mis5724/12/2013

ทางเลือกในการสงวนภาวะเจริญพันธุ์สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งนรีเวช

ทางเลือกในการสงวนภาวะเจริญพันธุ์สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งนรีเวช

พญ.สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
อ.มนัสวี มโนปัญญา

 บทนำ

โรคมะเร็งถือว่าเป็นปัญหาที่สำคัญของระบบสาธารณสุขทั่วโลก ในปีค.ศ.2010 ทั่วโลกมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่จำนวน1,529,560 ราย มีผู้ป่วยมะเร็งเสียชีวิตจำนวน569,000 ราย ในจำนวนดังกล่าวมีผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชจำนวน 83,750 ราย และเสียชีวิตจำนวน 27,710 ราย(1)โดยประมาณร้อยละ15-21 จะเกิดกับผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 40 ปี สำหรับในประเทศไทย จากข้อมูลของสถาบันมะเร็งแห่งชาติในปีค.ศ.2011 โรคมะเร็งในสตรีที่พบมากคือสุดตามลำดับคือ มะเร็งเต้านม(ร้อยละ 47),มะเร็งปากมดลูก(ร้อยละ 16),มะเร็งลำไส้(ร้อยละ 10) ส่วนมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่พบมากเป็นอันดับที่ 5และ6 ตามลำดับ

เป็นที่น่าเสียดายอย่างยิ่ง ที่บางครั้งไม่มีการนำเสนอทางเลือกในการสงวนภาวะเจริญพันธุ์สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งนรีเวชอย่างเหมาะสม อาจเกิดจากสาเหตุต่างๆ เช่น ขาดความรู้ ไม่มีความชำนาญในการผ่าตัดที่เหมาะสม หรือมีความกังวลเกี่ยวกับผลการรักษาของโรคมะเร็งดังกล่าว เป็นต้น ในขณะเดียวกัน ผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรก อาจยังไม่พร้อมที่จะรับฟังหรือตัดสินใจเลือกแนวทางการรักษาที่ซับซ้อนดังกล่าวได้

มะเร็งปากมดลูก

ในสหรัฐอเมริกาพบผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ 12,200 ราย จำนวน 1,800 รายเป็นผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 40 ปี (1) และยังเป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 1 ของไทยอีกด้วย

มาตรฐานของการผ่าตัดรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูกตาม International FederationofGynecology andObstetrics (FIGO) ระยะที่ I-IIA คือการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคน (Radical hysterectomy) อย่างไรก็ตาม สามารถทำการคัดเลือกผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มต้นที่มีความเหมาะกับการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ได้ ดังนี้

ระยะ IA1หมายถึงมีการลุกลามไปในสโตรมาน้อยกว่า 3 มิลลิเมตร อาจสามารถให้การรักษาโดยการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย หรือตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าขนาดใหญ่นอกจากนี้ยังมีการศึกษาถึงวิธีการตัดปากมดลูกด้วยก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์อีกด้วย(2)โดยมีเกณฑ์ในการคัดเลือกผู้ป่วยที่สามารถใช้วิธีการรักษาแบบอนุรักษ์คือ(3)

  1. การขูดชิ้นเนื้อ endocervixให้ผลลบ
  2. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง (LVSI)เนื่องจากพบว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรคมากขึ้นจากร้อยละ 3.2 เป็น 9.7 เมื่อมีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง
  3. ขอบเขตของ endocervixให้ผลลบ พบว่าหากผลการตัดชิ้นเนื้อมาตรวจให้ผลบวก มีโอกาสเกิดการลุกลามบริเวณข้างเคียงของโรคประมาณร้อยละ 10

โดยผู้ป่วยที่เข้าได้กับเกณฑ์การคัดเลือกดังกล่าว จะมีความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรคน้อยกว่าร้อยละ 0.5(3)แต่สำหรับมะเร็งปากมดลูกชนิด Adenocarcinoma นั้นเป็นปัญหาในหารประเมินความลึกของการลุกลามมากกว่า อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรคเพียงเล็กน้อยในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกชนิด Adenocarcinoma ที่ได้รับการรักษาโดยการตัดปากมดลูก

สิ่งที่ต้องคำนึงถึงในการรักษามะเร็งปากมดลูกเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์คือ ต้องตัดให้ปราศจากขอบเขตของรอยโรค และผู้ป่วยต้องมีความเข้าใจต่อความเสี่ยงในการเกิดการคลอดก่อนกำหนดเมื่อมีตั้งครรภ์ มีการศึกษาพบว่าภายหลังจากการตัดปากมดลูกรูปกรวย จะมีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเพิ่มขึ้น 2.59 เท่า และความเสี่ยงต่อทารกน้ำหนักน้อยเพิ่มขึ้น 2.53 เท่า ภายหลังจากการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าขนาดใหญ่จะมีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเพิ่มขึ้น 1.70 เท่า และความเสี่ยงต่อทารกน้ำหนักน้อยเพิ่มขึ้น 1.82 เท่า(4) แต่อย่างไรก็ตามมีรายงานการศึกษาล่าสุดโดยเก็บข้อมูลย้อนหลังพบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนด(5)

ระยะ IA2 และ IB1 คือมีการลุกลามไปในสโตรมามากกว่า 3 มิลลิเมตร ในกลุ่มนี้จะมีอัตราการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองร้อยละ7 และการรักษามาตรฐานจะหมายรวมถึงการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานร่วมด้วย ดังนั้นแนวทางในการรักษาเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์ คือ การตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยแบบกว้าง (Radical trachelectomy) ร่วมกับการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โดยวิธีการผ่าตัดอาจทำได้ทางช่องคลอด ช่องท้อง ส่องกล้อง หรือใช้หุ่นยนต์ มีเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยให้เข้ารับการรักษาดังกล่าวคือ(3)

  1. ต้องการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์
  2. สามารถเข้ารับการตรวจติดตามได้
  3. เซลล์มะเร็งชนิด Squamous cell และ Adenocarcinoma ที่ได้รับการแยกออกจากชนิด Undifferentiated หรือ Clear cell แล้ว
  4. ระยะ IA1 ที่มี LVSI หรือระยะ IA- IB1ที่ขนาดรอยโรคน้อยกว่าหรือเท่ากับ 2 เซนติเมตร
  5. ไม่มีหลักฐานการกระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน

สำหรับวิธีการรักษาดังกล่าวพบว่ามีภาวะแทรกซ้อนโดยรวมประมาณร้อยละ 2.5 และมีอัตราการ

กลับเป็นซ้ำร้อยละ 4ส่วนอัตราการตายใกล้เคียงกับการรักษาโดยผ่าตัดมดลูกแบบกว้างตามปกติ โดยหลังจากรักษาด้วยการตัดปาดมดลูกเป็นรูปกรวยแบบกว้าง มีการแนะนำให้ตรวจติดตามด้วยการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกร่วมกับตรวจหาเชื้อ HPV ความเสี่ยงสูง (PAP with high risk HPV testing)ทุก 3 เดือน อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงของกายวิภาคภายหลังผ่าตัด อาจทำให้มีเซลล์ glandular ปรากฏในการตรวจคัดกรอง ทำให้เกิดการวินิจฉันคลาดเคลื่อนเป็น Atypical glandular cell of undetermined significant ได้ สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาด้วยวิธีดังกล่าว แสดงในตารางที่1(3)

ตารางที่1

ผู้ป่วยควรรับทราบข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นหลังการตั้งครรภ์ คือ มีโอกาสเกิดการคลอดก่อนกำหนดและการแท้งมากขึ้น พบอัตราการแท้งช่วงไตรมาสแรกร้อยละ 19 และร้อยละ 9.5 ในช่วงไตรมาสที่สอง(6) ดังนั้นจึงควรมีการส่งต่อผู้ป่วยให้ได้รับการปรึกษาจากแพทย์เฉพาะทางสาขาเวชศาสตร์มารดาและทารกเพื่อวางแผนก่อนการผ่าตัดด้วย

อีกแนวทางที่มีบทบาทในแถบยุโรปคือการให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด ซึ่งมีการเก็บข้อมูลติดตามผู้ป่วยไม่พบมีการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังการรักษา 69 เดือน(7) แต่ทางเลือกสำหรับผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่จำเป็นต้องเข้ารับการผ่าตัดมดลูกแบบกว้างแต่ยังต้องการมีบุตร คือ lateral ovarian transposition(LOT) จากการศึกษาพบว่าภายหลังการทำ LOT และฉายแสงบริเวณอุ้งเชิงกราน ผู้ป่วยร้อยละ 71 สามารถคงการทำงานของไร่ไข่ไว้ตามปกติได้ และอัตราการการทำงานล้มเหลวของรังไข่ประมาณร้อยละ 11 เมื่อได้รับการฉายแสงน้อยกว่าหรือเท่ากับ 300 cGyและเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 50 เมื่อได้รับการฉายแสงมากกว่า 300 cGy

มะเร็งรังไข่

พบผู้ป่วยมะเร็งรังไข่รายใหม่ในสหรัฐอเมริกาปีค.ศ.2010 จำนวน 21,880 ราย(1) สำหรับในประเทศไทย เป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 3 หรือประมาณร้อยละ 4 ของมะเร็งในสตรีทั้งหมด

