mis5713/06/2012

การใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในระหว่างการคลอด

การใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในระหว่างการคลอด

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

การใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในช่วงระหว่างการคลอดนั้นมีความแตกต่างจากการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อรักษาการติดเชื้อที่เกิดขึ้นอยู่แล้ว โดยเฉพาะในปัจจุบันนี้ที่มีการคำนึงถึงโอกาสการเกิดเชื้อดื้อยา , โอกาสที่เชื้อดื้อยาเหล่านี้จะติดไปสู่ทารกแรกคลอดมากขึ้น นอกจากนี้การคำนึงถึงค่าใช้จ่ายของยาปฏิชีวนะชนิดต่าง ๆ ก็เป็นสิ่งจำเป็นในการเลือกชนิดของยาที่จะนำมาใช้ป้องกันการติดเชื้อในช่วงระหว่างการคลอด บทความนี้จึงได้นำเสนอหลักการในการเลือกใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อระหว่างการคลอด โดยอ้างอิงจาก ACOG Practice bulletin เรื่อง Use of Prophylaxis Antibiotics in Labor and Delivery ซึ่งตีพิมพ์ในเดือนมิถุนายน ปี 2554

ความเป็นมา

การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อนั้นมีจุดประสงค์เพียงเพื่อป้องกันการติดเชื้อที่อาจเกิดขึ้น ไม่ใช่เพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาการติดเชื้อที่มีอยู่แล้ว ดังนั้น หลักการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อจึงมีหลักการเบื้องต้นดังนี้

  • ต้องให้ยาปฏิชีวนะก่อนหน้าที่จะต้องสัมผัสกับเชื้อ
  • ระยะเวลาในการให้ยานั้น ควรเป็นเพียงช่วงสั้น ๆ (น้อยกว่า 24 ชั่วโมง)
  • ยาปฏิชีวนะที่ใช้ควรเป็นชนิดที่ออกฤทธิ์ได้นาน , ครอบคลุมเฉพาะเชื้อโรคที่เสี่ยง , มีราคาของยาที่ไม่แพง และมีผลข้างเคียงของยาต่ำ

โดยหลักการเบื้องต้นนี้มีจุดประสงค์เพื่อให้มีระดับของยาปฏิชีวนะที่สูงเพียงพอในเนื้อเยื่อที่มีโอกาสติดเชื้อ ดังนั้นการที่ให้ยาปฏิชีวนะช้าจนเกินไปจึงทำให้ประสิทธิภาพของยานั้น ๆ ในการป้องกันการติดเชื้อลดลง

ความเสี่ยงของการดื้อยาปฏิชีวนะภายหลังจากการได้ยาเพื่อป้องกันการติดเชื้อ

ในปัจจุบันมีแนวโน้มที่ในโรงพยาบาลต่าง ๆ จะใช้ยาปฏิชีวนะที่มีฤทธิ์กว้างมากขึ้น ซึ่งการใช้ยาที่มีฤทธิ์กว้างเช่นนี้เองที่ก่อให้เกิดเชื้อดื้อยาขึ้น ดังจะเห็นได้จากการศึกษาของ Archer (1)ที่พบว่ามีการดื้อยาของเชื้อที่อาศัยอยู่ที่บริเวณผิวหนังของผู้ป่วยหลังผ่าตัดมากขึ้น ภายหลังจากการได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัด

สำหรับในทางสูติกรรม มีการคำนึงถึงความเสี่ยงต่อการติดเชื้อดื้อยาในทารกแรกคลอดมากขึ้น มีการศึกษาเปรียบเทียบในทารกที่น้ำหนักแรกคลอดน้อยกว่า 1500 กรัม พบว่าทารกที่คลอดในช่วงปี ค.ศ. 1998 – 2000 มีการติดเชื้อ Group B Streptococci ในกระแสเลือดน้อยกว่าทารกที่คลอดในช่วง ค.ศ. 1991 -1993 แต่กลับพบว่ามีการติดเชื้อจากเชื้อ Escherichia coli เพิ่มมากขึ้น(2) และเป็นการติดเชื้อ E. coli ที่ดื้อยาเพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะในทารกที่คลอดจากมารดาที่ได้รับยาปฏิชีวนะมาก่อน(3-8) ซึ่งการติดเชื้อ E. coli ที่ดื้อต่อยา Ampicillin นั้นทำให้อัตราการเสียชีวิตของทารกแรกคลอดมากขึ้น(7) และนอกจากเชื้อ E. coli ที่ดื้อยาแล้วยังมีการศึกษาที่พบว่ากว่า 30 % ของเชื้อ GBS นั้นดื้อต่อยา Clindamycin และ Erythromycin หลังจากการศึกษาต่าง ๆ เหล่านี้จึงทำให้มีการพยายามพัฒนาปรับปรุงแนวทางการให้ยาปฏิชีวนะระหว่างช่วงคลอดเพื่อป้องกันการติดเชื้อในทารกแรกคลอดให้ดียิ่งขึ้น(9-12)

ในอดีตนั้นเมื่อมีการเกิดเชื้อดื้อยาขึ้นก็จะมีการแก้ไขโดยการพัฒนายาชนิดใหม่ ๆ หรือดัดแปลงยาเดิมที่มีอยู่เพื่อให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น แต่อย่างไรก็ตามการที่มีเชื้อโรคดื้อยาเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเช่นนี้คงเป็นการยากที่ผู้ผลิตยาจะสามารถพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่ ๆ ออกมาได้ทัน(13) จึงเป็นสาเหตุที่ก่อให้เกิดความยุ่งยากในการรักษาเชื้อโรคดื้อยา ดังจะเห็นได้จากการรักษา Multidrug – resistant tuberculosis ,การรักษา S. aureus และ S. pneumoniae ที่ดื้อยาที่มีความยุ่งยากมากขึ้น(14) และยังก่อให้เกิดค่ารักษาพยาบาลที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก

ความเสี่ยงของการแพ้ยาปฏิชีวนะ

การแพ้ยานั้นเป็นความเสี่ยงอย่างหนึ่งที่เกิดขึ้นได้หลังจากได้รับยาปฏิชีวนะ มีการประมาณไว้ว่าประมาณ 25 % ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะภายในโรงพยาบาลมีการแพ้ยาอย่างน้อย 1 ชนิดเกิดขึ้น โดยเฉพาะยาในกลุ่ม Penicillin แต่อาจจะมีเพียงผู้ป่วยเพียง 4 % เท่านั้นที่ได้รับการวินิจฉัยถึงประเภทของการแพ้ยาที่เกิดขึ้น(15) โดยอาการแพ้ที่รุนแรงที่เรียกว่า Anaphylaxis นั้น เกิดได้ประมาณ 5% ของผู้ป่วยที่ได้รับยาปฏิชีวนะในโรงพยาบาล(16)

สำหรับการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ก็มีรายงานการเกิด Anaphylaxis ในผู้ป่วยที่ได้รับ Penicillin หรือเกิด Exfoliative dermatitis และ Severe immune hemolytic anemia ภายหลังจากการให้ยาในกลุ่ม Cephalosporin(17-19) ซึ่งเหตุการณ์เหล่านี้ถึงแม้ว่าจะมีโอกาสเกิดขึ้นได้น้อย แต่ก็มีความจำเป็นที่ต้องใช้ยาอย่างระมัดระวังเท่าที่มีข้อบ่งชี้

เภสัชจลนศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ

เมื่อเปรียบเทียบกับหญิงที่ไม่ได้ตั้งครรภ์แล้วจะพบว่าหญิงตั้งครรภ์มีแนวโน้มที่จะมีระดับของยาต่ำกว่า เนื่องจากเหตุผลดังต่อไปนี้

  • มีการเพิ่มขึ้นของ GFR ทำให้ยาที่กำจัดออกทางไต ถูกขับออกได้เร็วขึ้น
  • ปริมาณ Plasma volume ที่เพิ่มขึ้นในหญิงตั้งครรภ์ทำให้ยามีการกระจายตัวมากขึ้น ระดับความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดจึงลดลง
  • การลดลงของ Gastric emptying time และความเป็นกรดด่างในกระเพาะอาหารที่เปลี่ยนแปลงไปทำให้การดูดซึมยาลดลง

ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์จึงมีแนวโน้มที่จะต้องได้รับขนาดของยาปฏิชีวนะที่สูงมากขึ้น นอกจากนี้ยังมีการศึกษาในกรณีหญิงตั้งครรภ์ที่มีน้ำหนักตัวมาก (BMI > 30) ที่ได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัดด้วย Cefazolin 2 กรัม พบว่ามีระดับของยาปฏิชีวนะระหว่างผ่าตัดเท่ากับมารดาที่ BMI น้อยกว่า 30 กิโลกรัมต่อตารางเมตร ที่ได้รับยาเพียง 1 กรัมก่อนผ่าตัด(20,21) โดยสาเหตุนั้นอาจอธิบายได้จากการกระจายตัวของยาที่มากขึ้น และมีการขจัดยา Cephalosporin มากกว่าในผู้ป่วยที่อ้วน(21-23) ดังนั้น การพิจารณาเพิ่มขนาดของยาปฏิชีวนะก่อนผ่าตัดในมารดาที่อ้วนจึงเป็นสิ่งที่สมเหตุสมผล(20,24)

การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อทางสูติศาสตร์ในบางกรณี เช่น เพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS , ในกรณี Preterm PROM นั้น มีความต้องการที่จะให้มีระดับของยาปฏิชีวนะภายในถุงน้ำคร่ำที่เหมาะสม ดังนั้นจึงต้องเลือกใช้ยาในกลุ่มที่สามารถผ่านรกได้ ได้แก่ Ampicillin , Cephalosporin , Clindamycin และ Aminoglycoside(25,26)

ข้อแนะนำในการใช้ยาปฏิชีวนะในกรณีต่าง ๆ

–   กรณีมารดาที่จะต้องได้รับการผ่าตัดคลอด

การผ่าตัดคลอดเป็นหัตถการหนึ่งที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อหลังคลอด ดังนั้นมารดาทุกรายที่จะได้รับการผ่าตัดคลอดจึงมีความจำเป็น ที่จะต้องได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัด ไม่ว่าในขณะนั้นจะได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อรักษาภาวะอื่นอยู่แล้ว และควรที่จะได้รับยาภายในช่วง 60 นาทีก่อนผ่าตัดคลอด แต่ถ้าหากจะต้องได้รับการผ่าตัดคลอดฉุกเฉิน การให้ยาปฏิชีวนะนั้นควรให้เร็วที่สุดภายหลังลงมีดผ่าตัด

