นพ. อภินันท์ งามจำรัส
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

---

Introduction

แม้ว่าปัจจุบันจะมีความพยายามในการหาวิธีการสืบค้น คัดกรองหรือป้องกัน แต่มะเร็งทางนรีเวชก็ยังถือปัญหาสำคัญที่ส่งผลกระทบและคร่าชีวิตของสตรีทั้งในประเทศไทยและสตรีทั่วโลก^{1, 2} โดยปัจจุบันการรักษามะเร็งทางนรีเวชมีการพัฒนาขึ้นอย่างมาก ไม่ได้จำเพาะเพียงแต่การรักษาด้วยการผ่าตัดเท่านั้น ยังมีการรักษารูปแบบอื่น ๆ เพิ่มเติม ไม่ว่าจะเป็นการใช้รังสีรักษา (Radiotherapy) การรักษามุ่งเป้าและภูมิคุ้มกันบำบัด (Targeted therapy and immunotherapy) และอีกหนึ่งชนิดของการรักษาที่ใช้มาอย่างยาวนานคือการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด

เคมีบำบัด (Chemotherapy) คือการให้ยาหรือสารเคมีโดยมีเป้าประสงค์เพื่อทำลายเซลล์มะเร็ง³ โดยคำว่าเคมีบำบัดบัญญัติขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ.1910 โดย Paul Ehrlich แพทย์ชาวเยอรมันผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปีดังกล่าว นับแต่นั้นได้มีการพยายามค้นหาและพัฒนายาใหม่ ๆ มากมายโดยมีเป้าหมายคือเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและลดผลข้างเคียงที่เกิดจากการรักษาให้ได้มากที่สุด ปัจจุบันการทดสอบตัวยาหรือสูตรการรักษาใหม่ มักเกิดจากการศึกษาภายใต้การดูแลของ Gynecologic Oncology Group (GOG) ซึ่งเป็นองค์กรไม่แสวงหาผลกำไร ภายใต้การสนับสนุนของ National Cancer Institute (NCI) โดยมีเป้าหมายคือสนับสนุนการวิจัยเพื่อพัฒนาวิธีป้องกันและรักษามะเร็งทางนรีเวชทุกชนิด

Biologic factors influencing treatment

• Cell kinetic concepts

การเข้าใจหลักการพื้นฐานทางชีววิทยาของเซลล์ (Cell kinetic) ถือเป็นเรื่องจำเป็นต่อการดูแลรักษาผู้ป่วยด้วยยาเคมีบำบัด เนื่องจากการพัฒนายาเคมีบำบัดมาจากหลักคิดที่ว่าเซลล์ร่างกายปกติและเซลล์มะเร็งมีความสามารถในการเจริญเติบโตหรือแบ่งตัวที่ต่างกัน เดิมทีนั้นมีแนวคิดที่ว่าเซลล์มะเร็งว่าจะต้องเป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวเร็วผิดปกติเทียบกับเซลล์ในร่างกาย แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ ในปัจจุบันพบว่าอัตราเร็วของการแบ่งตัวระหว่างเซลล์มะเร็งกับเซลล์ปกตินั้นใกล้เคียงกัน แต่ที่แตกต่างกันคือ เซลล์มะเร็งจะเกิดการแบ่งตัวอย่างต่อเนื่องที่ไร้การควบคุม (Continuous dysregulated proliferation) อันเป็นผลมาจากการสูญเสียตัวควบคุมการแบ่งตัวปกติ (Loss of normal cell cycle control) และความผิดพลาดของกระบวนการตายของเซลล์(Failure of normal apoptotic mechanism)^{4, 5}

เซลล์ปกติในร่างกายคนเราสามารถแบ่งออกเป็น 3 ชนิดหลัก ตามความสามารถในการแบ่งตัว ได้แก่

1. Static population คือกลุ่มเซลล์ของเนื้อเยื่อที่เกิดการเปลี่ยนแปลงไปทำหน้าที่อย่างจำเพาะ (well-differentiated cells) ตั้งแต่เป็นตัวอ่อนในครรภ์หรือเป็นทารก เซลล์กลุ่มนี้แทบจะไม่มีการแบ่งตัวอีกในวัยผู้ใหญ่
2. Expanding population คือเซลล์ที่จะไม่มีการแบ่งตัวในภาวะปกติ แต่อาจมีการแบ่งตัวได้เมื่อมีปัจจัยกระตุ้นที่จำเพาะเช่น การบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ
3. Renewing population คือเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างต่อเนื่องตลอดเวลา โดยแตกต่างจากเซลล์มะเร็งคือเซลล์เหล่านี้มีการควบคุมความสมดุลระหว่างการเพิ่มขึ้นและการตายของเซลล์ (Balance of cell proliferation and cell loss) ในระดับที่ปกติ

Static population	Expanding population	Renewing population
Striated muscle Neurons Nephrons Oocytes	Hepatocytes Bile duct epithelium Vascular endothelium	Bone marrow Epidermis Gastrointestinal epithelium

ตารางแสดงตัวอย่างชนิดของเซลล์ปกติแบ่งตามความสามารถในการแบ่งตัว

โดยพบว่าเซลล์ในร่างกายปกติที่ต่างชนิดกันมีความไวต่อยาเคมีบำบัดไม่เท่ากัน ทำให้เกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่มีความจำเพาะรุนแรงต่ออวัยวะบางกลุ่มมากกว่าอีกอวัยวะหนึ่ง กลุ่ม Renewing population มีความไวต่อยาเคมีบำบัดมากที่สุดและมักได้รับผลจากความเป็นพิษมากที่สุด รองลงมาคือ Expanding และ Static population ตามลำดับ^4-6

Cancer cell growth theory: มีการพยายามอย่างมากมายในการทำความเข้าใจการเจริญของมะเร็งในร่างกายมนุษย์ จากการสังเกตในห้องปฏิบัติร่วมกับการใช้หลักการทางคณิตศาสตร์ นำมาซึ่งแบบจำลอง (Mathematical model) ที่ใช้ในการศึกษารวมถึงออกแบบสูตรยาเคมีบำบัดในปัจจุบัน แบบจำลองหรือสมมติฐานที่ได้รับการอ้างอิงและนำไปใช้อย่างกว้างขวางมีดังนี้⁷

• Skipper’s cell hypothesis: เซลล์มะเร็งใช้ระยะเวลาในการแบ่งตัวแต่ละรอบเป็นเวลาคงที่ (Constant doubling time) การเจริญของก้อนมะเร็งเป็นแบบ Exponential growth และการได้รับยาเคมีบำบัดจะทำการฆ่าเซลล์มะเร็ง เป็นสัดส่วนที่คงที่ (Constant fraction) ไม่ใช่จำนวนคงที่ เรียกว่าการทำลายเซลล์แบบ First order kinetics โดยสัดส่วนการทำลายนี้ไม่ขึ้นกับขนาดของก้อน⁸

• Log kill hypothesis: หากการเจริญของมะเร็งมีอัตราเร็วที่คงที่ (Constant doubling time) ตามสมมติฐานของ Skipper มองในมุมกลับกันในการฆ่าเซลล์ด้วยยาเคมีบำบัดด้วยสัดส่วนคงที่ (Constant fraction) ย่อมต้องเป็นลักษณะฟังก์ชันของ Logarithm โดยพบว่าการได้ยาเคมีบำบัด 1 รอบจะทำลายเซลล์มะเร็งอยู่ที่ 2-4 log (ส่วนใหญ่จะอยู่ที่ประมาณ 3 log) ตัวอย่างเช่นหากก้อนมะเร็งขนาด 1 kg (10¹² cells) ได้รับยาเคมีบำบัด 1 ครั้งจะเหลือ 10⁹ เซลล์ ดังนั้นการให้ยาเคมีบำบัดจึงควรให้หลาย ๆ ครั้งด้วยระยะเวลาที่เท่ากัน โดยมีช่วงพักคือการให้เซลล์ร่างกายปกติได้ฟื้นฟูหลังจากได้ยา (ช่วงพักเซลล์มะเร็งก็จะมีการฟื้นตัวเพิ่มจำนวนด้วยเช่นกันประมาณ 1 log) จะถือว่าหายเมื่อเซลล์มะเร็งน้อยกว่า log 3 ดังนั้นการให้ยามะเร็งในขณะก้อนยิ่งเล็กยิ่งดี นำมาซึ่งการรักษาแบบ Adjuvant chemotherapy (เช่นขณะก้อนเหลือขนาดเล็กลงหลังการผ่าตัด)^8-11

ภาพแสดงแนวคิด Log kill hypothesis (Ref.10)

• Gompertzian growth: เป็นแนวคิดต่อยอดจาก Skipper model โดยกล่าวว่า solid tumor น่าจะมีรูปแบบการเจริญของก้อนเป็นแบบ S shaped curve มากกว่ากล่าวคือ ในระยะเริ่มต้นจะมีการเติบโตแบบช้า ๆ หลังจากนั้นจะมีอัตราการโตเร็วขึ้น (Shorter doubling time)

แบบ Exponential เนื่องจากก้อนมะเร็งยังมีขนาดเล็กสารอาหารและเลือดมาเลี้ยงยังเพียงพอต่อทุกเซลล์ จนขนาดก้อนโตขึ้นสารอาหารมาเลี้ยงเริ่มไม่เพียงพอต่อเซลล์ทั้งหมดอัตราการโตจะช้าลง (Longer doubling time)

• • Doubling time: คือระยะเวลาที่มะเร็งใช้ในการแบ่งตัวเพื่อให้มีขนาดเพิ่มขึ้นเป็น 2 เท่า ซึ่งมะเร็งแต่ละชนิดมีระยะเวลาที่ใช้ต่างกัน โดยก้อนมะเร็งขนาด 1 mm ใช้ระยะเวลาประมาณ 20 doubling times, 5 mm ใช้ 27 doublings, 1 cm (ประมาณ 10⁹ เซลล์) ใช้ 30 doublings และจุดที่จะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้คือก้อนน้ำหนัก 1 กิโลกรัมหรือเซลล์ 10¹² เซลล์

ประโยชน์ทางคลินิกจากแนวคิดนี้คือ

1. การแพร่กระจาย (Metastasis) อาจเกิดขึ้นตั้งแต่ก่อนเจอตัวก้อนหลัก (Primary lesion) เพราะก้อนขนาด 1 cm เกิดจากการแบ่งตัว 30 รอบ (Doubling time) โดยประมาณ

2. ยิ่งก้อนมีขนาดใหญ่ จำนวน doubling time เพียงเล็กน้อยอาจทำให้ขนาดก้อนโตขึ้นอย่างรวดเร็วและส่งผลต่อผู้ป่วยได้มาก เช่นจากก้อนขนาด 1 cm (30 doublings) หลังผ่านไปอีกแค่ 3 รอบการแบ่งตัว ก้อนจะมีขนาดได้ถึง 8 cm