Low malignant potential

ถึงแม้ว่าผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ส่วนมากมักจะมาพบแพทย์เมื่อเข้าสู่ระยะลุกลามแล้ว แต่ยังมีผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกชนิด Low malignant potential(LMP) ,มะเร็งรังไข่ระยะที่1()FIGO และ Germ cell tumor ซึ่งมักจะอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ พบว่าอายุเฉลี่ยของผู้ป่วย LMPครั้งแรกที่วินิจฉัยมีค่ากลางอยู่ที่อายุ 45 ปี และพบว่าร้อยละ 34 ของผู้ป่วยมีอายุน้อยกว่า 40 ปี(8)โดยทั่วไปเนื้องอกรังไข่ชนิดนี้ รักษาโดยการผ่าตัดมดลูกและรังไข่สองข้างทางหน้าท้อง พบว่ามีร้อยละ 25 ของกลุ่ม LMP ที่พบว่ามีการลุกลามเป็นมะเร็งเมื่อมีการทบทวนทางพยาธิวิทยา

ในรายที่ผู้ป่วยต้องการสงวนภาวะเจริญพันธุ์ วิธีการผ่าตัดคือ ผ่าตัดรังไข่ 1 ข้างและผ่าตัดกำหนดระยะโรค(complete surgical staging)ซึ่งใช้ในกรณีที่มีเนื้องอกอยู่ในรังไข่ข้างเดียว สำหรับการผ่าตัดเลาะเฉพาะถุงน้ำรังไข่ออก(Cystectomy)ไม่ได้เป็นข้อห้าม แต่ผู้ป่วยต้องยอมรับโอกาสกลับเป็นซ้ำได้มากกว่าร้อยละ 30 ในกรณีเป็นเนื้องอกรังไข่2ข้าง การรักษาที่เหมาะสมที่สุดคือ การผ่าตัดเลาะถุงน้ำรังไข่ทั้งสองข้างผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยที่มีเนื้องอกรังไข่ชนิด LMP ที่เข้ารับการผ่าตัดแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ดังในตารางที่2(3) ซึ่งการเลือกการรักษาเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์นั้น ควรพิจารณาในผู้ป่วยอายุน้อย ที่มีความต้องการมีบุตรในอนาคต และเนื้องอกนั้นสามารถผ่าตัดออกได้หมด ขณะผ่าตัดหากผลชิ้นเนื้อด่วน(Frozen section)ได้ข้อมูลไม่ชัดเจน แนะนำให้ทำการรักษา2ขั้นตอน คือ 1. ผ่าตัดเลาะเฉพาะเนื้องอก/รังไข่ เพื่อสงวนการเจริญพันธุ์ และ2. เมื่อผลชิ้นเนื้อสุดท้ายพบว่ามีการลุกลามเป็นมะเร็ง ให้ผ่าตัดเพิ่มเติมภายหลังได้

ตารางที่2

มะเร็งชนิด Germ cell

มะเร็งชนิด Germ cell พบได้ประมาณร้อยละ 5 ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด ค่ากลางของอายุในผู้ป่วยกลุ่มนี้คืออายุ 19 ปี และผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะอยู่ในระยะที่ 1ดังนั้นการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์จึงเป็นแนวทางการรักษามาตรฐาน โดยมีขั้นตอนที่แนะนำดังนี้

  1. การตัดเนื้องงอกออกโดยไม่มีการแตกรั่วของก้อน
  2. เก็บท่อนำไข่ไว้กรณีที่ไม่ได้ติดแน่นกับก้อนเนื้องอกรังไข่มาก
  3.  เก็บน้ำล้างช่องท้องหรือเนื้อในช่องท้อง
  4. ตรวจและคลำบริเวณเยื่อแขวนกระเพาะในช่องท้อง(Omentum) และตัดบริเวณที่สงสัยออก
  5. ตรวจและคลำต่อมน้ำเหลืองบริเวณ iliac และ aortocavalและตัดบริเวณที่สงสัยออก

มีการรายงานพบว่า ร้อยละ 90-95 ของผู้ป่วยมะเร็งชนิด Germ cell tumor หายจากโรคเมื่อได้รับยาเคมีบำบัดหลังการผ่าตัด สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ แสดงในตารางที่3(3)ส่วนการเกิดภาวะขาดระดูหลังการผ่าตัดและให้เคมีบำบัดน้อยกว่าร้อยละ 3

ตารางที่ 3

มะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่

มะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่พบได้ประมาณร้อยละ 80 ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด การรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีน้อย และมีการศึกษาเกี่ยวกับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ภายหลังการรักษาไม่มากนัก โดยทั่วไปมาตรฐานการรักษาของมะเร็งรังไข่ชนิดนี้ประกอบด้วย การผ่าตัดมดลูกและรังไข่สองข้าง ตัดเยื่อแขวนกระเพาะ เก็บน้ำในช่องท้อง และการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานและข้างหลอดเลือดแดงใหญ่ และตามด้วยการให้เคมีบำบัด อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มผู้ป่วยที่ลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น Well differentiated ,ก้อนไม่แตก, มีก้อนอยู่ที่รังไข่ข้างเดียวโดยไม่มีพังผืด และไม่มีน้ำในช่องท้อง สามารถให้ทางเลือกในการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ ทำได้โดยการผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่1ข้างและผ่าตัดกำหนดระยะโรค แต่สงวนมดลูก รังไข่และท่อนำไข่อีกข้างไว้(9) ไม่แนะนำให้ทำการสุ่มตัดชิ้นเนื้อปกติของรังไข่อีกข้างเนื่องจากอาจเป็นสาเหตุของการมีบุตรยากได้ และหากลักษณะภายนอกของรังไข่อีกข้างปกติ โอกาสที่จะกลายไปเป็นมะเร็งน้อยกว่าร้อยละ 3 ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้แสดงในตารางที่4(3)

ตารางที่ 4

ผู้ป่วยส่วนหนึ่งจำเป็นต้องได้รับเคมีบำบัดหลังการผ่าตัด ซึ่งมีอัตราของการขาดระดูหรือระดูลดลงสูง เมื่อ รักษาด้วย Alkylating agent และการเจริญเติบโตของ Follicle ลดลง การกลับมามีรอบระดูปกติขึ้นอยู่ กับอายุและปริมาณของ Follicle ของรังไข่ จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 40 ปี มีภาวะขาดระดูประมาณร้อยละ 40 เทียบกับร้อยละ 76 ในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 40 ปี

การรักษาทางเลือกอื่นๆ เช่น การแช่แข็งเพื่อรักษาสภาพตัวอ่อน ,ไข่ และเนื้อเยื่อรังไข่ โดยวิธีการที่ได้ผลมากที่สุด คือการเก็บไข่จากรังไข่ ตามด้วยการปฏิสนธิในหลอดแก้วและแช่แข็งตัวอ่อน สำหรับผู้ป่วยที่ยังไม่พร้อมสำหรับการผสมเทียม หรือไม่มีอสุจิสำหรับผสม อาจทำการแช่แข็งไข่ที่ยังไม่ได้รับการผสมหรือเนื้อเยื่อรังไข่ได้ อย่างไรก็ตามอัตราความสำเร็จของวิธีต่างๆดังกล่าวยังน้อยอยู่มาก ถึงแม้จะมีความพยายามพัฒนาเทคนิคการผสมเทียมและการแช่แข็งเพื่อเพิ่มอัตราการคลอดก็ตาม ดังนั้นทางเลือกในการอุ้มบุญและการเลี้ยงบุตรบุญธรรมจึงเป็นทางเลือกที่มีการพูดถึงมากขึ้น

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

พบผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกรายใหม่ในสหรัฐอเมริกาปีค.ศ.2010 จำนวน43,470 ราย(1) สำหรับในประเทศไทย เป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 2 หรือประมาณร้อยละ 4 ของมะเร็งในสตรีทั้งหมด

พบว่าร้อยละ 8-14 ของผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์จึงมีความสำคัญในกลุ่มดังกล่าว โดยแนวทางการผ่าตัดรักษาทั่วไปผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก คือ การผ่าตัดมดลูก รังไข่และท่อนำไข่สองข้าง รวมถึงการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและหลอดเลือดแดงใหญ่ตามความเสี่ยงของผู้ป่วยแต่ละราย สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกการรักษาด้วยฮอร์โมนเป็นวิธีหลักในการรักษาแบบสงวนการเจริญพันธุ์ ดังนั้นความสำเร็จของการรักษาขึ้นอยู่กับจำนวนรีเซ็ปเตอร์(Receptor)ที่อยู่บนเซลล์มะเร็ง โดยพบว่ามะเร็งที่มีรีเซ็ปเตอร์ของโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจน จะมีอัตราตอบสนองต่อการรักษาร้อยละ26-89และมะเร็งที่ไม่มีรีเซ็ปเตอร์ดังกล่าวจะมีอัตราการตอบสนองเพียงร้อยละ 8-17 เท่านั้น เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสมกับการรักษาด้วยฮอร์โมนคือ (3)

  1. Grade1 ,Well differentiated
  2. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลืองในเนื้อเยื่อที่เพียงพอจากการขูดมดลูก
  3. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูกจากการตรวจด้วยเอกซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า
  4. ไม่พบการกระจายของโรคจากการตรวจด้วยเอกซ์เรย์คอมพิวเตอร์
  5. ไม่พบก้อนบริเวณปีกมดลูกจากการเอกซ์เรย์คอมพิวเตอร์หรืออัลตราซาวด์ เนื่องจากพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในวัยที่ยังไม่หมดประจำเดือนมักมีการเกิดมะเร็งรังไข่ร่วมด้วยได้ถึงร้อยละ 29
  6. ตรวจพบปริมาณและการกระจายของโปรเจสเตอร์โรนรีเซ็ปเตอร์อย่างมากของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกจากการตัดชิ้นเนื้อหรือขูดมดลูก