จาก Cochrane review 86 การศึกษา ที่มีกลุ่มประชากร 1300 ราย พบว่าการได้รับยาปฏิชีวนะป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัดนั้นสามารถลดไข้หลังผ่าตัด , ภาวะแทรกซ้อนของแผลผ่าตัด และเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบได้ ไม่ว่าจะเป็นการผ่าตัดคลอดตามกำหนดหรือกรณีฉุกเฉิน(27) และนอกจากนี้การศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ประเทศสหรัฐอเมริกาจำนวน 9000 รายก็ยังคงสนับสนุนว่าการให้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนการผ่าตัดสามารถลดเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบหลังคลอด และภาวะแทรกซ้อนของแผลผ่าตัดได้(28)

ระยะเวลาในการให้และการเลือกใช้ชนิดของยาปฏิชีวนะ

ยาปฏิชีวนะที่เลือกใช้ในการป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัดคลอดนั้นควรเป็นยาที่มีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อ Gram positive , Gram negative และ Anaerobic bacteria บางชนิด ซึ่งยาที่มีคุณสมบัติดังนี้ได้แก่ Cafazolin , Cefotetan , Cefuroxime , Ampicillin , Piperacillin ,Cefoxitin และ Ampicillin – sulbactam

มีการศึกษามากมายเพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยาชนิดต่าง ๆ เช่น การศึกษาของ Currier(29) ที่ศึกษาในการผ่าตัดคลอด 2280 ราย พบว่า Cefazolin มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับ Cefoxitin ในการป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ โดยที่มีค่าใช้จ่ายลดลง 80 % หรือจากการศึกษา Metaanalysis ของ Hopkin(30) ที่แสดงให้เห็นว่า Ampicillin และ First generation cephalosporin มีประสิทธิภาพเท่ากับ Second และ Third generation cephalosporin ในการป้องกันการติดเชื้อก่อนผ่าตัดคลอด แต่อย่างไรก็ตาม เมื่อพิจารณาระหว่าง Ampicillin และ First generation cephalosporin (Cefazolin) แล้วพบว่า Ampicillin มี Half life ที่สั้นกว่า ดังนั้น Cefazolin จึงน่าจะเป็นตัวเลือกที่เหมาะสมกว่าในการให้ป้องกันการติดเชื้อก่อนการผ่าตัดคลอด

การให้ยาปฏิชีวนะเพียงครั้งเดียวก่อนผ่าตัดนั้นมีประสิทธิภาพเท่ากับการให้ยาหลายครั้ง(31-34) และยังสามารถลดค่าใช้จ่าย , ลดโอกาสการเกิดผลข้างเคียงของยา และสามารถลดการเกิดเชื้อดื้อยาได้ ดังนั้น การให้ First generation cephalosporin 1 ครั้งก่อนผ่าตัดจึงเป็นทางเลือกแรก แต่สำหรับผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ยาในกลุ่ม Penicillin หรือ Cephalosporin รุนแรง ( Anaphylaxis , Angioedema , Respiratory distress , Urticaria) การให้ยา Clindamycin ร่วมกับ Aminoglycoside ก่อนผ่าตัดนั้นเป็นทางเลือกที่เหมาะสม

มีผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำให้ยาปฏิชีวนะที่มีฤทธิ์กว้างมากขึ้น เช่น Azithromycin แทนการใช้หรือใช้ร่วมกันกับ First generation cephalosporin ไม่ว่าจะให้ก่อนหรือหลังตัดสายสะดือ แต่จากการศึกษาของ Tita(35) พบว่าการให้ Azithromycin หลังลงมีดผ่าตัดไม่ได้มีความแตกต่างจากการให้ Cefazolin ก่อนผ่าตัด ดังนั้นวิธีการให้ยาดังกล่าวนี้จึงยังไม่ได้นำมาใช้ในการปฏิบัติจริง

ในส่วนของระยะเวลาที่เหมาะสมในการให้ยาปฏิชีวนะนั้น จาก Metaanalysis ล่าสุด(36-38)ที่ศึกษาในกลุ่มประชากรรวม 749 รายสนับสนุนให้ใช้ยาปฏิชีวนะภายใน 60 นาทีก่อนการผ่าตัด ซึ่งจะสามารถลดการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบหลังผ่าตัดและการติดเชื้อโดยรวมได้ โดยไม่มีผลต่อทารก(39,40) นอกจากนี้ยังมีการศึกษา Retrospective cohort studies ภายหลังจากการเปลี่ยนมาเป็นการให้ยาก่อนการผ่าตัดคลอดก็พบว่าสามารถลดการติดเชื้อที่แผลผ่าตัดได้ และสามารถลดการติดเชื้อโดยรวมของมารดา โดยไม่มีผลกระทบต่อทารก ส่วนในกรณีที่มารดาได้รับยาปฏิชีวนะก่อนการผ่าตัดเป็นระยะเวลามากกว่า 60 นาทีนั้นพบว่าจะมีโอกาสติดเชื้อบริเวณแผลผ่าตัดได้เพิ่มขึ้นสองเท่า เมื่อเทียบกับการได้ยาปฏิชีวนะภายใน 60 นาที(41) และสำหรับมารดาที่ต้องได้รับการผ่าตัดเป็นระยะเวลานาน หรือรายที่เสียเลือดในขณะผ่าตัดมาก การให้ยาปฏิชีวนะเพิ่มขณะผ่าตัดก็เป็นสิ่งที่ควรพิจารณาทำ(42)

 การให้ยาปฏิชีวนะก่อนผ่าตัดคลอดในมารดาที่มีเชื้อ MRSA

การติดเชื้อ MRSA ในปัจจุบันเป็นปัญหาที่สำคัญมากขึ้น จากการที่มีเชื้อดื้อยาใหม่ ๆ เพิ่มมากขึ้น ทำให้การติดเชื้อ MRSA นั้นไม่ได้พบเฉพาะผู้ป่วยหนักในโรงพยาบาล หรือในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องเท่านั้น(43-46) ซึ่งเชื้อ MRSA นี้เป็นสาเหตุของแผลผ่าตัดติดเชื้อที่เพิ่มมากขึ้นในปัจจุบัน(47) และก่อให้เกิดการติดเชื้อหลังผ่าตัดคลอดที่รุนแรง(48,49) สามารถตรวจพบจากการทำ rectovaginal swab ประมาณ 10% หรือจากการทำ nasal swab ประมาณ 2% ในหญิงตั้งครรภ์ครบกำหนดโดยที่ไม่แสดงอาการของการติดเชื้อ(50,51)

มีการศึกษาการให้ยาปฏิชีวนะทางจมูกหรือทาผิวหนังเพื่อลดปริมาณเชื้อ MRSA แต่ประสิทธิภาพของยาและวิธีการให้ยาที่เหมาะสมนั้นยังคงต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป(52) ส่วนกรณีการทำความสะอาดผิวหนังก่อนการผ่าตัดนั้นพบว่าการใช้ Chlorhexidine มีประสิทธิภาพที่ดีกว่า Providone iodine แต่ก็ยังไม่มีผลต่อการติดเชื้อ MRSA(53) นอกจากนี้ Cochrane review ล่าสุดก็ได้สนับสนุนว่าการใช้ยาปฏิชีวนะชนิดรับประทานไม่ได้มีประโยชน์ในการกำจัดเชื้อ MRSA ที่มีอยู่ในตัวผู้ป่วยได้(54) และไม่ควรใช้ยาปฏิชีวนะชนิดรับประทานเพื่อกำจัดเชื้อ MRSA ที่มีอยู่(52)

ในทางด้านสูติกรรมนั้น การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อกำจัดเชื้อ MRSA นั้นมีประโยชน์จำกัดอยู่เฉพาะในหญิงตั้งครรภ์ที่ผ่าตัดคลอดโดยมีการวางแผนล่วงหน้า และมีการติดเชื้อ MRSA อยู่ก่อน (จากประวัติการติดเชื้อก่อนหน้า หรือเคยตรวจเพาะเชื้อพบ MRSA) โดยจะพิจารณาให้ Vancomycin 1 ครั้งก่อนผ่าตัดเพิ่มเข้าไปจากยาปฏิชีวนะตามข้อแนะนำปกติ

 –   กรณี Preterm PROM

สำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะ Preterm PROM ในช่วงอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 37 สัปดาห์ การให้ยาปฎิชีวนะนั้นมีจุดประสงค์เพื่อยืดระยะเวลาในการคลอดออก(11,55) มีการศึกษาต่าง ๆ มากมายไม่ว่าจะเป็นการใช้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ หรือการรับประทาน ซึ่งพบว่ามีประโยชน์ในการยืดระยะเวลาในการคลอดออกไปแต่ไม่ได้เพิ่มประโยชน์ต่อทารก(56-61) อย่างไรก็ตามหากอ้างอิงจากการศึกษาของ Maternal-Fetal Medicine Unit Network นั้นจะพบได้ว่าการให้ยาปฏิชีวนะในมารดาที่มีภาวะ Preterm PROM จะสามารถลดอันตรายต่อทารกได้ เช่น Respiratory distress syndrome , NEC , IVH , และ early onset sepsis แต่ในทารกที่คลอดจากมารดาที่ตรวจพบ GBS นั้นไม่พบประโยชน์ดังที่กล่าวมา

มีการศึกษา Metaanalysis ที่สนับสนุนว่าการให้ยาปฏิชีวนะหลังมีภาวะ Preterm PROM นั้นมีประสิทธิภาพในการยืดอายุครรภ์ ,ลดการติดเชื้อในมารดาและทารก(61-63) แต่การศึกษาในประเทศอังกฤษของ Kenyon และคณะ พบว่าสามารถจะยืดอายุครรภ์ได้ในรายที่ได้ยา Erythromycin , Amoxicillin-clavulonic acid , หรือได้ยาทั้งคู่ร่วมกัน แต่มีเพียง Erythromycin เท่านั้นที่ลดการติดเชื้อของทารกได้(64) โดยการให้ยาปฏิชีวนะที่มีฤทธิ์กว้าง เช่น Amoxicillin-clavulonic acid นั้นไม่ได้สัมพันธ์กับการเกิด NEC ในทารก(65)

The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development-sponsored Maternal–Fetal Medicine Units Network Trial และ Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada ได้แนะนำว่าควรให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในภาวะ Preterm PROM เมื่อยังไม่มีหลักฐานที่แสดงว่ามีการเจริญของปอดที่ดีแล้ว และการคลอดนั้นยังอีกยาวไกล โดยอาจจะให้เป็น Amoxicillin ร่วมกับ Erythromycin เป็นเวลาทั้งหมด 7 วัน(66)

สำหรับแนวทางการดูแลของ Centers of Disease Control and Prevention นั้นแนะนำว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Preterm PROM ที่ยังไม่เจ็บครรภ์คลอดควรได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำที่ครอบคลุมเชื้อ GBS ร่วมกับการส่งตรวจหาเชื้อ GBS โดยภายหลังที่ได้ยาปฏิชีวนะครบ 7 วันแล้วและไม่มีหลักฐานของการติดเชื้อหรือเจ็บครรภ์คลอด การพิจารณาป้องกัน GBS ในช่วงคลอดจะพิจารณาตามผลการตรวจเชื้อGBS ภายในช่วง 5 สัปดาห์(11,12)