3. ยิ่งก้อนมีขนาดเล็กรวมถึงก้อนที่แพร่กระจาย (Metastasis) Doubling time สั้น ยิ่งแปลว่ามีเซลล์ที่ active อยู่มาก ทำให้ตอบสนองต่อยาได้ดีกว่าต่อยาเคมีบำบัด ^{6, 7, 12, 13}

ภาพแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง Gompertzian growth และ Log kill hypothesis (Ref.11)

• Norton-Simon hypothesis: อ้างอิงจาก Gompertzian growth การตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดจะดีในช่วงที่ก้อนมะเร็งโตเร็วแบบ Exponential growth กล่าวอีกนัยหนึ่งคือมะเร็งจะตอบสนองไม่ดีเมื่อให้ยาขณะที่ก้อนมีขนาดเล็กหรือใหญ่มาก ๆ จากทฤษฎีนี้ทำให้เกิดการออกแบบวิธีการให้ยาเคมีบำบัดแบบ Dose Dense regimen คือให้ยาในปริมาณที่เหมาะสมแต่ลดระยะเวลาระหว่างรอบการให้ เพื่อให้เกิดการฆ่าเซลล์มะเร็งในช่วงที่ตอบสนองดีที่สุด^{9, 14}

ถึงแม้จะมีการพยายามสร้างรูปแบบ model มากมายเพื่อนำมาคาดการณ์หรือทำนายการเจริญของก้อนมะเร็ง แต่ในปัจจุบันพบว่ายังไม่มี model แบบใดที่สามารถอธิบายการเจริญเติบโตของมะเร็งได้ทั้งหมดเนื่องจากในทางปฏิบัติพบว่ามะเร็งมีความแตกต่างกันของการเจริญเติบโตแม้ว่าจะเป็นมะเร็งชนิดเดียวกันแต่ในผู้ป่วยต่างรายก็อาจเจริญแตกต่างกันได้ หรือแม้กระทั่งในผู้ป่วยรายเดียวกันแต่ก้อนมะเร็งระยะแพร่กระจายคนละอวัยวะก็มีอัตราการโตต่างกันได้ ส่วนหนึ่งคาดว่าเกิดจากอัตราการเผาผลาญหรือการใช้พลังงานของมะเร็งและตัวผู้ป่วยเองด้วย ซึ่งประเด็นเหล่านี้ยังต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปในอนาคต ⁷

Cell cycle (วัฏจักรของเซลล์) แม้ว่ากระบวนการแบ่งตัวของเซลล์จะมีความสลับซับซ้อนและหลากหลาย แต่ก็มีรูปแบบที่คาดการณ์ได้รวมถึงมีความจำเป็นต่อการออกแบบยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษามะเร็ง โดยระยะต่าง ๆ ของการแบ่งเซลล์มีดังนี้

G1 phase (postmitotic phase) เป็นระยะที่มีการเตรียมเอนไซม์และโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ DNA และ RNA ของเซลล์ โดยอาศัยการทำงานของ Cyclin D-CDK4/6 เป็นตัวเริ่มต้นในการเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ ระยะนี้เป็นระยะที่มีความแตกต่างของเวลามากที่สุด ส่วนใหญ่กินเวลาตั้งแต่ 4 – 24 ชั่วโมง

S phase (DNA Synthetic phase) เป็นระยะที่เกิดการสังเคราะห์ DNA สายใหม่ขึ้น โดยพบการทำงานของ Cyclin E-CDK2 เริ่มตั้งแต่ G1 แต่สูงสุดใน S และ Cyclin A-CDK2 เริ่มตั้งแต่ S จนถึง G2 กินเวลาประมาณ 10-20 ชั่วโมง

G2 phase (postsynthetic phase/ premitotic phase) เป็นระยะที่เซลล์มีจำนวนสารพันธุกรรมเป็น 2 เท่าของเซลล์ปกติ เป็นระยะสั้น ๆ ที่ใช้สำหรับเตรียมพร้อมขั้นสุดท้ายก่อนเข้าสู่กระบวนการแบ่งเซลล์ อาศัยการทำงานของ Cyclin B-CDK 1 ในการเข้าสู่ M phase และยังพบการทำงานของ PLK และ Aurora A ที่ใช้สำหรับการพัฒนา Centrosome และ spindle fiber ซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการแบ่งเซลล์ระยะต่อไป

M phase (Mitotic phase) เป็นระยะที่เกิดการแบ่งเซลล์อย่างแท้จริง

G0 phase (resting or quiescent phase) เป็นระยะพัก โดยจะไม่เกิดการแบ่งตัวใด ๆ แต่เซลล์สามารถกลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้อีกครั้งโดยการเปลี่ยนจาก G0 เป็น G1 หากได้รับการกระตุ้นอย่างเหมาะสม

Generation time: คือระยะเวลาที่เซลล์ใช้ในการแบ่งตัวอย่างสมบูรณ์ 1 รอบวัฏจักรของเซลล์ (ระยะจาก M phase ถึง M phase ของอีก cycle หนึ่ง)

ภาพแสดง Cell cycle และระยะเวลาโดยประมาณ (Ref.5)

วัฏจักรของเซลล์นับเป็นกระบวนการที่สลับซับซ้อนและต้องอาศัยการทำงานที่ปกติของสารในขั้นตอนต่าง ๆโดยเฉพาะกลุ่ม Cyclins และ Cylin-dependent kinase (CDKs) โดยภายในแต่ละรอบการแบ่งเซลล์จะมีจุด checkpoints สำคัญที่เป็นเสมือนการตรวจสอบคุณภาพหรือความถูกต้องของสารพันธุกรรมแล้วเลือกว่าเซลล์นั้น ๆ ควรแบ่งตัวต่อไปหรือควรหยุดกระบวนการและเข้าสู่การ apoptosis มีอยู่ 4 จุดใหญ่ ๆ คือ

1. รอยต่อระหว่างระยะ G1 และ S (G1/S checkpoint): อาศัย TP53 ซึ่งเป็น tumor suppressor gene ทำหน้าที่ยับยั้งการเพิ่มจำนวน DNA ของเซลล์

2. ภายในระยะ S (Intra S checkpoint): อาศัย ATR-CHK1 ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ DNA

3. รอยต่อระหว่างระยะ G2 และ M (G2/M checkpoint): ยับยั้งการเข้าสู่ระยะ Mitotic phase

4. ภายในระยะ M (Metaphase to anaphase checkpoint): ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์

Checkpoints เหล่านี้มีความสำคัญอย่างมากต่อการแบ่งตัวของเซลล์ปกติ หากมีความผิดปกติเกิดขึ้นที่ไม่สามารถตรวจสอบแก้ไขหรือมีความผิดพลาดของสารที่ใช้ในกระบวนการ checkpoint ต่างๆ อาจนำมาซึ่งเซลล์ที่ผิดปกติและอาจกลายเป็นมะเร็งได้ในที่สุด^{4-6, 15}

การจำแนกประเภทของยาเคมีบำบัดนั้นสามารถทำได้หลายวิธีแต่หนึ่งในวิธีการจำแนกที่ใช้บ่อยที่สุดคือแบ่งตามความสามารถในการออกฤทธิ์ของยาต่อระยะต่าง ๆ ในวัฏจักรของเซลล์คือกลุ่ม Cell cycle specific ซึ่งมักมีประสิทธิภาพดีในการทำลายเซลล์มะเร็งประเภทที่มีการแบ่งตัวเยอะเท่านั้น

		Proliferation
		Proliferation-Dependent	Less Proliferation-Dependent
Cell cycle specific	Cycle specific	Cytarabine	5-Fluorouracil Methotrexate
	Non-cycle specific	Cyclophosphamide Actinomycin D Cisplatin, Carboplatin	Topotecan

Table 1 แสดงชนิดยาเคมีบำบัดจำแนกตามความจำเพาะต่อ Cell cycle ดัดแปลงจาก Ref.4

ระยะ G1	ระยะ S	ระยะ late S	ระยะ G2	ระยะ M
Actinomycin D	Hydroxyurea Cytosine Arabinoside 5-Fluorouracil Methotrexate	Doxorubicin Daunomycin	Bleomycin Etoposide Teniposide Cisplatin Carboplatin Topotecan	Paclitaxel Viscristine Vinblastine

ตารางแสดงยาเคมี cycle-specific ต่อแต่ละระยะของวัฏจักรของเซลล์

Host-tumor interaction การเจริญที่ผิดปกติของมะเร็งต้องอาศัยออกซิเจน สารอาหารรวมถึงการกำจัดของเสียผ่านทางระบบหลอดเลือดของผู้ป่วย โดยทั่วไปก้อนมะเร็งไม่ได้มีระบบท่อน้ำเหลืองเป็นของตัวเองจึงทำให้เกิดการคั่งของสารน้ำ ทำให้ Interstitial pressure เพิ่มสูงขึ้นประกอบกับเส้นเลือดที่สร้างบริเวณก้อนมักเป็นเส้นเลือดที่ผิดปกติ ท้ายที่สุดแล้วจะนำไปสู่ภาวะพร่องออกซิเจนและการตายของก้อนจากการขาดเลือด ซึ่งบริเวณที่ไกลจากระบบเส้นเลือดหลักของผู้ป่วยนี้จะเป็นบริเวณที่ยาเคมีบำบัดไม่สามารถเข้าถึงได้ จึงได้มีการพัฒนายาใหม่ในกลุ่ม Anti-angiogenic therapy ที่ทำให้หลอดเลือดบริเวณก้อนดีขึ้น ทำให้การเข้าถึงของยาเคมีบำบัดเพิ่มขึ้นบริเวณนั้นและเพิ่มประสิทธิภาพของยาในการฆ่าเซลล์บริเวณดังกล่าว ⁶