การให้คำปรึกษาผู้ป่วยเกี่ยวกับความเสี่ยงของการใช้ฮอร์โมนเพื่อการรักษามีความสำคัญ

แพทย์ผู้ให้การรักษาควรตระหนักว่ายังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการใช้โปรเจสเตอโรนที่เหมาะสม ก่อนหน้านี้มีการใช้megestrolacetate, medroxyprogesterone acetate,และห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีโปรเจสเตอโรน แต่ระยะเวลาขนาดของการใช้ยังไม่มีข้อตกลงกันแน่ชัด ในปัจจุบันมีการใช้ megestrolacetate ขนาด 160 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ medroxyprogesteroneacetae 600 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลานาน 3 เดือน จากนั้นตรวจเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกมาตรวจซ้ำภายใน3 เดือน เพื่อประเมินการดำเนินโรคว่าลดลง คงเดิม หรือลุกลาม โดยมีการศึกษาพบว่าร้อยละ 76 ของผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาภายใน 12 สัปดาห์ ในจำนวนนี้มีผู้ป่วยร้อยละ 24 ที่มีการกลับเป็นซ้ำของโรค(10)ในรายที่การดำเนินของโรคคงเดิมหรือลุกลาม ควรพิจรณาผ่ตัดมดลูกในรายที่การดำเนินโรคลดลง การให้โปรเจสเตอโรนต่อ 6-9 เดือนเป็นแนวทางที่ยอมรับได้ เมื่อได้รับการรักษาครบแล้ว และไม่พบการกลับเป็นซ้ำ จะแนะนำให้ผู้ป่วยมีบุตรทันที และตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดภายหลังคลอด และเนื่องจากการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมักเกี่ยวกับโรคอ้วน โรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ และภาวะไม่ตกไข่ ซึ่งกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้มักมีภาวะมีบุตรยากปฐมภูมิและทุติยภูมิอยู่แล้ว และต้องอาศัยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์เพื่อการมีบุตร ส่วนเรื่องความปลอดภัยของฮอร์โมนที่เปลี่ยนแปลงในช่วงตั้งครรภ์และยาที่ใช้ในเทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่รักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ แสดงเห็นในตารางที่ 5

ตารางที่ 5

สรุป

ผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูก มะเร็งรังไข่ และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจำนวนหนึ่ง ที่การรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์มีความจำเป็น แพทย์ควรมีความรู้เกี่ยวกับทางเลือก ข้อห้าม และเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสม ถึงแม้ในปัจจุบันการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ไม่ได้เป็นการรักษามาตรฐานของทุกโรค แต่ผู้ป่วยควรได้รับการเสนอเป็นทางเลือกการรักษา ให้เปรียบเทียบระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ที่จะได้รับจากการรักษาดังกล่าวการได้คำปรึกษาจากแพทย์สหสาขาทั้งแพทย์มะเร็งนรีเวช เวชศาสตร์มารดาและทารก เวชศาสตร์การเจริญพันธุ์ จะให้ประโยชน์สูงสุดต่อการเข้าใจทางเลือกการรักษาและส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ของผู้ป่วยด้วย

บรรณานุกรม

  1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Sta-tistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.
  2. Diakomanolis E, Haidopoulos D, RodolakisA, et al. Laser CO(2) conization: a safe mode oftreating conservatively microinvasivecarci-noma of the uterine cervix. Eur J ObstetGyne-col ReprodBiol2004;113:229-33
  3. Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS, Disaia PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in patients with gynecologic malignancies. Am J ObstetGynecol 2011;205:103–10.
  4. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P,Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Ob-stetric outcomes after conservative treatmentfor intraepithelial or early invasive cervical le-sions: systematic review and meta-analysis.Lancet 2006;367:489-98
  5. Werner C, Lo J, Heffernan T, Griffith W,McIntire D, Leveno K. Loop electrosurgical ex-cision procedure and risk of preterm birth. Ob-stet Gynecol 2010;115:605-8.
  6. Jolley J, Battista L, WingD. Management ofpregnancy after radical trachelectomy: case re-ports and systematic review of the literature.Am J Perinatol 2007;24:531-9
  7. Maneo A, Chiari S, Bonazzi C, MangioniC.Neoadjuvant chemotherapy and conservativesurgery for stage IB1 cervical cancer. GynecolOncol 2008;111:438-43
  8. Skírnisdóttir I, Garmo H, Wilander E, Holm-berg L. Borderline ovarian tumors in Sweden1960-2005: trends in incidence and age at di-agnosis compared to ovarian cancer. Int J Can-cer 2008;123:1897-901
  9. Tewari K, Di Saia P. Ovulatory failure, fertilitypreservation and reproductive strategies in thesetting of gynecologic and non-gynecologicmalignancies. Eur J GynaecolOncol 2006;27:449-61
  10. Ramirez P, FrumovitzM, BodurkaD, SunC,Levenback C. Hormonal therapy for the man-agement of grade 1 endometrial adenocarci-noma: a literature review. GynecolOncol 2004;95:133-8.
Read More
mis5719/05/2013

Leiomyosarcoma (LMS)

Leiomyosarcoma (LMS)

พ.ญ.สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
ผศ.นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

Uterine cancer

มะเร็งมดลูก แบ่งออกเป็น 2 ประเภท ได้แก่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial cancer) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก และ มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา (uterine sarcoma) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกหรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

Uterine sarcoma

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา พบได้ประมาณร้อยละ 1 ของมะเร็งนรีเวช ร้อยละ3-7 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด (1) ซึ่งมีการจัดแบ่งชนิดของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมาดังนี้

1. Non-epithelium neoplasm

  • Endometrial stromal tumors
    • Stromal nodule
    • Endometrial stromal sarcroma
    • Undifferentiated endometrial sarcoma
  • Smooth muscle tumor of uncertain malignant potential
  • Leiomyosarcoma
    • Epithelioid
    • Myxoid
  • Mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor
  • Other soft tissue tumors
    • Homologous
    • Heterogenous

2. Mixed epithelial-non epithelial tumors

  • Adenosarcoma
    • Homologous
    • Heterologous
    • With high grade stromal overgrowth

Leiomyosarcoma (LMS)

บทนำ

Leiomyosarcoma คือมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เป็นมะเร็งที่มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก มีเพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่เป็นการกลายเป็นมะเร็งจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (leiomyoma) มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกพบได้ประมาณ 1 ใน 3 ส่วนของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา(2) โดยมีการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ของการวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูกโดยก่อนผ่าตัดได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาประมาณร้อยละ 0.1-0.3 และพบว่าอุบัติการณ์การเกิดโรคพบมักพบสูงขึ้นในกลุ่มสตรีที่มีอายุ 40-70 ปี (3)

อาการที่พบได้และเป็นอาการนำที่ผู้ป่วยมาโรงพยาบาล เช่น (1)

  • มีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ร้อยละ 56
  • คลำพบก้อนบริเวณท้องน้อย ร้อยละ 54
  • อาการปวดท้องน้อย ร้อยละ 22

โดยอาการและอาการแสดงส่วนใหญ่อาจไม่สามารถแยกระหว่างเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกได้ แต่ลักษณะบางอย่างที่อาจชี้นำให้คำนึงถึงภาวะมะเร็งมากกว่า เช่น การมีขนาดที่ใหญ่ขึ้นอย่างรวดเร็วของก้อนเนื้องอกมดลูกธรรมดา การมีก้อนเนื้องอกมดลูกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน(4) นอกจากนี้อาจมีอาการที่แสดงถึงภาวะแทรกซ้อนจากก้อนมะเร็ง เช่น อาการแสดงจากก้อนมะเร็งแตก แล้วเกิดเลือดออกในเยื่อบุช่องท้อง และอาการแสดงจากการกระจายของก้อนมะเร็งไปยังอวัยวะต่างๆของร่างกาย เป็นต้น

พยาธิวิทยา

ลักษณะทางกายวิภาคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มักพบเป็นก้อนเดี่ยว ขนาดแตกต่างกันไป มีลักษณะนิ่มเนื่องจากมีเนื้อตายและเลือดออกภายใน สีพื้นผิวมีทั้งสีเทา น้ำตาล และเหลือง ส่วนลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกคือ มีการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนเซลล์มาก มีลักษณะความผิดปกติของนิวเคลียสรุนแรง ดังรูป

Fig.1. (a) Leiomyosarcoma, spindle-cell variant; (b) Myxoid leiomyosarcoma; (c) Epithelioid leiomyosarcoma; (d) Endometrial stromal sarcoma. (1)

ได้มีการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกโดยองค์การอนามัยโลกเมื่อปีค.ศ.2003 โดยใช้เกณฑ์จากจุลพยาธิวิทยา คือมีลักษณะอย่างน้อย 2 ประการ ดังนี้ (5 ,6)

  • Moderate to severe nuclear atypia
  • Mitotic index ≥10 mitotic figures per 10 high-power fields
  • Tumor cell necrosis

เกณฑ์ดังกล่าว มีชื่อเรียกว่า Stanford criteria ซึ่งหากผู้ป่วยพบลักษณะดังกล่าวข้างต้นอย่างน้อย 2 ประการ จะบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของโรคมากกว่าร้อยละ 10 (7) นอกจากนี้ยังมีลักษณะทางคลินิกและพยาธิวิทยาบางอย่างที่ช่วยสนับสนุน เช่น อายุในช่วงขณะหรือหลังหมดระดู การกระจายของก้อนออกนอกตัวมดลูก ก้อนขนาดใหญ่ (>10 ซม.) และการตายของเนื้อเยื่อ เป็นต้น

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบ จำแนกเป็น 2 กลุ่มย่อย ได้แก่