 –   กรณีการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด

การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติเชื้อในภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดนั้นแตกต่างไปจากภาวะ Preterm PROM เนื่องจากมีการศึกษาในกลุ่มมารดาที่มีภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดที่ได้รับยาปฏิชีวนะ (เทียบระหว่างการได้ Placebo กับ Oral erythromycin , Amoxicillin-clavulonate หรือได้ทั้งสองชนิด) พบว่าทารกในรายที่มารดาได้รับ Erythromycin มี Functional impairment ที่เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน เมื่อเทียบกับทารกที่มารดาไม่ได้รับ Erythromycin(67) ดังนั้นการให้ยาปฏิชีวนะในภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดจึงไม่ควรใช้เพื่อยืดอายุครรภ์(60,61,64) แต่ควรจะให้เพื่อการป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วงคลอด โดยจะให้ยาทางหลอดเลือดดำจนกระทั่งทราบผลการตรวจเพาะเชื้อ GBS หรือทราบว่าผู้ป่วยเคยตรวจไม่พบเชื้อ GBS ภายในช่วง 5 สัปดาห์

สำหรับผู้ป่วยที่ผลการตรวจหาเชื้อให้ผลบวก แต่การเจ็บครรภ์ห่างออกไปแล้วนั้นควรจะหยุดการให้ยาปฏิชีวนะ แล้วจึงเริ่มให้ยาใหม่อีกครั้งเมื่อเข้าสู่ True labor(11)

ตารางที่ 1 แสดงข้อบ่งชี้ในการใช้ยาปฏิชีวนะในภาวะ Preterm PROM และ Preterm labor

 

– กรณีการให้ยาเพื่อป้องกันภาวะ Bacterial endocarditis ในช่วงคลอด

การให้ยาปฏิชีวนะป้องกันการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจนั้นจะมีความเหมาะสมเฉพาะในผู้ป่วยโรคหัวใจที่มีความเสี่ยงสูง คือ ผู้ป่วยที่จะต้องได้รับการทำหัตถการทางด้านทันตกรรมที่เกี่ยวกับบริเวณเหงือก ,บริเวณ periapical ของตัวฟัน หรือต้องมีการทะลุผ่านเยื่อบุช่องปาก โดยมีข้อบ่งชี้ดังตารางที่2

ตารางที่ 2 แสดงถึงข้อบ่งชี้ในการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันภาวะ Bacterial endocarditis

ในทางสูติกรรม American Heart Association และ American College of Cardiology ไม่แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจในผู้ป่วยที่ไม่ได้มีความเสี่ยงสูง ไม่ว่าจะเป็นการคลอดทางช่องคลอดปกติ หรือการผ่าตัดคลอดในรายที่ไม่มีการติดเชื้ออยู่(68,69) เนื่องจาก

  •  การเกิดการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจมักเกิดจากการที่ได้รับเชื้อเข้าสู่กระแสเลือดจากกิจวัตรประจำวันต่าง ๆ มากกว่าจากการทำหัตถการ
  • การให้ยาปฏิชีวนะป้องกันนั้นสามารถช่วยลดจำนวนผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจหลังทำหัตถการทางระบบสืบพันธุ์เพียงเล็กน้อย
  • ความเสี่ยงจากผลข้างเคียงของยานั้นมีมากกว่าประโยชน์ที่จะได้รับ(68,70)

ดังนั้นการให้ยาปฏิชีวนะจะจำกัดไว้เฉพาะในรายที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ ที่จะคลอดทางช่องคลอด ได้แก่ Cyanotic heart disease หรือ Prosthetic heart valve(69) โดยจะพิจารณาให้ยาภายใน 30 – 60 นาทีก่อนคลอด

ตารางแสดงชนิดและขนาดยาที่เหมาะสมในการป้องกันการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ

สำหรับในกรณีผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงในการเกิดการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ ที่มีการติดเชื้ออยู่ก่อน เช่น มีภาวะChorioamnionitis , Pyelonephritis นั้นมักจะต้องได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในกระแสเลือดอยู่ก่อนแล้ว จึงไม่มีความจำเป็นที่จะต้องได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการเกิดการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจอีก(68) เนื่องจากยาที่ได้รับอยู่นั้นมักจะมียาที่ครอบคลุมในการป้องกันการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจอยู่แล้ว เช่น Ampicillin/Amoxycillin , Cefazilin/Ceftriazone , Clindamicin หรือ Azithromycin

 –   กรณี Third และ Fourth degree laceration

สำหรับในกรณีนี้นั้นยังมีการศึกษาที่ไม่เพียงพอ โดยมีการศึกษา Randomized control trial นึงพบว่าการให้ Second generation cephalosporin (Cefotetan , Cefozitin) หรือ Clindamicin 1 ครั้ง สามารถลดภาวะแทรกซ้อนของแผลที่ช่องทางคลอดได้ แต่ในการศึกษานี้พบว่ามีการ loss follow up ถึง 27% และยังไม่มีการศึกษาอื่น ๆ ที่ช่วยยืนยัน(71) แต่จาก Metaanalysis ล่าสุดนั้นเสนอไว้ว่าควรจะให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ ถึงแม้ว่าจะยังไม่มีข้อมูลหรือแนวทางการให้ยาที่ชัดเจน(72)

 –   กรณีผู้ป่วยที่จะได้รับการทำ Cervical cerclage

ข้อมูลที่ใช้ในการสนับสนุนการให้ยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยที่ต้องได้รับการทำ Cervical cerclage นั้นยังไม่เพียงพอเช่นเดียวกัน โดยเฉพาะใน Prophylactic cervical cerclage นั้นมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนต่ำมาก (1-5%) ทำให้การศึกษานั้นเป็นไปได้ยากเนื่องจากต้องการกลุ่มประชากรจำนวนมาก(73)

สำหรับในการทำ Cervical cerclage เมื่อมีการบางตัวหรือการเปิดของปากมดลูกแล้วนั้นมีโอกาสการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่สูง ไม่ว่าจะเป็น chorioamnionitis หรือ rupture of membrane(73,74) แต่อย่างไรก็ตามการศึกษาเกี่ยวกับการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในกลุ่มนี้ก็ยังมีไม่เพียงพอเช่นเดียวกัน(75,76) แต่หากต้องการที่จะให้ยาปฏิชีวนะในกรณีนี้ ก็สามารถให้ได้โดยคำนึงถึงหลักเบื้องต้น ได้แก่ การให้ยาที่ครอบคลุมเชื้อที่ต้องการ โดยใช้ยาเป็นระยะเวลาสั้น ๆ

สำหรับกรณีการทำ Abdominal cerclage นั้นก็ยังมีการศึกษาที่ไม่เพียงพอเช่นกัน หากเป็นกรณีที่ทำโดยการเปิดแผลหน้าท้องตามปกตินั้นควรไม่ควรที่จะให้ยาปฏิชีวนะก่อนตามข้อแนะนำในการผ่าตัดทางนรีเวชที่ไม่ได้ผ่านทางช่องคลอด เช่นเดียวกับกรณีที่ผ่าตัดโดยการส่องกล้องก็ไม่มีข้อบ่งชี้ในการให้ยาปฏิชีวนะเช่นเดียวกัน(42)

–   กรณีที่จะต้องทำการล้วงรก

มีหลายการศึกษาที่พบว่าการทำ Manual removal of placenta ขณะผ่าตัดคลอดนั้นเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบหลังคลอด ถึงแม้จะได้รับยาปฏิชีวนะก่อนผ่าตัด(77-79) แต่สำหรับในรายที่คลอดทางช่องคลอดแล้วต้องทำการล้วงรกนั้นยังไม่มีการศึกษาที่เพียงพอ แต่โดยทั่วไปแล้วแพทย์โดยทั่วไปก็มักจะให้ยาปฏิชีวนะก่อน

สรุปข้อแนะนำต่าง ๆ

Level A :

  • ควรให้ยาปฏิชีวนะแก่มารดาทุกรายที่จะได้รับการผ่าตัดคลอด ถึงแม้ว่าในขณะนั้นจะได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อรักษาภาวะอื่นที่เหมาะสมอยู่แล้ว และควรจะให้ยาภายใน 60 นาทีก่อนการผ่าตัดคลอด
  • สำหรับการให้ยาปฏิชีวนะก่อนการผ่าตัดคลอดนั้น ควรให้ยาในกลุ่ม First generation cephalosporin เพียงครั้งเดียว เป็นทางเลือกแรก หากไม่มีการแพ้ยา
  • กรณี Preterm PROM เป็นข้อบ่งชี้ของการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อยืดช่วงเวลาระหว่างน้ำเดินจนถึงคลอด
  • ไม่ควรให้ยาปฏิชีวนะเพื่อยืดอายุครรภ์ในกรณี Preterm labor ที่ไม่มีน้ำเดิน ซึ่งแตกต่างจากการให้ยาปฏิชีวนะในกรณี Preterm PROM และในมารดาที่มีการติดเชื้อ GBS

Level B :

  • สำหรับมารดาที่ต้องได้รับการผ่าตัดคลอดที่มีประวัติแพ้ยาในกลุ่ม Penicillin หรือ Cephalosporin นั้นการให้ยา Clindamicin ร่วมกับ Aminoglycoside เป็นตัวเลือกที่เหมาะสม
  • ไม่แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจในมารดาที่ไม่มีการติดเชื้อไม่ว่าจะคลอดทางช่องคลอดหรือผ่าตัดคลอด ยกเว้นเฉพาะในรายที่มีความเสี่ยงสูงที่จะต้องคลอดทางช่องคลอดเท่านั้น

Level C :

  • ไม่มีหลักฐานที่เพียงพอในการให้ยาปฏิชีวนะก่อนการทำ cervical cerclage ไม่ว่าจะเป็นกรณี Prophylactic หรือ Emergency cerclage
  • ในมารดาที่อ้วน (BMI > 30) ที่จะต้องได้รับการผ่าตัดคลอดควรพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะก่อนผ่าตัดในขนาดที่สูงขึ้นกว่าปกติ