• Chemotherapy resistance การดื้อยาเคมีบำบัด ไม่ว่าจะต่อยา 1 ชนิดหรือหลายชนิด นับเป็นปัญหาใหญ่ที่ทำให้ประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลดลง โดยทั่วไปสามารถแบ่งประเภทการดื้อยาออกเป็น 2 แบบใหญ่ ได้แก่
  • Intrinsic หรือ Primary drug resistance คือการดื้อยาที่มีอยู่ในเซลล์มะเร็งตั้งแต่ต้นก่อนจะได้รับยาเคมีบำบัดครั้งแรก โดยอาจจะเกิดจากยีนกลายพันธุ์บางอย่าง (Spontaneous mutation) ที่ทำให้ผลของยาเคมีบำบัดในการฆ่าเซลล์นั้นลดลง หรือเกิดจากความหลากหลายของเซลล์ในก้อนมะเร็ง (Heterogeneity) ที่มีเซลล์บางส่วนของก้อนดื้อต่อยา ทำให้เหลือรอดหลังการได้รับยาเคมีบำบัดครั้งนั้น เซลล์เหล่านี้อาจทำหน้าที่เป็นเหมือนเซลล์ตั้งต้น(Stem cells) ที่แบ่งตัวใหม่และทำให้เกิดการกลับเป็นซ้ำ (Recurrent) ในอนาคต มะเร็งชนิดที่เจอการดื้ออยาประเภทนี้ได้บ่อยเช่น Metastatic uterine leiomyosarcoma และ Clear cell ovarian cancer
  • Extrinsic หรือ Acquired drug resistance คือการดื้อยาที่เกิดขึ้นตามหลังจากการได้ยาเคมีบำบัดและมีการตอบสนองดีในครั้งแรก อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนใหม่ การเปลี่ยนแปลงระดับการตอบสนองต่อยาเดิมหรือการเปลี่ยนแปลงทางสภาวะแวดล้อมของก้อนมะเร็ง (Microenvironment) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่อยู่ในระยะลุกลามมักจะเกิดการดื้อยาแบบนี้ตามมาในท้ายที่สุด^{4, 5}

นอกจากกลไกข้างต้นพบว่าทั้ง Primary และ Acquired drug resistance อาจเกิดได้จากอีกหลายกลไกไม่ว่าจะเป็น การเปลี่ยนแปลงระกับการรับเข้าหรือขับยาออกจากเซลล์มะเร็ง การเมทาบอลิซึมยาที่ผิดปกติไป ตัวอย่างเช่น การเพิ่มการแสดงออกของ P-glycoprotein และโปรตีน MRP1 ซึ่งจะทำให้เซลล์มะเร็งมีการขับยาออกมากขึ้นกว่าปกติ กลไกเหล่านี้เป็นเป้าหมายในการคิดค้นวิธีเอาชนะการดื้อยาของเซลล์มะเร็งในปัจจุบัน

Pharmacologic principles

• Route of administration and Absorption วิธีการบริหารยาและการดูดซึมของยา ปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดมีการพัฒนาวิธีให้ได้หลายทางไม่ว่าจะเป็นทางการกิน ทางหลอดเลือดดำ หรือทางการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ การบริหารยาวิธีใดนั้นขึ้นอยู่กับคุณสมบัติพื้นฐานของยาแต่ละชนิดเช่น อัตราการละลายตัวของยา การต้องอาศัยเอนไซม์จะเพาะในการเปลี่ยนรูปหรือแม้กระทั่งข้อจำกัดที่เกิดจากการใช้งานของตัวผู้ป่วย โดยไม่ว่าจะเป็นการบริหารยารูปแบบใดล้วนมีจุดประสงค์เพื่อทำให้เกิด ประสิทธิผลทางการรักษาสูงสุด (Effectiveness)

Effectiveness ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยาและระยะเวลาที่ยาอยู่ในเนื้อเยื่อหรือก้อนเป้าหมาย ซึ่งสามารถคำนวณจากพื้นที่ได้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและเวลาที่ได้รับยา (Area under the concentration time curve [AUC]) อาจกล่าวโดยสรุปได้ว่าการออกแบบยาหรือวิธีการให้ใหม่ ๆ ก็เพื่อทำให้เกิด Optimal AUC และเกิดประสิทธิผลในการรักษาสูงสุด

• Drug distribution การกระจายตัวของยาหลังจากได้รับเข้าสู่ร่างกายส่งผลอย่างมากต่อความเข้มข้นของยาที่บริเวณเนื้อเยื่อเป้าหมาย โดยจะกระจายตัวได้มากน้อยแค่ไหนขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยเช่น การจับ Albumin หรือโปรตีนต่าง ๆ ในพลาสมา การแตกตัวต่อ pH จำเพาะ ขนาดโมเลกุลของยาและความสามารถในการละลายในไขมัน เป็นต้น

บางบริเวณของร่างกายอาจเป็นบริเวณที่ยาไม่สามารถเข้าไปได้ เรียกบริเวณนี้ว่า Pharmacologic sanctuaries/Sanctuary site ได้แก่ สมองซึ่งมี blood brain barrier หรือบริเวณแกนกลางของก้อนมะเร็งที่มีขนาดใหญ่ทำให้เลือดเข้าไปเลี้ยงได้น้อย ตัวยาก็เข้าไปได้น้อย ซึ่งอาจเกิดภาวะขาดอ็อกซิเจนและกลายเป็นเนื้อตายในที่สุด (Central necrosis) บริเวณเหล่านี้อาจหลงเหลืออยู่ภายหลังจากการได้ยาเคมีบำบัดแต่ละรอบและกลายเป็นต้นเหตุของการกลับเป็นซ้ำหรือดื้อยาได้ในอนาคต ^{5, 6}

• Drug metabolism ยาเคมีบำบัดบางชนิดจำเป็นต้องอาศัยการเปลี่ยนรูปให้อยู่ใน active form จึงจะสามารถออกฤทธิ์ได้ ซึ่งส่วนใหญ่การเปลี่ยนรูปยานี้ต้องอาศัยเอนไซม์ที่ตับหรือเนื้อเยื่อเป้าหมาย หากมีการ metabolism ที่ผิดปกติไปอาจส่งผลให้ระดับยาไม่ได้เป้าหมาย ซึ่งทำให้เกิดการไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดหรือเกิดการเป็นพิษจากการใช้ยาก็ได้
• Excretion โดยส่วนใหญ่กระบวนการขับยาออกมักผ่านทางการทำงานของตับหรือไต ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับหรือไตบกพร่อง จำเป็นต้องได้รับการปรับขนาดยาที่ใช้ให้เหมาะสม เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพในการรักษาแต่ก็ต้องลดความเสี่ยงจากความเป็นพิษ (Toxicities) ของยาเคมีบำบัดที่มากเกินไป
• Drug interaction เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งอาจมีโรคประจำตัวอื่นที่จำเป็นต้องได้รับการรักษาร่วมด้วย ดังนั้นมีโอกาสที่ผู้ป่วยเหล่านี้จะต้องได้รับยามากกว่า 1 ชนิด ซึ่งยาบางชนิดอาจทำปฏิกิริยากับยาเคมีบำบัดส่งผลให้ปริมาณยาเคมีบำบัดในเลือดเปลี่ยนแปลงไปได้ ตัวอย่างปฏิกิริยาที่สำคัญและควรระวังได้แก่
  • ยากลุ่ม Alkylating agents มักทำปฏิกิริยากับยาอื่นหลายชนิด การให้ยาร่วมกันจึงอาจลดความเข้มข้นของยาอื่น ส่งผลให้ไม่ได้รับผลลัพธ์การรักษาที่เหมาะสมได้
  • การได้รับยาปฏิชีวนะบางชนิดอาจลดปริมาณแบคทีเรียในลำไส้ ส่งผลให้ปริมาณในเลือดของยาที่ถูกดูดซึมผ่านทางการรับประทานลดลงได้ เช่น Oral methotrexate
  • ยาบางชนิดเช่น Cisplatin หรือ methotrexate โดยปกติจะจับอยู่กับ Albumin หรือโปรตีนชนิดอื่นพลาสมา การได้รับยาอื่น ๆ เช่น Aspirin หรือยากลุ่ม Sulfa ที่แย่งจับกับโปรตีนเหล่านี้ จะทำให้เกิด free form ซึ่งเป็น active form ของเคมีบำบัดมากขึ้นได้
  • การทำปฏิกิริยาระหว่างกันของยาเคมีบำบัดมากกว่าหนึ่งตัว เช่น Methotrexate จะเพิ่มการทำงานของยา 5-fluorouracil หากให้ยา methotrexate นำมาก่อน ในทางตรงกันข้ามหากผู้ป่วยได้รับ 5-fluorouracil ก่อนหน้าจะทำให้ฤทธิ์ของ methotrexate ลดลง
  • ยาปฏิชีวนะบางตัวที่มีความเป็นพิษต่อไต อาจส่งผลต่อการขับยาของ methotrexate และอาจเพิ่มความเป็นพิษต่อไตมากขึ้นหากได้รับคู่กับ Cisplatin
  • ผู้ป่วยที่ได้รับ Methotrexate หรือ 5-fluorouracil ในขณะที่ทาน warfarin อาจทำให้ผลการต้านการแข็งตัวของเลือดสูงขึ้น เพราะฉะนั้นจึงจำเป็นต้องลดระดับของยา warfarin ลงในขณะได้รับยาดังกล่าว^{4-6, 15}

General principles to be considered prior to CMT initiation

เนื่องจากยาเคมีบำบัดนับเป็นยาที่มีความเสี่ยงสูงและดัชนีการรักษาแคบ (Narrow therapeutic index) ดังนั้นก่อนจะพิจารณาให้การรักษาวิธีนี้แก่ผู้ป่วยแต่ละราย แพทย์ผู้ดูแลจำเป็นต้องพิจารณาอย่างรอบคอบว่ามีความเหมาะสมและประโยชน์ที่คาดว่าจะได้รับจากการรักษานั้นมากกว่าโทษที่อาจเกิดขึ้นจากพิษของยาจริง ๆ โดยอาจพิจารณาตามประเด็นเหล่านี้

• Natural history of malignancy
  • Confirm the diagnosis ก่อนเริ่มการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดชนิดใดก็ตาม ต้องมั่นใจในการวินิจฉัยว่าผู้ป่วยรายนั้นเป็นมะเร็งจริง โดยมาตรฐานหลักของการวินิจฉัยคือการตรวจทางพยาธิวิทยา (Histologic confirmation) เนื่องจากการตรวจวิธีนี้นอกจากจะยืนยันว่าเป็นมะเร็งหรือไม่แล้วนั้น ยังสามารถตรวจเพิ่มเติมถึงชนิดของเซลล์หรือย้อมพิเศษเพื่อดูแนวโน้มการตอบสนองต่อยา นำมาใช้ประกอบการเลือกสูตรยาเคมีบำบัดได้ด้วย
  • Stage of disease and extent ก่อนเริ่มการรักษาควรทราบระยะที่แน่ชัดของมะเร็งรวมถึงหากมีการแพร่กระจายควรทราบถึงอวัยวะที่เกี่ยวข้องทั้งหมด เพื่อจะได้เลือกวิธีการที่เหมาะสม ประเมินการตอบสนองต่อยาและบอกพยากรณ์ของโรคได้ชัดเจน
• Patient factors
  • ข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วย ควรนำมาพิจารณาความเหมาะสมของวิธีการรักษาต่อผู้ป่วยแต่ละราย เช่น อายุ ภาวะโภชนนาการ โรคประจำตัวและยาที่ใช้ประจำ เป็นต้น
  • Body surface area (BSA) เนื่องจากยาเคมีบำบัดมีช่วงดัชนีการรักษาที่แคบ ขนาดยาที่ใช้จึงควรถูกต้องแม่นยำเพื่อให้เกิดประสิทธิภาพในการรักษาสูงสุดโดยไม่ก่อให้เกิดความเป็นพิษที่มากเกินไป การใช้ BSA เป็นหลักในการคำนวณมีความเหมาะสมกว่าการใช้น้ำหนักตัวเพียงอย่างเดียว เนื่องจาก BSA มีการเปลี่ยนแปลงระหว่างการรักษาน้อยกว่า ทำให้ปริมาณที่ผู้ป่วยได้รับมีความคงที่มากกว่า
    • BSA สามารถคำนวณได้หลายวิธี โดยวิธีที่มีการใช้อย่างแพร่หลายได้แก่

