำให้ตัดรังไข่ออก ในกรณีที่ตรวจพบ Y chromosome เนื่องจากโอกาสเกิด gonadal neoplasia 20-30%⁽¹⁰⁾

Fragile X premutation

เกิดจากความผิดปกติของ fragile-X-mental-retardation-1 (FMR1) gene กล่าวคือ โดยปกติ FMR1 gene จะมี trinucleotide CGG repeats น้อยกว่า 45 ครั้ง หากมี CCG repeats มากกว่า 200 ครั้ง เรียกว่า full mutation ทำให้เกิดภาวะปัญญาอ่อน(Mental-retardation) แต่หากมี CGG repeats 55-200ครั้ง เรียกว่า premutation ในกลุ่มนี้จะไม่มีอาการหรือภาวะปัญญาอ่อน แต่พบว่า 20% สามารถเกิดภาวะ Premature ovarian insufficiency ได้⁽¹¹⁾ จึงแนะนำให้ทำการตรวจ Fragile-X premutation testing ในคนที่มีภาวะ Premature ovarian insufficiency ทุกราย

Autosomal gene mutations

นอกจากนี้ ยังมียีนมากมายที่คาดว่าความผิดปกติของยีนนั้นเป็นสาเหตุของ Premature ovarian insufficiency เช่น FSHR, LHR, FSHb, LHb, inhibin A, GALT เป็นต้น แต่พบเป็นสาเหตุส่วนน้อย ดังนั้นการตรวจหายีนเหล่านี้ จึงไม่แนะนำทำเป็น routine

2. Autoimmune disease(5-17%)

พบว่ากลุ่ม Autoimmune polyglandular syndrome เช่น Diabetes mellitus type I มีความเกี่ยวข้องกับ Premature ovarian insufficiency โดยพบว่าในผู้ป่วย Premature ovarian insufficiency พบ 10% มี Autoimmune thyroid disease, 2.5-20% มี Adrenal insufficiency, 10-20% พบ Addison’s disease⁽¹²⁾ ดังนั้นใน Premature ovarian insufficiency จึงควรส่งตรวจ Anti-TPO Ab , Adrenal 21-hydroxylase Ab และภาวะเบาหวาน(FBS or HbA1C)

3. Iatrogenic cause(6-47%)

Chemotherapy
โดยเฉพาะ Alkylating agent (เช่น Cyclophosphamide) ซึ่งมีผลทำให้ primordial follicle ลดลง และเกิด Premature ovarian insufficiency ตามมา ปัจจัยที่มีผลต่อการเกิด ได้แก่ อายุ ซึ่งพบว่าผู้ป่วยที่อายุน้อย เกิดได้น้อยกว่าผู้ป่วยที่อายุมาก เนื่องจากเหลือ oocytes อยู่มากกว่า⁽¹³⁾ นอกจากนี้ยังขึ้นกับชนิดและขนาดของยาเคมีบำบัดด้วย

Radiation
มีผลทำลายรังไข่โดยตรงความรุนแรงขึ้นอยู่กับ radiation field, ขนาดรังสีที่ได้รับ และอายุของผู้ป่วยตอนได้รับการฉายแสง

Pelvic surgery
โดยเฉพาะการผ่าตัด multiple excision of ovarian cyst พบว่าสัมพันธ์การลดลงของอายุที่เข้าสู่วัยทอง⁽¹⁴⁾

4. Idiopathic(39-67%)
ภาวะ Premature ovarian insufficiency ส่วนใหญ่นั้นไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจน ซึ่งจะเรียกว่าเป็น idiopathic หรือ unexplained POI⁽⁶⁾

5. สาเหตุอื่นๆ ซึ่งพบเป็นส่วนน้อย เพียง 1% ดังนี้
Toxic exposure เช่น phthalates, bisphenols ซึ่งเป็นกลุ่มสารเคมีที่สำคัญในการผลิตพลาสติก
Infection เช่น Mump , HIV infection
ภาวะ Galactosemia

การตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ(investigation)

เมื่อพบภาวะ Premature ovarian insufficiency ควรตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุ ดังนี้

Genetic

1. Karyotype

2. Fragile-X premutation testing

Autoimmune

1. Adrenal antibody โดยการตรวจ adrenal 21-hydroxylase Ab

2. Anti-TPO Ab เพื่อตรวจหาภาวะ Autoimmune thyroid disease

3. FBS หรือ HbA1C เพื่อหาภาวะ Diabetes mellitus type 1

การรักษา(Treatment)