 References

  1. Archer GL. Alteration of cutaneous staphylococcal flora as a consequence of antimicrobial prophylaxis. Rev Infect Dis 1991;13(suppl 10):S805–9. (Level III)
  2. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Changes in pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347:240–7. (Level II-3)
  3. Stiver HG, Forward KR, Tyrrell DL, Krip G, Livingstone RA, Fugere P, et al. Comparative cervical microflora shifts after cefoxitin or cefazolin prophylaxis against infection following cesarean section. Am J Obstet Gynecol 1984; 149:718–21. (Level I)
  4. Towers CV, Carr MH, Padilla G, Asrat T. Potential consequences of widespread antepartal use of ampicillin. Am J Obstet Gynecol 1998;179:879–83. (Level II-3)
  5. Terrone DA, Rinehart BK, Einstein MH, Britt LB, Martin JN Jr, Perry KG. Neonatal sepsis and death caused by resistant Escherichia coli: possible consequences of extended maternal ampicillin administration. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1345–8. (Level III)
  6. Friedman S, Shah V, Ohlsson A, Matlow AG. Neonatal escherichia coli infections: concerns regarding resistance to current therapy. Acta Paediatr 2000;89:686–9. (Level III)
  7. Schuchat A, Zywicki SS, Dinsmoor MJ, Mercer B, Romaguera J, O’Sullivan MJ, et al. Risk factors and opportunities for prevention of early-onset neonatal sepsis: a multicenter case-control study. Pediatrics 2000; 105:21–6. (Level II-2)
  8. Towers CV, Briggs GG. Antepartum use of antibiotics and early-onset neonatal sepsis: the next 4 years. Am J Obstet Gynecol 2002;187:495–500. (Level II-3)
  9. Pearlman MD, Pierson CL, Faix RG. Frequent resistance of clinical group B streptococci isolates to clindamycin and erythromycin. Obstet Gynecol 1998;92:258–61.(Level III)
  10. Bland ML, Vermillion ST, Soper DE, Austin M. Antibiotic resistance patterns of group B streptococci in late third-trimester rectovaginal cultures. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1125–6. (Level III)
  11. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease. MMWR 2010;59:1–36. (Level III)
  12. Prevention of Early Onset Group B Streptococcal Disease in Newborns. Committee Opinion No. 485. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2011;117:1019–27. (Level III)
  13. Gold HS, Moellering RC Jr. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med 1996;335:1445–53. (Level III)
  14. Report of the ASM task force on antibiotic resistance. Antimicrob Agents Chemother 1995;(suppl):1–23. (Level III)
  15. Lee CE, Zembower TR, Fotis MA, Postelnick MJ, Greenberger PA, Peterson LR, et al. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch Intern Med 2000;160:2819–22. (Level III)
  16. 16.Moellering RC Jr. Principles of anti-infective therapy. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. Vol 1. 5th ed. Philadelphia (PA): Churchill Livingstone; 2000. p. 223–35. (Level III)
  17. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001;345:804–9. (Level III)
  18. Dunn AB, Blomquist J, Khouzami V. Anaphylaxis in labor secondary to prophylaxis against group B Streptococcus. A case report. J Reprod Med 1999;44:381–4. (Level III)
  19. Garratty G, Leger RM, Arndt PA. Severe immune hemolytic anemia associated with prophylactic use of cefotetan in obstetric and gynecologic procedures. Am J Obstet Gynecol 1999;181:103–4. (Level III)
  20. Forse RA, Karam B, MacLean LD, Christou NV. Antibiotic prophylaxis for surgery in morbidly obese patients. Surgery 1989;106:750–6; discussion 756–7. (Level II-2)
  21. Pai MP, Bearden DT. Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients. Pharmacotherapy 2007;27:1081–91. (Level III)
  22. Yost RL, Derendorf H. Disposition of cefotaxime and its desacetyl metabolite in morbidly obese male and female subjects. Ther Drug Monit 1986;8:189–94. (Level III)
  23. Lovering AM, Walsh TR, Bannister GC, MacGowan AP. The penetration of ceftriaxone and cefamandole into bone, fat and haematoma and relevance of serum protein binding to their penetration into bone. J Antimicrob Chemother 2001;47:483–6. (Level III)
  24. Wurtz R, Itokazu G, Rodvold K. Antimicrobial dosing in obese patients. Clin Infect Dis 1997;25:112–8. (Level III)
  25. Heikkinen T, Laine K, Neuvonen PJ, Ekblad U. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin. BJOG 2000;107: 770–5. (Level III)
  26. Sweet RL, Gibbs RS, editors. Antimicrobial agents. In: Infectious diseases of the female genital tract. Philadelphia (PA): Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 390–423. (Level III)
  27. Smaill FM, Gyte GM. Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007482. DOI: 10.1002/14651858. CD007482.pub2. (Meta-analysis)
  28. Dinsmoor MJ, Gilbert S, Landon MB, Rouse DJ, Spong CY, Varner MW, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis for nonlaboring cesarean delivery. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Obstet Gynecol 2009;114:752–6. (Level II-3)
  29. Currier JS, Tosteson TD, Platt R. Cefazolin compared with cefoxitin for cesarean section prophylaxis: the use of a two-stage study design. J Clin Epidemiol 1993;46: 625–30. (Level II-3)
  30. Hopkins L, Smaill FM. Antibiotic prophylaxis regimens and drugs for cesarean section. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 2. Art. No.: CD001136. DOI: 10.1002/14651858.CD001136. (Level III)
  31. Gonik B. Single- versus three-dose cefotaxime prophylaxis for cesarean section. Obstet Gynecol 1985;65:189–93. (Level I)
  32. Saltzman DH, Eron LJ, Tuomala RE, Protomastro LJ, Sites JG. Single-dose antibiotic prophylaxis in high-risk patients undergoing cesarean section. A comparative trial. J Reprod Med 1986;31:709–12. (Level I)
  33. 33.Roex AJ, Puyenbroek JI, van Loenen AC, Arts NF. Single- versus three-dose cefoxitin prophylaxis in caesarean section: a randomized clinical trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987;25:293–8. (Level I)
  34. Faro S, Martens MG, Hammill HA, Riddle G, Tortolero G. Antibiotic prophylaxis: is there a difference? Am J Obstet Gynecol 1990;162:900-7; discussion 907–9. (Level I)
  35. Tita AT, Rouse DJ, Blackwell S, Saade GR, Spong CY, Andrews WW. Emerging concepts in antibiotic prophylaxis for cesarean delivery: a systematic review. Obstet Gynecol 2009;113:675–82. (Level III)
  36. Wax JR, Hersey K, Philput C, Wright MS, Nichols KV, Eggleston MK, et al. Single dose cefazolin prophylaxis for postcesarean infections: before vs. after cord clamping. J Matern Fetal Med 1997;6:61–5. (Level I)
  37. Thigpen BD, Hood WA, Chauhan S, Bufkin L, Bofill J, Magann E, et al. Timing of prophylactic antibiotic administration in the uninfected laboring gravida: a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1864–8; discussion 1868–71. (Level I)
  38. Sullivan SA, Smith T, Chang E, Hulsey T, Vandorsten JP, Soper D. Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial [published erratum appears in Am J Obstet Gynecol 2007;197:333]. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:455.e1–455.e5. (Level I)
  39. Kaimal AJ, Zlatnik MG, Cheng YW, Thiet MP, Connatty E, Creedy P, et al. Effect of a change in policy regarding the timing of prophylactic antibiotics on the rate of postcesarean delivery surgical-site infections. Am J Obstet Gynecol 2008;199:310.e1–310.e5. (Level II-3)
  40. .Owens SM, Brozanski BS, Meyn LA, Wiesenfeld HC. Antimicrobial prophylaxis for cesarean delivery before skin incision. Obstet Gynecol 2009;114:573–9. (Level II-3)
  41. Olsen MA, Butler AM, Willers DM, Devkota P, Gross GA, Fraser VJ. Risk factors for surgical site infection after low transverse cesarean section. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:477–84; discussion 485–6. (Level II-3)
  42. Antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. ACOG Practice Bulletin No. 104. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009; 113:1180–9. (Level III)
  43. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007;298:1763–71. (Level III)
  44. Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti KM, et al. Comparison of community- and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003;290:2976–84. (Level II)
  45. Ma XX, Ito T, Tiensasitorn C, et al. Novel type of staphylococcal cassette chromosome mec identified in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: 1147–52. (Level III)
  46. Lina G, Piedmont Y, Godail-Gamot F, et al. Involvement of Panton-Valentine leukocidin-producing Staphylococcus aureus in primary skin infections and pneumonia. Clin Infect Dis 1999;29:1128–32. (Level III)
  47. Weigelt JA, Lipsky BA, Tabak YP, Derby KG, Kim M, Gupta V. Surgical site infections: Causative pathogens and associated outcomes. Am J Infect Control 2010;38: 112–20. (Level II-3)
  48. Stumpf PG, Flores M, Murillo J. Serious postpartum infection due to MRSA in an asymptomatic carrier: case report and review. Am J Perinatol 2008;25:413–5. (Level III)
  49. Thurman AR, Anca Y, White CA, Soper DE. Postcesarean delivery infectious morbidity: Focus on preoperative antibiotics and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Am J Infect Control 2010;38:612–6. (Level II-3)
  50. Creech CB, Litzner B, Talbot TR, Schaffner W. Frequency of detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus from rectovaginal swabs in pregnant women. Am J Infect Control 2010;38:72–4. (Level III)
  51. Beigi R, Hanrahan J. Staphylococcus aureus and MRSA colonization rates among gravidas admitted to labor and delivery: a pilot study. Infect Dis Obstet Gynecol 2007;2007:70876. (Level III)
  52. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52:1–38. (Level III)
  53. Whitman TJ, Herlihy RK, Schlett CD, et al. Chlorhexidineimpregnated cloths to prevent skin and soft-tissue infection in marine recruits: a cluster-randomized, double- blind, controlled effectiveness trial. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;12:1207–15. (Level III)
  54. Loeb M, Main C, Walker-Dilks C, et al. Antimicrobial drugs for treating methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD003340. (Systematic review)
  55. Premature rupture of membranes. ACOG Practice Bulletin No. 80. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2007;109:1007–19. (Level III)
  56. Christmas JT, Cox SM, Andrews W, Dax J, Leveno KJ, Gilstrap LC. Expectant management of preterm ruptured membranes: effects of antimicrobial therapy. Obstet Gynecol 1992;80:759–62. (Level I)
  57. Mercer BM, Moretti ML, Prevost RR, Sibai BM. Erythromycin therapy in preterm premature rupture of the membranes: a prospective, randomized trial of 220 patients. Am J Obstet Gynecol 1992;166:794–802. (Level I)
  58. Owen J, Groome LJ, Hauth JC. Randomized trial of prophylactic antibiotic therapy after preterm amnion rupture. Am J Obstet Gynecol 1993;169:976–81. (Level I)
  59. Ernest JM, Givner LB. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of penicillin in preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1994;170:516–21. (Level I)
  60. Mercer BM, Miodovnik M, Thurnau GR, Goldenberg RL, Das AF, Ramsey RD, et al. Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes. A randomized controlled trial. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. JAMA 1997;278:989–95. (Level I)
  61. Kenyon, S., M. Boulvain, and J. Neilson, Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): p. CD001058. (Systematic review)
  62. Mercer BM, Arheart KL. Antimicrobial therapy in expectant management of preterm premature rupture of the membranes [published erratum appears in Lancet 1996;347:410]. Lancet 1995;346:1271–9. (Meta-analysis)
  63. Egarter C, Leitich H, Karas H, Wieser F, Husslein P, Kaider A, et al. Antibiotic treatment in preterm premature rupture of membranes and neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 1996;174:589–97. (Metaanalysis)
  64. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W. Broadspectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group [published erratum appears in Lancet 2001;358:156]. Lancet 2001;357:979–88. (Level I)
  65. Ehsanipoor RM, Chung JH, Clock CA, McNulty JA, Wing DA. A retrospective review of ampicillin-sulbactam and amoxicillin + clavulanate vs cefazolin/cephalexin and erythromycin in the setting of preterm premature rupture of membranes: maternal and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2008;198:e54–6. (Level II-3)
  66. Yudin MH, van Schalkwyk J, Van Eyk N, Boucher M, Castillo E, Cormier B, et al. Antibiotic therapy in preterm premature rupture of the membranes. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. J Obstet Gynaecol can 2009;31:863–7, 868–74. (Level III)
  67. Kenyon S, Pike K, Jones DR, Brocklehurst P, Marlow N, Salt A, Taylor DJ. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour:7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008;372:1319–27. (Level I)
  68. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT, et al. ACC/AHA 2008 guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force. Circulation 2008; 118:887–96. (Level III)
  69. Warnes CA, Williams RG, Bashore TM, Child JS, Connolly HM, Dearani JA. ACC/AHA 2008 Guidelines for the Management of Adults With Congenital Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines on the Management of Adults With Congenital Heart Disease) J Am Coll Cardiology 2008;52:143–263. (Level III)
  70. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, Lockhart PB, Baddour LM, Levison M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group [published erratum appears in Circulation 2007;116: e376-7]. Circulation 2007;116:1736–54. (Level III)
  71. Duggal N, Mercado C, Daniels K, Bujor A, Caughey AB, El-Sayed YY. Antibiotic prophylaxis for prevention of postpartum perineal wound complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:1268–73. (Level I)
  72. Buppasiri P, Lumbiganon P, Thinkhamrop J, Thinkhamrop B. Antibiotic prophylaxis for third- and fourth-degree perineal tear during vaginal birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 11. Art. No.: CD005125. DOI: 10.1002/14651858.CD005125.pub3. (Level III)
  73. Harger JH. Cerclage and cervical insufficiency: an evidence-based analysis [published erratum appears in Obstet Gynecol 2003;101:205]. Obstet Gynecol 2002;100: 1313–27. (Level III)
  74. Charles D, Edwards WR. Infectious complications of cervical cerclage. Am J Obstet Gynecol 1981;141:1065–71. (Level III)
  75. To MS, Alfirevic Z, Heath VC, Cicero S, Cacho AM, Williamson PR, et al. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomized controlled trial. Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Lancet 2004;363:1849–53. (Level I)
  76. Owen J, Hankins G, Iams JD, Berghella V, Sheffield JS, Perez-Delboy A, et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009;201:375.e1–375.e8. (Level I)
  77. Magann EF, Washburne JF, Harris RL, Bass JD, Duff WP, Morrison JC. Infectious morbidity, operative blood loss, and length of the operative procedure after cesarean delivery by method of placental removal and site of uterine repair. J Am Coll Surg 1995;181:517–20. (Level I)
  78. Atkinson MW, Owen J, Wren A, Hauth JC. The effect of manual removal of the placenta on post-cesarean endometritis. Obstet Gynecol 1996;87:99–102. (Level I)
  79. Lasley DS, Eblen A, Yancey MK, Duff P. The effect of placental removal method on the incidence of postcesarean infections. Am J Obstet Gynecol 1997;176:1250–4. (Level I)

