พญ. ปาจรีย์ เรื่อนเป็ง
รศ. พญ. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์

Assisted reproductive technology หรือ เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ เป็นวิธีการช่วยเหลือคู่สมรสที่มีปัญหาเรื่องภาวะมีบุตรยาก ซึ่งภาวะมีบุตรยาก หมายถึง คู่สมรสที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ โดยที่มีความสัมพันธ์ทางเพศกันอย่างสม่ำเสมอและไม่ได้คุมกำเนิดมาเป็นระยะเวลา 1 ปี หรือ ระยะเวลา 6 เดือน ในกรณีที่คู่สมรสฝ่ายหญิงที่มีอายุ 35 ปีขึ้นไป1 โดยแบ่งได้เป็น

  • ภาวะมีบุตรยากแบบปฐมภูมิ (Primary infertility) หมายถึง ภาวะมีบุตรยากในคู่สมรสที่ไม่เคยมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นมาก่อน
  • ภาวะมีบุตรยากแบบทุติยภูมิ (Secondary infertility) หมายถึง ภาวะมีบุตรยากในคู่สมรสที่เคยมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นมาแล้ว โดยไม่ว่าการตั้งครรภ์จะเป็นการตั้งครรภ์ที่จบด้วยการแท้งหรือคลอดบุตรก็ตาม

เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive technology)2 เป็นกระบวนการทางการแพทย์เพื่อช่วยให้เกิดการตั้งครรภ์ โดยจะมีการนำเซลล์สืบพันธุ์ออกมาจากร่างกายเพศหญิง หลังจากนั้นจะมีวิธีช่วยผสมพันธุ์ต่าง ๆ เช่น GIFT (gametes intrafallopian transfer) คือการนำไข่กลับเข้าไปในร่างกายและทำให้เกิดการปฏิสนธิในร่างกาย , IVF (In Vitro Fertilization) คือการทำให้เกิดการปฏิสนธินอกร่างกายแล้วจึงย้ายตัวอ่อนกลับเข้าสู่ร่างกาย (embryo transfer) การทำ IVF ประสบความสำเร็จครั้งแรกมีรายงานในปี ค.ศ. 1978 ตั้งแต่นั้น เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธ์มีการพัฒนาและประสบความสำเร็จอย่างกว้างขวาง ณ ปัจจุบัน มีทารกที่เกิดจากการช่วยเจริญพันธุ์ 1.6% ของทารกทั้งหมดที่เกิดในสหรัฐอเมริกา และ 18.3% ของทารกแฝด เกิดจากเทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ ถึงแม้ส่วนมากการตั้งครรภ์แฝดจะไม่ได้มีภาวะแทรกซ้อนที่เป็นอันตรายรุนแรง แต่เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ IVF ก็มีความสัมพันธ์กับผลเสียที่อาจเกิดขึ้นในช่วงหลังคลอดที่เป็นผลจากการเกิดภาวะทารกคลอดก่อนกำหนดและน้ำหนักตัวน้อยซึ่งสัมพันธ์กับการตั้งครรภ์จาก IVF จากอุบัติการณ์การเกิดครรภ์แฝดที่มากใน IVF มีการศึกษา meta-analysis กล่าวว่า การตั้งครรภ์จาก IVF มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนของมารดาเป็นสองเท่าแม้จะควบคุมปัจจัยในส่วนของอายุมารดา จำนวนบุตร และภาวะ comorbid อื่น ๆแล้วก็ตาม

กระบวนการทำ IVF

  1. กระบวนการกระตุ้นไข่และการเก็บไข่

ก่อนการเก็บไข่ จะมีการใช้ยาเพื่อกระตุ้นให้คู่สมรสฝ่ายหญิงเกิดการตกไข่หลายใบและเป็นไข่ที่มีคุณภาพดีในรอบเดือนนั้น ซึ่งยาที่ใช้กระตุ้นไข่ เช่น Gonadotropins (FSH,LH), clomiphene citrate ยาที่ใช้เพื่อยับยั้งต่อมใต้สมองไม่ให้หลั่งเกิดการหลังฮอร์โมน LH เพื่อยับยั้งการตกไข่ก่อนเวลาเก็บไข่ (GnRH agonist, GnRH antagonist) หลังจากใช้ยาเพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของไข่ จะมีการติดตามการเจริญของถุงไข่ เช่น การใช้การตรวจวัดระดับฮอร์โมน estradiol ในกระแสเลือดในวันที่ 4 ของการฉีด gonodotropin (โดยปกติในรายที่ตอบสนอง จะมี estradiol ประมาณ 200-300 pg/ml หากน้อยกว่า 50 pg/ml อาจแสดงถึงการตอบสนองที่ผิดปกติของรังไข่) โดยมีการติดตามทุก 2-3 วัน จนกระทั่งมีถุงไข่ที่โตขนาดไม่ต่ำกว่า 17 มิลลิเมตรอย่างน้อย 3 ใบ และ estradiol 220-270 pg/ml หลังจากนั้น จะมีการใช้ยาที่ใช้ให้เกิดการตกไข่ (เช่น hCG 5,000-10,000 unit) เพื่อให้มีการสุกของไข่ และจะทำการเก็บไข่ใน 34-36 ชั่วโมงหลังจากให้ hCG