  1. Epithelioid LMS
  2. Myxoid Leiomyosarcoma

มะเร็งทั้ง 2 กลุ่มนี้ จะมีความแตกต่างกันทางด้านจุลพยาธิวิทยา กล่าว คือ epithelioid LMS มีลักษณะเป็น round to polygonal cells พบ cytoplasm เป็นแบบ eosinophilic หรืออาจมีลักษณะใส หากพบลักษณะนิวเคลียสที่มี atypia และมี >5 mitoses/ 10 HPF สามารถให้การวินิจฉัยภาวะนี้ได้ อย่างไรก็ตาม หากพบลักษณะของ mitotic activity เพียง 2-4 mitoses/ 10 HPF อาจเรียกว่า epithelioid smooth muscle tumor of uncertain malignant potential ส่วน myxoid LMS จะมีลักษณะ myxoid appearance ที่หนาแน่น มี mitotic index ต่ำ โดยบริเวณ stroma จะพบเซลล์ที่อุดมไปด้วยสารคล้าย mucin เนื้องอกชนิดนี้มีคุณสมบัติความเป็นมะเร็งสูง จัดได้ว่าเป็น high-grade leiomyosarcoma

การวินิจฉัยแยกโรค

เนื่องจากมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อของตัวมดลูก ดังนั้นควรให้การวินิจฉัยแยกโรคจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา เนื่องจากมีเนื้องอกกล้ามเนื้อบางอย่างที่มีพฤติกรรมคล้ายกับก้อนเนื้องอกมะเร็ง ดังตาราง (1)

นอกจากนี้ ยังต้องให้การวินิจฉัยแยกโรคจาก smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP) เช่น the epithelioid smooth-muscle tumor , the clear cell variant of the smooth-muscle tumors เป็นต้น (8) ซึ่งการดูแลรักษา สามารถทำได้เช่นเดียวกับการดูแลรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกแบบธรรมดา โดย STUMP มีเกณฑ์การวินิจฉัยดังนี้ (1)

ได้มีการศึกษาเกี่ยวกับสารชีวโมเลกุลของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบว่ามะเร็งดังกล่าวสามารถแสดงออกถึงสารชีวเคมีของกล้ามเนื้อเรียบหลายอย่าง เช่น desmin , h -caldesmon, smooth muscle actin, and histone deacetylase 8 (HDCA8) เป็นต้น (1) และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังสามารถมีปฏิกิริยาทางอิมมูนต่อ CD10 และต่อสารชีวเคมีของเยื่อบุผิว เช่น keratin , EMA เป็นต้น

มีการศึกษาพบว่าในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบสาร Ki67 เพิ่มสูงขึ้นกว่า เมื่อเทียบกับเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงและการแสดงออกที่ผิดปกติของ p53 ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกประมาณร้อยละ 25-47 แต่กลับไม่พบในกลุ้มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (1) นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกผิดปกติของ p16 ในกลุ่มมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก แต่ไม่พบในกลุ่มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาอีกด้วย

มีการศึกษาพบว่า ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีการแสดงออกของ estrogen receptor (ER) ร้อยละ 26-87 และ progesterone receptor (PR) ร้อยละ 17-80 และพบว่าระดับของ progesterone receptor (PR) ของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกน้อยกว่ากลุ่ม STUMP และกลุ่มกล้ามเนื้อเรียบมดลูกธรรมดาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเป็นการพิสูจน์ว่า การใช้สารชีวโมเลกุลต่างๆเหล่านี้ อาจเป็นประโยชน์ในการใช้วินิจฉัยแยกโรคระหว่างมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกและเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาได้

ระยะโรค

การแบ่งระยะโรคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก ใช้ตามเกณฑ์ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ปี ค.ศ.2009 ดังตาราง (6)

การรักษา

การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างผ่านทางหน้าท้องถือว่าเป็นการรักษามาตรฐานสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก (Uterine sarcoma) แต่สำหรับการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก(Leiomyosarcoma)นั้น พบว่าไม่มีความจำเป็นที่ต้องผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในสตรีวัยก่อนหมดระดู ยกเว้นในกรณีที่พบว่ามีการลุกลามของมะเร็งเข้าสู่รังไข่ที่เห็นด้วยตาเปล่า (8) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างของอัตราการรอดชีวิตและการกลับเป็นซ้ำในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบรักษาเนื้อเยื่อรังไข่ไว้เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก(9)

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและบริเวณข้างหลอดเลือดแดงเอออร์ต้าร์ ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เนื่องจากพบว่าการกระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองและอวัยวะหลังเยื่อหุ้มช่องท้องพบได้น้อย ยกเว้นในกรณีที่มีรอยโรคกระจายไปยังอวัยวะนอกมดลูกที่มองเห็นด้วยตาเปล่า(8)

ได้มีการศึกษาถึงอัตราการแพร่กระจายของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่ไปยังต่อมน้ำเหลืองและรังไข่ พบว่ามีอัตราการแพร่กระจายดังกล่าวน้อยมาก ดังตาราง (10)

จึงมีข้อสรุปว่า ในกรณีที่พบรอยโรคอยู่ภายในมดลูกเท่านั้น ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นกรณีที่พบต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงมีขนาดใหญ่ สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองเพื่อประเมินระยะโรคอย่างสมบูรณ์ สำหรับการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง ไม่แนะนำให้ทำการผ่าตัดแบบเก็บรักษารังไข่ไว้ในผู้ป่วยที่หมดระดูแล้ว ในขณะเดียวกัน ไม่แนะนำให้ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในกรณีที่รังไข่ทั้งสองข้างดูภายนอกปกติและผู้ป่วยอยู่ในช่วงวัยก่อนหมดระดู (10)

สำหรับสตรีที่มีอายุน้อย อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ และต้องการมีบุตร หากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก และวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆที่ใกล้เคียงเช่น STUMP ออกไปแล้ว อาจต้องพิจารณาวิธีการรักษาอย่างรอบคอบและคำนึงถึงหลักจริยธรรม มีรายงานถึงการรักษาในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าวด้วยวิธีแบบอนุรักษ์ คือการผ่าตัดเลาะเฉพาะก้อนเนื้อมะเร็งออก ไม่ตัดมดลูกรังไข่ จากนั้นมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดทั้งการตรวจร่างกาย ตรวจภายใน เอกซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าบริเวณอุ้งเชิงกรานและช่องท้อง พบว่าผู้ป่วยส่วนหนึ่งสามารถตั้งครรภ์และคลอดได้ตามปกติ แต่พบหนึ่งรายที่ได้รับการวินิจฉัยการกลับเป็นซ้ำของโรคขณะผ่าตัดคลอดลูกทางหน้าท้อง และเสียชีวิตในเวลาต่อมา จึงมีการแนะนำให้พิจารณาแนวทางการรักษาในกลุ่มสตรีที่อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์และต้องการมีบุตรว่า อาจจะสามารถให้การรักษาแบบอนุรักษ์ได้เป็นรายๆไป และต้องดูแลรักษาติดตามการกลับเป็นซ้ำของโรคอย่างระมัดระวัง (8)

การฉายแสง พบว่าเป็นการรักษาเพิ่มเติมที่มีประโยชน์หลังผ่าตัดสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ของโรคถึงแม้จะไม่ได้เพิ่มอัตราการรอดชีวิตก็ตาม(8,9) แต่สำหรับโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังไม่มีการสรุปที่แน่ชัด เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการรักษาเพิ่มเติมด้วยการฉายแสงไม่มีความแตกต่างทั้งอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิต(9)

เคมีบำบัด เป็นการรักษาเพิ่มเติมหลังการผ่าตัด เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกในระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยยาเคมีบำบัดที่ใช้ เช่น doxorubicin หรือ docetaxel/gemcitabine เป็นต้น โดยมีการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเฉลี่ยประมาณร้อยละ 27-36 (1,11)

พยากรณ์โรค

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก จัดว่าเป็นมะเร็งที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีชนิดหนึ่ง ถึงแม้จะมีรอยโรคอยู่เฉพาะภายในโพรงมดลูก หรือถึงแม้จะได้รับการวินิจฉัยในระยะต้นของโรคก็ตาม พบการกลับเป็นซ้ำของโรคภายหลังการรักษาประมาณร้อยละ 53-71 โดยการกลับเป็นซ้ำของโรคพบบ่อยที่ปอดประมาณร้อยละ 40 และพบการกลับเป็นซ้ำของโรคบริเวณอุ้งเชิงกรานเพียงร้อยละ

13 เท่านั้น(1) มีการศึกษาในประเทศนอร์เวย์ พบว่าอัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี ของผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ภายในมดลูกประมาณร้อยละ 51 ในโรคระยะที่ 1 และร้อยละ 25 ในโรคระยะที่ 2 ส่วนผู้ป่วยที่มีรอยโรคกระจายออกนอกมดลูก พบว่าทั้งหมดเสียชีวิตในเวลาต่อมา(12)

จากการศึกษาต่างๆ ยังไม่มีข้อสรุปเกี่ยวกับความสอดคล้องของอัตราการรอดชีวิต กับอายุของผู้ป่วย ระยะโรคทางคลินิก ขนาดของก้อน การมีหรือไม่มีเนื้อตายในก้อน อัตราการแบ่งตัว และความรุนแรงของการเปลี่ยนแปลงของนิวเคลียส มีการศึกษาหนึ่งพบว่า ขนาดของก้อนมะเร็ง เป็นตัวบ่งชี้ที่สำคัญสำหรับการพยากรณ์โรค(12) โดยการศึกษาดังกล่าวพบว่าผู้ป่วยจำนวน 5 ใน 8 คนที่มีขนาดก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 ซม. รอดชีวิตจากโรค ในขณะที่ผู้ป่วยทั้งหมดที่มีขนาดของก้อนมะเร็งที่มากกว่า 5 ซม. จะเสียชีวิตในเวลาต่อมา ในการศึกษาเดียวกันนี้ พบว่าปัจจัยอื่นที่ส่งผลต่อการพยากรณ์โรคคือ เกรดของมะเร็งและระยะโรค ขณะเดียวกันมีการศึกษาจากนอร์เวย์พบว่าเกรดของมะเร็งทางจุลชีววิทยาไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่พบว่า ขนาดของก้อนมะเร็งและอัตราการแบ่งตัว เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่สำคัญของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่รอยโรคอยู่ภายในตัวมดลูก(12) นอกจากนี้ยังมีปัจจัยอื่นที่อาจจะนำมาช่วยในการทำนายพยากรณ์โรคคือ p53, p16, Ki 67, และ Bcl-2 เป็นต้น