1. Mosteller’s formula

BSA (m²) = [(Height x Weight) / 3600]^1/2

1. DuBois and Dubois

BSA (m²) = (Weight)^0.425 x (Height)^0.725 x 71.84

1. Haycock

BSA (m²) = (Weight)^0.5378 x (Height)^0.3964 x 0.024265

หมายเหตุ:

a. ทั้ง 3 วิธีใช้ น้ำหนักหน่วยเป็นกิโลกรัมและส่วยสูงหน่วยเป็นเซนติเมตร

b. กรณีผู้ป่วยน้ำหนักเยอะ (BMI > 25 kg/m²) ต้องใช้ Adjusted body weight (ABW) ในการคำนวณ โดยที่

ABW (kg) = IBW + [ (Actual weight – IBW) x 0.40]

IBW (Ideal body weight) = 45.5 + {[(Height in cm/2.54) -60] x 2.3}

• • Performance status การประเมินสมรรถภาพของร่างกายผู้ป่วยสามารถบอกถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการรักษาละใช้ประกอบการพิจารณาพยากรณ์โรคของผู้ป่วยแต่ละรายได้ โดยมีเกณฑ์การประเมินได้หลายแบบ แต่วิธีที่ใช้อย่างแพร่หลายคือ
    • The Karnofsky of performance status scales: คะแนน 0 หมายถึงเสียชีวิตและ 100 คือสุขภาพแข็งแรงดี ไม่มีอาการแสดงของโรค โดยทั่วไปหากผู้ป่วยประเมินได้คะแนนน้อยกว่า 60 อาจไม่เหมาะกับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดและจำเป็นต้องเลือดรักษาตามอาการหรือเชิงประคับประคองแทน¹⁶
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/WHO/Zubrod score เป็นการประเมินอีกรูปแบบหนึ่งโดยแบ่งผู้ป่วยออกเป็นคะแนน 0-4

0 คือสามารถปฏิบัติกิจกรรมได้ตามปกติ ไม่มีอาการของโรค, 4 คือติดเตียงแทบไม่สามารถช่วยเหลือตัวเองได้เลย โดยทั่วไปผู้ป่วยที่มีคะแนนระดับ 0-2 จึงจะนับว่าเหมาะสมต่อการรับยาเคมีบำบัด¹⁷

• • Prior treatment การรักษาทั้งหมดที่เคยได้รับมาไม่ว่าจะเป็นการผ่าตัด การได้เคมีบำบัดสูตรก่อนหรือการฉายรังสีรักษา ล้วนอาจส่งผลต่อสุขภาพโดยรวมของผู้ป่วยหรือการทำงานของอวัยวะที่เกี่ยวข้องซึ่งอาจทำให้การตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดรอบใหม่ลดลงได้
  • Organ function การประเมินความพร้อมของอวัยวะต่าง ๆ มีผลทั้งในแง่ของการเลือกยาเคมีบำบัดที่จะใช้ และยังมีผลต่อการตรวจติดตามและเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากยาอีกด้วย
    • Bone marrow functions เนื่องจากระบบเลือดเป็นระบบที่ได้รับผลกระทบตามหลังยาเคมีบำบัดค่อนข้างมาก การทราบค่าตั้งต้นจากผล Complete blood count จึงควรทำในผู้ป่วยทุกราย โดยทั่วไปผู้ป่วยที่เหมาะต่อการได้รับยาเคมีบำบัดควรมีผลเลือด White blood cells > 4,000 cells/cu.mm, Absolute neutrophils count > 1,500 cell/cu.mm, Platelets > 100,000 cells/cu.mm หากผลเลือดของผู้ป่วยมีระดับต่ำกว่านี้อาจพิจารณาลดปริมาณยาหรือเลื่อนรอบการให้เคมีบำบัดไปก่อน ^4-6
    • Kidney ยาเคมีบำบัดหลายตัวอาศัยไตเป็นอวัยวะหลักในการขับออก ดังนั้นการทำงานของไตที่ผิดปกติอาจส่งผลต่อระดับยาที่มากเกินและเป็นอันตรายต่อผู้ป่วยได้ โดยทั่วไปสามารถคำนวณการทำงานของไตได้จาก Glomerular filtration rate (GFR) หรือ creatinine clearance (CrCl) โดยค่า creatinine ที่ตรวจจากเลือดอาจไม่ได้เป็นค่าจริงในการบอกการทำงานของไต แต่เนื่องจากการวัดค่า creatinine ด้วยวิธีพิเศษมีความยุ่งยากและไม่คุ้มค่าในทางปฏิบัติ การคำนวณจากค่า serum creatinine จึงเป็นสิ่งที่ยอมรับได้โดยทั่วไปในปัจจุบัน

สูตรคำนวณ CrCl ที่ใช้บ่อย

1. Cockroft-Gault Method¹⁸

CrCl (ml/min) = [(140 – Age) x Weight (kg) x 0.85 (Female patient)] / Serum Cr (mg/dL) x 72

1. Jelliffe Method ¹⁹

CrCl (ml/min) = {98 – [0.8 x (Age -20)]} x 0.9 (Female patient) / Serum Cr (mg/dL)

ข้อควรระวังจากการใช้สูตรคำนวณเหล่านี้คือ การคำนวณส่วนใหญ่อิงตาม Serum Cr เป็นหลัก ดังนั้นในบางกรณีที่ส่งผลให้ระดับ serum Cr ต่ำผิดปกติอาจส่งผลให้ค่าการทำงานของไตที่ได้จากการคำนวณสูงกว่าความเป็นจริง เช่น ผู้ป่วยมวลกล้ามเนื้อต่ำ ขาดสารอาหาร รวมถึงหากผู้ป่วยอ้วนอาจทำให้ค่าที่ได้คลาดเลื่อนได้เช่นกัน จึงแนะนำว่า ในกรณีที่ BMI > 25 kg/m² ให้ใช้ Adjusted BW แทนหรือถ้า Serum Cr ต่ำมาก ๆ ให้ใช้ค่า 0.7 แทนหรือ GFR มากที่สุดไม่เกิน 125 ml/min เป้าหมายก็เพื่อไม่ให้ค่าการทำงานที่ได้จากการคำนวณนั้นดีเกินความเป็นจริง ซึ่งแพทย์อาจให้ยาเคมีบำบัดที่มากเกินไป

Calvert formula^{6, 20, 21}: หนึ่งในยาเคมีบำบัดที่ต้องมีการปรับขนาดยาโดยอาศัยค่า GFR ที่ได้จากการคำนวณคือ Carboplatin เนื่องจากเป็นยาที่ขับออกทางไตเป็นหลักและหากให้ในปริมาณที่มากเกินอาจทำให้เกิดการกดไขกระดูกอย่างรุนแรงได้ จึงควรคำนวณปริมาณยาอย่างเหมาะสมเสมอ

Carboplatin total dose (mg) = Target AUC x (CrCl+ 25)

Target AUC = 5-6 ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้ยา carboplatin มาก่อน

Target AUC = 4-5 ในผู้ป่วยที่ที่เคยได้ยาเคมีบำบัดมาก่อน และต้องการให้ Carboplatin single therapy

Target AUC = 5-6 ต้องการใช้ Carboplatin แบบ combination therapy

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาร่วมกับรังสีรักษา ( CCRT ); Target AUC = 2

โดยปริมาณยามากสุดไม่เกิน 900 mg ใน AUC = 6, 750 mg ใน AUC = 5 และ 600 mg ใน AUC = 4 ตามลำดับ

• • • Liver ตับมีความจำเป็นทั้งต่อการ metabolite และการขับออกของยาบางชนิด เช่น Paclitaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamide โดยก่อนเริ่มยาเคมีบำบัดควรมีค่าเอนไซม์ AST และ ALT น้อยกว่า 5 เท่าของค่าปกติ (upper limit of normal) และ total bilirubin น้อยกว่า 3 mg/dL
  • ปัจจัยแวดล้อมของตัวผู้ป่วย: นอกจากปัจจัยทางชีวภาพข้างต้น ปัจจัยแวดล้อมอื่น ๆ ไม่ว่าจะเป็นสภาพจิตใต สภาพครอบครัว สิทธิการรักษา รายได้ ภูมิลำเนา ก็ควรนำมาคำนึงถึงในการให้การดูแลผู้ป่วยมะเร็งด้วย เนื่องจากโรคมะเร็งนับเป็นเรื่องใหญ่สำหรับบุคคลหรือครอบครัวหนึ่งๆ การรักษาจำเป็นต้องผ่านหลายกระบวนการและต้องมีการนัดตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดต่อเนื่อง แพทย์ผู้ดูแลจึงควรอธิบายให้ผู้ที่เกี่ยวข้องมีความเข้าใจในกระบวนการทั้งหมดและสอบถามความพร้อมหรือปัญหาติดขัดในการดูแลผู้ป่วย
• Treatment goal and patient expectation: ก่อนทำการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดควรมีการพูดคุยกับผู้ป่วยให้เข้าใจในตัวโรครวมถึงความคาดหวังในผลลัพธ์จากการรักษา เนื่องจากมิใช่มะเร็งทุกชนิดจะเป้าหมายเพื่อรักษาให้หายขาดได้ หรือแม้กระทั่งมะเร็งชนิดเดียวกันระยะเดียวกันในผู้ป่วยต่างรายอาจมีความคาดหวังหรือเป้าหมายในการรักษาที่แตกต่างกันก็ได้

เนื่องจากยาเคมีบำบัดเป็นกลุ่มยาความเสี่ยงสูงการพิจารณาของแพทย์ควรต้องคำนึงถึงความคุ้มค่าระหว่างผลลัพธ์จากการรักษาและความเสี่ยงจากผลข้างเคียงของยานั้น ๆ โดยทั่วไปสามารถจำแนกกลุ่มของมะเร็งตามการตอบสนองต่อยาและเป้าหมายในการรักษาดังนี้ ^{6, 15}