 

 

 

Read More
mis5723/08/2011

Dysfunctional uterine bleeding

Dysfunctional uterine bleeding (DUB)

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

ภาวะ Dysfunctional uterine bleeding (DUB) หมายถึง ภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งไม่ได้เกิดจากโรคหรือพยาธิสภาพใด ๆ ภายในอุ้งเชิงกราน  โดยที่ 80 – 90% ของภาวะนี้มีสาเหตุมาจากการไม่ตกไข่ (Anovulation)

กลไกที่ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติจากภาวะไม่ตกไข่นั้นเป็นผลจากความผิดปกติของฮอร์โมนเพศที่มีตามรอบเดือน และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการใช้ยา เมื่อทราบถึงกลไกที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

โดยทั่วไปแล้วการซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียด ร่วมกับการตรวจร่างกายก็มักจะได้ข้อมูลที่เพียงพอที่ทำให้สามารถแยกภาวะ DUB ออกจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากสาเหตุอื่น ๆ ได้

กลไกการเกิดรอบเดือนตามปกติ

                รอบเดือนที่ปกตินั้นเกิดจากการทำงานอย่างเป็นระบบของระบบต่อมไร้ท่อซึ่งทำให้มีการตกไข่ ก่อให้เกิดประจำเดือนที่สม่ำเสมอ สามารถคาดการณ์ได้ และมีปริมาณที่คงที่ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงกลไกในการควบคุมรอบประจำเดือนโดยย่อ ดังนี้

รูปที่ 1

– ในช่วง follicular phase ของ ovarian cycle (proliferative phase ของ endometrial cycle) ระดับของเอสโตรเจน จะค่อย ๆ สูงขึ้น และสูงขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อมีการโตขึ้นของ Dominant follicle จนกลายเป็น Mature follicle

–  ระดับเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer ให้มีการเจริญหนาตัวขึ้น

– หลังการตกไข่ คอร์ปัสลูเตียมจะทำหน้าที่สร้างเอสโตรเจนต่อ ร่วมกับมีการสร้างโปรเจสเตอโรน ซึ่งมีความสำคัญในระยะนี้ เกิดเป็นระยะ luteal phase ของ ovarian cycle (secretory phase ของ endometrial cycle)

– เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนจะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเปลี่ยนแปลงเพื่อพร้อมที่จะรับการฝังตัวของตัวอ่อน

– แต่เมื่อไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น จึงไม่มีการกระตุ้นของ Beta-HCG ต่อ คอร์ปัสลูเตียม ก็จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของคอร์ปัสลูเตียม และเกิดการลดระดับลงของ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกออกมาเป็นประจำเดือนในที่สุด

การที่มีลำดับของฮอร์โมนอย่างเป็นระบบ คือ จากเอสโตรเจน ตามด้วยโปรเจสเตอโรนแล้วเกิด การขาดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน (estrogen-progesterone withdrawal) นั้นเป็นส่วนสำคัญในการทำให้มีรอบประจำเดือนที่ปกติ

ความผิดปกติของประจำเดือนนั้นพบได้บ่อยในวัยรุ่นที่เริ่มมีประจำเดือน (อายุน้อยกว่า 20 ปี) และผู้สูงอายุที่ใกล้หมดประจำเดือน (อายุมากกว่า 40 ปี) 1,2 โดยในช่วง 5-7 ปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนจะมีรอบเดือนที่ยาว แล้วจึงค่อย ๆ สั้นลงและสม่ำเสมอในวัยเจริญพันธุ์ และก็จะยาวออกและไม่สม่ำเสมออีกครั้งในช่วง 8-10 ปีก่อนหมดประจำเดือน 3-7

Menstrual Period Characteristic

 

Normal

Abnormal

Duration

4 – 6 days

Less than 2 or more than 7

Volume

30 mL

More than 80 mL

Interval

24 – 35 days

ตารางที่ 1.

ลักษณะรอบเดือนที่ปกติได้สรุปไว้ในตารางที่ 1. ข้างต้น ซึ่งหากมีการเปลี่ยนแปลงไป เช่น มีประจำเดือนมาน้อยกว่า 2 วัน หรือมากกว่า 7 วัน 8 , มีปริมาณที่มากกว่า 80 ซีซี 9 , มีรอบเดือนที่น้อยกว่า 24 วัน หรือมากกว่า 35 วัน จำเป็นที่จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม โดยหากมีประจำเดือนที่มากผิดปกติ (มานานกว่า 7 วัน หรือมีปริมาณมากกว่า 80 ซีซี)อาจจะก่อให้เกิดภาวะซีดจนต้องให้การรักษาได้ 10-11

กลไกของการเกิดและการหยุดของรอบเดือนปกติ

                Classic concepts ของรอบเดือนปกติเชื่อว่าเกิดจากกลไกของหลอดเลือดที่มีภายหลังการขาดเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ก่อให้เกิดการหดรัดตัวของ spiral arterioles ในชั้น basal layer จนมีการขาดเลือดของเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน

สำหรับการหยุดของรอบเดือนนั้นเกิดจากการหดรัดตัวของหลอดเลือดที่ยาวนานและรุนแรงกว่า ร่วมกับระบบการแข็งตัวของเลือด และการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกในรอบเดือนใหม่

แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ พบว่ากลไกการเกิดรอบเดือนนั้นเป็นผลมาจากการขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการปล่อยสารต่าง ๆ ที่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer หรืออาจถึง spiral arterioles system ในชั้น basal layer 12,13 อันได้แก่ Lysosomal enzyme12,14 , Protease จากเซลล์เม็ดเลือดขาว13,15 และ Matrix metalloproteinases (Collagenase , Gelatinase , Stomelysin)16-18

การที่มีการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกจะทำให้เกิดการแยกชั้นระหว่าง หลอดเลือดฝอย กับระบบหลอดเลือดดำในชั้นใต้เยื่อบุโพรงมดลูก เกิด interstitial hemorrhage จนทำให้เลือดผ่านออกไปสู่โพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน โดยการหลุดลอกที่เกิดจะเริ่มจากบริเวณยอดมดลูกลงไปเรื่อย ๆ ถึง isthmus ทำให้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง 19,20

เลือดประจำเดือนที่ออกมานั้น นอกจากจะประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกสลายแล้ว ยังประกอบไปด้วย inflammatory exudates , เม็ดเลือดแดง , proteolytic enzyme20,21 โดยปริมาณเลือดที่ออกมานั้นถูกควบคุมโดยสมดุลระหว่างการสลายลิ่มเลือดจาก Plasmin เพื่อให้ประจำเดือนไม่แข็งตัวเป็นลิ่มเลือดและออกมาได้โดยง่าย ร่วมกับกระบวนการแข็งตัวของเลือดที่เกิดบริเวณหลอดเลือดและเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออก นอกจากนี้การหดรัดตัวของหลอดเลือด spiral arteriole จากการกระตุ้นของ endothelin และ prostaglandin ก็ยังเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมปริมาณรอบเดือน จนกระทั่งมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นในรอบเดือนใหม่ ทำให้รอบเดือนหมดไปในที่สุด

การที่เลือดประจำเดือนสามารถหยุดได้เอง ไม่ออกกระปิดกระปอย เป็นเพราะว่ามีการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูกจากทุก ๆ บริเวณในเวลาใกล้เคียงกันภายหลังจากขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด การหดรัดตัวของหลอดเลือด และการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่ในเวลาอันรวดเร็ว