ฝ่ายคู่สมรสชายจะมีการเตรียมตัวก่อนการเก็บอสุจิโดยมีการเจาะเลือดหาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ก่อน งดเว้นการมีเพศสัมพันธ์ประมาณ 48 ชั่วโมงก่อนการเก็บอสุจิ และเก็บอสุจิด้วยวิธีการ masturbation หลีกเลี่ยงการเก็บด้วยวิธีcoitus interruptus หรือการใช้ถุงยางอนามัยเนื่องจากจะมีการสูญเสียน้ำอสุจิในช่วงแรกไป หลังจากเก็บอสุจิลงในภาชนะปราศจาคเชื้อ นำส่งห้องปฏิบัติการใน 1 ชั่วโมง และหลังจากนั้นอสุจิจะได้รับการตรวจสอบและผ่านกระบวนการเตรียมอสุจิก่อนจะนำมาผสมกับไข่ภายหลัง

  1. กระบวนการรักษาโดยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์หรือการทำเด็กหลอดแก้ว (In Vitro Fertilization and Embryo transfer)

หลังจากการเก็บไข่และอสุจิของคู่สมรสแล้ว จะนำมาเลี้ยงรวมกันเพื่อให้เกิดการปฏิสนธิ (insemination) เป็นเวลาประมาณ 12 -18 ชั่วโมง หลังจากนั้นจะมีการตรวจหาการปฏิสนธิ และทำการเพาะเลี้ยงไข่ที่ได้รับการปฏิสนธิต่อไปจนถึงวันย้ายตัวอ่อน ซึ่งสามารถย้ายตัวอ่อนได้ตั้งแต่ตัวอ่อนระยะ cleavage (4-8 cells, 3 วันหลังจาก insemination) หรือย้ายระยะ blastocyst (5 วันหลังจาก insemination) การย้ายตัวอ่อน(Embryo transfer) สามารถทำผ่านปากมดลูก โดยไม่ต้องใช้ยาระงับความเจ็บปวด

ICSI (intracytoplasmic sperm injection) แตกต่างจากการทำเด็กหลอดแก้วที่ปล่อยให้ sperm และ egg ปฏิสนธิกันเอง กระบวนการ ICSI จะใช้วิธีฉีดตัวอสุจิเข้าไปในเซลล์ไข่โดยตรง โดยนำเข็มแก้วที่มีตัวอสุจิที่ถูกดูดเข้าไป ฉีดเข้าไปในไข่ที่อยู่ในระยะ metaplase II การทำ ICSI นั้น จะพิจารณาทำในรายที่มีความผิดปกติของอสุจิที่รุนแรง เช่น มีจำนวนน้อยกว่า 5 ล้านตัวต่อมิลลิลิตร หรือมีตัวที่เคลื่อนที่ได้น้อยกว่า 5 เปอร์เซ็นต์ หรือมีตัวอสุจิที่มีรูปร่างปกติน้อยกว่าร้อยละ 4 หรือทำ ICSI ในกรณีที่ไม่มีการปฏิสนธิจากการทำเด็กหลอดแก้วในรอบก่อนหน้าหรือเป็นอสุจิที่ถูกเก็บมาจากวิธี surgical sperm recovery ที่เก็บมาจากอัณฑะหรือ epididymis ซึ่งอสุจิจะยังไม่สามารถปฏิสนธิเองได้

  1. การย้ายตัวอ่อนและการดูแลภายหลังการใส่ตัวอ่อน

การย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกทางปากมดลูกสามารถทำได้โดยวิธี blind technique หรือ ultrasound-guided ก็ได้ โดยพบว่าการย้ายตัวอ่อนในระยะ cleavage หรือ ระยะ blastocyst อัตราการตั้งครรภ์ไม่ได้แตกต่างกัน หลังจากย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูก จำเป็นต้องใช้ฮอร์โมนจากภายนอกเพื่อช่วยพยุงการตั้งครรภ์ เนื่องจากกระบวนการเก็บไข่มีการใช้ฮอร์โมนเพื่อกดการสร้าง internal LH และมีการทำลาย granulosa cell ที่จะพัฒนาต่อเป็น corpus luteum ฮอร์โมนที่ใช้ เช่น hCG 1,000-2,000 unit IM วันที่ย้ายตัวอ่อน และอีกทุก 3-4 วัน ประมาณ 2 ครั้ง, progesterone (cyclogest 400 mg twice, utrogestan 100 mg 2 tab vg) โดยมักให้ progesterone supplement จนถึงอายุครรภ์ประมาณ 8-12 สัปดาห์

