นพ.ยศกร พรเกษมศาสตร์
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.อุบล แสงอนันต์

คำจำกัดความ (Definition)

ภาวะแท้งซ้ำ (recurrent pregnancy loss: RPL) ในอดีตนั้นหมายถึง การแท้งบุตรขณะที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์ ติดต่อกันตั้งแต่ 3 ครั้งเป็นต้นไป โดยไม่รวมถึงการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก การตั้งครรภ์นอกมดลูก และการล้มเหลวในการฝังตัวหลังจากการใช้เทคโนโลยีเจริญพันธุ์ และจำเป็นต้องเป็นการตั้งครรภ์ที่ได้รับการตรวจยืนยันจากการตรวจคลื่นความถี่สูง ,ชิ้นส่วนของการตั้งครรภ์ได้รับการยืนยันด้วยการตรวจทางพยาธิวิทยา หรือการตรวจพบสารชีวเคมีจากการตั้งครรภ์ (serum or urine B-hCG)

แต่ในปัจจุบันพบว่าเมื่อเทียบระหว่างผู้ที่มีการแท้งบุตรติดต่อกัน 2-3 ครั้ง กับผู้ที่แท้งบุตร 2-3 ครั้งแต่ไม่ต่อเนื่องกัน ไม่พบความแตกต่างของการเป็นคู่เสี่ยงของการเกิดความผิดปกติทางพันธุกรรมและไม่พบความแตกต่างของการพยากรณ์โรคในกลุ่มการตั้งครรภ์ล้มเหลวโดยไม่ทราบสาเหตุ (unexplained RPL) และในคู่ที่แท้งบุตร 2 หรือ 3 ครั้งตรวจพบภาวะ antiphospholipid syndrome หรือความผิดปกติของโครงสร้างมดลูก ไม่แตกต่างกัน[1] ตามคำแนะนำของสมาคมการสืบพันธ์และคัพภวิทยาแห่งยุโรป (European Society of Human Reproduction and Embryology: ESHRE) และสมาคมเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์อเมริกา (American society of reproductive medicine: ASRM) แนะนำให้เริ่มวินิจฉัย RPL ตั้งแต่มีการแท้งบุตร 2 ครั้งเป็นต้นไป โดยไม่จำเป็นต้องต่อเนื่องกัน เพื่อประโยชน์ในการตรวจหาสาเหตุ และการแก้ไขก่อนการตั้งครรภ์เพื่อป้องกันการแท้งในอนาคต และเพื่อเป็นข้อมูลในการตัดสินใจในการวางแผนมีบุตรต่อไป [2, 3]

สาเหตุของการเกิดภาวะแท้งซ้ำ (Etiology of recurrent pregnancy loss)

สามารถแบ่งออกได้เป็นกลุ่ม ดังนี้

  1. ทางพันธุกรรม (genetic factors)
  2. ทางกายวิภาคของมดลูก (uterine anatomical factors)
  3. โรคทางการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Thrombophilia)
  4. โรคทางระบบต่อมไร้ท่อ (endocrine factors)
  5. ภาวะทางภูมิคุ้มกัน (immunologic factors)
  6. จากการติดเชื้อ (infectious causes)
  7. ปัจจัยจากฝ่ายชาย (male factors)
  8. ปัจจัยอื่นๆ (other factors)
  9. สาเหตุทางพันธุกรรม (genetical factors)

ความผิดปกติทางพันธุกรรมนั้นเป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของการแท้ง และมักเกิดในช่วงอายุครรภ์ก่อน 10 สัปดาห์ โดยพบว่าเมื่อทำการตรวจชิ้นส่วนของการตั้งครรภ์หลังการแท้งด้วยวิธี comparative genomic hybridization (CGH) พบความผิดปกติของโครโมโซมถึง 72% [4] แต่ไม่เสมอไปที่เมื่อพบความผิดปกติทางโครโมโซมในชิ้นส่วนการตั้งครรภ์แล้วจะพบความผิดปกติในบิดา หรือมารดา เนื่องจากส่วนใหญ่มักเป็นความผิดปกติชนิด trisomy ที่มีสาเหตุเกิดมาจาก non-disjunction ของ chromosome ใน oocyte ซึ่งโอกาสในการเกิดนั้นแปรผันตามอายุของมารดา แต่ความผิดปกติชนิดอื่นๆ เช่น reciprocal translocation, robertsonian translocation และ chromosomal inversions นั้นไม่แปรผันตามอายุของมารดา และเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำได้ โดยเมื่อตรวจโครโมโซมในคู่ที่มีภาวะแท้งซ้ำนั้น พบว่ามีความผิดปกติทางพันธุกรรมอยู่ที่ 1.9%[5]

  1. สาเหตุทางกายวิภาคของมดลูก (uterine anatomical factor)

2.1 ความผิดปกติแต่กำเนิด (congenital uterine malformations) [6]

ความผิดปกติของมดลูกแต่กำเนิดนั้น ความชุกในประชากรทั่วไปอยู่ที่ 2% แต่พบได้มากขึ้นถึง 3 เท่าในกลุ่มคนที่มีภาวะแท้งซ้ำ และในกลุ่มนี้มักมีการแท้งในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ โดยสาเหตุที่ทำให้เกิดการแท้งนั้นเชื่อว่าเกิดจากการที่ ปริมาตรของมดลูกมีขนาดลดลง, การมีเลือดมาเลี้ยงมดลูกที่ลดลง การมีเยื่อบุโพรงมดลูกที่ทำงานผิดปกติ

  • Unicornuate uterus

เกิดจากการที่ Müllerian ducts ข้างใดข้างหนึ่งไม่เจริญ ในรายที่มีความผิดปกติชนิดนี้มีโอกาส 50% ที่จะแท้งบุตร

  • Uterine didelphys

เกิดจากการล้มเหลวในการรวมตัวของ Müllerian ducts โดยความผิดปกติชนิดนี้ มีผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ดีกว่าชนิด unicornuate เล็กน้อยเนื่องจากการมี collateral blood supply ระหว่างแต่ละซีกของมดลูก โดยความผิดปกติชนิดนี้ มีโอกาสประมาณ 40% ที่จะแท้งบุตร

  • Bicornuate uterus

เกิดจากการรวมตัวที่ไม่สมบูรณ์ของ Müllerian ducts ที่บริเวณของ ยอดมดลูก โดยพบว่าความผิดปกติชนิดนี้ เมื่อตั้งครรภ์มีโอกาส 30-40% ที่จะมีการแท้งบุตร