1. กลุ่มที่หวังรักษาให้หายขาด (Curative intent)

มะเร็งบางกลุ่มมีการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดดีมากเช่น Choriocarcinoma และ ovarian germ cell tumor การได้ยาเคมีบำบัดเป็นวิธีการรักษาหลัก อาจจำเป็นต้องให้ยาในขนาดที่สูงและเกิดผลข้างเคียงได้บ้าง แต่เมื่อแลกมากับการหายจากโรคหรือเพิ่มระยะเวลารอดชีวิต (Overall survival) ก็นับเป็นสิ่งที่ยอมรับได้

1. รักษาเพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิต (Improved or sustained quality of life)

มะเร็งกลุ่ม Advanced epithelial ovarian carcinoma มีอัตราการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดได้ดี ยาเคมีบำบัดช่วยเพิ่มระยะเวลาปลอดโรคและอาจเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ ถึงแม้ตัวโรคจะไม่หายขาดแต่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ก็ควรได้รับยาเคมีบำบัดอย่างเต็มที่ เว้นแต่จะมีข้อห้ามในการใช้ยาชัดเจน เนื่องจากนับว่าเป็นกลุ่มที่ประโยชน์จากยาเคมีบำบัดมากกว่าผลข้างเคียงจากการใช้ยา

1. เพื่อควบคุมตัวโรค (Control of disease)

มะเร็งกลุ่มที่พบว่ามีการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดอยู่บ้าง แต่ไม่พบว่าการได้ยาจะเพิ่มระยะเวลาปลอดโรคหรือระยะเวลารอดชีพอย่างชัดเจนเช่น Advanced or recurrent endometrial cancer, cervical cancer และ uterine carcinosarcoma เป็นต้น การให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่มนี้มุ่งเน้นเพื่อควบคุมตัวโรค บรรเทาอาการหรือเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การพิจารณาให้ยาต้องเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากการใช้ยาว่ามิได้ส่งผลให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ แย่ลง

1. เพื่อประคับประคองอาการ (Palliation of symptoms)

มะเร็งที่เกิดการเป็นซ้ำหรือลุกลามเพิ่มขึ้น (recurrent or progression) หลังจากเคยได้ยาเคมีบำบัดมาก่อน พบว่ามะเร็งกลุ่มนี้มีโอกาสดื้อยาสูงและตอบสนองน้อยมาก เป้าหมายหลักในการให้ยาเพียงเพื่อลดอาการที่เกิดจากตัวโรคหรือเพิ่มคุณภาพชีวิต แค่ตัวโรคไม่ได้เป็นเพิ่ม (stable of disease) ก็นับว่าเพียงพอแล้ว การเลือกยาควรใช้อย่างเหมาะสมหลีกเลี่ยงยาที่อาจมีความเป็นพิษสูงซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยมีอาการไม่สุขสบายเพิ่มขึ้นได้

Principles of CMT in clinical practice

• Types of CMT usage in current practice
  • Induction chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดในขนาดสูง เป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยมะเร็งชนิดตอบสนองต่อยาเคมีได้ดี
  • Adjuvant chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดตามหลังการรักษาหลักซึ่งอาจเป็นการผ่าตัดหรือฉายรังสี เพื่อทำลายเซลล์มะเร็งที่อาจหลงเหลืออยู่หลังการรักษาเหล่านั้น นิยมทำในกรณีที่มีโอกาสกลับเป็นซ้ำค่อนข้างสูง (โดยทั่วไปคือมากกว่า 20%)
  • Neoadjuvant chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดก่อนการรักษาหลัก มักใช้ในกลุ่ม advanced cancer ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้อย่างเพียงพอ การให้ยาเคมีไปก่อนมุ่งหวังว่าจะช่วยลดขนาดมะเร็งทำให้การผ่าตัดง่ายขึ้นและอาจช่วยลดภาวะแทรกซ้อนตามหลังการผ่าตัดได้อีกด้วย
  • Consolidation therapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดต่อเนื่องหลังจากผู้ป่วยไม่มีมะเร็งหลงเหลืออยู่แล้ว เพื่อเพิ่มอัตราการตอบสนองหลังเข้าสู่ระยะปลอดโรค
  • Maintenance therapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดในขนาดต่ำอย่างต่อเนื่องสำหรับผู้ป่วยที่เข้าสู่ระยะปลอดโรคแล้ว เพื่อยืดระยะเวลาการหายของมะเร็งและลดโอกาสกลับเป็นซ้ำ นิยมใช้คำนี้กับมะเร็งเม็ดเลือดมากกว่า
  • Salvage chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อหวังผลการรักษาให้หายขาด (Curative intent) ในผู้ป่วยมะเร็งกลับเป็นซ้ำหรือดื้อยาเคมีบำบัดสูตรเริ่มต้น
  • Concurrent chemoradiation: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดควบคู่ไปกับการฉายรังสี โดยหวังผล radiosensitize จากยาเคมียำยัด ทำให้ก้อนมะเร็งตอบสนองต่อรังสีได้ดีขึ้น ใช้บ่อยในการรักษามะเร็งปากมดลูก โดยนิยมใช้ยากลุ่ม platinum-analogs
• CMT combination

การให้ยาเคมีบำบัดแบบหลายชนิดร่วมกันนับว่าเป็นสูตรยามาตรฐานในการรักษามะเร็งหลายชนิดในปัจจุบัน โดยคาดหวังว่าการได้ยามากกว่าหนึ่งชนิดจะมีผลดีกว่าในแง่ของประสิทธิภาพในการลดขนาดก้อนมะเร็งอย่างรวดเร็วและลดโอกาสเกิดการดื้อยา แต่ทั้งนี้ยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนว่าการได้ยาเคมีบำบัดร่วมกันหลายตัวทำให้ผลลัพธ์ดีขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มที่เป้าหมายการรักษาคือ Palliative intent ปัจจัยสำคัญที่ต้องพิจารณาเมื่อต้องการใช้ยาร่วมกัน⁴คือ

1. ยาที่จะใช้ร่วมกันต้องมีความสามารถในการทำลายเซลล์มะเร็งชนิดนั้น ๆ ได้แม้จะใช้เป็นยาเดี่ยว
2. ยาที่จะใช้ร่วมกันควรออกฤทธิ์ผ่านกลไกที่ต่างกัน เพื่อลดโอกาสเกิดการดื้อยา
3. ยาที่จะนำมาใช้ร่วมกันควรออกฤทธิ์เสริมกัน (Additive or synergistic effect)
4. ยาที่นำมาใช้ร่วมกันควรมีผลข้างเคียงหรือพิษที่ต่างกัน เพื่อให้สามารถใช้ปริมาณยาแต่ละตัวได้ระดับสูงสุดโดยที่ไม่ทำให้เกิดผลเสียต่อผู้ป่วยมากเกินไป
5. การให้ยาควรให้แบบเป็นระยะ (intermittent) เพื่อให้เซลล์ร่างกายปกติได้มีโอกาสฟื้นตัวจากยาเคมีบำบัดในแต่ละรอบ โดยเฉพาะไขกระดูก

การทำปฏิกิริยาระหว่างกันของยา เป็นหนึ่งในปัจจัยที่ต้องนำมาพิจารณาก่อนการใช้สูตรยารวม (combination therapy)^{22, 23} โดยสามารถเกิดปฏิกิริยาดังต่อไปนี้

• Additive effect: เมื่อใช้ร่วมกันฤทธิ์ของยาจะเท่ากับฤทธิ์ของยาทั้งสองรวมกัน (1+1 = 2)
• Synergistic effect: เมื่อใช้ร่วมกันฤทธิ์ของยาจะมากกว่าฤทธิ์ของยาทั้งสองรวมกัน (1+1 > 2)
• Antagonistic effect: เมื่อใช้ยาสองชนิดร่วมกัน ฤทธิ์ที่ได้จะน้อยกว่าการใช้ยาเพียงชนิดเดียว

(1 +1 < 1)

• Dose adjustment: ถึงแม้ว่าก่อนเริ่มต้นยาจะมีการคำนวณยาขนาดจำเพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายแล้วก็ตาม ระหว่างกระบวนการรักษาจำเป็นต้องตรวจติดตามผลข้างเคียงที่อาจเกิดกับผู้ป่วยแต่ละรายอย่างใกล้ชิด และในบางครั้งอาจจำเป็นต้องมีการปรับขนาดยาหรือเลื่อนรอบการให้ยาโดยขึ้นอยู่กับความรุนแรงของผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นต่อผู้ป่วยรายนั้น ๆ
• Response evaluation: สิ่งสำคัญสุดท้ายในกระบวนการรักษาคือการติดตามดูการตอบสนองของยาเคมีบำบัดเพื่อใช้ในการประกอบการตัดสินใจให้การรักษาต่อหรือเปลี่ยนชนิดยา รวมทั้งยังสามารถนำมาใช้ในการเปรียบเทียบผลของยาต่างชนิดกันได้อีกด้วย โดยการประเมินที่ดีควรเป็นสิ่งที่วัดผลได้ชัดเจน (Objective measurement) เพื่อให้เกิดความเข้าใจที่ตรงกันระหว่างแพทย์ที่ทำการรักษารวมถึงผลจากงานวิจัยก็สามารถแปลความได้เข้าใจตรงกัน ไม่ต้องอาศัยการตีความส่วนบุคคล

โดยเกณฑ์การประเมินมีหลายเกณฑ์แต่ที่ได้รับความนิยมสูงสุดสำหรับกลุ่ม solid tumor ในปัจจุบันคือ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria ซึ่งเกิดจากความร่วมมือกันขององค์กรระดับนานาชาติหลายองค์กร ปัจจุบันคือ RECIST 1.1 (ปรับปรุงปี พ.ศ 2552) ^{4, 5, 15, 24} ในบทนี้จะไม่ขอกล่าวในรายละเอียดของการประเมินทั้งหมด แต่โดยรวมจะสรุปผลการประเมินได้ดังนี้

Definitions of response for target lesions
Complete response (CR)	Target lesion หายไปทั้งหมดและต่อมน้ำเหลืองขนาดน้อยกว่า 10 mm
Partial response (PR)	ผลรวม longest diameter(LD) ของ Target lesion ลดลงอย่างน้อย 30% จากผลรวมก่อนการรักษา
Progressive disease (PD)	ผลรวมของ Target lesion เพิ่มขึ้นอย่างน้อย 20% หรือ ขนาด target lesion เพิ่มขึ้นอย่างน้อย 5 mm หรือมีรอยโรคที่เกิดขึ้นมาใหม่อย่างน้อย 1 ตำแหน่ง
Stable disease (SD)	พบการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของ Target lesion ที่เข้าไม่ได้กับ PR หรือ PD