ปัจจัยที่มีผลต่อ adverse effect ของ IVF เช่น กระบวนการการทำ IVF (เช่น ยาที่ใช้, กระบวนการทางห้องปฏิบัติการระหว่าง embryo culture, culture medium, cryopreserve, และ thawing), ปัจจัยจากมารดาที่สัมพันธ์กับภาวะมีบุตรยาก (เช่น อายุ, จำนวนไข่ที่เหลืออยู่) ซึ่งปัจจัยที่เกี่ยวข้องเป็นปัจจัยที่ไม่สามารถควบคุมได้ทั้งหมด SMFM จึงได้มี recommendation ในการดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่ใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์โดยอ้างอิงจาก available evidences3

  1. Preimplantation management

การใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ จากการศึกษาไม่ได้ทำให้อุบัติการณ์การเกิด chromosomal abnormalities เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการตั้งครรภ์จากกระบวนการธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม ยังมีปัจจัยอื่น ๆที่เกี่ยวข้องกับการเกิด chromosomal abnormalities ที่มักพบร่วมกับการตั้งครรภ์ด้วย IVF เช่น การตั้งครรภ์ในมารดาที่มีอายุมาก หรือ มารดาที่มีภาวะ polycystic ovarian syndrome4 มีศึกษาแบบ retrospective พบว่าเพิ่มความเสี่ยงการเกิด chromosomal aberration rate เพิ่มขึ้น พบว่าร้อยละ 1.5 ของ karyotypic anomalies พบในคู่สมรสที่ทำ IVF (1.8% ในคู่สมรสชาย และ 1.2% ในคู่สมรสหญิง) ดังนั้นจึงมีการทำ prenatal diagnosis ในคู่สมรสที่มีภาวะมีบุตรยาก ทั้งจากสาเหตุทางคู่สมรสชาย เช่น ปัญหาความผิดปกติของอสุจิ โดยพบว่าร้อยละ 10 ของคู่สมรสชายที่วินิจฉัยว่ามีปัญหาเรื่อง oligospermia หรือ azoospermia พบว่ามี microdeletion ของโครโมโซม Y ร้อยละ 8-15 และคู่สมรสหญิง เช่น ปัญหา primary amenorrhea, premature menopause , recurrent pregnancy loss โดยปกติแล้วความผิดปกติด้าน chromosome หรือ gene defect อาจส่งผลทำให้อสุจิหรือไข่นั้น ไม่สามารถปฏิสนธิและพัฒนาไปเป็นตัวอ่อนได้ แต่ด้วยเทคโนโลยี IVF, ICSI ซึ่งช่วยให้การปฏิสนธิประสบความสำเร็จเพิ่มขึ้น อาจทำให้เกิดการส่งต่อ genetic abnormality สู่ลูกหลานได้มากขึ้น บางการศึกษารายงานถึงอุบัติการณ์การเพิ่มขึ้นของ de novo chromosomal abnormalities ในการตั้งครรภ์ที่เกิดจาก ICSI เทียบกับการตั้งครรภ์จากธรรมชาติ และพบมากในกลุ่มของหญิงตั้งครรภ์จาก IVF (1.3% Vs 0.5%; P<0.001) ในคู่สมรสหญิงที่มีปัญหาเรื่อง reduced ovarian reserve หรือ primary ovarian insufficiency มักมีความเสี่ยงในการมี full mutation หรือ premutation carrier ของ fragile X มากขึ้น ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ควรได้รับการตรวจ genetic testing เกี่ยวกับ FMR1 gene ก่อนการทำ IVF นอกจากนี้ในการศึกษาแบบ case-control พบว่านอกจาก fragile-x syndrome แล้ว ยังพบโรค Beckwith-Wiedemann syndrome, Russell-Silver syndrome และ Angelman/Prader-Willi syndrome เพิ่มขึ้นอีกด้วย ดังนั้น จึงแนะนำให้มีการให้คำปรึกษาด้าน genetic testing ในคู่สมรสทุกรายที่ทำ IVF ทั้งจาก natural IVF หรือกระบวนการ ICSI