  • Septate uterus

เกิดจากการที่ septum ไม่สลายตัว โดยความผิดปกติชนิดนี้สัมพันธ์ กับการแท้งมากที่สุด สูงถึง 65%

  • DES-related uterine malformation

เกิดจากการได้รับ Diethylstilbestrol ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ โดยทำให้เกิดความผิดปกติได้หลายรูปแบบ เช่น T-shaped uterine cavity, hypoplastic uterus, constriction rings ซึ่งส่งผลให้มีโอกาสแท้งได้ 24% แต่อย่างไรก็ตาม DES นั้นได้ถูกระงับการใช้ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1971 เนื่องจากพบอุบัติการณ์ของvaginal clear cell adenocarcinoma เพิ่มขึ้น ซึ่งระยะเวลาได้ผ่านไป 52 ปี ผู้ที่ได้รับยาชนิดนี้ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ จึงพ้นช่วงวัยเจริญพันธุ์ไปหมดแล้ว

2.2 ความผิดปกติของมดลูกที่เกิดขึ้นภายหลัง (acquired uterine malformations)

ความผิดปกติของมดลูกที่เกิดขึ้นในภายหลัง เช่น myoma uteri, endometrial polyp, intrauterine adhesion นั้นพบว่ามีความชุกมากขึ้นในผู้ที่มีประวัติการแท้งบุตร [7] โดยในกรณีของ myoma uteri นั้นเชื่อว่าชนิด submucous และ intramural ที่ทำให้เกิดความผิดปกติของ uterine cavity ส่งผลให้เกิดการแท้งได้ โดยพบความชุกของ myoma ทั้งสองชนิดนี้ในผู้มีภาวะแท้งซ้ำ มากกว่าในประชากรปกติ [8] โดยกลไกที่ส่งผลให้เกิดการแท้งเชื่อว่า เกิดจากการที่บริเวณของ myoma หรือ adhesion นั้นมี blood flow ที่ผิดปกติ หรือเกิดจากการที่พื้นที่ในโพรงมดลูกมีขนาดลดลง

  1. โรคทางการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (thrombophilia)

3.1 Inherited thrombophilia

การแข็งตัวของเลือดมากผิดปกติ โดยมีสาเหตุตั้งแต่กำเนิด เช่น factor V Leiden, prothrombin variant, protein C/protein S/antithrombin deficiency หรือ Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutation เริ่มมีการศึกษาว่าส่งผลต่อการเกิดการแท้งซ้ำหรือไม่ หลังจากทราบว่า antiphospholipid syndrome ซึ่งก่อให้เกิด thrombosis ที่บริเวณ spiral artery และ intervillous space ส่งผลให้เลือดมาบริเวณรกลดลง ทำให้เกิดการแท้งได้ โดยพบว่าการมี factor V Leiden หรือ prothrombin variant นั้นส่งผลให้เกิดภาวะแท้งซ้ำ[9, 10] ส่วนโรคชนิดอื่นนั้น ไม่พบนัยสำคัญในการเกิดภาวะแท้งซ้ำ แต่อย่างไรก็ตามเนื่องจากในกรณีที่มี inherited thrombophilia การได้ anticoagulant ไม่สามารถลดโอกาสการแท้งได้ และอาจส่งผลให้เกิดการเลือดออกในอวัยวะสำคัญ ตามคำแนะนำของทั้ง ESHRE และ ASRM จึงไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองภาวะนี้ในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ ยกเว้นในกรณีมีประวัติการเกิด venous thromboembolism หรือมีประวัติ hereditary thrombophilia ในครอบครัว[2, 3]

3.2 Acquired thrombophilia

การแข็งตัวของเลือดผิดปกติในภายหลัง คือโรค antiphospholipid syndrome โดยพบว่าเป็นสาเหตุของการแท้งซ้ำอยู่ที่ 3-5% โดยถึงแม้จะพบไม่บ่อยแต่เป็นสาเหตุที่สามารถรักษาได้ และนอกจากผลในการลดโอกาสการแท้งซ้ำแล้วนั้น ยังสามารถช่วยลดโอกาสการเกิดครรภ์เป็นพิษด้วย โดยเกณฑ์ในการวินิจฉัย antiphospholipid syndrome นั้นจะต้องประกอบไปด้วย clinical criteria และ laboratory criteria อย่างละ 1 ข้อดังตารางที่ 1 แต่ clinical criteria หากอ้างอิงตาม ESHRE 2022 แนะนำให้คัดกรองหาโรค antiphospholipid syndrome ตั้งแต่มีการแท้งสองครั้งเป็นต้นไป โดยไม่จำเป็นต้องต่อเนื่องกัน เนื่องจากเมื่อเปรียบเทียบระหว่างคนที่มีการแท้ง ≥ 2 ครั้ง หรือ ≥ 3 ครั้ง พบว่ามีความชุกของ antiphospholipid syndrome ไม่แตกต่างกัน [11]

ตารางที่ 1) เกณฑ์การวินิจฉัย antiphospholipid syndrome
Clinical criteria Vascular thrombosis
Pregnancy morbidity

  • ≥ 1 losses after 10th week of morphologically normal fetus
  • ≥ 3 unexplained consecutive early miscarriages
  • ≥ 1 normal neonate birth before 34th week because of preeclampsia or eclampsia or placental insufficiency
Laboratory criteria
  • Lupus anticoagulant present ≥ 12 weeks apart
  • Anticardiolipin antibody IgG or igM in medium to high titer ≥ 12 weeks apart
  • Anti-ß2-glycoprotein 1 antibody IgG or IgM in 99th percentile titer ≥ 12 weeks apart
International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006;4(2):295–306.
  1. โรคทางระบบต่อมไร้ท่อ (endocrine factor)

4.1 โรคต่อมไทรอยด์

  • ไทรอยด์เป็นพิษ (hyperthyroidism)

สัมพันธ์กับการแท้งที่เพิ่มขึ้น, การคลอดก่อนกำหนด การเกิดครรภ์เป็นพิษ แต่ไม่มีการศึกษาที่แสดงถึงความสัมพันธ์กับการแท้งซ้ำ

  • ภาวะขาดไทรอยด์ และ ไทรอยด์แอนติบอดี้ (hypothyroidism and anti-TPO ab)