เนื่องจากภาวะ Premature ovarian insufficiency ทำให้ขาดฮอร์โมน estrogen ที่สร้างจากรังไข่ ก่อนวัยอันควร ซึ่งการขาดฮอร์โมน estrogen ส่งผลต่อระบบสุขภาพระยะยาวหลายระบบ เช่น เพิ่มความเสี่ยงภาวะกระดูกพรุน ความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด ความบกพร่องทางเพศ จนนำไปสู่ภาวะทางจิตใจ เป็นต้น การรักษาจึงแบ่งเป็น 2 อย่าง คือ

1.รักษาสาเหตุของการเกิด Premature ovarian insufficiency

2.การดูแลรักษาระยะยาวเพื่อช่วยลดความเสี่ยงต่อสุขภาพที่กล่าวไปข้างต้น ดังนี้

การดูแลรักษาทั่วไป(Health and well being)

• กินอาหารให้ครบ 5 หมู่ และควบคุมน้ำหนักให้อยู่ในเกณฑ์ปกติ
• ออกกำลังกายสม่ำเสมอ
• งดสูบบุหรี่
• ลดการดื่มแอลกอฮอล์

Hormonal replacement therapy(HRT)

การให้ฮอร์โมนทดแทน มีประโยชน์ดังนี้⁽¹⁵⁾

1. ช่วยพัฒนา secondary characteristics ในเด็กหญิงก่อนวัยเจริญพันธุ์ที่มีภาวะ Primary amenorrhea
2. ช่วยบรรเทาอาการวัยทอง อันได้แก่ vasomotor symptoms, urogenital symptoms
3. ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิด cardiovascular disease และ osteoporosis ในระยะยาว
4. มีประโยชน์ในแง่ mood และ cognitive function

การให้ฮอร์โมนทดแทน แสดงดังตารางที่ 1⁽⁷⁾ โดยการให้ฮอร์โมน estrogen แนะนำให้ในรูปแบบแผ่นแปะ(transdermal patch) มากกว่าการรับประทาน เพื่อนหลีกเลี่ยง first pass hepatic metabolism และลดความเสี่ยงภาวะ thromboembolism ขนาดยาจะใช้ขนาดที่สูงกว่าที่ให้ในผู้ป่วยวัยทองปกติ เช่น แผ่นแปะ(transdermal patch) estradiol 75-100 ไมโครกรัม/วัน จากปกติขนาด 25-50 ไมโครกรัม/วัน ในหญิงวัยทอง และให้นานอย่างน้อยจนถึงอายุเฉลี่ยของวัยทอง(อายุ 51ปี)

แนะนำให้ฮอร์โมน progesterone ร่วมด้วยเพื่อป้องกันการเจริญเติบโตของเยื่อบุโพรงมดลูกที่มากเกินไป(endometrial protection) จนอาจนำไปสู่มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามมา โดยแนะนำให้เป็น micronized progesterone รับประทานหรือเหน็บทางช่องคลอด 200 มิลลิกรัม/วัน นาน 12 วันต่อเดือน

ตารางที่ 1 การให้ฮอร์โมนทดแทนใน Premature ovarian insufficiency

Bone health

สตรีที่มีภาวะ Premature ovarian insufficiency มีความหนาแน่นมวลกระดูก(BMD)ที่ต่ำกว่าและมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะกระดูกพรุน(osteoporosis)มากกว่า เมื่อเทียบกับสตรีวัยทองปกติ⁽¹⁶⁾

ดังนั้นต้องประเมินสุขภาพกระดูก(bone health assessment) , วัดความหนาแน่นมวลกระดูก(BMD) , แนะนำการปฏิบัติตัวที่ถูกต้อง , ให้ฮอร์โมนทดแทน(Hormonal replacement therapy) และติดตามประเมินสุขภาพกระดูก ดังตารางที่ 2⁽⁷⁾

ตารางที่ 2 แนวทางการดูแลสุขภาพกระดูก(bone health) ใน Premature ovarian insufficiency

Cardiometabolic health

ความเสี่ยงของการเสียชีวิต(Mortality)จากโรคหัวใจและหลอดเลือด เพิ่มมากขึ้น 1.29 เท่า เมื่อเทียบกับสตรีวัยทอง⁽¹⁷⁾และการเกิดภาวะ Premature ovarian insufficiency ที่เร็วขึ้นทุกๆ 1 ปี จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด 3%⁽¹⁸⁾

ดังนั้นควรให้ข้อมูลความเสี่ยงเหล่านี้แก่ผู้ป่วย เพื่อชี้ให้เห็นความสำคัญของการปฏิบัติตัวและปรับเปลี่ยนพฤติกรรมให้เหมาะสมและถูกต้อง เฝ้าระวังและติดตามโรคไขมันในเส้นเลือดสูงและเบาหวานเป็นระยะ และแนะนำให้ฮอร์โมนทดแทน(Hormonal replacement therapy) เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด

 