Preimplantation genetic testing (PGT) มีอยู่ 3 ประเภท คือ

  1. Preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) มุ่งเน้นการหาตัวอ่อนที่มีพันธุกรรมที่ปกติ (euploid) เพื่อเพิ่มโอกาสการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์ โดยการตรวจหาตัวอ่อนที่มีความผิดปกติด้านจำนวนโครโมโซม (aneuploidy) เช่น Trisomy เนื่องจากความผิดปกติของจำนวนโครโมโซม เพิ่มโอกาสฝังตัวล้มเหลว การแท้ง และความผิดปกติทางโครโมโซมแต่กำเนิด เทคโนโลยีปัจจุบันอาศัยเทคนิคทาง molecular testing เช่น polymerase chain reaction, microarray technology หรือ next-generation sequencing โดยนำเซลล์ trophectoderm จากตัวอ่อนวันที่ 5-6 มาตรวจ5 อย่างไรก็ตาม การตรวจ PGT-A ไม่สามารถทดแทนการตรวจความผิดปกติทางโครโมโซมภายหลังการตั้งครรภ์สำเร็จ (prenatal screening or diagnosis) PGT-A ใช้เซลล์จากบริเวณ trophectoderm ซึ่งจะเจริญพัฒนาต่อไปเป็นส่วนของรก ไม่ใช่ส่วน inner cell mass ที่จะพัฒนาต่อไปเป็นส่วนของfetus การพบ discordant aneuploidy ระหว่าง trophoectoderm และ inner cell mass มีสูงได้ถึงร้อยละ 50 ใน frozen embryo อัตราการเกิด false-positive และ false-negative ใน PGT-A ยังไม่เป็นที่ทราบกันแน่ชัด เนื่องจาก euploid embryo ที่ถูกวินิจฉัยผิดจะไม่นำมาฝังตัวอ่อน และ aneuploid ที่วินิจฉัยว่าปกติมักจะเกิดการแท้งไป เนื่องจากความคุ้มค่าในการตรวจ PGT-A ยังเป็นที่ถกเถียงกัน ดังนั้นใน The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine จึงยังไม่แนะนำการตรวจ PGT-A ในคู่สมรสที่มีภาวะมีบุตรยากทุกคู่
  2. Preimplantation genetic testing for monogenic disorder (PGT-M) เพื่อตรวจหาโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน โดยส่วนมากมักตรวจในคู่สมรสที่มีประวัติบุตรก่อนหน้าหรือการตั้งครรภ์ก่อนหน้าถูกวินิจฉัยว่าเป็น single-gene disorder เช่น cystic fibrosis หรือในคู่สมรสที่ตรวจพบว่าการเป็นพาหะยีนกลายพันธุ์ในโรคทางพันธุกรรมบางชนิดทั้งคู่สมรสชายและหญิง อีกข้อบ่งชี้ที่ควรตรวจ PGT-M คือเพื่อคัดเลือกบุตรที่มี HLA-compatible กับบุตรคนก่อนหน้าเพื่อการทำ stem cell therapy หรือการคัดเลือกเพศของตัวอ่อนในโรคกลุ่ม sex-linked disorder เช่น Duchenne muscular dystrophy รวมไปถึงการเลือกตัวอ่อนที่ไม่มีผลจาก late-onset autosomal dominant disorder เช่น Huntington disease ในครอบครัวที่มีประวัติโรค Autosomal dominant ในครอบครัว
  3. Preimplantation genetic testing for structural (chromosomal) rearrangement (PGT-SR) ใช้ในการวินิจฉัย structural chromosomal rearrangement ในกรณีที่คู่สมรสฝ่ายใดฝ่ายนึงมีพาหะหรือมียีนผิดปกติอยู่ (carrier of a balanced translocation or deletion or duplication) เป้าหมายเพื่อการย้ายตัวอ่อนที่ปกติหรือไม่ได้รับผลกระทบของโรคจากบิดาหรือมารดา หลังจากย้ายตัวอ่อน การวินิจฉัยระหว่างตั้งครรภ์ยังแนะนำให้ทำเนื่องจากการทำ PGT เป็นการนำเซลล์ที่มีอย่างจำกัดจาก blastocyst มาทำการตรวจ รวมไปถึงมีระหว่างโอกาสเกิด biologic และ human factor ที่ส่งผลทำให้เกิดการวินิจฉัยที่ผิดพลาดได้ เช่น การมี unprotected sexual intercourse ระหว่างกระบวนการการทำ IVF หรือ โอกาสการเกิด human error จากการย้ายตัวอ่อนผิดตัว หรือ การเกิด postzygotic mitotic change เป็นต้น การเกิด false negative diagnosis อาจพบได้จากการปนเปื้อนของ extraneous DNA, allele drop out, or partial amplification ทำให้เกิดการย้ายตัวอ่อนที่ผิดปกติ ถึงแม้จะมีโอกาส แต่จากการรายงาน พบว่า การวินิจฉัยผิดพลาดนั้น มีอัตราน้อยกว่า 1:200 การตั้งครรภ์ ภายหลังการทำ PGT-M อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าคู่สมรสจะได้รับการทำ PGT หรือไม่ก็ตาม recommendation แนะนำให้คู่สมรสทุกคู่ที่ตั้งครรภ์จาก IVF ควรได้รับการทำ prenatal diagnosis ไม่ว่าจะเป็นการทำ chorionic villus sampling หรือ การทำ amniocentesis (GRADE 1C)