การตั้งครรภ์นั้นมีเมตาบอลิสมที่เพิ่มมากขึ้น ในกรณีที่มีภาวะขาดไทรอยด์ทำให้ร่างกายไม่สามารถตอบสนองได้เพียงพอ ทำให้เกิดการแท้งตามมา โดยในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ พบความชุกของภาวะขาดไทรอยด์มากกว่าในผู้ที่การทำงานของไทรอยด์ปกติ และการมี anti-TPO antibody มีโอกาสทำให้เกิดการแท้งได้เพิ่มขึ้นแม้กลไกยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่ในภาวะขาดไทรอยด์แบบไม่ปรากฏอาการ (subclinical hypothyroid) ข้อมูลยังไม่เป็นที่แน่ชัด [12]

    1. ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ (PCOS) และภาวะดื้ออินซูลิน

พบว่าผู้ที่มีภาวะ PCOS มีอัตราการแท้งที่สูงขึ้น (20-40%) เมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป (10-20%) โดยกลไกยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด อาจเกี่ยวข้องกับภาวะอ้วน, ดื้ออินซูลิน, ฮอร์โมน LH ที่สูงมากขึ้น และพบว่าภาวะดื้ออินซูลินเพิ่มโอกาสการแท้งมากขึ้นถึง 3.6 เท่า และในผู้ที่เป็นเบาหวาน ระดับ HbA1C ที่เพิ่มขึ้น สัมพันธ์กับโอกาสแท้งที่เพิ่มมากขึ้น และในกรณีที่ควบคุมเบาหวานได้ดี อัตราการแท้งเทียบเท่าคนที่ไม่ได้เป็นเบาหวาน

    1. ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolactinemia)

โปรแลคตินมีส่วนช่วยในการดำรงอยู่ของการตั้งครรภ์ แต่ระดับของโปรแลคตินที่สูงมากขึ้นมีข้อมูลทั้งเกี่ยวข้อง และไม่เกี่ยวข้องกับการแท้งซ้ำ แต่อย่างไรก็ตามมีการศึกษาทดลองโดยผู้ที่มีภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง ร่วมกับมีภาวะแท้งซ้ำ เมื่อได้ยา bromocriptine พบว่ามีอัตราการคลอดบุตรมีชีพที่เพิ่มขึ้น

    1. ความบกพร่องของระยะลูเตียล (luteal phase insufficiency)

โพรเจสเทอโรน เป็นฮอร์โมนที่มีความสำคัญในการฝังตัวของตัวอ่อน และการดำรงการตั้งครรภ์ โดยส่วนใหญ่ ก่อนอายุครรภ์ 7 สัปดาห์แหล่งที่สร้างโพรเจสเทอโรนหลักมาจากคอร์ปัสลูเตียม (corpus luteum) หลังจากนั้นจะเริ่มมีการสร้างฮอร์โมนโพรเจสเทอโรนที่รก การที่คอร์ปัสลูเตียม ฝ่อสลายหรือถูกทำลายก่อนอายุครรภ์ดังกล่าว มีผลทำให้เกิดการแท้งได้ แต่การวินิจฉัยภาวะนี้นั้นทำได้ยากเนื่องจากระดับฮอร์โมนโพรเจสเทอโรนมีความแปรปรวนสูง, การตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกหลังการตกไข่เป็นหัตการที่ลุกล้ำมากเกินไป การวินิจฉัยโรคนี้จึงยังไม่มีเกณฑ์ที่แน่ชัด[6]

    1. ภาวะขาดวิตามินดี (vitamin D deficiency)

ภาวะขาดวิตามินดี เป็นปัจจัยส่งเสริมในการเกิดภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์, ครรภ์เป็นพิษ และในผู้ที่ขาดวิตามินดี มีโอกาสพบภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติได้มากขึ้นเช่น antiphospholipid syndrome, antinuclear antigen antibody, anti-TPO antibody ซึ่งส่งผลให้เกิดการแท้งได้มากขึ้น[13] แต่ยังไม่มีการศึกษาใดที่ศึกษาเกี่ยวกับการขาดวิตามินดีแล้วทำให้เกิดการแท้งซ้ำโดยตรง

5. ภาวะทางภูมิคุ้มกัน (immunologic factors)

โดยปกติตัวอ่อนและทารก มีส่วนประกอบทางพันธุกรรมของพ่อและแม่ การที่การตั้งครรภ์จะดำรงต่อไปได้ จำเป็นต้องมีการดื้อต่อระบบภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนที่ได้จากทางพ่อ การลดการแสดงผลของ HLA-G, การมีความแตกต่างกันมากของ HLA ของสามีและภรรยา, การเพิ่มขึ้นของ NK-cell, การมี anti-paternal lymphocytotoxic antibodies ส่งผลให้เกิดการแท้งได้ ผ่านกลไกที่คล้ายคลึงกับการปฏิเสธอวัยวะหลังการปลูกถ่าย [6] แต่ไม่พบหลักฐานชัดเจนที่เกี่ยวข้องกับภาวะแท้งซ้ำ ยกเว้นในกรณีหญิงชาวสแกนดิเนเวีย พบว่าในคนที่มีภาวะแท้งซ้ำ มี HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQB1*05:01/05:02 มากขึ้น และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีเป็นภาวะแท้งซ้ำหลังจากเคยมีบุตรชายมาก่อน[14] และในกรณีมีไม่มีโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองแต่ตรวจพบ anti-nuclear antibody ชนิด homogenous pattern และมีปริมาณที่สูง (titer ≥ 1:160) มีโอกาสที่จะมีภาวะแท้งซ้ำ [15]

6. การติดเชื้อ (infectious cause)

การติดเชื้อในระบบสืบพันธ์ส่วนล่างจากเชื้อต่างๆเช่น Ureaplasma, Mycoplasma, Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, HSV, CMV, chlarmydia trachomatis, bacterial vaginosis พบว่ามีโอกาสการแท้งเพิ่มขึ้น แต่ไม่มีการศึกษาโดยตรงเกี่ยวกับการเกิดภาวะแท้งซ้ำ

7. ปัจจัยจากฝ่ายชาย (male factors)