Categories of drugs in current use^4-6

• Alkylating agents: กลไกการออกฤทธิ์คือการสอดแทรกตัวยา (Intercalation) เข้าไปในโมเลกุลของ DNA ทำให้เกิดการแตกหักของสาย DNA และการแบ่งเซลล์มะเร็งหยุดชะงักไป ทำงานแบบ Non cycle specific กลไกการทำงานที่เข้าไปทำให้ DNA เกิดความเสียหายคล้ายคลึงกับการโดยทำงายโดยรังสีรังษา (Radiomimetic) ตัวอย่างของยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Thiotepa

หมายเหตุ Cisplatin, Carboplatin และ Oxaliplatin เป็นยาจำพวก Platinum analog แต่เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์เป็นแบบ alkylating-like agent จึงอาจจัดกลุ่มอยู่ในประเภทนี้ได้เช่นกัน

• Antimetabolites: ยากลุ่มนี้มีกลไกการทำงานคือยับยั้งการสังเคราะห์หรือลดปริมาณของสารที่จำเป็นสำหรับการสร้างสารพันธุกรรม (purines, pyrimidines, and nucleic acids) และสารที่จำเป็นสำหรับการดำรงชีวิตของเซลล์ โดยทั่วไปยากลุ่มนี้จะเป็น S phase specific agents ตัวอย่างได้แก่
• Methotrexate เป็น Folate antagonist (ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ Dihydrofalate reductase)
• 5- Fluorouracil และ Cytarabine เป็น pyrimidine antagonists
• 6- Mercaptopurine และ 6-Thioguanine เป็น purine antagonist
• Gemcitabine เป็น nucleoside analog แย่งทำปฏิกิริยากับ nucleoside ปกติ
• Antitumor antibiotics ยาต้านจุลชีพ ส่วนใหญ่สกัดได้จากแบคทีเรีย โดยในธรรมชาติสารเหล่านี้มีหน้าที่ทำลายการเจริญของเซลล์รุกราน แต่ได้มีการนำมาประยุกต์ใช้ทางคลินิกคือต้านการเจริญของเซลล์มะเร็ง ยากลุ่มนี้มีกลไกการออกฤทธิ์หลากหลายแต่โดยส่วนใหญ่จะเป็นการทำให้ DNA เสียหายและขัดขวางกระบวนการซ่อมแซมของ DNA ทำให้เซลล์มะเร็งตายในที่สุด ส่งผลต่อเซลล์แบบ non cycle specific แต่ออกฤทธิ์มากที่สุดตอน Late S และ G2 phase ตัวอย่างยาเช่น Doxorubicin, Actinomycin D, Bleomycin
• Topoisomerase inhibitors: โดยปกติในกระบวนการจำลองตัวเองของ DNA (DNA replication) จำเป็นต้องใช้เอนไซม์ Topoisomerase I และ II เพื่อทำหน้าที่ในการคลายเกลียวสายของ DNA ทำให้เกิดการจำลองขึ้นได้ ตัวอย่างยาเช่น
  • Camptothecins (Topotecan และ Irinotecan) ยับยั้ง Topo I
  • Podophyllotoxins (Etoposide) ยับยั้ง Topo II
• Plant alkaloids (Mitotic spindle agents): สารกลุ่มนี้สกัดได้จากพืช กลไกการออกฤทธิ์หลักคือยับยั้งการทำงานของ microtubules เป็น Cell cycle specific ที่ระยะ M phase ของวัฏจักรเซลล์ ตัวอย่างยาได้แก่
  • Vinca alkaloids: Vincristine, Vinblastine
  • Taxanes: Paclitaxel, Docetaxel

Common toxicities of chemotherapy^{4, 6}

เนื่องจากยาเคมีบำบัดมิได้ส่งผลจำเพาะเจาะจงต่อเซลล์มะเร็งเพียงอย่างเดียว แต่ยังกระทบการทำงานของเซลล์ปกติในร่างกายด้วย ผลข้างเคียงจากการใช้ยาจึงเป็นสิ่งที่แทบจะหลีกเลี่ยงไม่ได้ในผู้ป่วยทุกราย โดยเฉพาะในผู้ป่วยสูงอายุ มีโรคร่วมหลายโรค มีภาวะขาดสารอาหารหรืออวัยวะทำงานได้ไม่ปกติตั้งแต่ก่อนเริ่มยา มีโอกาสเกิดผลข้างเคียงหรือพิษจากยาเคมีบำบัดได้มากและรุนแรงกว่าปกติ ดังนั้นแพทย์ผู้ทำการรักษาจึงต้องตรวจติดตามทั้งค่าผลเลือดและอาการอย่างใกล้ชิดในผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับยาเคมีบำบัด ปัจจุบันได้มีเกณฑ์การประเมินอาการข้างเคียงจากการใช้ยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็ง ซึ่งเกิดจากความร่วมมือขององค์นานาชาติหลายองค์กรและมีการใช้อย่างแพร่หลายทั้งในทางคลินิกและในทางการวิจัยชื่อว่า Common terminology criteria for adverse events (CTCAE)²⁵ ตีพิมพ์ล่าสุดเป็นเวอร์ชันที่ 5.0 เมื่อปี 2017 โดยแบ่งระดับความรุนแรงของอาการข้างเคียงออกเป็น 1-5 จากรุนแรงน้อยไปมาก โดยหากเข้ากับเกณฑ์ระดับ 3 ขึ้นไปจะถือว่ามีความรุนแรงมาก ควรต้องพิจารณาลดปริมาณหรือเลื่อนรอบการให้ยาเคมีบำบัดออกไปก่อน อาการข้างเคียงไม่พึงประสงค์หรือความเป็นพิษจากเคมีบำบัดนั้นสามารถเกิดได้ทุกระบบของร่างกาย

• Hematologic toxicity เนื่องจากไขกระดูกเป็นอวัยวะที่มีเซลล์ที่แบ่งตัวอยู่ตลอดเวลา (Renewing population) จึงเป็นระบบที่ได้รับผลกระทบจากยาเคมีบำบัดบ่อยที่สุด ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (neutropenia)เป็นภาวะที่พบได้บ่อยที่สุดในบรรดากลุ่มอาการจากการกดไขกระดูก โดยทั่วไปจะเกิดขึ้นภายใน 6-12 วันหลังได้รับยาและกลับสู่ค่าปกติภายใน 21 วัน ส่วนภาวะเกล็ดเลือดต่ำมักเกิดตามหลังอีก 4-5 วันและระดับเกล็ดเลือดจะกลับสู่ค่าปกติหลังจากเม็ดเลือดขาวเป็นปกติ

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเป็นภาวะที่อันตรายในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัด เนื่องจากพบว่าหาก Absolute neutrophil count (ANC) ต่ำกว่า 500 cell/mm³ เป็นระยะเวลานาน 5 วันผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ Febrile neutropenia ได้สูงซึ่งเป็นภาวะที่อันตรายถึงแก่ชีวิตสำหรับการให้ยากระตุ้นเม็ดเลือดขาว (Myeloid growth factors) นั้นตามคำแนะนำไม่จำเป็นต้องให้ในผู้ป่วยที่เม็ดเลือดขาวต่ำทุกราย แต่อาจพิจารณาให้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด Febrile neutropenia ได้สูงเช่น เม็ดเลือดขาวต่ำมาก ANC < 100, อายุเกิน 65 ปี, มีอาการแสดงของการติดเชื้อในกระแสเลือด, มีไข้ระหว่างนอนโรงพยาบาลและเคยมีประวัติ Febrile neutropenia จากการได้ยารอบก่อน เป็นต้น ^{26, 27}

ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (Thrombocytopenia) หากผู้ป่วยมีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 10,000 cells/mm³ จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกในทางเดินอาหารหรือในสมองได้ซึ่งอันตรายถึงแก่ชีวิต ควรให้เกล็ดเลือดทดแทน (Platelet transfusion) ในกลุ่มนี้ทุกราย แต่หากเป็นผู้ป่วยมีไข้กำลังมีการติดเชื้อหรือมีเลือดออกผิดปกติควรให้เกล็ดเลือดทดแทนเมื่อต่ำกว่า 20,000 cells/mm³ โดยทั่วไปหากระดับเกล็ดเลือดสูงกว่า 50,000 มักจะไม่พบการเลือดออกรุนแรงไม่ได้จำเป็นต้องให้เกล็ดเลือดทดแทนแต่จะพิจารณาให้เมื่อมีความจำเป็นต้องเข้ารับการผ่าตัดเร่งด่วนหรือกำลังมีเลือดออกอยู่ขณะนั้น หลังจากเติมเกล็ดเลือดแนะนำให้ตรวจดูระดับเกล็ดเลือดอีกครั้ง 1 ชั่วโมงหลังได้เกล็ดเลือดทดแทนเพื่อดูการตอบสนองและความจำเป็นในการให้เกล็ดเลือดเพิ่มเติม

ภาวะซีด อาจจะเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ป่วยมีอาการอ่อนเพลียระหว่างรับยาเคมีบำบัดโดยทั่วไปหากเป็นซีดเรื้อรัง ไม่ได้แนะนำให้ทำการเติมเลือดในผู้ป่วยทุกรายเนื่องจากอาจทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่มากับผลิตภัณฑ์เลือดได้ แต่สิ่งที่แนะนำให้ทำในผู้ป่วยทุกรายที่มีภาวะซีดคือการเจาะเลือดเพิ่มเติมเพื่อหาภาวะซีดจากการขาดเหล็ก (Iron deficiency anemia) หากเจอภาวะนี้ร่วมด้วยควรให้การรักษาทดแทนเหล็กทันที ²⁸

• Immunosuppression

ยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่จะมีฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันในระดับหนึ่ง โดยความรุนแรงขึ้นอยู่กับปริมาณยาที่ใช้และสูตรยาที่ให้ ส่วนใหญ่การกดภูมิคุ้มกันจะเป็นแบบเฉียบพลันและมักหายได้เองหรือดีขึ้นหลังจากหยุดยาเคมีบำบัด ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วยหรือเคยสัมผัสเชื้อมาก่อนมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดอาการตับวายหลังจากได้รับยาเคมีบำบัด จากกระบวนการ reactivation ของตัวไวรัสจึงมีคำแนะนำให้ตรวจตัดกรองหาการติดเชื้อตับอักเสบบีและหากพบว่ามีการติดเชื้อแนะนำให้ใช้ยาต้านไวรัสก่อนและตลอดระยะเวลาที่ได้ยาเคมีบำบัดเพื่อลดโอกาสเกิด reactivation ดังกล่าว ^{29, 30} นอกจากนี้หากผู้ป่วยต้องการฉีดวัคซีนแนะนำให้หลีกเลี่ยงวัคซีนกลุ่ม Live หรือ Live-attenuated ระหว่างการได้ยาเคมีบำบัดเนื่องจากอาจทำให้เกิดการติดเชื้อรุนแรงได้