การตรวจพบ embryo mosaicism สามารถพบได้ประมาณร้อยละ 16-21 ของ blastocyst หากในการตรวจ PGD ไม่พบตัวอ่อนที่ปกติ (euploid) การย้ายตัวอ่อนที่ตรวจ PGT เป็น aneuploidy mosaicism ยังเป็นที่ยอมรับได้ เนื่องจากตัวอ่อนที่เป็น aneuploidy mosaicism มีโอกาสพัฒนาต่อไปเป็นตัวอ่อนที่ปกติได้ โอกาสการวินิจฉัย aneuploidy จากเซลล์น้ำคร่ำมีรายงานพบประมาณร้อยละ 11.4 อย่างไรก็ตาม ความเป็นไปได้ขึ้นกับโครโมโซมที่เกี่ยวข้องในการตรวจพบ aneuploidy นั้น เช่น ร้อยละ 45 ใน trisomy21, ร้อยละ 22 ใน trisomy 18, ร้อยละ 2 ใน trisomy 13, ร้อยละ 5 ใน trisomy 16, ร้อยละ 12 ใน trisomy 14, และร้อยละ 5 ใน trisomy 20 เป็นต้น สำหรับโครโมโซมที่มี imprinted gene ( เช่น คู่ที่ 6, 7, 11, 14 และ 15) ความเสี่ยงในการเกิด uniparental disomy จากการเกิด trisomy หรือ monosomy rescue มีค่าเฉลี่ยที่ร้อยละ 5 ดังนั้นในกรณีที่คู่สมรสเลือกย้ายตัวอ่อนที่เป็น mosaicism embryo จำเป็นต้องได้รับการแนะนำและได้รับการทำ prenatal diagnosis จากผู้เชี่ยวชาญด้าน genetic การ screening ด้วย cfDNA อาจมีข้อจำกัดเนื่องจากใช้เซลล์รกของตัวอ่อนมาตรวจ ซึ่งข้อมูลด้านประสิทธิภาพของชุดตรวจและpositive predictive value ยังไม่แน่ชัด

  1. Antepartum management

    1. Prenatal screening

การทำ IVF อาจส่งผลต่อความแม่นยำในการทำ genetic screening ในช่วงไตรมาสแรก systemic review พบว่าการตั้งครรภ์จาก IVF เมื่อเทียบกับการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติ พบว่า ค่า pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) ลดลง และการวัด nuchal translucency พบว่ามีค่าเพิ่มขึ้นในช่วงไตรมาสแรก ในช่วงไตรมาสที่สองพบว่ามีค่า alpha fetoprotein และ transcription factor uE3 ลดลง และมีค่า hCG เพิ่มขึ้น ดังนั้นจากค่า serum marker ที่พบ อาจทำให้เกิด False-positive result ของ aneuploidy screening ในหญิงตั้งครรภ์ที่เกิดจาก IVF

ในการศึกษา prenatal screening ด้วย cell-free DNA มีรายงาน lower fetal fraction (FF) ในการตั้งครรภ์ IVF ซึ่งอาจเป็นจาก smaller placental mass โดยการมี lower fetal fraction ทำให้เกิดอัตราการแปลผลจาก cfDNA ผิดพลาดมากขึ้น เมื่อเทียบกับการตั้งครรภ์ธรรมชาติ ( 5.2% Vs 2.2%; P<0.001) อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาพบว่าการทำ IVF ไม่ได้ส่งผลต่อการแปลผลของ cfDNA testing (จาก second draw) โดยอัตราการประสบความสำเร็จที่ร้อยละ 53 ดังนั้น จึงแนะนำว่าหญิงตั้งครรภ์และคู่สมรสยังควรได้รับการแนะนำการตรวจ first trimester screening รวมไปถึงการตรวจด้วย cfDNA อยู่ (GRADE 1A)

    1. Multifetal reduction

Multifetal pregnancy มีความเสี่ยงระหว่างการตั้งครรภ์ทั้งความเสี่ยงด้านมารดาและความเสี่ยงของทารก ดังนั้นโดยปกติแล้ว จะมีการจำกัดจำนวนการย้ายตัวอ่อนเพื่อป้องกันการเกิดครรภ์แฝด อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าจะย้ายตัวอ่อนเพียง 1 ตัวอ่อน (single embryo) ยังคงมีอัตราการเกิด monozygotic twin เพิ่มขึ้น โดยมักสัมพันธ์กับการเพาะตัวอ่อนนาน (extended culture) โดยพบว่า มีโอกาสการเกิด monozygotic twin ใน blastocyst stage มากกว่า cleavage stage ถึง 2.18 เท่า โดย recommendation แนะนำว่า เมื่อเกิด multifetal pregnancy ขึ้นในการตั้งครรภ์จาก IVF หญิงตั้งครรภ์และคู่สมรสควรได้รับคำปรึกษาเกี่ยวกับการทำ Multifetal pregnancy reduction เนื่องจากสามารถช่วยลดความเสี่ยงของการเกิด preterm birth, neonatal morbidity, และ maternal complication