ในกรณีสามีมีอายุที่เพิ่มมากขึ้น พบว่าสัมพันธ์กับโอกาสในการแท้งเพิ่มขึ้น โดยเมื่อตรวจอสุจิพบว่ามีปริมาณลดลงของตัวอสุจิที่ปกติและเคลื่อนไหวไปข้างหน้า และในกรณีผสมเทียม พบว่าเมื่อใช้อสุจิที่มีการแตกหักของ DNA มีโอกาสที่จะเกิดการแท้งมากขึ้น และการแท้งลดลงในกรณีมีการคัดเลือกใช้อสุจิที่มีการแตกหักของ DNA น้อย [16] ซึ่งความผิดปกติของอสุจินั้นพบได้มากขึ้นในกรณีที่ฝ่ายชายมีอายุมากขึ้น หรือมีพฤติกรรมที่ไม่พึงประสงค์เช่น การสูบบุหรี่ การดื่มสุรา และการมีน้ำหนักตัวมากขึ้น

8. ปัจจัยอื่นๆ (other factors)

ปัจจัยอื่นๆ เช่นสภาพจิตใจ ความเครียด ไม่พบหลักฐานที่แน่ชัดในการส่งผลต่อการแท้งซ้ำ การสูบบุหรี่ การดื่มสุรา การดื่มกาแฟปริมาณมาก อาจส่งผลต่อโอกาสการแท้งที่เพิ่มขึ้น [17]

การประเมินและการตรวจทางห้องปฏิบัติการ (Evaluation and laboratory investigation)

  1. การซักประวัติและตรวจร่างกาย
    1. ประวัติทางสูติกรรม
  • จำนวนครั้งการตั้งครรภ์ก่อนหน้านี้, ระยะห่างของการตั้งครรภ์แต่ละครั้ง
  • อายุครรภ์ที่แท้งบุตรในแต่ละครรภ์ (แต่ละสาเหตุมีช่วงเวลาที่แท้งบุตรแตกต่างกัน เช่น ก่อน 10 สัปดาห์เป็นสาเหตุจากพันธกรรม หลังจาก 10 สัปดาห์เป็นสาเหตุจาก antiphospholipid syndrome, จากความผิดปกติของมดลูก)
  • ประวัติครรภ์เป็นพิษในครรภ์ก่อนหน้า โดยเฉพาะก่อน 34 สัปดาห์
    1. ประวัติทางนรีเวช
  • ประวัติการได้รับการขูดมดลูก หรือส่องกล้องโพรงมดลูก
  • ประวัติประจำเดือน โดยระยะเวลาของประจำเดือนที่ผิดปกติ มักมีสาเหตุทางต่อมไร้ท่อร่วมด้วย
  • ประวัติการติดเชื้อในระบบสืบพันธุ์
    1. ประวัติครอบครัว
  • ประวัติการแต่งงานในหมู่พี่น้อง
  • ประวัติโรคทางพันธุกรรมในครอบครัว, ประวัติการมีการเรียงตัวใหม่ของโครโมโซมที่ผิดปกติในครอบครัว (chromosomal translocation)
  • ประวัติการแข็งตัวของลิ่มเลือดผิดปกติในครอบครัว
  • การแท้งซ้ำในครอบครัว
    1. ประวัติโรคประจำตัว และอาการอื่นๆที่เกี่ยวข้อง
  • โรคประจำตัวเช่น โรคเบาหวาน, โรคไทรอยด์
  • ประวัติมีลิ่มเลือดดำอุดตัน, อาการในกลุ่มโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง
  • การใช้ยา หรือสารเสพติด หรือสารพิษในสิ่งแวดล้อม
  • ข้อมูลการตรวจทางห้องปฏิบัติการก่อนหน้านี้
    1. การตรวจร่างกาย
  • ตรวจร่างกายทั่วไปทุกระบบ
  • ตรวจร่างกายหาความผิดปกติของระบบะต่อมไร้ท่อ เช่น ภาวะอ้วน, ขนดก, ต่อมไทรอยด์, เต้านม
  • ตรวจภายในหาความผิดปกติของมดลูก และการติดเชื่ออวัยวะสืบพันธุ์
  1. การตรวจทางห้องปฏิบัติการ สรุปคำแนะนำในการตรวจดังตารางที่ 2

การตรวจทางห้องปฏิบัติการที่แนะนำให้ทำทุกรายตาม ASRM ได้แก่

  • ตรวจโครโมโซมในคู่สามีและภรรยา
  • ตรวจคลื่นความถี่สูงร่วมกับการฉีดสารน้ำเข้าโพรงมดลูก หรือ ภาพรังสีร่วมกับการใช้สารทึบรังสี เพื่อหาความผิดปกติของมดลูก
  • ตรวจเลือด
    • lupus anticoagulant, anticardiolipin IgM/IgG, anti-ß2-glycoprotein I IgM/IgG
    • prolactin, TSH, HbA1C

แต่จาก ESHRE ไม่แนะนำในการตรวจ karyotyping ในทุกราย แนะนำให้ทำในกรณีที่มีประวัติ translocation ในครอบครัวหรือตรวจพบในครรภ์ที่แท้งก่อนหน้า หรือมีประวัติลูกคนก่อนมีความผิดปกติแต่กำเนิด เนื่องจากในกรณีที่พบความผิดปกติ แม้ว่าจะมีโอกาสในการแท้งในครรภ์ถัดไป แต่เมื่อดูที่อัตราการเกิดมีชีพไม่แตกต่างกัน และการตรวจโครโมโซม พบ translocation ก็ไม่ใช่เสมอไปที่จะทำให้เกิดการแท้งในครรภ์หน้า

แนะนำให้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำทุกราย ต้องได้รับการตรวจคัดกรองความผิดปกติของมดลูก โดยแนะนำการทำ 3D-USG ในการตรวจหาภาวะความผิดปกติของมดลูกแต่กำเนิด โดยในกรณีที่ไม่มี 3D-USG สามารถใช้ MRI แทนได้ และต้องได้รับการทำ 2D USG เพื่อตรวจว่ามีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในชั้นกล้ามเนื้อหรือไม่ (adenomyosis)

ไม่แนะนำในการตรวจหาภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติในผู้ป่วยทุกราย แนะนำให้ทำเมื่อในกรณีที่มีประวัติการแข็งตัวของเลือดผิดปกติในผู้ป่วยหรือบุคคลในครอบครัวเท่านั้น เนื่องจากภาวะนี้มีความสัมพันธ์เล็กน้อย ไปจนถึงไม่มีความสัมพันธ์กับภาวะแท้งซ้ำ