References

  1. D’Angelo E, Prat J.Uterine sarcoma:a review.Gynecol Oncol. 2010 Jan;116(1):131-9.
  2. Zaloudek C, Hendrickson MR. Mesenchymal tumors of the uterus.In: Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genitaltract. New York: Springer-Verlag, Inc.; 2002. p. 561–615.
  3. Leibsohn S, d’Ablaing G, Mishell Jr DR, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of hysterectomies performed for presumed uterine leiomyomas. Am J Obstet Gynecol 1990;162:968–76.
  4. Perri T, Korach J, Sadetzki S, Oberman B, Fridman E, Ben-Baruch G. Uterine leiomyosarcoma: does the primary surgical procedure matter. Int J Gynecol Cancer 2009;19:257–60.
  5. Tavassoli FA, Devilee P, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press: Lyon; 2003.
  6. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:179.
  7. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasm. A clinicopathologic study of 213 case. Am J Surg Pathol 1994;18:535-58.
  8. Gadducci A, et al.The management of patient with uterine sarcoma: a debated clinical challenge. Crit Rev Oncol Hematol.2008 Feb;65(2):129-42.Eup 2007 Aug 13.
  9. Giuntoli 2nd RL, Metzinger DS, DiMarco CS, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003;89:460–9.
  10. Leitoa MM ,et al. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2003;91(1):209.
  11. Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009;112:563–7.
  12. Abeler VM, Royne O, Thoresen S, Danielsen HE, Nesland JM, Kristensen GB. Uterine sarcomas in Norway. A histopathological and prognostic survey of a total population from 1970 to 2000 including 419 patients. Histopathology 2009;54:355–64.
Read More
mis5706/02/2013

Recurrent Pregnancy Loss

ภาวะแท้งซ้ำ

พญ. สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
อ.ที่ปรึกษา อ.พญ. ทวิวัน พันธศรี

1.บทนำ

คู่สมรสที่ประสบกับภาวะแท้งซ้ำ ต้องการความเข้าใจและความเห็นใจจากผู้ดูแลอย่างยิ่ง เนื่องจากการสูญเสียบุตรถึงแม้ขณะที่อายุครรภ์น้อย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสูญเสียบ่อยครั้ง ก็อาจส่งผลกระทบกับจิตใจได้เทียบเท่ากับการสูญเสียบุตรในช่วงการคลอดหรือช่วงทารกได้

ภาวะแท้งซ้ำ เป็นหนึ่งในภาวะที่เป็นปัญหาและยากต่อการจัดการมากภาวะหนึ่งในเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์ เพราะส่วนใหญ่มักไม่มีสาเหตุ และยังมีหลักฐานเชิงประจักษ์ในการวินิจฉัยและรักษาน้อยมาก การศึกษาเกี่ยวกับสาเหตุ การประเมินและดูแลรักษาผู้ป่วยมักมีข้อจำกัด จุดอ่อนของวิธีการศึกษา เช่น เกณฑ์การวินิจฉัย อคติของการศึกษา การเลือกกลุ่มควบคุมที่ไม่เหมาะสม ความไม่เท่าเทียมกันของการเปรียบเทียบข้อมูลของสองกลุ่ม ไม่ได้คัดกลุ่มที่ทารกมีความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมออกจากการศึกษา ขาดการจัดแบ่งปัจจัยที่สำคัญ เช่น ประวัติการสูญเสียจากการแท้งก่อนหน้านี้ การยุติการศึกษาก่อนกำหนดภายหลังมีการทำการวิเคราะห์ข้อมูลบางส่วน และจากการที่มีผู้ป่วยจำนวนมากที่ถอนตัวออกจากการศึกษาภายหลังจากการสุ่มกลุ่มประชากรแล้ว (1)

2.คำจำกัดความ

ภาวะแท้งซ้ำ หมายถึง การแท้งบุตร ขณะที่อายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์ จำนวน อย่างน้อยสามครั้งติดต่อกัน โดยไม่รวมถึงการตั้งครรภ์นอกมดลูก ครรภ์ไข่ปลาอุก และการตรวจพบการตั้งครรภ์จากระดับฮอร์โมนเบต้าเอชซีจีเพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตามยังมีคำนิยามที่แตกต่างจากนิยามดังกล่าวบ้าง เช่น การรวมถึงการตั้งครรภ์อ่อนๆที่ล้มเหลวซึ่งวินิจฉัยได้จากการตรวจระดับฮอร์โมนที่มีความไวสูง หรือ การเริ่มประเมินและรักษาคู่สมรสที่มีภาวะแท้งเพียงสองครั้งติดกัน โดยสมาคมเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์ของสหรัฐอเมริกา ได้ให้คำนิยามไว้ว่า ภาวะแท้งซ้ำ หมายถึง การแท้งบุตรมากกว่าหรือเท่ากับสองครั้งติดกัน (2) (วินิจฉัยการตั้งครรภ์จากการอัลตราซาวด์หรือการตรวจทางจุลยกายวิภาค ) โดยทำการประเมินหาสาเหตุบางส่วนภายหลังการแท้งบุตรแต่ละครั้งและประเมินอย่างละเอียดอีกครั้งภายหลังการแท้งบุตรครั้งที่สองหรือมากกว่า

ภาวะแท้งซ้ำ อาจแบ่งเป็นกลไลแบบปฐมภูมิและทุติยภูมิ การแท้งซ้ำแบบปฐมภูมิ หมายถึง ภาวะแท้งซ้ำที่เกิดขึ้นในหญิงที่ไม่เคยมีบุตรมาก่อน ส่วนการแท้งซ้ำแบบทุติยภูมิ หมายถึงการแท้งซ้ำที่เกิดขึ้นในหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีบุตรมาก่อนแล้ว ซึ่งพยากรณ์โรคในกลุ่มหลังมักจะดีกว่า(3) ทั้งนี้ยังไม่มีคำศัพท์เฉพาะที่ใช้สำหรับผู้ป่วยที่สามารถมีบุตรได้ตามปกติสลับกับการแท้งหลายครั้งติดกัน

3. อัตราและความชุกของโรค

อัตราการแท้งบุตรของหญิงตั้งครรภ์ทั่วไปประมาณร้อยละ 15 น้อยกว่าร้อยละ 5 มีการแท้งบุตรสองครั้งติดกัน และมีเพียงร้อยละ 1 เท่านั้น ที่มีการแท้งบุตรสามครั้งติดต่อกัน (1) ซึ่งพบว่าอัตราการแท้งซ้ำสามครั้งติดต่อกันดังกล่าว สูงกว่าโอกาสที่ควรเกิดขึ้นจริงตามธรรมชาติเล็กน้อย (ร้อยละ 0.3) ความชุกของภาวะแท้งซ้ำเพิ่มสูงขึ้นสัมพันธ์กับอายุของมารดาที่สูงขึ้น และอายุครรภ์ที่น้อยลง (ความเสี่ยงร้อยละ 22-57 เมื่ออายุครรภ์น้อยกว่า 6 สัปดาห์ , ร้อยละ 15 เมื่ออายุครรภ์ 6-10 สัปดาห์ , ร้อยละ 2-3 ที่อายุครรภ์มากกว่า 10 สัปดาห์) (4)

4. การคัดเลือกผู้ป่วยเพื่อค้นหาสาเหตุ

ในผู้หญิงสุขภาพแข็งแรงที่แท้งเพียงครั้งเดียวในช่วงไตรมาสแรกหรือช่วงต้นไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ ไม่จำเป็นต้องค้นหาสาเหตุทุกอย่าง เนื่องจากอาจเป็นเพียงเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญไม่ได้มีสาเหตุจำเพาะ ซึ่งการแท้งในอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 20 สัปดาห์พบประมาณร้อยละ 10-15(5) ผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำมีพยากรณ์โรคที่ดีต่อความสำเร็จในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป ถึงแม้ว่าจะไม่ทราบสาเหตุที่แน่นอนหรือไม่ได้รับการรักษาก็ตาม จากการศึกษาพบว่าผู้หญิงที่วินิจฉัยว่ามีภาวะแท้งซ้ำที่มีหรือไม่มีสาเหตุมีอัตราการคลอดมีชีพใกล้เคียงกัน สำหรับการตั้งครรภ์นั้น จะต้องเป็นการตั้งครรภ์ที่ได้รับวินิจฉัยจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง หรือการส่งตรวจทางจุลพยาธิวิทยา และให้เริ่มค้นหาสาเหตุการภาวะแท้งซ้ำภายหลังการแท้งครั้งที่สอง (6)