การทำ multifetal reduction6 สามารถทำได้ตั้งแต่ไตรมาสที่สอง อายุครรภ์ประมาณ 11-14 สัปดาห์ เนื่องจากในช่วงเวลาดังกล่าว อาจมี spontaneous death ของตัวอ่อนในช่วงอายุครรภ์ก่อน 11 สัปดาห์ได้ และมีโอกาสในการทำ detailed structural survey เช่นการทำ nuchal translucency (NT) เพื่อประเมินความผิดปกติเบื้องต้นได้ โดยหัตถการในการทำ fetal reduction ในปัจจุบัน ทำได้หลายวิธี เช่น การทำ KCL injection เป็น percutaneous feticide technique ฉีดเข้าไปบริเวณหัวใจ (intracardiac) เพื่อกระตุ้นให้เกิด fetal asystole เป็นต้น ใน monochorionic fetuses การทำ chemical feticide อาจมีความเสี่ยง ควรหลีกเลี่ยงไปทำหัตถการอื่น เช่น radiofrequency ablation (ช่วงอายุครรภ์ 15-27 สัปดาห์) หรือ bipolar diathermy cord coagulation เป็นต้น7

    1. Congenital anomalies

มีการศึกษาแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์กันระหว่างการตั้งครรภ์จาก IVF ทั้งจาก ICSI และจาก natural cycle กับอุบัติการณ์การเกิด congenital malformation แม้ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัดว่าเกิดจากปัญหาด้านภาวะมีบุตรยากของคู่สมรสหรือสัมพันธ์กับเทคนิคการทำ IVF หรือไม่ โดยจากการเก็บข้อมูล พบอุบัติการณ์ในการตั้งครรภ์จาก IVF ทั้งจากกระบวนการ ICSI และกระบวนการธรรมชาติ พบว่ามี total congenital malformation 475.8 ต่อ 10,000 การเกิด เทียบกับการตั้งครรภ์จากธรรมชาติที่พบอุบัติการณ์ 317.6 ต่อ 10,000 การเกิด จำแนกอวัยวะที่พบความผิดปกติได้ ดังตารางที่ 1

ระบบอวัยวะ IVF with or without ICSI

(95% confidence interval)

 Natural pregnancy

(95%confidence interval)
Cleft lip or palate 1.3 (0.9-1.7) 1.2 (1.0-1.6)
Eye, ear, face, neck 1.7 (0.8-3.6) 1.5 (0.8-2.8)
CNS 1.7 (1.2-2.4) 1.7 (1.2-2.6)
Respiratory system 0.8 (0.4-1.6) 0.8 (0.5-1.4)
GI 3.8 (2.4-6.0) 2.5 (1.4-4.5)
Musculoskeletal 11.0 (6.7-18.1) 8.1 (4.7-13.6)
Urogenital 10.9 (6.9-17.2) 6.4 (4.5-9.1)
Cardiovascular 5.7 (5.3-11.2) 5.2 (4.5-9.1)

ตาราง 1ตารางแสดงค่าเฉลี่ยของอุบัติการณ์การเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดในการตั้งครรภ์เดี่ยวที่เกิดจาก IVF และจากการตั้งครรภ์ธรรมชาติ ที่มา : society for Maternal-Fetal medicine. SMFM consult series #60: Management of pregnancies resulting from in vitro fertilization. Am J Obstet Gynecol 2022.

นอกจากนั้นยังมีรายงานอุบัติการณ์การเกิด congenital heart disease เพิ่มขึ้นในการตั้งครรภ์ด้วย IVF อีกด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน IVF ร่วมกับการทำ ICSI โดยสันนิษฐานว่าเกี่ยวข้องกับภาวะมีบุตรยากของคู่สมรส อย่างไรก็ตามจากการศึกษาแบบ prospective study พบว่าอุบัติการณ์การเกิด CHD ใน IVF โดยที่ไม่ได้มีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆไม่มีได้มีความแตกต่างจากการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ ดังนั้น จาก recommendation จึงแนะนำให้มีการทำ detailed obstetrical ultrasound examination ในหญิงตั้งครรภ์ที่เกิดจาก IVF ทุกราย (GRADE 1B) และแนะนำให้มีการทำ echocardiography ร่วมด้วย (GRADE 2C)