แนะนำในการตรวจคัดกรองโรค antiphospholipid syndrome โดยแนะนำให้ตรวจหาตั้งแต่มีการแท้งบุตร 2 ครั้งเป็นต้นไป

แนะนำในการตรวจคัดกรองโรคไทรอยด์ด้วย TSH และตรวจหา anti-TPO ในทุกราย และตรวจระดับฮอร์โมน prolactin ในรายที่มีประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ ไม่แนะนำการตรวจระดับน้ำตาลในผู้ป่วยทุกราย ตรวจในกรณีมีความเสี่ยงเท่านั้น

สามารถตรวจ antinuclear antibodies (ANA) ได้ในกรณีต้องการหาสาเหตุของโรค แต่การตรวจไม่ได้ส่งผลต่อแนวทางการรักษา เนื่องจากยังไม่มีการรักษาใดที่ช่วยลดโอกาสการแท้งในกรณีมีผลบวกของ ANA และสามารถตรวจ HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*15:01, HLA-DQB1*05:01/05:02 ได้ในกรณีเป็น secondary RPL ในหญิงชาวสแกนดิเนเวียน แต่ไม่มีการรักษาในภาวะนี้เช่นกัน

แนะนำในการซักถามวิถีชีวิตประจำวันของฝ่ายชาย เช่นการสูบบุหรี่ ดื่มสุรา เพื่อให้คำแนะนำในการหยุดพฤติกรรมเสี่ยง เนื่องจากมีผลต่ออัตราการเกิดมีชีพ ไม่แนะนำในการตรวจอสุจิเพื่อหาการแตกหักของ DNA ในทุกรายเนื่องจากการรักษาด้วยการคัดเลือกอสุจิยังไม่ได้เป็นที่แนะนำ แต่สามารถตรวจได้เพื่อการอธิบายสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ และเพื่อช่วยแนะนำในการหลีกเลี่ยงพฤติกรรมเสี่ยง

ตารางที่ 2) สรุปคำแนะนำในการตรวจหาสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ
สาเหตุ ESHRE 2022 ASRM 2012
Genetics Conditional screening

  • Parental karyotyping (1)
 Recommended screening

  • Parental karyotyping
Anatomic Recommended screening

  • 3D USG
  • SHG > HSG
  • 2D USG to rule out adenomyosis
 Recommended screening

  • Hysterosalpingography or
  • Sonohysterography
Thrombophilia Not recommended Not recommended
aPL syndrome Recommended screening

  • ≥ 2 early pregnancy loss
  • ≥ 1 more than 10th weeks pregnancy loss
  • ≥ 1 preterm birth GA
    < 34 weeks due to preeclampsia with severe feature
 Recommended screening

  • ≥ 3 consecutive early pregnancy loss
  • ≥ 1 more than 10th weeks pregnancy loss
  • ≥ 1 preterm birth GA < 34 weeks due to preeclampsia with severe feature
Endocrine Recommended screening

  • TSH and anti-TPO

Conditional screening

  • Prolactin (2)
 Recommended screening

  • Prolactin level
  • TSH
  • HbA1C
Alloimmune Conditional screening

  • HLA class II (3)
  • ANA (4)
 Not recommended
Male factors Recommended screening

  • Assessing lifestyle factor in male partner

Conditional screening

  • Sperm DNA fragment (5)
 Not recommended
Psychological Not mentioned Not recommended
Infectious Not mentioned Not recommended
  1. Parental karyotyping in case of 1. Previous birth of child with congenital abnormalities 2. Offspring with unbalanced chromosome abnormalities in family 3. Detection of a translocation in pregnancy tissue
  2. Screening prolactin level in the presence of clinical symptom (oligo/amenorrhea)
  3. Screen HLA class II in Scandinavian women with secondary RPL after the birth of a boy,
  4. ANA screening for explanatory purpose only (no specific treatment available)
  5. Sperm DNA fragment analysis for diagnostic purpose only

การรักษาภาวะแท้งซ้ำ (Treatment of recurrent pregnancy loss)

การรักษาภาวะแท้งซ้ำ เป็นการรักษาขึ้นอยู่กับสาเหตุที่ตรวจพบ โดยผลของการรักษาจะเป็นอย่างไรขึ้นอยู่กับสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำ และแม้ว่าในกรณีไม่พบสาเหตุของการแท้ง หรือไม่ได้รับการรักษาก็มีโอกาสที่จะตั้งครรภ์สำเร็จในครรภ์ถัดไปได้ถึง 60-65% [18] และนอกเหนือจากการหาสาเหตุและให้การรักษาแล้วนั้น จะต้องไม่ลืมที่จะคำนึงถึงการดูแลสภาพจิตใจของคู่สมรสอีกด้วย

  1. การรักษาจากสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม

การรักษาในกรณีทราบว่ามีความผิดปกติของพันธุกรรม การรักษาคือการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ เพื่อให้ทราบถึงการพยากรณ์โรคในครรภ์ถัดไป การผสมเทียมร่วมกับการตรวจวินิจฉัยก่อนการฝังตัวอ่อน (preimplantation genetic testing: PGT) สามารถช่วยลดอัตราการแท้งในครรภ์ถัดไปได้ แต่เมื่อดูอัตราการเกิดสะสม (cumulative live birth rate) พบว่าไม่ได้มีความแตกต่างกัน [19]

แต่หากเป็นในรายที่ความผิดปกติเกิดจาก robertsonian translocation ที่เกิดบน chromosome ที่เป็น homologous กัน อัตราการเกิดการแท้งซ้ำ หรือมีบุตรที่ผิดปกติเท่ากับ 100% การรักษาในกรณีนี้จะเป็นการรับบริจาคเซลล์ไข่ หรือการรับเลี้ยงบุตรบุญธรรม

  1. การรักษาในกรณีมีความผิดปกติของมดลูก
    1. ในกรณีมีความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูก การรักษาขึ้นอยู่กับชนิดของความผิดปกติ
  • Septate uterus

การรักษาจะเป็นการส่องกล้องโพรงมดลูก และตัดแนวกั้นของมดลูก (hysteroscopic metroplasty) โดยก่อนหน้านี้พบว่าเมื่อได้รับการรักษาด้วยวิธีนี้สามารถลดโอกาสการแท้งในครรภ์ถัดไปได้ แต่ยังไม่เคยมีการศึกษาแบบ RCT จนกระทั่งในปี 2021 TRUST trial พบว่าอัตราการแท้งไม่ได้แตกต่างกัน แต่อย่างไรก็ตามการศึกษานี้เป็น RCT แรก และมีปริมาณผู้เข้าร่วมวิจัยไม่มาก จำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลในอนาคต [20]