• Gastrointestinal toxicity
  • Upper gastrointestinal: ภาวะเยื่อบุทางเดินอาหารอักเสบ (mucositis) เป็นผลโดยตรงของยาเคมีบำบัดต่อเซลล์เยื่อบุทางเดินอาหารซึ่งเป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวตลอดเวลา มักเกิดอาการ 3-5 วันก่อนจะมีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ภาวะนี้อาจทำให้มีแผลบริเวณเยื่อบุทางเดินอาหารและเป็นช่องทางในการเข้าของเชื้อโรคได้ โดยทั่วไปการรักษาตามอาการเช่น บ้วนปากด้วยน้ำเกลืออุ่น หรือใช้ยาชาเฉพาะที่ มักเพียงพอแต่หากผู้ป่วยมีอาการเยอะจนทานไม่ได้ อาจมีความจะเป็นต้องพิจารณาให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ จนกว่าภาวะอักเสบนี้จะดีขึ้น
  • Lower gastrointestinal: การอักเสบของทางเดินอาหารส่วนล่างอาจทำให้เกิดอาการถ่ายเหลวซึ่งพบได้บ่อยในผู้ป่วยรับยาเคมีบำบัด ในกรณีรุนแรงอาจทำให้เกิดภาวะลำไส้ทะลุ เลือดออกในทางเดินอาการหรือลำไส้เน่า (Necrotizing enterocolitis) หากเกิดถาวะนี้ในผู้ป่วยเม็ดเลือดขาวต่ำอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การส่งตรวจ อัลตราซาวด์หรือเอกซเรย์คอมพิวเตอร์อาจช่วยในการวินิจฉัยได้ สำหรับการรักษาโดยทั่วไปคือการให้ยาปฏิชีวนะที่ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียแกรมลบและกลุ่ม anaerobe เป็นหลัก บางกรณีอาจต้องใส่สาย nasogastric decompression ให้สารน้ำเพื่อพักการทำงานของลำไส้ การผ่าตัดจำพิจารณาทำเฉพาะผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้
• Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): เป็นภาวะที่เจอบ่อยแล้วทำให้ผู้ป่วยเกิดความไม่สุขสบายและกลัวต่อการได้ยาเคมีบำบัดมากที่สุดจึงมีความพยายามอย่างมากเพื่อคิดหาวิธีการลดอาการเหล่านี้ในขณะได้ยา CINV แบ่งได้เป็น 3 ชนิดได้แก่

1. Acute emesis: เกิดภายใน 1-2 ชั่วโมงหลังได้ยา และอาการมักมากที่สุดใน 4-6 ชั่วโมง
2. Delayed emesis: เกิดตามหลัง 24 ชั่วโมงหลังจากได้ยา
3. Anticipatory emesis: เกิดในผู้ป่วยที่มีประวัติ CINV หนักจากการได้ยาเคมีบำบัดรอบก่อน ทำให้ผู้ป่วยเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนรุนแรงอีกครั้งก่อนที่จะได้ยารอบใหม่

การป้องกันภาวะนี้ขึ้นอยู่กับชนิดของยาเคมีบำบัดที่ผู้ป่วยได้รับ มีคำแนะนำการใช้ยากลุ่ม Antiemetic หลายชนิดขึ้นอยู่กับโอกาสในการเกิด CINV ของยานั้น ๆ โดยยาเคมีบำบัดสามารถแบ่งกลุ่มตามความเสี่ยงต่อการเกิด CINV ได้เป็น 4 กลุ่มคือ

• Highly emetic: โอกาสเกิด CINV มากกว่า 90% เช่น Cisplatin, cyclophosphamide >1500mg/m²
• Moderately emetic: โอกาสเกิด CINV 30 – 90% เช่น Carboplatin, Ifosfamide, Thiotepa
• Low emetogenicity: โอกาสเกิด CINV 10 – 30% เช่น Etoposide, Methotrexate, Paclitaxel
• Minimally emetic: โอกาสเกิด น้อยกว่า 10 % เช่น Bevacizumab, Vincristine, Bleomycin

สำหรับรายละเอียดในการให้ยาเพื่อป้องกัน CINV จะไม่ได้กล่าวถึงในบทความนี้ ^31-33

• Dermatologic reaction

ผลข้างเคียงต่อผิวหนังสามารถเกิดได้หลายรูปแบบตั้งแต่ ผื่นคัน สีผิวคล้ำขึ้น(Hyperpigmentation) ผื่นแพ้แสงหรือลักษณะของเล็บผิดปกติ นอกจากนี้ยังมีกลุ่มอาการจำเพาะที่เรียกว่า palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) ซึ่งมาอาการคือฝ่ามือฝ่าเท้าบวมแดง ผิวลอก ปวดหรือมีแผลเกิดขึ้น โดยสามารถเจอได้ในยาหลายชนิดเช่น oral etoposide, PEG-liposomal doxorubicin และ capecitabine เป็นต้น การรักษาเป็นการประคับประคองอาการ หากอาการรุนแรงอาจต้องพิจารณาลดขนาดยาหรือหยุดใช้ยาดังกล่าว

นอกจากนี้อาจพบอาการทางผิวหนังที่เกิดจากการรั่วซึมของยาเคมีบำบัดออกนอกหลอดเลือด(extravasation reaction) ที่พบได้ในยาเคมีบำบัดกลุ่มที่เป็น vesicant agents ได้แก่ actinomycin, doxorubicin, vincristine, vinblastine, mitomycin การรักษาคือ หยุดยาทันที พยายามดูดเอายาออกให้ได้มากที่สุด ยกแขนสูงและใช้น้ำแข็งประคบ หากพบว่ามีเนื้อตายมากอาจจำเป็นต้องพิจารณาทำ skin graft ¹⁵

ภาวะผมร่วง (Alopecia) พบได้บ่อยหลังใช้เคมีบำบัดโดยเฉพาะ paclitaxel และ docetaxel ภาวะผมร่วงหลังได้ยาเคมีบำบัดนี้สามารถหายได้เอง โดยผมใหม่จะเริ่มขึ้นหลังจากสิ้นสุดกระบวนการให้ยา แต่เนื่องจากภาวะนี้อาจส่งผลกระทบต่อจิตใจของผู้ป่วยแพทย์ผู้ดูแลจึงควรให้ความเข้าใจแก่ผู้ป่วยรวมถึงอาจจะแนะนำการสวมวิกผมหรือหมวกระหว่างรอผมงอกใหม่ หากจะทำให้ผู้ป่วยมีความมั่นใจมากขึ้น

• Hepatotoxicity

ระหว่างได้ยาเคมีบำบัดค่าเอนไซม์ตับอาจสูงขึ้นได้แต่โดยทั่วไปจะกลับสู่ค่าปกติอย่างรวดเร็วหลังหยุดยา แต่ต้องเฝ้าระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่ต้องใช้ Methotrexate เป็นระยะเวลานานเนื่องจากยานี้สามารถทำให้เกิด hepatic fibrosis ที่อาจพัฒนาเป็นภาวะตับแข็ง (cirrhosis) ได้ในที่สุด นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มีโรคตับอยู่ก่อนหน้าแล้วก็จะมีความเสี่ยงในการเกิดตับแข็งหรือภาวะตับวายได้มากขึ้น หากพบว่าเอนไซม์ตับสูงขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจต้องพิจารณาปรับหรือหยุดยาเคมีบำบัดที่เป็นสาเหตุ

• Pulmonary toxicity

อาการทางระบบทางเดินหายใจโดยปกติเกิดจากตัวโรคของผู้ป่วยเองมากกว่าจากยาเช่น มีการแพร่กระจายของมะเร็งมาที่ปอด ลิ่มเลือดอุดตันเส้นเลือดปอดหรือปอดอักเสบติดเชื้อ แต่มียามะเร็งบางชนิดที่อาจออกฤทธิ์โดยตรงต่อปอดได้เช่น Bleomycin, alkylating agents และ gemcitabine เป็นต้น โดยทำให้เกิดปอดอักเสบแบบ interstitial pneumonitis และมักเจอร่วมกับพังผืดในปอด ซึ่งภาวะนี้อาจจะแยกได้ยากจากการติดเชื้อที่ปอดหรือการแพร่กระจายของมะเร็ง สำหรับการรักษาหากสงสัยภาวะนี้คือหยุดยาที่อาจเป็นสาเหตุและรักษาตามอาการ การให้ยากลุ่ม steroids อาจช่วยลดอาการในผู้ป่วยบางราย

• Cardiotoxicity

แม้ว่าเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจจะเป็นกลุ่มเซลล์ที่ไม่มีการแบ่งตัวเพิ่ม แต่ยาเคมีบำบัดบางตัวสามารถทำให้เกิดความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจรุนแรงได้ (severe cardiomyopathy) ยาพบปัญหานี้ได้บ่อยคือ doxorubicin ซึ่งความเสี่ยงในการเกิดขึ้นอยู่กับปริมาณสะสมที่ผู้ป่วยได้รับ จึงแนะนำว่าปริมาณยามากสุดของ doxorubicin คือ 450-500 mg/m² และต้องเฝ้าติดตามการทำงานของหัวใจอย่างใกล้ชิดโดยดูจาก Ejection fraction หากหยุดยาตั้งแต่เริ่มมีการลดลงของ LV ejection fraction จะลดโอกาสเกิดภาวะหัวใจวายในอนาคตได้

ความผิดปกติอื่นที่อาจพบได้เช่น ยากลุ่ม anthracyclines และ paclitaxel อาจทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเฉียบพลัน, Busulfan และ mitomycin C อาจทำให้เกิดพังผืดบริเวณเยื่อหุ้มหัวใจหรือกล้ามเนื้อหัวใจได้, 5-fluorouracil อาจทำให้เกิดอาการเจ็บหน้าอก(angina) คล้ายโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด อันเป็นผลมาจาก coronary artery spasm การใช้ยาเหล่านี้ต้องเฝ้าระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่มีปัญหาโรคหัวใจอยู่เดิม ซึ่งการได้รับยาอาจส่งผลให้การทำงานของหัวใจแย่ลงจนอันตรายถึงชีวิตได้

• GU toxicity

ในผู้ป่วยมะเร็งการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันอาจเป็นได้จากหลายสาเหตุเช่น ภาวะขาดน้ำ การติดเชื้อ มีการแพร่กระจายของมะเร็งมากยังไต มีการอุดตันของท่อไตจากตัวก้อน หรือ tumor lysis syndrome เป็นต้น สำหรับยาเคมีบำบัดที่ส่งผลต่อการทำงานของไตโดยตรงได้แก่