Psychosexual/Psychosocial

ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความเสี่ยงที่จะเกิด Psychosexual ตามมาเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางเพศจากฮอร์โมน estrogen ที่ลดลง อันได้แก่ ความต้องการทางเพศลดลง, ช่องคลอดแห้ง จนนำไปสู่ความไม่มั่นใจในตัวเองตามมา

การรักษาทำได้โดยให้คำแนะนำและคำปรึกษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางเพศที่จะเกิดขึ้น ให้ฮอร์โมน androgen ในกรณีมีความต้องการทางเพศต่ำและให้ฮอร์โมน estrogen ขนาดต่ำในกรณีมีปัญหาช่องคลอดแห้ง

Fertility

หลังเกิดภาวะ Premature ovarian insufficiency พบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีการตกไข่เป็นครั้งคราว 50-75% กลับมามีประจำเดือน 25-50% และตั้งครรภ์เองตามธรรมชาติ 5-10%⁽¹⁹⁾

ดังนั้นในกรณีที่ไม่ต้องการมีบุตร แนะนำให้คุมกำเนิดโดยใช้ถุงยางอนามัย หรือวิธีที่แนะนำคือการใช้ Levonorgestrel IUD ร่วมกับการให้ Hormonal replacement therapy วิธีนี้นอกจากจะช่วยเรื่องคุมกำเนิดแล้วยังถือเป็นการ ป้องกันการเจริญเติบโตของเยื่อบุโพรงมดลูกที่มากเกินไป(endometrial protection) อีกด้วย

ในกรณีที่ต้องการมีบุตร มีทางเลือกได้แก่

1. ใช้ไข่บริจาค(oocyte donation) เป็นวิธีที่มีโอกาสตั้งครรภ์ความสำเร็จสูงสุดในผู้ป่วยกลุ่มนี้
2. การรับบุตรบุตรธรรม(adoption)
3. การทำ IVF (in vitro fertilization)

จะเห็นว่าภาวะ Premature ovarian insufficiency ส่งผลต่อสุขภาพระยะยาวหลายอย่าง ดังนั้นการดูแลผู้ป่วยในกลุ่มนี้จำเป็นอย่างมากที่จะต้องดูแลจากสหสาขาวิชาชีพ (Multidisciplinary team) เพื่อให้ครอบคลุมทุกปัญหา จนนำไปสู่คุณภาพชีวิตที่ดีในระยะยาว

เอกสารอ้างอิง

1. Van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, Boersma H, te Velde E. Age at natural menopause in a population-based screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertil Steril. 1997;68(1):95-102.
2. Golezar S, Khazaei S, Ebadi A, Keshavarz Z. The global prevalence of primary ovarian in- sufficiency and early menopause: a meta- analysis. Climacteric 2019;22:403-11.
3. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature meno- pause in a multi-ethnic population study of the menopause transition. Hum Re- prod 2003;18:199-206.
4. Conway GS. Premature ovarian failure. Br Med Bull 2000;56: 643-649.
5. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68: 499-509.
6. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. H. 2016 May;31(5):926-37.
7. Panay N, Anderson RA. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020 Oct;23(5):426-446.
8. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):154-163.
9. Castronovo C, Rossetti R, Rusconi D, et al. Gene dosage as a rele- vant mechanism contributing to the determination of ovarian function in Turner syndrome. Hum Reprod 2014;29:368–79
10. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. Swyer syndrome: presentation and outcomes. BJOG. 2008;115(6):737-41.
11. Mila M, Alvarez-Mora MI, Madrigal I, Rodriguez-Revenga L. Fragile X syn- drome: an overview and update of the FMR1 gene. Clin Genet 2018;93:197-205.
12. Kirshenbaum M, Orvieto R. Premature ovarian insufficiency (POI) and autoimmunity-an update appraisal. J Assist Reprod Genet 2019;36:2207–15
13. ESHRE guideline: female fertility preservation. Hum Reprod Open. 2020 Nov 14;2020(4)
14. Fenton A, Panay N. Does routine gy- necological surgery contribute to an early menopause? Climacteric 2012;15:1-2.
15. Webber L, Anderson RA, Davies M, Janse F, Vermeulen N. HRT for women with premature ovarian insufficiency: a comprehen- sive review. Hum Reprod Open 2017;(2):hox007
16. Xu X, Jones M, Mishra GD. Age at natural menopause and devel- opment of chronic conditions and multimorbidity: results from an Australian prospective cohort. Hum Reprod 2020;35:203–11
17. Wu X, Cai H, Kallianpur A, et al. Impact of premature ovarian fail- ure on mortality and morbidity among Chinese women. PLoS One 2014;9:e89597
18. Zhu D, Chung HF, Dobson AJ, et al. Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Public Health 2019;4:e553–e564
19. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, et al. Resumption of ovarian function and preg- nancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3864-72.