  • Unicornuate uterus

ไม่มีการผ่าตัดเพื่อซ่อมแซมมดลูก แต่แนะนำในกรณีที่มีมดลูกคงค้างอยู่อีกข้าง (rudimentary horn) แนะนำให้ผ่าตัดออก เพื่อป้องกันการเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูก

  • Bicornuate uteurs

การผ่าตัดรักษาที่ทำได้คือการผ่าตัดรวมมดลูกทั้งสองข้าง (uterine reunification) แต่ไม่ได้ลดโอกาสการแท้งในครรภ์ถัดไป แต่ช่วยลดการคลอดก่อนกำหนดได้ และในกรณีมีภาวะ bicornuate uterus จะสัมพันธ์กับการเกิด cervical insufficiency ร่วมด้วย ดังนั้นควรได้รับการตรวจประเมินความยาวของปากมดลูกขณะตั้งครรภ์

  • Uterine didelphys

การผ่าตัดรวมมดลูกทั้งสองข้าง (uterine reunification) ข้อมูลในการลดโอกาสการแท้งยังไม่เป็นที่แน่ชัด ในกรณีต้องการผ่าตัด แนะนำให้รวมเฉพาะมดลูก ส่วนปากมดลูกแนะนำให้ปล่อยไว้เป็นสองอันตามเดิม

    1. ความผิดปกติของมดลูกภายหลัง
  • Endometrial polyps

ยังไม่มีข้อมูลว่าการ polypectomy ช่วยลดโอกาสการแท้งซ้ำ แนะนำให้นำ polyps ออกในกรณีไม่พบสาเหตุอื่นๆในการแท้งซ้ำ และ polyps มีขนาดใหญ่กว่า 1 ซม. เนื่องจาก polyps ที่ขนาดเล็กกว่า 1 ซม.สามารถหายเองได้ภายใน 1 ปี

  • Uterine myoma

ในกรณีเป็นชนิด submucous myoma การผ่าตัดนำเนื้องอกมดลูกออกอาจมีประโยชน์ในการลดการแท้งในครรภ์ถัดไป [21] แต่ในกรณี intramural myoma ที่ไม่ได้ทำให้โพรงมดลูกมีความผิดปกติ การผ่าตัดรักษาไม่ได้ลดโอกาสการแท้ง และยังเป็นการเพิ่มโอกาสการเกิดพังผืดในโพรงมดลูก [22]

  • Intrauterine adhesion

จากข้อมูลในอดีตพบว่าการส่องกล้องมดลูกร่วมกับตัดพังผืด (adhesiolysis) พบว่าลดโอกาสการแท้ง และเพิ่มโอกาสการคลอดครบกำหนด แต่อย่างไรก็ตามต้องคำนึงถึงโอกาสในการเกิดพังผืดเป็นซ้ำหลังการผ่าตัด ซึ่งอาจทำให้ผลการรักษาไม่ดี [6]

  1. การรักษาในกรณีมีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติแต่กำเนิด

ในกรณีที่พบการแข็งตัวของเลือดผิดปกติแต่กำเนิด และมีความเสี่ยงสูงในการเกิด VTE ได้แก่ 1. มีประวัติการเกิด unprovoke VTE 2. มีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติแต่กำเนิดตั้งแต่ 2 สาเหตุขึ้นไป 3. มีประวัติคนในครอบครัวมี VTE และมีภาวะ Homozygous factor V Leiden mutation หรือ antithrombin deficiencyควรได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด เพื่อป้องกันการเกิด VTE ระหว่างตั้งครรภ์ [23] แต่ในกรณีที่ความเสี่ยงในการเกิด VTE ต่ำไม่จำเป็นที่จะต้องได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด เพื่อป้องกัน VTE และจากข้อมูลการศึกษาทดลองพบว่าไม่ว่าจะเป็นการให้ยาต้านเกร็ดเลือด, ยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือการให้ยาทั้งสองชนิดร่วมกัน โอกาสการแท้งในครรภ์ถัดไปไม่แตกต่างกับการไม่ได้ให้ยา [24, 25]

  1. การรักษาในกรณีมีภาวะ antiphospholipid syndrome

ในกรณีวินิจฉัยภาวะ antiphospholipid syndrome การรักษาจะเป็นการให้ยาต้านเกร็ดเลือด ร่วมกับยาต้านลิ่มเลือด โดยให้พิจารณาขนาดของยาตามประวัติการมี VTE ก่อนหน้านี้

  • ในกรณีมีประวัติ VTE จะให้ขนาดยาเป็นการรักษา โดยให้ LMWH 1 มก./กก. ฉีดใต้ผิวหนัง ทุก 12 ชั่วโมง ร่วมกับการให้ low dose aspirin (75-100 มก./วัน)
  • ในกรณีไม่มีประวัติ VTE เป็นการให้เพื่อป้องกันภาวะแท้งซ้ำ แนะนำให้ low dose aspirin (75-100 มก./วัน) ก่อนการตั้งครรภ์ ร่วมกับ LMWH 40 มก. ฉีดใต้ผิวหนังวันละครั้ง เมื่อได้รับการยืนยันการมีชีพของตัวอ่อนในครรภ์ (อายุครรภ์ 6 สัปดาห์เป็นต้นไป)

การให้ยากดภูมิ (prednisolone หรือ IVIg) ไม่ช่วยลดโอกาสการแท้งในครรภ์ถัดไป และยังเพิ่มโอกาสการเกิดการคลอดก่อนกำหนด, ภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์, ความดันโลหิตสูง และครรภ์เป็นพิษ

  1. การรักษาในกรณีที่มีความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อ
    1. overt hypothyroidism

ต้องได้รับการรักษาด้วยยา levothyroxine ก่อนการตั้งครรภ์ เป้าหมาย TSH อยู่ที่ < 2.5 mU/ml