• Cisplatin: เป็นพิษต่อ renal tubules อาจทำให้เกิดการคั่งของของเสีย (Azotemia) หรือมีการสูญเสียเกลือแร่เช่น แคลเซียม และแมกนีเซียมได้
• Methotrexate: ทำให้เกิดตะกอนขึ้นใน renal tubules อาจทำให้เกิดปัสสาวะออกน้อยจนไตวายได้ สามารถป้องกันเบื้องต้นได้โดยการให้สารน้ำเพื่อให้มีปริมาณปัสสาวะเพียงพอร่วมกับการทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง (urine alkalinization)
• Nitrosoureas: อาจทำให้เกิด chronic interstitial nephritis แล้วทำให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรังตามมาได้
• Mitomycin C: อาจทำให้เกิด systemic microangiopathic hemolysis และภาวะไตวายเฉียบพลันได้

สาร metabolite ของ Cyclophosphamide อาจระคายเคืองต่อเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะและทำให้เกิด chronic hemorrhagic cystitis ได้ สามารถป้องกันได้โดยการให้สารน้ำร่วมกับยาขับปัสสาวะ หรือในกรณีต้องใช้ยาปริมาณสูงของ Cyclophosphamide และ Ifosfamide อาจให้ยาต้านพิษคือ N-acetylcysteine หรือ Mesna ซึ่งจะไปยับยั้ง Acrolein ซึ่งเป็นสาร toxic metabolite ดังกล่าว

• Neurotoxicity

ยาเคมีบำบัดหลายชนิดอาจทำให้เกิดอาการทางระบบประสาทได้ทั้งระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย โดยส่วนใหญ่มักเป็นอาการไม่รุนแรง เช่น

• Vinca alkaloids: อาจทำให้เกิด peripheral motor, sensory and autonomic neuropathy โดยเฉพาะจาก Vincristine อาการเจอได้ตั้งแต่ สูญเสีย deep tendon reflex, ชาปลายมือปลายเท้า ลำไส้ทำงานน้อย (adynamic ileus) และปัสสาวะไม่ออกจาก bladder atony with retention เป็นต้น โดยอาการเหล่านี้มักจะค่อย ๆ ดีขึ้นหลังหยุดใช้ยา
• Cisplatin: อาจทำให้เกิดพิษต่อหู ระบบประสาทส่วนปลาย หรือเกิด Retrobulbar neuritis จนถึงขั้นตาบอดได้ ผู้ป่วยจะมีอาการชาและสูญเสียการทรงตัวแต่การทำงานของกล้ามเนื้อยังปกติ (spare motor power) หากใช้ cisplatin ปริมาณสูงจะเสี่ยงมากขึ้นและอาจเป็นได้แม้ผ่านไป 1-2 เดือนหลังหยุดยาแล้ว
• Paclitaxel: สัมพันธ์กับการเกิดอาการชาปลายมือปลายเท้า (peripheral neuropathy) โดยอุบติการณ์และความรุนแรงของอาการขึ้นอยู่กับระดับของยาในกระแสเลือด การใช้ยานี้คู่กับ cisplatin จะทำให้มีโอกาสเกิดอาการได้มากขึ้น
• Secondary malignancy

ยาเคมีบำบัดหลายตัวมีโอกาสทำให้เซลล์ปกติเกิดการกลายพันธุ์ได้ ที่พบได้บ่อยคือ Alkylating agents (โดยเฉพาะ melphalan), procarbazine และ nitrosoureas นอกจากนี้การใช้ Etoposide เป็นระยะเวลานานอาจทำให้มีโอกาสเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวได้ อีกข้อที่ควรพิจารณาคือการใช้ยาเคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา (CCRT) อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งตามมาได้มากขึ้น

• Gonadal dysfunction

ยาเคมีบำบัดหลายตัวมีโอกาสกดการทำงานของรังไข่และอัณฑะได้ โดยเฉพาะกลุ่ม alkylating agents มีโอกาสทำให้ผู้ชายเกิด azoospermia และผู้หญิงเกิดภาวะขาดประจำเดือน (amenorrhea) แต่พบว่าในกรณีใช้ยาเคมีบำบัดแค่ระยะเวลาสั้น ๆ โอกาสเกิดปัญหาต่อระบบสืบพันธุ์พบได้ไม่บ่อยนัก

Chemotherapy in pregnancy

โอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดต่อทารกในครรภ์ขึ้นอยู่กับยาเคมีบำบัดและช่วงอายุครรภ์ที่ได้รับยา โดยพบว่าโอกาสทารกพิการในครรภ์จะสูงหากใช้ยากลุ่ม Antimetabolites และ alkylating agent ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ในกรณีที่มารดาได้รับยาเคมีบำบัดช่วงไตรมาสสองและสามพบว่าไม่ได้สัมพันธ์กับอุบัติการณ์ความผิดปกติแต่กำเนิดที่เพิ่มขึ้นชัดเจน ทั้งนี้หลังได้รับยาเคมีบำบัดสุขภาพโดยรวมของมารดามักแย่ลง อาจมีปัญหาเรื่องทานไม่ได้ น้ำหนักลดหรือติดเชื้อง่ายขึ้น ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ย่อมกระทบต่อผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ไม่ว่าจะเป็นภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction) หรือการคลอดก่อนกำหนดจากการติดเชื้อได้ ⁴

บทสรุป

ถึงแม้ยาเคมีบำบัดจะเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาหลักของมะเร็งในปัจจุบันแต่ก็พบว่าตัวยานั้นมิได้มีแต่ประโยชน์เพียงอย่างเดียว ยาหลายชนิดทำให้เกิดความไม่สุขสบายต่อผู้ป่วยได้มากและบางครั้งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การเลือกว่าจะใช้ยาชนิดใดนั้นขึ้นอยู่กับทั้งตัวโรคและปัจจัยส่วนบุคคลของผู้ป่วยแต่ละคน แพทย์ควรเลือกยาที่เหมาะสมที่สุดต่อผู้ป่วยแต่ละรายเพื่อลดโอกาสเกิดผลลัพธ์ไม่พึงประสงค์ดังกล่าว ปัจจุบันการดื้อยาเคมีบำบัดพบได้มากขึ้นและเป็นตัวฉุดรั้งประสิทธิภาพจากยาอย่างใหญ่หลวง การศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตควรมุ่งเน้นมิใช่เพียงประสิทธิภาพของยาแต่ละตัวแต่ต้องพยายามค้นหาวิธีการลดโอกาสดื้อยาเคมีบำบัดร่วมด้วย

References

1. Priyadarshini S, Swain PK, Agarwal K, et al. Trends in gynecological cancer incidence, mortality, and survival among elderly women: A SEER study. Aging Med (Milton). 2024;7(2):179-88.
2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
3. Anand U, Dey A, Chandel AKS, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes Dis. 2023;10(4):1367-401.
4. Berek JS, Hacker NF. Berek & Hacker’s gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2021.
5. Creasman WT, Mannel RS, Mutch DG, et al. DiSaia and Creasman clinical gynecologic oncology. Philadelphia, PA: Elsevier; 2022. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/book/9780323776844.
6. Chi DS, Berchuck A, Dizon DS, et al. Principles and practice of gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2017.
7. Al-Huniti N, Feng Y, Yu JJ, et al. Tumor Growth Dynamic Modeling in Oncology Drug Development and Regulatory Approval: Past, Present, and Future Opportunities. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(8):419-27.
8. Skipper HE, Schabel FM, Jr., Mellett LB, et al. Implications of biochemical, cytokinetic, pharmacologic, and toxicologic relationships in the design of optimal therapeutic schedules. Cancer Chemother Rep. 1970;54(6):431-50.
9. Norton L. Cancer log-kill revisited. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:3-7.
10. Katzung BG, Kruidering-Hall M, Tuan RL, et al. Cancer Chemotherapy. Katzung &amp; Trevor’s Pharmacology: Examination &amp; Board Review, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2021.
11. Schwinghammer TL, DiPiro JT, Ellingrod V, et al. DiPiro’s Pharmacotherapy Handbook, 12th Edition: McGraw Hill LLC; 2023.
12. Hanin L, Bunimovich-Mendrazitsky S. Reconstruction of the natural history of metastatic cancer and assessment of the effects of surgery: Gompertzian growth of the primary tumor. Math Biosci. 2014;247:47-58.
13. Rodriguez-Brenes IA, Komarova NL, Wodarz D. Tumor growth dynamics: insights into evolutionary processes. Trends Ecol Evol. 2013;28(10):597-604.
14. Norton L, Simon R. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep. 1986;70(1):163-9.
15. ธาริณี ม, ธาริณี ม, จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. นรีเวชวิทยา. เล่ม 3. พิมพ์ครั้งที่ 5, [กรุงเทพมหานครฯ]: ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย; 2565.
16. West H, Jin JO. Performance Status in Patients With Cancer. JAMA Oncology. 2015;1(7):998.
17. Azam F, Latif MF, Farooq A, et al. Performance Status Assessment by Using ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Score for Cancer Patients by Oncology Healthcare Professionals. Case Rep Oncol. 2019;12(3):728-36.
18. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41.
19. Jelliffe RW. Letter: Creatinine clearance: bedside estimate. Ann Intern Med. 1973;79(4):604-5.
20. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. 1989;7(11):1748-56.
21. Collins IM, Roberts-Thomson R, Faulkner D, et al. Carboplatin dosing in ovarian cancer: problems and pitfalls. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(7):1213-8.
22. Beijnen JH, Schellens JHM. Drug interactions in oncology. The Lancet Oncology. 2004;5(8):489-96.
23. Blower P, de Wit R, Goodin S, et al. Drug–drug interactions in oncology: Why are they important and can they be minimized? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2005;55(2):117-42.
24. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47.
25. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0 [Internet]. U.S. department of health and human service, National Institutes of health, National Cancel Institute. 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
26. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-212.
27. Crawford J, Caserta C, Roila F. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v248-51.
28. Schrijvers D, De Samblanx H, Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v244-7.
29. Sudevan N, Manrai M, Tilak T, et al. Chronic hepatitis B and occult infection in chemotherapy patients – evaluation in oncology and hemato-oncology settings: The CHOICE study. World J Virol. 2024;13(1):89104.
30. Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: chronic hepatitis B virus infection screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol. 2010;28(19):3199-202.
31. Kennedy SKF, Goodall S, Lee SF, et al. 2020 ASCO, 2023 NCCN, 2023 MASCC/ESMO, and 2019 CCO: a comparison of antiemetic guidelines for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Support Care Cancer. 2024;32(5):280.
32. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(24):2782-97.
33. Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann CH, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open. 2024;9(2):102195.