การตอบสนองของเยื่อบุโพรงมดลูกต่อฮอร์โมน

– Estrogen withdrawal bleeding

เกิดจากการขาด หรือลดลงของเอสโตรเจนที่มากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่ได้รับเอสโตรเจนอยู่ก่อน เช่น การตัดรังไข่ออกในช่วง follicular phase , การหยุดให้เอสโตรเจนในผู้ป่วยวัยทอง หรือการเกิด Midcycle bleeding หลังตกไข่ โดยสามารถทำให้เลือดหยุดได้โดยการให้เอสโตรเจน

– Estrogen breakthrough bleeding

เกิดจากการที่ระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ภายในร่างกายระดับหนึ่ง แต่ไม่เพียงพอต่อการรักษาความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นมากขึ้นเรื่อย ๆ ได้ ทำให้เกิดเป็นเลือดออกผิดปกติ โดยปริมาณเลือดที่ออกจะสัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ คือ ในกรณีที่มีเอสโตรเจนในระดับต่ำ จะก่อให้เกิดเลือดออกทีละเล็กน้อย กระปิดกระปอย เป็นระยะเวลานาน แต่ถ้าเกิดในกรณีที่มีระดับเอสโตรเจนสูง มักจะทำให้มีการขาดของประจำเดือนไประยะเวลาหนึ่งแล้วตามด้วยการมีเลือดออกปริมาณมาก

– Progesterone withdrawal bleeding

เกิดจากการขาดโปรเจสเตอโรนของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการกระตุ้นด้วยเอสโตรเจน และควบคุมโดยโปรเจสเตอโรนมาก่อน ภาวะเลือดออกชนิดนี้สามารถหยุดได้เองคล้ายรอบเดือนปกติ และสามารถเลื่อนการเกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้เมื่อให้เอสโตรเจนในระดับสูง 10-20 เท่า22

– Progesterone breakthrough bleeding

เกิดในกรณีที่อัตราส่วนของโปรเจสเตอโรนต่อเอสโตรเจนสูงมาก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ เช่นที่พบในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสเตอโรน ผู้ที่ใช้ยาคุมกำเนิดแบบฉีด(DMPA)  แบบฝัง (Progestin implant) หรือในผู้ที่ทานยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวมที่มีโปรเจสเตอโรนเป็นองค์ประกอบหลัก

Anovulatory bleeding

                เนื่องจากไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม รังไข่จึงอยู่ใน follicular phase ทำให้มีการสร้างเอสโตรเจนมากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้อยู่ใน proliferative phase ตลอดเวลา สาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่จึงเกิดจาก Estrogen withdrawal และ Estrogen breakthrough bleeding

เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรนมาต้านฤทธิ์ เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะหนาตัวไปเรื่อย ๆ แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีโครงสร้างผิดปกติ 23,24 มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน เนื่องจากมีการหลุดลอกที่ตำแหน่งต่าง ๆ ไม่พร้อมกัน

ลักษณะเลือดออกผิดปกติสามารถอธิบายได้ดังนี้

–   Oligomenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนมากกว่า 35 วัน

–   Polymenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนน้อยกว่า 24 วัน

–   Menorrhagia : มีรอบเดือนที่สม่ำเสมอ แต่มีปริมาณมากหรือนานกว่าปกติ

–   Metrorrhagia : มีรอบเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ มีปริมาณมาก หรือนานกว่าปกติ

การวินิจฉัยแยกโรค

การจะวินิจฉัยว่าภาวะเลือดประจำเดือนออกผิดปกตินั้นเกิดจากการไม่ตกไข่จำเป็นจะต้องอาศัยการแยกโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน โรคที่สำคัญนั้นได้แก่

–   การตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่น การตั้งครรภ์นอกมดลูก , ภาวะแทงค์คุกคาม , แทงค์ค้าง

–   เลือดออกผิดปกติจากการได้รับยาฮอร์โมนต่าง ๆ

–   เนื้องอกชนิดต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์

–   ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ซึ่งอาจจะพบเพียงเลือดประจำเดือนที่ผิดปกติในระยะแรก25

–   ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด26-31 หรือการได้รับยาละลายลิ่มเลือด 32

–   การใช้ยาชนิดต่าง ๆ เช่น Glucocorticoid , Tamoxifen , ยาสมุนไพรบางชนิด33

–   โรคของระบบอื่น ๆ เช่น ภาวะไตวาย ตับวาย

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติ

การซักประวัติ 

                การซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียดเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกภาวะไม่ตกไข่ออกจากสาเหตุอื่น ประวัติที่สำคัญได้แก่ ระยะห่างของรอบเดือน ปริมาณ จำนวนวันที่มีรอบเดือน อาการก่อนมีรอบเดือน จุดเริ่มต้นที่มีรอบเดือนผิดปกติ โรคประจำตัว และการใช้ยาต่าง ๆ

การตรวจร่างกาย 

                เพื่อประเมินหาลักษณะที่สัมพันธ์กับการไม่ตกไข่ เช่น ขนดก สิว ผิวมัน น้ำนมไหลผิดปกติ , ตรวจหารอยโรคอื่น ๆ ที่สามารถมองเห็นได้ ตรวจดูขนาด/ลักษณะของมดลูก รวมทั้งตรวจหาอาการแสดงของโรคทางระบบอื่น ๆ เช่น โรคของต่อมไทรอยด์

โดยทั่วไปแล้วในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่สามารถที่จะให้การวินิจฉัยและการรักษาได้เลย โดยไม่ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางห้องปฏิบิติการ ได้แก่

–   Pregnancy test เพื่อแยกสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติของการตั้งครรภ์ออกไป

–   Complete blood count เพื่อประเมินภาวะซีด ปริมาณเกล็ดเลือด

–   Serum progesterone สามารถช่วยบอกได้ว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นในกรณีที่ระดับ มากกว่า 3 ng/mL34

–   Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อตรวจหาความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

–   Coagulogram28,35 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติในอดีต หรือประวัติครอบครัว , ผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนออกมากโดยไม่ทราบสาเหตุ

–   Ristocetin cofactor assay 35-37 เพื่อตรวจหาภาวะ von Willebrand’s disease

–   Liver and Renal function ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ/ไต

–   การตรวจทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการขูดมดลูก เพื่อแยกภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer โดยเฉพาะในรายที่อายุมาก

–   การทำอัลตราซาวด์ โดยเฉพาะการทำทางช่องคลอดสามารถที่จะแยกพยาธิสภาพภายในมดลูกได้ เช่น Myoma uteri , Endometrial polyp รวมทั้งสามารถบอกขนาดและตำแหน่งของพยาธิสภาพนั้น เพื่อประเมินว่าสัมพันธ์กับการเกิดเลือดออกผิดปกติหรือไม่ 38

ในกรณีของหญิงวัยหมดประจำเดือน การทำอัลตราซาวด์ยังมีประโยชน์ในการประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งถ้าพบว่ามีความหนาน้อยกว่า 4-5 มม.นั้น มีความเสี่ยงน้อยมากที่จะมีภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer 39-41

นอกจากนี้การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีดน้ำเกลือเข้าไปในโพรงมดลูก (Sonohysterography) สามารถเพิ่มความไวและความแม่นยำในการตรวจหาพยาธิสภาพในมดลูกได้ใกล้เคียงกับการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก 42-45

–   การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) สามารถใช้วินิจฉัยพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ร่วมกับให้การรักษาได้

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่

Progestin Therapy

                Progestin มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนอย่างรุนแรง โดยจะไปกระตุ้น 17 beta – hydroxysteroid dehydrogenase และ Sulfotransferase ทำให้เอสโตรเจนถูกเปลี่ยนเป็น Estrone sulfate ซึ่งจะถูกขับออกจากร่างกายโดยเร็ว46 นอกจากนี้โปรเจสตินยังจะลดจำนวน Receptor ของเอสโตรเจน และกดการสร้าง oncogene จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน ทำให้การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง สามารถป้องกันการเกิด Endometrial hyperplasia ได้

ในการรักษา Anovulatory DUB สามารถใช้โปรเจสติน เพื่อทำให้เกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้ โดยมีวีธีการให้ยาชนิดและขนาดต่าง ๆ กัน ดังนี้

–   Medroxyprogesterone acetate 5 – 10 มก. ต่อวัน ทานเป็นระยะเวลา 10 – 14 วันต่อเดือน โดยเริ่มทานในวันที่ 16 – 25 ของรอบเดือน47 หรืออาจให้ทานในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน48-51

–   Norethindrone acetate 5 มก. ต่อวัน โดยทานทุกในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน52

–   Micronize oral progesterone 200 มก. ทานวันละ 1 ครั้ง ในช่วง 12 วันแรกของเดือน หรือทานเป็นระยะเวลา 12 วัน เริ่มจากวันที่ 14 ของรอบเดือน (หรือวันที่ 10 ของรอบเดือนหากมีประจำเดือนมาก่อน)52

การใช้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ นั้น ได้ผลดีในผู้ป่วยที่ไม่มีการตกไข่เกิดขึ้นเลย แต่หากผู้ป่วยนั้นยังมีการตกไข่อยู่บ้าง หรือต้องการที่จะคุมกำเนิดด้วยนั้น การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เป็นวิธีที่เหมาะสมยิ่งกว่า

Oral contraceptive therapy

                ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้รักษา Anovulatory bleeding ที่มีปริมาณมากและระยะเวลานานได้อย่างมีประสิทธิภาพ การใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเท่ากัน ไม่ว่าจะเป็น

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 2 ครั้งอย่างต่อเนื่อง สามารถทำให้เลือดประจำเดือนออกน้อยลงได้ภายใน 24 – 48 ชั่วโมง โดยให้ทานในปริมาณ 2 เม็ดต่อวันต่อไปอีก 5- 7 วันหลังเลือดลดลง แล้วจึงเปลี่ยนเป็นทานวันละ 1 ครั้งต่อไปจนหมดแผง

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม ทานวันละ 3 ครั้งจนเลือดออกน้อยลง แล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาเหลือ วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 5 วัน และลดลงจนเหลือวันละ 1 ครั้ง จนครบ 21 วัน โดยอาจพิจารณาทานวันละ 2 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 21 วันในกรณีที่มีเลือดออกขณะทานยาวันละ 1 ครั้ง 52

ในกรณีที่มีเลือดออกปริมาณมาก การพิจารณาให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมขนาดสูง ก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมโดยจะใช้ยาที่มี Estradiol 50 ไมโครกรัมร่วมกับ norgestrol 0.5 มก.  หรือ Norethindrone 1 มก.52