5. ปัจจัยเสี่ยงและสาเหตุ

คู่สามีภรรยาที่มีภาวะแท้งซ้ำ มีสิ่งที่ต้องให้ความสำคัญ 2 ประการ คือ สาเหตุ และ โอกาสเกิดซ้ำ ถึงแม้ภาวะแท้งซ้ำจะเป็นปัญหาที่สำคัญทางด้านสุขภาพของผู้หญิง แต่ก็ยังมีคำถามอยู่หลายอย่างที่ยังไม่สามารถหาคำตอบได้ โดยเฉพาะสาเหตุ,การประเมินผู้ป่วย และการรักษา ซึ่งมีเพียงร้อยละ 50 ของผู้ป่วยที่ภาวะแท้งซ้ำเท่านั้น ที่สามารถหาสาเหตุได้ โดยสาเหตุของภาวะดังกล่าวสามารถแบ่งออกเป็น สาเหตุจากทางกายวิภาค ภูมิคุ้มกัน พันธุกรรม ต่อมไร้ท่อ การติดเชื้อ thrombophilicและปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมเป็นต้น

5.1ปั จจัยด้านพันธุกรรม ความผิดปกติของจำนวนและโครงสร้างของโครโมโซม เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการแท้งในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ จากหลายการศึกษาพบเป็นสาเหตุถึงร้อยละ 60 (7) โดยส่วนใหญ่สัมพันธ์กับความผิดปกติของโครงสร้างและจำนวนของโครโมโซม นอกจากนี้ความผิดปกติของยีนเดี่ยว, โรคถ่ายทอดทางโครโมโซมเพศ และความผิดปกติจากหลายปัจจัย ยังเป็นสาเหตุของการแท้งและการแท้งซ้ำด้วย พบว่าความเสี่ยงต่อภาวะแท้งซ้ำจะเพิ่มสูงขึ้นในญาติสายตรงที่มีประวัติภาวะแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุมาก่อน ซึ่งคาดว่าอาจเกิดการมี HLA ชนิดเดียวกัน , ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด , ระบบภูมิคุ้มกันผิดปกติ และปัจจัยทางพันธุกรรมอื่นๆ

ภาวะที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมเพิ่มสูงขึ้นตามจำนวนครั้งของการแท้งก่อนหน้านี้ที่เพิ่มสูงขึ้น (8) ความสัมพันธ์ของรูปแบบการเรียงตัวของโครโมโซมกับความเสี่ยงของการเกิดภาวะแท้งซ้ำจำเป็นที่จะต้องศึกษาต่อไป เพื่อค้นหาว่าความผิดปกติแบบใดที่ส่งผลต่อการเป็นซ้ำ

การเรียงตัวใหม่ของโครโมโซม ร้อยละ 3-5 ของคู่สามี-ภรรยาที่มีภาวะแท้งซ้ำ พบว่ามีการเรียงตัวใหม่ของโครโมโซมที่ผิดปกติของโครโมโซม (เทียบกับร้อยละ 0.7 ในกลุ่มประชากรทั่วไป) ส่วนใหญ่เป็น balance translocation ส่วน inversion พบได้น้อยกว่า โดยพ่อแม่อาจมี heterozygous หรือ balanced combination ของยีน ซึ่งไม่ส่งผลเสียต่อตนเอง แต่ในตัวอ่อนอาจเกิดเป็น homozygous หรือ unbalanced ทำให้เกิดการแท้งได้ balanced translocation พบในผู้หญิงได้มากกว่าผู้ชาย และมักเกิดการแท้งได้มากกว่าหากตัวอ่อนรับยีนมากจากมารดา พบว่าการเกิดภาวะแท้งซ้ำที่สัมพันธ์กับความผิดปกติของการเรียงตัวของโครโมโซมจะพบสูงขึ้นเมื่อพ่อแม่มีปัจจัยต่างๆดังนี้ : มารดาอายุน้อยขณะเกิดการแท้งครรภ์ที่ 2 , มีประวัติการแท้งมากกว่าหรือเท่ากับ 3 ครั้งขึ้นไป หรือมีประวัติการแท้งบุตร2 ครั้งขึ้นไปในพี่น้องหรือพ่อแม่ของทั้งสองฝ่าย (9) นอกจากนี้ประวัติการตายปริกำเนิดหรือความผิดปกติของทารกแรกคลอดอาจเป็นความเสี่ยงหนึ่งที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำได้ แต่ทั้งนี้การตรวจพบความผิดปกติของการเรียงตัวของโครโมโซมในพ่อแม่อาจไม่ได้เป็นสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ ดังนั้นยังจำเป็นที่จะต้องค้นหาสาเหตุอย่างสมบูรณ์เช่นเดียวกัน

5.2  ปัจจัยจากมดลูกและความผิดปกติทางกายวิภาค ความผิดปกติของมดลูก ทั้งชนิดที่เป็นมาแต่กำเนิด หรือเกิดขึ้นภายหลัง สามารถส่งผลต่อการเกิดภาวะแท้งซ้ำได้ร้อยละ 10-50

ความผิดปกติทางกายวิภาค ความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูก พบในผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำได้ร้อยละ 12.6 เทียบกับร้อยละ 4.3 ในผู้หญิงทั่วไป (10) โดยพบอุบัติการณ์ของการแท้งประมาณ ร้อยละ 44.3 ในผู้ป่วยที่มี Septate uterus , ร้อยละ 36 ในผู้ป่วยที่มี Bicornuate uterus และร้อยละ 25.7 ในผู้ป่วยที่มี Arcuate uterus การแท้งอาจเกิดจากความผิดปกติในการขยายขนาดของมดลูก หรือการฝังตัวที่ผิดปกติเนื่องจากการขาดเลือดมาเลี้ยงบริเวณผนังกั้นมดลูก, การอักเสบที่เพิ่มขึ้น (11)

ภาวะมดลูกมีแผ่นกั้น คือความผิดปกติของมดลูกที่สัมพันธ์กับผลลัพธ์ของภาวะเจริญพันธ์ที่ไม่ดี และเป็นสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำที่เกิดจากความผิดปกติทางกายวิภาคที่พบมากที่สุด อัตราการรอดชีวิตของทารกที่มารดามีภาวะแผ่นกั้นของมดลูกซึ่งไม่ได้รักษา ประมาณร้อยละ 6-28 และอัตราการแท้งบุตรสูงถึงร้อยละ 60 (12) แผ่นกั้นที่ยาวจะมีพยากรณ์โรคที่แย่ที่สุด อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเกี่ยวกับผลของการตั้งครรภ์ในผู้หญิงที่มีอวัยวะสืบพันธุ์ผิดปกติได้มาจากข้อมูลของการศึกษาแบบเฝ้าสังเกต ซึ่งอาจมีอคติเกิดขึ้นได้

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกชนิดใต้ต่อเยื่อบุโพรงมดลูก ที่ยื่นเข้ามาภายในโพรงมดลูก สามารถทำให้เกิดการกีดขวางการฝังตัวตามปกติของตัวอ่อนได้ ซึ่งเกิดจากตำแหน่งที่ผิดปกติไป , การสร้าง decidua บริเวณก้อนเนื้องอก หรือการเสื่อมลงของเนื้อเยื่อจากการหลั่งไซโตไคน์ที่เพิ่มมากขึ้น (13) ส่วนความสัมพันธ์ของการ แท้งบุตรกับเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในชั้นกล้ามเนื้อ และชั้นเยื่อบุผิวมดลูกยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ติ่งเนื้องอกโพรงมดลูก ยังไม่มีข้อมูลแน่ชัดเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของติ่งเนื้องงอกโพรงมดลูกกับการเกิดภาวะ แท้งซ้ำ

เยื่อพังผืดในโพรงมดลูก เยื่อพังผืดหรือเนื้อเยื่อเชื่อมติดกันภายในโพรงมดลูกเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดการแท้งบุตรได้ เนื่องจากไม่มีเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกมากพอที่จะค้ำจุนการเจริญเติบโตของตัวอ่อนและรก สาเหตุของการเกิดเยื่อพังผืดในโพรงมดลูกคือการขูดมดลูก โดยเฉพาะการขูดมดลูกในช่วง 4 สัปดาห์แรกหลังคลอด ทำให้เกิดการบาดเจ็บต่อชั้น basalis ซึ่งจะสมานโดยการเกิดเนื้อเยื่อกรานูเลชัน โดยเนื้อเยื่อกรานูเลชันบริเวณสองด้านอาจมาเชื่อมติดกัน เกิดเป็นพังผืดเชื่อมติดกันทั้งชนิดบางและหนา ส่งผลทำให้เกิดการเชื่อมติดกันของผนังมดลูก ทำให้เกิดการตีบตันของโพรงมดลูกได้ในที่สุด ทำให้เกิดประจำเดือนผิดปกติ, การปวดท้องน้อยเป็นรอบ, ภาวะมีบุตรยาก และภาวะแท้งซ้ำ

Cervical insufficiencyเป็นสาเหตุของการสูญเสียบุตรในช่วงกลางของการตั้งครรภ์ แต่ไม่ส่งผลต่อการแท้งในช่วงแรกของการตั้งครรภ์

Defective endometrial receptivity ฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน กระตุ้นให้เยื่อบุโพรงมดลูกพร้อมสำหรับการฝังตัวของตัวอ่อน การทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูกตามปกติ ทำให้เกิดการเกาะของตัวอ่อนบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดการฝังตัว และพัฒนาของรก กลไกดังกล่าวอาจถูกรบกวนจากการทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ผิดปกติ ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากและภาวะแท้งซ้ำได้ สาเหตุของการทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ผิดปกติรวมทั้งสารชีวเคมีที่บ่งชี้ถึงการทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูก ยังมีการศึกษาไม่มากนัก

5.3 ปัจจัยจากโรคต่อมไร้ท่อ พบว่าเป็นสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำร้อยละ 17-20 แบ่งเป็นสาเหตุต่างๆคือ