    1. Placental anomalies

ความผิดปกติของรก มักพบร่วมได้บ่อยในการตั้งครรภ์จากIVF โดยมีความเสี่ยงที่จะพบความผิดปกติของรกทั้งด้านรูปร่าง เช่น bilobed placenta, accessory placental lobe การตั้งครรภ์จากเทคโนโลยีช่วยเจริญพันธ์พบอัตราส่วนการเกิดภาวะรกเกาะต่ำมากกว่าการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติถึง 2.72 เท่า และพบมากขึ้นในการย้ายตัวอ่อนช่วง blastocyst มากกว่าช่วง cleavage stage (aOR,2.18; 95%CI,1.79-2.65) นอกจากรกแล้ว ยังพบอัตราการเกิด marginal และ velamentous cord insertion มากขึ้น อย่างไรก็ตาม ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าอะไรเป็นปัจจัยที่ส่งผลให้อุบัติการณ์การเกิดความผิดปกติของรกเพิ่มขึ้น สาเหตุหลักโดยทั่วไปของ vasa previa มักเกิดจาก velamentous cord insertion และ bilobed placenta ซึ่งสามารถพบความผิดปกติทั้งสองเพิ่มขึ้นจากการตั้งครรภ์แบบ IVF

Placenta accrete spectrum พบได้บ่อยเช่นกันในการตั้งครรภ์จาก IVF โดยมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นมากถึง 3-6 เท่า โดยเฉพาะการตั้งครรภ์ที่มีภาวะรกเกาะต่ำร่วมกับมีประวัติเคยผ่าคลอดมาก่อน ดังนั้นจึงแนะนำให้ในช่วงการทำ fetal anatomical ultrasound ให้มีการultrasoundตรวจลักษณะรกอย่างละเอียดโดยรวมไปถึงการตรวจต่ำแหน่งของรก รูปร่างรก ตำแหน่งที่สายสะดือเกาะ โดยอาจพิจารณาทำ transvaginal ultrasonography ในกรณีที่พบว่ามี velamentous cord insertion, succenturiate or bilobed placentas หรือในกรณีที่ติดตามตำแหน่งของรกเกาะต่ำที่อายุครรภ์ 32 สัปดาห์ ควรพิจารณาตรวจลักษณะของ vasa previa ใน resolved placental previa ด้วย

    1. Risk spontaneous preterm birth

การคลอดก่อนกำหนดเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยในการตั้งครรภ์ IVF โดยพบมากกว่าการตั้งครรภ์ปกติ 2 เท่า รวมไปถึง ทารกน้ำหนักต่ำกว่าเกณฑ์ (low birth weight) และภาวะทารกน้ำหนักต่ำกว่าเกณฑ์รุนแรง (very low birth weight) ซึ่งทารกที่มีปัญหาเกี่ยวกับน้ำหนักตัวที่ต่ำกว่าเกณฑ์สัมพันธ์กับการเกิดผลเสียมากมาย เช่น neonatal encephalopathy และ perinatal morbidity เป็นต้น โดยภาวะทารกคลอดก่อนกำหนด จากการศึกษาพบว่ามีความเสี่ยงมากขึ้นในตั้งครรภ์แบบ IVF โดยมักสัมพันธ์กับเทคนิค IVF ด้วย โดยเมื่อเทียบกับการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติแล้ว ทารกที่เกิดมาจากการกระตุ้นตามกระบวนการ IVF มีความเสี่ยงการคลอดก่อนกำหนดมากถึง 1.95 เท่า และ การตั้งครรภ์ที่เกิดจากไข่ที่ได้รับการบริจาคมามีความเสี่ยงมากกว่าไข่ของคู่สมรสหญิงเอง ถึงแม้ความเสี่ยงการคลอดก่อนกำหนดจะเพิ่มขึ้นในการตั้งครรภ์ด้วย IVF แต่การ serial cervical length จากข้อบ่งชี้เรื่อง IVF อย่างเดียวยังพบว่ายังไม่พบประโยชน์ recommendation จึงแนะนำว่าการประเมิณความยาวของปากมดลูกทั้งทาง transabdominal และ endocervical ultrasound ในช่วง fetal anomaly screening (อายุครรภ์ 18 0/7 ถึง 22 6/7) ยังคงแนะนำให้ทำ แต่ไม่แนะนำให้ serial cervical length จากข้อบ่งชี้เรื่อง IVF

การให้ progesterone supplement โดยปฏิบัติมักให้ในการตั้งครรภ์จาก IVF จนถึงอายุครรภ์ที่ 12 สัปดาห์ เนื่องจากปัญหาในเรื่องของป้องกัน pregnancy loss จาก inadequate progesterone supplement จาก corpus luteum เนื่องจากกระบวนการทาง IVF หลังจากอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ยังไม่มีข้อบ่งชี้ในการให้ progesterone supplement ในหญิงตั้งครรภ์จาก IVF อย่างเดียวโดยไม่มีข้อบ่งชี้อื่น