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดลดลง แล้วจึงลดยาลงเหลือ วันละ 4 เวลา เป็นเวลา 4 วัน , วันละ 3 เวลา เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงลดลงเหลือวันละ 2 เวลา ทานต่ออีก 2 สัปดาห์

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด ต่อด้วย ทานทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง , ทานทุก 8 ชั่วโมงเป็นเวลา 48 ชั่วโมง แล้วจึงทานวันละสองครั้งจนครบ 21 วัน

ในผู้ป่วยบางรายที่มีข้อห้ามของการใช้เอสโตรเจนในขนาดสูง อาจพิจารณาให้ ยาคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสติน โดยใช้เป็น Norethindrone acetate (5 – 10 มก.) หรือ Micronized progesterone (200มก.) ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด แล้วจึงทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 4 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ,วันละ 3ครั้ง เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงต่อด้วยทานวันละ 2 ครั้งอีก 2 สัปดาห์

หลังจากหยุดยาจะมีเลือดประจำเดือนออกมาอีกครั้งใน 2 – 4 วันได้เป็นปกติ หลังจากนั้นให้ทานยาคุมกำเนิดตามปกติต่อไปอย่างน้อย 3 – 6 เดือน จะสามารถทำให้เลือดประจำเดือนลดลงได้ถึง 60% ของรอบเดือนปกติ 53-55 และยังสามารถลดอาการปวดประจำเดือนได้อีกด้วย

การทานยาคุมกำเนิดเพื่อคุมรอบเดือนในระยะยาวช่วง 3 – 6 เดือนหลังการรักษานั้น จะใช้ยาคุมกำเนิดที่มี Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม โดยอาจทานตามวิธีปกติ คือ ทาน 21 วัน หยุด 7 วัน ในกรณีที่มีภาวะซีดไม่มาก (Hemoglobin > 10 mg/dL) หรือ อาจพิจารณาทานยาคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เพื่อลดปริมาณเลือดที่ออกในผู้ป่วยที่มีภาวะซีดมาก (Hemoglobin < 10 mg/dL)48,49

ในผู้ป่วยที่มีความลำบากในการทานยาเม็ดคุมกำเนิด สามารถที่จะใช้ยา Depot-medroxyprogesterone acetate 150 มก. ฉีดเข้ากล้ามทุก 3 เดือน เพื่อคุมรอบเดือนแทนได้ แต่อาจทำให้เกิดเลือดออกกระปิดกระปอยได้ ซึ่งอาจบดบังอาการของโรคอื่น ๆ ได้

                Estrogen therapy

                การที่มีเลือดประจำเดือนออกมากและนานนั้นมักสัมพันธ์กับเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัว และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยาเม็ดคุมกำเนิด หรือโปรเจสติน แต่ในบางครั้งการที่มีเลือดประจำเดือนออกมากนั้นก่อให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่บาง ซึ่งการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงเป็นการรักษาเบื้องต้นที่ดีที่สุด โดยจะมีวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันตามปริมาณของประจำเดือนที่ออก ดังนี้

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก ให้ใช้ Conjugated equine estrogen 25 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชั่วโมง จนเลือดออกน้อยลง56 เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพโดยเชื่อว่าการให้เอสโตรเจนทางหลอดเลือดดำจะไปกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดที่บริเวณหลอดเลือดฝอย 57,58 แต่ไม่ควรให้เกิน 6 ครั้งเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดได้ 59

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกปานกลาง ให้ใช้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. ทานทุก ๆ 4 – 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แล้วจึงลดขนาดยาเหลือ วันละ 1 ครั้ง ทานต่ออีก 7 – 10 วัน

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกเล็กน้อย สามารถให้ทาน Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ไม่ว่าจะใช้ยาวิธีใด ควรจะให้การรักษาต่อด้วยโปรเจสติน หรือยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมต่อ

นอกจากนี้การใช้เอสโตรเจนยังมีประโยชน์ในการรักษา Progesterone breakthrough bleeding ในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือยาฉีดคุมกำเนิดได้ โดยการให้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ปัญหาของการใช้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิด Thromboembolism แพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาถึงข้อดีและข้อเสียของการรักษา และหลักเลี่ยงการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัว หรือเคยมีประวัติเป็น Thromboembolism มาก่อน

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยอีกอย่างของการให้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิดคลื่นไส้อาเจียน ดังนั้น การให้ยาลดอาการคลื่นไส้ เช่น Promethazine 12.5 – 25 มก. ก่อนการให้ยา 1ชั่วโมงก็จะช่วยลดอาการได้มาก52

Dilatation and curettage

                เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการหยุดเลือดที่ออก โดยเฉพาะในรายที่มีสัญญาณชีพผิดปกติ ที่ไม่ได้เกิดจากพยาธิสภาพอื่น ๆ60 หรือในผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการให้เอสโตรเจนขนาดสูง61,62

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติวิธีอื่น ๆ

                Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs)

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างพลอสตาแกลนดิน และเปลี่ยนแปลงสมดุลของ Thromboxane A2 ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการหดรัดตัวของหลอดเลือด และช่วยในการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด กับ Prostacyclin (PGI2) ที่มีฤทธิ์ตรงข้าม  สามารถลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ 20 – 40 %63,64 และยังใช้ได้ผลดีในเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการใส่ห่วงอนามัย

ยาที่นิยมใช้คือ Mefenamic acid และ Naproxen โดยให้ยา Mefenamic acid 500 มก. วันละ 3 ครั้ง เป็นระยะเวลา 3 – 5 วัน เริ่มจากวันแรกของรอบเดือน

                Levonorgeatrel IUD

                การใช้ห่วงอนามัยที่เคลือบโปรเจสตินสามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 75 – 95 % เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ Cyclic norethidrone65,66 , NSAIDs และ Tranexamic acid6 7 สามารถใช้ได้ดีในผู้หญิงที่มีการตกไข่ และมีรอบเดือนมากกว่าปกติ หรือผู้ที่มีรอบเดือนออกมากจากโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น ไตวาย

Gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa)

                เป็นยาที่ใช้ในการลดเลือดที่ออกผิดปกติในช่วงสั้น ๆ ก่อนที่จะให้การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การผ่าตัดมดลูก การทำ myomectomy เป็นต้น สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของเลือดกลับสู่ระดับปกติ ลดโอกาสการเติมเลือดได้ นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติหลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ไม่สามารถให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเพศได้ แต่เนื่องจากยามีราคาแพงและมีผลข้างเคียงมากจากการขาดเอสโตรเจน จึงทำให้ไม่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในการรักษาระยะยาว

Danazol

                มีผลทำให้เกิดการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการที่มีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำและมีปริมาณแอนโดรเจนที่สูงขึ้น สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 50 %  หรือทำให้ไม่มีประจำเดือนเลยในผู้หญิงบางราย68-70 โดยจะใช้ยาในขนาด 200 มก.ต่อวัน69 แต่ยานี้มีผลข้างเคียงมากจากการที่มีระดับแอนโดรเจนที่สูง คือ น้ำหนักเพิ่ม หน้ามัน เป็นสิว จึงอาจพิจารณาใช้ในบางรายเพื่อลดปริมาณประจำเดือนในช่วงสั้น ๆ ก่อนการผ่าตัด71

Gestrinone

                เป็นยาที่ได้จากการสังเคราะห์ 19 – nortestosterone มีกลไกการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียง และข้อบ่งชี้เช่นเดียวกับ Danazol โดยใช้ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ทานทุก 3 – 4 วัน

Tranexamic acid

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด มีประสิทธิภาพที่ดีกว่ายากลุ่ม NSAIDs เมื่อใช้ในขนาดที่สูง (2 – 6 มก.ต่อวัน) สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ประมาณครึ่งนึงจากปกติ72,73 โดยมีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้

Desmopressin

                เป็นสารสังเคราะห์จาก Vasopressin มีฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด ใช้ในการรักษา von Willebrand’s disease74 โดยให้ในขนาด 0.3 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ  และอาจให้ซ้ำได้อีกครั้งใน 48 ชั่วโมง52

Endometrial ablasion

                เป็นวิธีที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา และต้องการหลีกเลี่ยงการผ่าตัดมดลูก หรือมีสุขภาพที่ไม่เหมาะสมกับการผ่าตัด มีหลายวิธีการไม่ว่าจะเป็นการใช้ Hysteroscopic Nd:YAG laser photovaporization75 , การใช้ Electrosurgical instrument (resectoscopic loop , roller ball)76,77 จนกระทั่งเครื่องมือและวิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่ เช่น การใช้ Electrode ร่วมกับ Radiofrequency ในการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก78,79โดยไม่จำเป็นต้องใช้การส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก80 สามารถทำได้ง่าย ใช้เวลาที่สั้นลง และใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ได้

การทำ Endometrial ablation สามารถลดปริมาณเลือดได้ในผู้ป่วย 80 – 90 % , 25 – 50 % ของผู้ที่ได้รับการทำ Endometrial ablation จะไม่มีประจำเดือน , 70 – 80 % มีอาการปวดประจำเดือนลดลง , 75 – 90 % มีความพึงพอใจกับผลการรักษา และ 80% ของผู้ป่วยไม่ต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมภายใน 5 ปีหลังทำ78,81-88

การทำ Endometrial ablation จะได้ผลดีที่สุดถ้าทำในช่วง Early follicular phase หรือหลังจากได้ Progestin , Danazol , และ GnRHa 4 – 6 สัปดาห์ 89

เนื่องจากการทำ Endometrial ablation นั้นอาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกหลงเหลืออยู่และเจริญต่อไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยที่ไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ 90,91 ดังนั้นจึงควรทำ endometrial biopsy ก่อน และหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablation ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก92