ความบกพร่องของระยะลูเตียล โปรเจสเตอโรนมีส่วนสำคัญในการฝังตัวของตัวอ่อน และการดำรงการตั้งครรภ์ต่อไป ดังนั้นโรคที่ส่งผลทำให้การผลิตโปรเจสเตอโรนลดลง ย่อมส่งผลต่อการตั้งครรภ์ด้วย ความบกพร่องของการทำงานของคอร์ปัสลูเตียม ถูกตั้งสมมติฐานว่าเป็นสาเหตุของการสร้างฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนลดลง แต่ยังไม่มีวิธีที่ดีที่สุดสำหรับการวินิจฉัยและรักษาภาวะดังกล่าว (14) มีหลายๆการศึกษาที่พบว่า การวินิจฉัยความบกพร่องของระยะลูเตียลจากการตัดชิ้นเนื้อบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก ไม่สามารถบ่งชี้ถึงภาวะการเจริญพันธุ์ได้ เนื่องจากพบการวินิจฉัยความบกพร่องของระยะลูเตียลถึงร้อยละ 25 จากการตัดชิ้นเนื้อบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้หญิงที่มีภาวะการเจริญพันธุ์ปกติ ระดับความเข้มข้นของฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนในกระแสเลือดไม่สามารถบ่งชี้ถึงผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ได้ (15) และยังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ที่มีคุณภาพสูงมายืนยันถึงประโยชน์ของการให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนจากภายนอกเสริม เพื่อป้องกันการแท้งในระยะแรกของการตั้งครรภ์

โรคเบาหวาน ถึงแม้ว่าผู้ป่วยเบาหวานที่ควบคุมโรคได้ไม่ดีจะมีความสัมพันธ์กับการสูญเสียบุตรในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เพียงเล็กน้อย แต่มีหลายๆการศึกษาที่พบความสัมพันธ์ของระดับ HbA1C ที่สูงขึ้นกับการเกิดการแท้งและความพิการแต่กำเนิดที่มากขึ้น ซึ่งคาดว่าเกิดจากระดับน้ำตาลในเลือดสูง, โรคระบบหลอดเลือดของมารดา และอาจเกิดจากปัจจัยทางภูมิคุ้มกันได้ แต่พบว่าความเสี่ยงดังกล่าวไม่ได้เพิ่มสูงขึ้นในผู้ที่ควบคุมระดับน้ำตาลได้ดี(16)

ภาวะดื้อต่ออินซูลิน และภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ (PCO) ภาวะดื้อต่ออินซุลินที่พบในผู้ป่วย PCO อาจเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำได้ พบอัตราการแท้งซ้ำประมาณร้อยละ 20-40 ในกลุ่มผู้ป่วย PCO ซึ่งกลไกการเกิดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจจะสัมพันธ์กับการเพิ่มสูงขึ้นของระดับฮอร์โมนแอลเอช, เทสโทสเตอโรน และ แอนโดรสตีนได โอน ระดับฮอร์โมนเพศที่ผิดปกติในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ส่งผลให้การตกไข่ผิดปกติ , การทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติ และความผิดปกติของการสร้าง,หลั่งและทำงานของพรอสตาแกลนดิน และ ovarian growth factor มีการศึกษาหนึ่ง พบว่ารอบระดูที่นานกว่า 34 วัน ซึ่งพบได้บ่อยในผู้ป่วย PCO เป็นตัวแปรหนึ่งที่ใช้ทำนายการเกิดภาวะแท้งซ้ำได้ (17) ผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำพบว่ามีความชุกของภาวะดื้อต่ออินซูลินมากกว่ากลุ่มเปรียบเทียบ ถึงแม้จะมีหรือไม่มี PCO ร่วมก็ ตาม จากการศึกษาพบว่าการรักษาภาวะดื้อต่ออินซูลินในผู้ป้วย PCO ด้วย ยาเมทฟอร์มินช่วยลดการแท้งบุตรได้ อย่างไรก็ตามได้มีการศึกษาซึ่งผลแตกต่างออกไป พบว่าไม่มีความแตกต่างในการรักษาด้วยเมทฟอร์มินหรือโคลมิฟีนต่อ การแท้งบุตร (18)

ไทรอยด์แอนตี้บอดี้และโรคต่อมไทรอยด์ มีการศึกษาพบว่าผู้หญิงที่มีระดับไทรอยด์แอนตี้บอดี้สูงจะพบอัตรา การแท้งบุตรสูงด้วย ถึงแม้จะมีการทำงานของต่อมไทรอยด์ปกติก็ตาม พบว่ามีความสัมพันธ์ของ thyroid autoimmunity กับการมีบุตรยากและการล้มเหลวของการฝังตัวของตัวอ่อน แต่กลไกของการเกิดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด พบว่าการควบคุมภาวะไทรอยด์ต่ำ หรือสูงผิดปกติได้ไม่ดี สัมพันธ์กับการเกิดภาวะมีบุตรยากและการแท้ง และขึ้นอยู่กับระบบการเผาหลาญที่ผิดปกติของมารดาด้วย (19)

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง ระดับโปรแลคตินที่ปกติในกระแสเลือด มีบทบาทสำคัญต่อการดำรงอยู่ของการตั้งครรภ์ มีการศึกษาเปรียบเทียบการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง โดยในผู้ป่วยที่มีระดับโปรแลคตินในเลือดที่ลดลงจะมีอัตราการตั้งครรภ์ปกติสูงกว่า (20)

5.4 ปัจจัยจากภูมิคุ้มกัน

โรคทางภูมิคุ้มกันหลายชนิดส่งผลต่อผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ที่ไม่ดี แต่โรค Antiphospholipid syndrome เป็นโรคเดียวที่มีภาวะแท้งซ้ำเป็นหนึ่งในเกณฑ์การวินิจฉัย ร้อยละ 5-15 ของผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำอาจมีโรค Antiphospholipid syndrome แฝงอยู่ (21) โดย Antiphospholipid antibody จะส่งผลต่อการเจริญของTrophoblast , decidua invasion ,syncytiotrophoblast apoptosis ซึ่งเป็นผลให้เกิดการแท้งได้

ปัจจัยจากภูมิคุ้มกันอื่นๆ Allogenic factor สามารถทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำได้ โดยกลไลเดียวกับการเกิดการปฏิเสธอวัยวะปลูกถ่าย หาก Blastocyst เจริญเติบโตอย่างปกติ มันจะถูกปกป้องจากเซลล์Trophoblast อย่างไรก็ตาม บางครั้ง Blastocyst เจริญเติบโตผิดปกติ ไม่สมบูรณ์ ทำให้ร่างกายของมารดาสร้างภูมิคุ้มกันมาต่อต้าน เกิดกลไกปฏิเสธตัวอ่อนได้ นอกจากนี้ มารดาที่มีภาวะแท้งซ้ำอาจมีความบกพร่องของภูมิคุ้มกันในการปกป้องตัวอ่อน ทำให้เกิด maternal-fetal interface ทำให้รบกวนการเพิ่มขึ้นของ natural killer cell ซึ่งส่งผลต่อการเจริญเติบโตของ Trophoblastและรกได้ Alloimmunizationเป็นอีกสาเหตุทางภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำที่พบได้น้อยมาก

5.5 ปัจจัยด้านการแข็งตัวของเลือด

การเกิดลิ่มเลือดบริเวณเส้นเลือดแดงสไปรัลและ Intervillous spaceของรกทางด้านแม่ จะทำให้เลือดมาเลี้ยงบริเวณรกไม่เพียงพอ ทำให้ตัวอ่อนเสียชีวิตในช่วงหลังของการตั้งครรภ์,ทารกโตช้าในครรภ์, รกลอกตัวก่อนกำหนด หรือครรภ์เป็นพิษได้ ส่วนกลไกที่ทำให้เกิดการแท้งนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด ยังมีความขัดแย้งกันจากหลายๆการศึกษาเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของโรคthrombophiliaในมารดากับการเกิดภาวะแท้งซ้ำ

จากการศึกษาแบบทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบพบความสัมพันธ์ระหว่างโรคระบบการแข็งตัวของเลือดบกพร่องกับการเกิดภาวะแท้งซ้ำ โดยเฉพาะการขาด Factor8(22) แต่ไม่พบความสัมพันธ์กับ Plasminogen activator inhibitor-I 4G/5G polymorphism ,การเพิ่มขึ้นของ plasminogen activator inhibitor activity, factor XII C46T polymorphism หรือ factor XIII polymorphismsการแข็งตัวของเลือดมากผิดปกติอาจส่งผลต่อการฝังตัวและการเจริญเติบโตของตัวอ่อนได้ นอกจากนี้จากการศึกษายังพบว่าสัมพันธ์กับการแท้งช่วงแรกและการเสียชีวิตของตัวอ่อนช่วงหลังของการตั้งครรภ์อีกด้วย

5.6 อื่นๆ

สารเคมีในสิ่งแวดล้อมและความเครียด จากการศึกษาในปัจจุบันยังไม่พบหลักฐานที่แน่ชัดเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของภาวะแท้งซ้ำกับ สิ่งแวดล้อมของการทำงาน , ความเครียด , และสารเคมีในสิ่งแวดล้อมต่างๆ สารเคมีที่ส่งผลทำให้เกิดการแท้งได้ เช่น ไนตรัสอ๊อกไซด์ ,สารหนู, สีย้อมผ้า, เบนซีน , เอทิลีนอ๊อกไซด์, ฟอร์มาลีน , ยาฆ่าแมลง, ตะกั่ว, ปรอท, แคดเมียม เป็นต้น

ลักษณะนิสัยส่วนบุคคล ความสัมพันธ์ของภาวะแท้งซ้ำกับความอ้วน , การสูบบุหรี่ , ดื่มสุรา และการดื่มคาเฟอีน ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าปัจจัยเหล่านี้อาจส่งผลต่อการเพิ่มขึ้นของอัตราการแท้งเองได้