    1. Surveillance during ANC

Small for gestational age พบได้บ่อยในการตั้งครรภ์จาก IVF จากการศึกษา meta-analysis พบว่าภายหลังการคลอด มีการติดตามน้ำหนักของทารกเทียบกับทารกที่เกิดจากการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติพบว่า ทารกมีน้ำหนักตัวแตกต่างกันค่าเฉลี่ยประมาณ 180 กรัม ในช่วงอายุ 0-4 ปี หลังจาก 5 ปี พบว่าน้ำหนักของเด็กไม่มีความแตกต่างกันทางสถิติ มีการศึกษาย้อนหลังพบว่าการ estimated fetal weight ในช่วงไตรมาสที่สาม พบ small for gestational age ในการตั้งครรภ์แบบ IVF มากกว่าการตั้งครรภ์แบบธรรมชาติ และพบมากขึ้นในกรณีที่มีความเสี่ยงอื่นๆ ร่วมด้วย เช่น ภาวะ abnormal placenta ดังนั้น จึงมีการแนะนำให้มีการประเมิณน้ำหนักตัวของทารกในช่วงไตรมาสที่สาม ในการตั้งครรภ์แบบ IVF แต่การ serial growth ultrasound นั้น ไม่แนะนำให้ทำเนื่องจากข้อบ่งชี้จาก IVF

การให้ low dose ASA เพื่อป้องกันการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษในการตั้งครรภ์พบว่าไม่มีความสำคัญทางสถิติ แต่จาก The United States Prevention Services Task Force ถือว่าการตั้งครรภ์IVF เป็นหนึ่งใน moderate risk factor ของการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ หากมีปัจจัยเสี่ยงอื่นร่วมด้วย การให้ low-dose ASA จึงแนะนำให้ในสตรีตั้งครรภ์

การตั้งครรภ์แบบ IVF เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stillbirth 2-3 เท่า ถึงแม้มีการควบคุมปัจจัยอื่น ๆที่เกี่ยวข้องแล้ว เช่น อายุมารดา จำนวนบุตรในครรภ์ ใน ACOG-SMFM Committee Opinion แนะนำการ surveillance ระหว่างการฝากครรภ์ โดยแนะนำให้ทำ antenatal surveillance weekly ตั้งแต่ อายุครรภ์​36 0/7 สัปดาห์เป็นต้นไป

  1. Timing delivery management

ณ ปัจจุบัน ยังไม่มีการศึกษาไหนที่บอกได้ว่า การ elective delivery ตอนอายุครรภ์ที่ 39 สัปดาห์ จะช่วยลดความเสี่ยงของมารดาและเพิ่ม perinatal outcome ในการตั้งครรภ์แบบ IVF เทียบกับการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ จากข้อมูลการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ปกติที่อายคุครรภ์ 39 0/7 ถึง 40 6/7 สัปดาห์ เมื่อเทียบการ induction of labor และการ expectant management พบว่าไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของ cesarean delivery แต่ไม่ได้ลดความเสี่ยงด้าน perinatal outcome ดังนั้น เนื่องจากยังขาดหลักฐานที่มาสนับสนุน Timing delivery ดังนั้น SMFM จึงแนะนำให้แพทย์และหญิงตั้งครรภ์ร่วมกันปรึกษาพิจารณา induction of labor ตามความเหมาะสมของผู้ป่วยเป็นรายๆ ไป ( GRADE1C )

เอกสารอ้างอิง

1. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2013;99(1):63.
2. Speroff L FM. Assisted reproductive technologies. In: Clinical gynecologic endocrinology and infertility.7th ed. Philadelphia: Lippincott Willoams & Wilkins2005.
3. Ghidini A, Gandhi M, McCoy J, Kuller JA. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #60: Management of pregnancies resulting from in vitro fertilization. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(3):B2-b12.
4. Li Y, Wang L, Xu J, Niu W, Shi H, Hu L, et al. Higher chromosomal aberration rate in miscarried conceptus from polycystic ovary syndrome women undergoing assisted reproductive treatment. Fertil Steril. 2019;111(5):936-43.e2.
5. Homer HA. Preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): The biology, the technology and the clinical outcomes. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2019;59(2):317-24.
6. ACOG Committee opinion no. 553: multifetal pregnancy reduction. Obstet Gynecol. 2013;121(2 Pt 1):405-10.
7. Beriwal S, Impey L, Ioannou C. Multifetal pregnancy reduction and selective termination. The Obstetrician & Gynaecologist. 2020;22(4):284-92.
8. โอภาส เศรษฐบุตร. 2013. “ภาวะมีบุตรยาก (Infertility)” [ระบบออนไลน์].แหล่งที่มา https://w1.med.cmu.ac.th/obgyn/lessons/infertility/
9. โอภาส เศรษฐบุตร.2010. “เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive technology)” .[ระบบออนไลน์]. แหล่งที่มา https://w1.med.cmu.ac.th/obgyn/lecturestopics/residents-fellows/1576/

 

Views: 2,051