References

  1. Collett ME, Wertenberger GE, Fiske VM, The effect of age upon the pattern of the menstrual cycle, Fertil Steril 5:437, 1954.
  2. Chiazze L, Jr., Brayer FT, Macisco JJ, Jr., Parker MP, Duffy BJ, The length and variability of the human menstrual cycle, JAMA 203:377, 1968.
  3. Belsey EM, Pinol APY, and Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation, Menstrual bleeding patterns in untreated women, Contraception 55:57, 1997.
  4. Vollman RF, The menstrual cycle, In: Friedman E, ed. Major Problems in Obstetrics and Gynecology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1977.
  5. Treloar AE, Boynton RE, Borghild GB, Brown BW, Variation of the human menstrual cycle through reproductive life, Int J Fertil 12:77, 1967.
  6. O’Connor KA, Holman DJ, Wood JW, Menstrual cycle variability and the perimenopause, Am J Human Biol 13:465, 2001.
  7. Taffe JR, Dennerstein L, Menstrual patterns leading to the final menstrual period, Menopause 9:32, 2002.
  8. Wood C, Larsen L, Williams R, Menstrual characteristics of 2,343 women attending the Shepherd Foundation, Aust N Z J Obstet Gynaecol 19:107, 1979.
  9. Hallberg L, Higdahl A, Nilsson L, Rybo G, Menstrual blood loss  a population study, Acta Obstet Gynecol Scand 45:320, 1966.
  10. Higham JM, O’Brien PMS, Shaw RM, Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, Br J Obstet Gynaecol 97:734, 1990.
  11. Cohen BJB, Gibor J, Anemia and menstrual blood loss, Obstet Gynecol Survey 35:597, 1980.
  12. Ferenczy A, Pathophysiology of endometrial bleeding, Maturitas 45:1, 2003.
  13. Salamonsen LA, Tissue injury and repair in the female human reproductive tract, Reproduction 125:301, 2003.
  14. Tabibzadeh S, The signals and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodelling, Mol Hum Reprod 2:77, 1996.
  15. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M, Leukocyte networks and human endometrial remodelling, J Reprod Immunol 57:95, 2002.
  16. Salamonsen LA, Matrix metalloproteinases and endometrial remodelling, Cell Biol Int 18:1139, 1994.
  17. Rodgers WH, Matrisian LM, Giudice LC, Dsupin B, Cannon P, Svitek C, Gorstein F, Osteen KG, Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones, J Clin Invest 94:946, 1994.
  18. Zhang J, Salamonsen LA, In vivo evidence for active matrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation, J Clin Endocrinol Metab 87:2346, 2002.
  19. Christiaens GCML, Sixma JJ, Haspels AA, Hemostasis in menstrual endometrium: a review, Obstet Gynecol Survey 37:281, 1982.
  20. Giudice LC, Ferenczy A, The endometrial cycle. Morphologic and biochemical events, In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Vol. 1, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 271-306.
  21. Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995-1998, Circulation 107:43, 2003.
  22. de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie A, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P, Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins, J Clin Endocrinol Metab 74:322, 1992.
  23. Abulafia O, Sherer DM, Angiogenesis of the endometrium, Obstet Gynecol 94:148, 1999.
  24. Horbelt DV, Roberts DK, Parmley TH, Walker NJ, Ultrastructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia, Am J Obstet Gynecol 174:174, 1996.
  25. Wilansky DL, Greisman B, Early hypothyroidism in patients with menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 160:673, 1989.
  26. Claessens EA, Cowell CL, Acute adolescent menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 139:377, 1981.
  27. Smith YR, Quint EH, Hertzberg RB, Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization, J Pediatr Adolesc Gynecol 11:13, 1998.
  28. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Andersson O, On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders, Am J Hematol 53:234, 1996.
  29. Kouides PA, Evaluation of abnormal bleeding in women, Curr Hematol Rep 1:11, 2002.
  30. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA, Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia, Lancet 351:485, 1998.
  31. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B, von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia, Obstet Gynecol 97:630, 2001.
  32. van Eijkeren MA, Christiaens GCML, Haspels AA, Sixma JJ, Measured menstrual blood loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy, Am J Obstet Gynecol 162:1261, 1990.
  33. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS, Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding, Am J Obstet Gynecol 159:1121, 1988.
  34. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T, Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range, Br Med J 288:7, 1984.
  35. ACOG Committee Opinion, von Willebrand’s disease in gynecologic practice, Int J Gynaecol Obstet 76:336, 2002.
  36. Phillips MD, Santhouse A, von Willebrand disease: recent advances in pathophysiology and treatment, Am J Med Sci 316:77, 1998.
  37. Werner EJ, Abshire TC, Giroux DS, Tucker EL, Broxson EH, Relative value of diagnostic studies for von Willebrand disease, J Pediatr 121:34, 1992.
  38. Dubinsky T, Abu-Gazzeh Y, Stroehlein K, Role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of dysfunctional uterine bleeding in premenopausal women, J Clin Ultrasound 26:180, 1998.
  39. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, Brand R, Grady D, Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities, JAMA 280:1510, 1998.
  40. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S, Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 188:401, 2003.
  41. Gupta JK, Chien PF, Voit D, Clark TJ, Khan KS, Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis, Acta Obstet Gynecol Scand 81:799, 2002.
  42. Becker E, Jr., Lev-Toaff AS, Kaufman EP, Halpern EJ, Edelweiss MI, Kurtz AB, The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma, J Ultrasound Med 21:237, 2002.
  43. Leone FP, Lanzani C, Ferrazzi E, Use of strict sonohysterographic methods for preoperative assessment of submucous myomas, Fertil Steril 79:998, 2003.
  44. Sylvestre C, Child TJ, Tulandi T, Tan SL, A prospective study to evaluate the efficacy of two- and three-dimensional sonohysterography in women with intrauterine lesions, Fertil Steril 79:1222, 2003.
  45. Breitkopf D, Goldstein SR, Seeds JW, ACOG technology assessment in obstetrics and gynecology. Number 3, September 2003. Saline infusion sonohysterography, Obstet Gynecol 102:659, 2003.
  46. Gurpide E, Gusberg S, Tseng L, Estradiol binding and metabolism in human endometrial hyperplasia and adenocarcinoma, J Steroid Biochem 7:891, 1976.
  47. Fraser IS: Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol 30:353, 1990
  48. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al. Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathological states. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:369-375.
  49. Makarainen L,Ylikorala O. Promary and myoma associated menorrhagia: role of prostaglandins and effect of ibuprofen. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:974-978.
  50. Cameron IT, Campbell S. Nitric oxide in the endometrium. Hum Reprod Update 1998; 4:565-569.
  51. Zhang J, Nie G, Jian W, et al. Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinase: a mechanism underlying menstruation. Biol Reprod 1998; 59 693-703.
  52. Nirupama K De Silva, Robert K Zurawin. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents. UpToDate ONLINE 19.2.2011. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-abnormal-uterine-bleeding-in-adolescents?source=search_result&selectedTitle=1~150.
  53. Nelson L, Rybo G, Treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 110:713, 1971.
  54. Agarwal N, Kriplani A: Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 75:199, 2001
  55. Fraser IS, McCarron G: Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 31:66, 1991
  56. DeVore GR, Owens O, Kase N, Use of intravenous premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding : a double-blind randomized control study, Obstet Gynecol 59:285, 1982.
  57. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G, Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure, New Engl J Med 315:731, 1986.
  58. Heistinger M, Stockenhuber F, Schneider B, Pabinger I, Brenner B, Wagner B, Balcke P, Lechner K, Kyrle PA, Effect of conjugated estrogens on platelet function and prostacyclin generation in CRF, Kidney Int 38:1181, 1990.
  59. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Anderssson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234-238.
  60. Hamilton JV, Knab DR, Suction curettage: therapeutic effectiveness in dysfunctional uterine bleeding, Obstet Gynecol 45:47, 1975.
  61. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of Anovulatory Bleeding. Practice Bulletin No. 14, March 2000
  62. Stabinsky SA, Einstein M, Breen JL: Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Surv 54:61, 1999
  63. Hall P, Maclachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor CG, Garrioch DB, Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid, Br J Obstet Gynaecol 94:554, 1987.
  64. Shaw RW, Assessment of medical treatments for menorrhagia, Br J Obstet Gynaecol 101(Suppl 11):15, 1994.
  65. Lethaby A, Irvine G, Cameron I, Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001016, 2003.
  66. Lethaby AE, Cooke I, Rees M, Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD002126, 2003.
  67. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G, A comparison of flurbiprogen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 164:879, 1991.
  68. Beaumont H, Augood C, Duckitt K, et al: Danazol for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2002
  69. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al: Effect of danazol on serum gonadotrophins and steroid hormone concentrations in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 87:330, 1980a
  70. Higham JM, Shaw RW: A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 169:1134, 1993
  71. Bongers MY, Mol BWJ, Brolmann HAM: Current treatment of dysfunctional uterine bleeding. Maturitas 47:159, 2004
  72. Coulter A, Kelland J, Peto V, et al: Treating menorrhagia in primary care. An overview of drug trials and a survey of prescribing practice. Int J Technol Assess Health Care 11:456, 1995
  73. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2000
  74. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, Bonnor J. Endometrial fibrinolytic enzymes in woman with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:768-771.
  75. Goldrath MH, Fuller TA, Segal S, Laser photovaporization of endometrium for the treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 140:14, 1981.
  76. DeCherney A, Polan ML, Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding, Obstet Gynecol 61:392, 1983.
  77. Vancaillie TG, Electrocoagulation of the endometrium with the ball-end resectoscope, Obstet Gynecol 74:425, 1989.
  78. Cooper JM, Erickson ML, Global endometrial ablation technologies, Obstet Gynecol Clin North Am 27:385, 2000.
  79. Cooper J, Gimpelson R, Laberge P, Galen D, Garza-Leal JG, Scott J, Leyland N, Martyn P, Liu J, A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure system in the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 9:418, 2002.
  80. Roy KH, Mattox JH, Advances in endometrial ablation, Obstet Gynecol Surv 57:789, 2002.
  81. Weisberg M, Goldrath MH, Berman J, Greenstein A, Krotec JW, Fronio L, Hysteroscopic endometrial ablation using free heated saline for the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:311, 2000.
  82. Grainger DA, Tjaden BL, Rowland C, Meyer WR, Thermal balloon and rollerball ablation to treat menorrhagia: two-year results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:175, 2000.
  83. Donnez J, Polet R, Rabinovitz R, Ak M, Squifflet J, Nisolle M, Endometrial laser intrauterine thermotherapy: the first series of 100 patients observed for 1 year, Fertil Steril 74:791, 2000.
  84. Duleba AJ, Heppard MC, Soderstrom RM, Townsend DE, A randomized study comparing endometrial cryoablation and rollerball electroablation for treatment of dysfunctional uterine bleeding, J Am Assoc Gynecol Laparosc 10:17, 2003.
  85. Lethaby A, Hickey M, Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review, Hum Reprod 17:2795, 2002.
  86. Townsend DE, Richart RM, Paskowitz RA, Woolfork RE, Rollerball coagulation of the endometrium, Obstet Gynecol 76:310, 1990.
  87. Phipps JH, Lewis BV, Prior MF, Roberts T, Experimental and clinical studies with radio frequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia, Obstet Gynecol 76:876, 1990.
  88. O’Connor H, Magos A, Endometrial resection for the treatment of menorrhagia, New Engl J Med 335:151, 1996.
  89. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA, Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001124, 2002.
  90. Horowitz IR, Copas PR, Aarono M, Spann CO, McGuire WP, Endometrial adenocarcinoma following endometrial ablation for postmenopausal bleeding, Gynecol Oncol 56:460, 1995.
  91. Brooks-Carter GN, Killackey MA, Neuwirth RS, Adenocarcinoma of the endometrium after endometrial ablation, Obstet Gynecol 96:836, 2000.
  92. Valle RF, Baggish MS, Endometrial carcinoma after endometrial ablation: high-risk factors predicting its occurrence, Am J Obstet Gynecol 179:569, 1998.
Read More