    1. subclinical hypothyroidism

จากคำแนะนำของสมาคมไทรอยด์แห่งสหรัฐอเมริกาในปี 2017 (american thyroid association: ATA) โดยอ้างอ แนะนำให้รักษาหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะไทรอยด์ต่ำแบบไม่ปรากฏอาการเมื่อ TSH > 10.0 mU/L หรือ TSH > 2.5 mU/L ร่วมกับมีผลบวกของ anti-TPO antibodies ในปี 2022 ที่ผ่านมามี RCT ศึกษาการให้ยา levothyroxine ในผู้ที่มีภาวะไทรอยด์ต่ำแบบไม่ปรากฏอาการ (TSH มากกว่าปกติ แต่น้อยกว่า 10 mU/L) พบว่าอัตราการแท้งในกลุ่มที่ได้รับยามีจำนวนลดลง [26]

    1. thyroid autoimmunity

ในกรณีที่มีผลบวกของ anti-TPO antibodies จะมีผลต่อการแท้งซ้ำมากขึ้น แต่อย่างไรก็ตามจากการศึกษา TABLET และ T4LIFE trial พบว่าในผู้ที่มีผลบวกของ anti-TPO antibodies แต่การทำงานของไทรอยด์ปกติ การได้รับยา levothyroxine ไม่ได้ลดโอกาสการแท้งในครรภ์ถัดไป [27, 28]

    1. luteal phase insufficiency

การตรวจวินิจฉัยภาวะนี้สามารถทำได้ยาก แต่จาก PROMISE trial ที่ได้มีการให้ vaginal progesterone 400 มก. 2 ครั้ง/วัน ในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุ พบว่าอัตราการแท้งซ้ำไม่แตกต่างกัน [29] แต่จาก PRISM trial ในกรณีมีเลือดออกช่องคลอดในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ร่วมกับมีประวัติแท้ง ≥ 3 ครั้ง การได้รับ vaginal progresterone พบว่าสามารถลดโอกาสการแท้งได้ [30]

    1. PCOS and Insulin resistance

มีหลายการศึกษาพบว่าการให้ยา metformin ในผู้ที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ หรือมีภาวะดื้ออินซูลิน พบว่าช่วยลดโอกาสการแท้งได้ แต่ยังไม่มีการศึกษาในกรณีที่มีภาวะแท้งซ้ำ

    1. hyperprolactinemia

ในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ ร่วมกับมีภาวะ hyperprolactinemia พบว่าการรักษาด้วยยา bromocriptine ขนาด 2.5-5.0 มก./วัน ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ จนถึงอายุครรภ์ 9 สัปดาห์ ช่วยลดโอกาสการแท้งได้

    1. vitamin D deficiency

จากที่ได้กล่าวไปในข้างต้นว่ายังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับการขาดวิตามินดีต่อผลของการเกิดภาวะแท้งซ้ำโดยตรง และยังไม่มีการศึกษาว่าการให้วิตามินดีเสริมจะช่วยลดโอกาสการแท้งซ้ำได้ แต่อย่างไรก็ตามเมื่อดูความชุกของการขาดวิตามินดีในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ พบว่าสูงถึง 47.4% และการให้วิตามินดีสามารถให้ได้อย่างปลอดภัยขณะตั้งครรภ์ ESHRE จึงแนะนำให้คำปรึกษาในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำควรได้รับวิตามินดีเสริม

  1. การรักษาในกรณีที่มีความผิดปกติของภูมิคุ้มกัน

ในกรณีมีความผิดปกติของภูมิคุ้มกันนอกเหนือจากโรค antiphospholipid syndrome หรือมีผลบวก anti-TPO antibody มีการศึกษาที่น้อย และมักถูกตัดออกจากการศึกษาในกรณีแท้งซ้ำโดยไม่ทราบสาเหตุ และความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะแท้งซ้ำยังไม่ชัดเจน จึงไม่แนะนำให้การรักษาในกรณีนี้

  1. การรักษาในกรณีตรวจไม่พบสาเหตุของการแท้งซ้ำ (unexplained RPL)

50% ของผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ ตรวจไม่พบสาเหตุที่ก่อให้เกิดภาวะนี้ โดยในอดีตได้มีการรักษาโดยการให้โพรเจสเทอโรนเหน็บทางช่องคลอด, การให้ยาต้านเกร็ดเบือดหรือลิ่มเลือด, การให้ยากดภูมิ, การให้ IVIg

ปัจจุบันพบว่าการให้โพรเจสเทอโรนเหน็บทางช่องคลอดนั้น มีประโยชน์ในกรณีที่มีเลือดออกช่องคลอดในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ร่วมกับมีประวัติแท้งซ้ำ แต่ในกรณีที่มีเพียงการแท้งซ้ำ หรือมีเลือดออกช่องคลอดแต่ไม่มีภาวะแท้งซ้ำ ไม่พบประโยชน์ของการให้โพรเจสเทอโรนเหน็บทางช่องคลอด[30]

การให้ prednisolone นั้นไม่พบประโยชน์ในการลดการแท้งซ้ำ และยังเพิ่มความเสี่ยงในการคลอดก่อนกำหนด เพิ่มโอกาสการเป็นเบาหวานขณะตั้งครรภ์ และความดันโลหิตสูง

การให้ยาต้านเกร็ดเลือดหรือลิ่มเลือดไม่พบประโยชน์ในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำไม่ทรายสาเหตุ

การให้ IVIg อาจมีประโยชน์ในกรณีมีภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุ และแท้ง ≥ 4 ครั้ง โดยให้ IVIg ในขนาดที่สูง (400 มก./กก.) วันละครั้ง ติดต่อกันเป็นเวลา 5 วัน ในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 4-6 สัปดาห์ พบว่าอัตราการคลอดมีชีพมากกว่าเกือบ 5 เท่าในกลุ่มที่ได้รับ IVIg [31]

การให้กรดโฟลิคในปริมาณสูง เชื่อว่าจะช่วยลดระดับของ homocysteine ในเลือดลง แต่ไม่พบว่ามีประโยชน์ในการลดการแท้งซ้ำ

การให้ยากระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาว (G-CSF) เชื่อว่าสามารถกระตุ้นการเจริญของเซลล์รกได้ แต่จากการศึกษาทดลองแบบ RCT ไม่พบประโยชน์ในการลดการแท้งซ้ำ

การขูดกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial scratching) เชื่อว่าเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้การฝังตัวของตัวอ่อนสามารถเกิดได้ดีขึ้น โดยได้มีการศึกษาในการชูดกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในช่วงหลังการตกไข่ ก่อนการทำ IVF/ICSI สามารถช่วยลดโอกาสล้มเหลวในการฝังตัวได้ แต่ยังไม่มีการศึกษาในกรณีที่มีภาวะแท้งซ้ำ

การให้ไขมันผ่านทางหลอดเลือดดำ (intralipid therapy) เชื่อว่าช่วยลดปริมาณของ NK cell ได้ แต่ไม่พบว่าช่วยลดโอกาสการแท้งในภาวะแท้งซ้ำ

ถึงแม้ว่าการรักษาที่บ่งว่ามีประโยชน์ในกรณีมีภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุจะมีเพียงแค่การให้โพรเจสเทอโรนเหน็บทางช่องคลอด, หรือการให้ IVIg แต่มีข้อจำกัดในการใช้ในบางกรณีเท่านั้น ทำให้ส่วนใหญ่ของภาวะนี้ยังไม่มีแนวทางการรักษา แต่อย่างไรก็ตามในกรณีที่ไม่ได้มีการรักษา ก็ยังมี 70-75% ที่สามารถมีบุตรได้ในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

  1. van Dijk MM, Kolte AM, Limpens J, Kirk E, Quenby S, van Wely M, et al. Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis. Human Reproduction Update. 2020;26(3):356-67.
  2. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2013;99(1):63.
  3. Group ERPLGD. Guideline on management of Recurrent pregnancy loss: 2022; 2022 [Available from: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.
  4. Fritz B, Hallermann C, Olert J, Fuchs B, Bruns M, Aslan M, et al. Cytogenetic analyses of culture failures by comparative genomic hybridisation (CGH)-Re-evaluation of chromosome aberration rates in early spontaneous abortions. Eur J Hum Genet. 2001;9(7):539-47.
  5. Barber JC, Cockwell AE, Grant E, Williams S, Dunn R, Ogilvie CM. Is karyotyping couples experiencing recurrent miscarriage worth the cost? Bjog. 2010;117(7):885-8.
  6. Taylor HS, Pal L, Sell E. Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019.
  7. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, Brölmann HAM, et al. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Human Reproduction Update. 2013;20(2):262-78.
  8. Russo M, Suen M, Bedaiwy M, Chen I. Prevalence of Uterine Myomas Among Women with 2 or More Recurrent Pregnancy Losses: A Systematic Review. J Minim Invasive Gynecol. 2016;23(5):702-6.
  9. Bradley LA, Palomaki GE, Bienstock J, Varga E, Scott JA. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: Results from a targeted evidence-based review. Genetics in Medicine. 2012;14(1):39-50.
  10. Gao H, Tao FB. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update. Thromb Res. 2015;135(2):339-46.
  11. van den Boogaard E, Cohn DM, Korevaar JC, Dawood F, Vissenberg R, Middeldorp S, et al. Number and sequence of preceding miscarriages and maternal age for the prediction of antiphospholipid syndrome in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2013;99(1):188-92.
  12. Dhillon-Smith RK, Boelaert K, Jeve YB, Maheshwari A, Coomarasamy A, Obstetricians RCo, et al. Subclinical hypothyroidism and antithyroid autoantibodies in women with subfertility or recurrent pregnancy loss. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2022;129(12):e75-e88.
  13. Ota K, Dambaeva S, Han A-R, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity. Human Reproduction. 2013;29(2):208-19.
  14. Nielsen HS, Steffensen R, Varming K, Van Halteren AG, Spierings E, Ryder LP, et al. Association of HY-restricting HLA class II alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage subsequent to a firstborn boy. Hum Mol Genet. 2009;18(9):1684-91.
  15. Chen S, Yang G, Wu P, Sun Y, Dai F, He Y, et al. Antinuclear antibodies positivity is a risk factor of recurrent pregnancy loss: A meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(4):534-43.
  16. Miller D, Pavitt S, Sharma V, Forbes G, Hooper R, Bhattacharya S, et al. Physiological, hyaluronan-selected intracytoplasmic sperm injection for infertility treatment (HABSelect): a parallel, two-group, randomised trial. Lancet. 2019;393(10170):416-22.
  17. Jafari A, Naghshi S, Shahinfar H, Salehi SO, Kiany F, Askari M, et al. Relationship between maternal caffeine and coffee intake and pregnancy loss: A grading of recommendations assessment, development, and evaluation-assessed, dose-response meta-analysis of observational studies. Front Nutr. 2022;9:886224.
  18. Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009;2(2):76-83.
  19. Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S. Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with Translocation. PLoS One. 2015;10(6):e0129958.
  20. Rikken JFW, Kowalik CR, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, Jansen FW, et al. Septum resection versus expectant management in women with a septate uterus: an international multicentre open-label randomized controlled trial. Human Reproduction. 2021;36(5):1260-7.
  21. Roy KK, Singla S, Baruah J, Sharma JB, Kumar S, Singh N. Reproductive outcome following hysteroscopic myomectomy in patients with infertility and recurrent abortions. Arch Gynecol Obstet. 2010;282(5):553-60.
  22. Saravelos SH, Yan J, Rehmani H, Li TC. The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2011;26(12):3274-9.
  23. Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S, McLintock C, Rodger MA, James AH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances. 2018;2(22):3317-59.
  24. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(7):Cd004734.
  25. Quenby S, Booth K, Hiller L, Coomarasamy A, Hamulyák E, Scheres L, et al. Low-Molecular-Weight Heparin Versus Standard Pregnancy Care for Women with Recurrent Miscarriage and Inherited Thrombophilia (ALIFE2): An Open-Label, Phase III Randomized Controlled Trial. Blood. 2022;140(Supplement 2):LBA-5-LBA-.
  26. Leng T, Li X, Zhang H. Levothyroxine treatment for subclinical hypothyroidism improves the rate of live births in pregnant women with recurrent pregnancy loss: a randomized clinical trial. Gynecol Endocrinol. 2022;38(6):488-94.
  27. Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, Cheed V, Baker K, Farrell-Carver S, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. New England Journal of Medicine. 2019;380(14):1316-25.
  28. van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, van der Post JAM, van der Hoorn MP, de Weerd S, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):322-9.
  29. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby S, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2141-8.
  30. Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, Harb H, Middleton LJ, Gallos ID, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. New England Journal of Medicine. 2019;380(19):1815-24.
  31. Yamada H, Deguchi M, Saito S, Takeshita T, Mitsui M, Saito T, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022;50:101527.

 

Views: 4,219