ปัจจัยจากฝ่ายชาย พบว่าโอกาสเกิดการแท้งซ้ำจะเพิ่มสูงขึ้นในผู้หญิงที่มีสามีที่มีความผิดปกติของอสุจิ HLA sharing ไม่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะแท้งซ้ำ แต่อายุของสามีที่เพิ่มขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดการแท้งได้

การติดเชื้อ การติดเชื้อบางชนิด เช่น Ureaplasmaurealyticum, Mycoplasma hominis, ChlamydiaListeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus,Herpes virus and Rubellaเป็นเชื้อที่มักตรวจพบจากการตรวจเพาะเชื้อจากช่องคลอดและปากมดลูกของผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำ(23) แต่ยังไม่มีเชื้อใดที่พิสูจน์ได้ว่าทำให้เกิดการแท้งซ้ำ

Decreased ovarian reserveผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุ พบว่ามักจะมีระดับFSHและ E2 ในวันที่ 3 สูงกว่าในผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำที่ทราบสาเหตุ ซึ่งระดับที่สูงขึ้นดังกล่าวหมายถึงคุณภาพของไข่ที่ลดลง ดังนั้นผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำที่พบว่าระดับ FSHวันที่3ของรอบเดือนที่สูงขึ้น อาจมีคุณภาพของไข่ที่ไม่ดีทำให้ไม่สามารถเจริญเป็นตัวอ่อนได้หลังจากการปฏิสนธิ

6. การประเมินและค้นหาสาเหตุ

6.1 การซักประวัติและตรวจร่างกาย การค้นหาสาเหตุของคู่สมรสที่มีภาวะแท้งซ้ำ คือ การซักประวัติทั้งในด้านของโรคประจำตัว ,ประวัติการผ่าตัด , ปัจจัยทางด้านพันธุกรรม และประวัติครอบครัว รวมทั้งการตรวจร่างกายอย่างละเอียดร่วมด้วย

การซักประวัติ: ควรซักประวัติการตั้งครรภ์ที่ผ่านมาอย่างครบถ้วน โดยเฉพาะอายุครรภ์ เนื่องจากภาวะแท้งซ้ำมักเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ใกล้เคียงกัน และสาเหตุมีความแตกต่างกันในแต่ละช่วงอายุครรภ์ เช่น การแท้งที่สัมพันธ์กับความผิดปกติทางพันธุกรรมและต่อมไร้ท่อ มักเกิดขึ้นในเร็วกว่าการแท้งที่เกิดจากปัจจัยทางด้านกายวิภาคและภูมิคุ้มกันผิดปกติ

ข้อมูลที่ควรซักประวัติ

  • เคยมีประวัติได้รับหัตถการที่อาจส่งผลให้เกิดพังผืดในโพรงมดลูกหรือไม่ ? มีการติดเชื้อระบบสืบพันธุ์มาก่อนหรือไม่?
  • ประจำเดือนสม่ำเสมอหรือไม่ ? รอบประจำเดือนที่ผิดปกติอาจเกิดจากระบบต่อมไร้ท่อที่ผิดปกติ , มีน้ำนมไหลออกจากเต้านมหรือไม่? ซึ่งช่วยยืนยันว่าอาจมีการทำงานของต่อมไร้ท่อบกพร่อง
  • มีความผิดปกติของร่างกายแต่กำเนิดหรือความผิดปกติทางโครโมโซม ซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่?, มีการตรวจพบตัวอ่อนหรือการทำงานของหัวใจตัวอ่อนหรือไม่? เนื่องจากภาวะแท้งซ้ำที่เกิดขึ้นก่อนที่จะตรวจพบการ ทำงานของหัวใจตัวอ่อนบ่งบอกถึงการมีความผิดปกติของโครโมโซม
  • มีการสัมผัสกับสารพิษในสิ่งแวดล้อมที่อาจเป็นผลต่อการเจริญของตัวอ่อนในครรภ์หรือไม่?
  • มีผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ผลชิ้นเนื้อ หรือภาพรังสีจากครรภ์ก่อนหรือไม่

การตรวจร่างกาย : คือการตรวจร่างกายโดยทั่วไป และพยายามมองหาลักษณะความบกพร่องของระบบต่อมไร้ท่อ และความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์ เช่น ภาะอ้วน , ภาวะขนดก , ต่อมไทรอยด์และเต้านมผิดปกติ เป็นต้น

6.2 การส่งตรวจที่มีประโยชน์

1. โครโมโซม : การตรวจโครโมโซมของคู่สามีภรรยา เป็นส่วนหนึ่งของการประเมินผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำ จุดประสงค์เพื่อที่จะตรวจหา reciprocal หรือ Robertsonian translocation หรือ mosaicismซึ่งจะส่งผลต่อตัวอ่อนในครรภ์ได้ แต่ด้วยความผิดปกติของโครโมโซมมักพบได้ไม่บ่อย จึงแนะนำให้ตรวจโครโมโซมเป็นอย่างสุดท้าย โดยเฉพาะเมื่อการตรวจหาสาเหตุอื่นๆให้ผลลบหมด จากการศึกษาพบว่าความชุกของคู่สามีภรรยาที่มีปัญหาการแท้งซ้ำ2ครั้งขึ้นไปประมาณ 2.9% ซึ่งสูงกว่าในประชากรปกติประมาณ 5-6 เท่า ซึ่งครึ่งหนึ่งจะมีความผิดปกติแบบ balance reciprocal translocation 1 ใน 4 ส่วน เป็น Robertsonian translocation และ 1 ใน 10 ส่วน เป็นความผิดปกติของโครโมโซมเพศหญิงแบบ mosaicismส่วนที่เหลือจะเป็นความผิดปกติแบบ invertionหรือ ความผิดปกติที่เกิดขึ้นแบบสุ่ม มีการรวบรวมข้อมูลซึ่งพบตัวเลขที่ใกล้เคียงกับการศึกษานี้ พบว่า ร้อยละ 4.7 ของคู่สามีภรรยาที่เกิดการแท้ง2 ครั้งขึ้นไป จะพบว่ามี 1 คนที่มีความผิดปกติของโครโมโซม เช่น พาหะของภาวะโครงสร้างของโครโมโซมผิดปกติ ซึ่งมักจะ เป็น translocation หรือ inversion

ความผิดปกติทางโครโมโซมที่ได้จากเลือดของบิดามารดา อาจจะบอกถึงความผิดปกติของตัวอ่อนโดยตรงไม่ได้ ดังนั้นผู้เชี่ยวชาญหลายท่านแนะนำให้ตรวจโครโมโซมจากตัวอ่อนที่แท้ง ซึ่งถ้าพบโครโมโซมปกติอาจหมายถึงมีสาเหตุ อื่นๆที่ทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำได้

2. การตรวจความผิดปกติของมดลูก : ความผิดปกติทางกายวิภาคของมดลูกที่เป็นสาเหตุให้เกิดภาวะแท้งซ้ำ มักจะวินิจฉัยได้จากการตรวจท่อนำไข่และมดลูกโดยการฉีดสี หรือการอัลตราซาวด์ นอกจากนี้การส่องกล้องโพรงมดลูกและการเอ็กซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าก็สามารถทำเพื่อวินิจฉัยได้

  • Sonohysterography : การฉีดน้ำเข้าในโพรงมดลูกและอัลตราซาวด์ทำให้เห็นถึงโครงร่างภายในของโพรงมดลูก และโครงร่างภายนอกรวมทั้งผนังของมดลูกด้วย สามารถประเมินการอุดตันของท่อนำไข่และทำให้เห็นความแตกต่างของมดลูกที่มีรูปร่างผิดปกติ หรือ มีแผ่นกั้นมดลูก จากการศึกษาพบว่า วิธีนี้มีความถูกต้องแม่นยำกว่าการฉีดสี เพราะสามารถให้รายละเอียดเกี่ยวกับความผิดปกติของมดลูกได้มากกว่า (24)
  • การฉีดสีและเอกเรย์ท่อนำไข่และมดลูก : สามารถเห็นความผิดปกติได้ใกล้เคียงกับการอัลตราซาวด์ผ่านทางช่องคลอด และสามารถบอกถึงลักษณะทางกายวิภาคและการอุดตันของท่อนำไข้ได้ดี แต่อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ไม่สามารถบอกถึงรูปร่างภายนอกของมดลูกได้และไม่สามารถเห็นความแตกต่างระหว่าง มดลูกที่มีรูปร่างผิดปกติ หรือ มีแผ่นกั้นมดลูกได้
  • การส่องกล้องโพรงมดลูก : การส่องกล้องโพรงมดลูกเป็นวิธีที่มาตรฐานเพื่อวินิจฉัยความผิดปกติของมดลูก และยังสามารถให้การรักษาความผิดปกติของโพรงมดลูกบางอย่างไปพร้อมกันได้ด้วย แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ก็ไม่สามารถบอกความแตกต่างระหว่าง มดลูกที่มีรูปร่างผิดปกติ หรือ มีแผ่นกั้นมดลูกได้ และเนื่องจากเป็นหัตถการที่รุกรานและมีค่าใช้จ่ายสูง จึงเอาไว้ใช้สำหรับรายที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยด้วยวิธีอื่น หรือ รายที่มีความผิดปกติภายในโพรงมดลูกและต้องการการส่องกล้องโพรงมดลูกร่วม
  • อัลตราซาวด์ : การอัลตราซาวด์ผ่านทางช่องคลอด และการอัลตราซาวด์ผ่านทางหน้าท้อง มีประโยชน์ในการวินิจฉัยภาวะมีผนังกั้นมดลูกหรือความผิดปกติของไต และช่วยบอกตำแหน่งหรือขนาดของก้อนเนื้องอกมดลูกได้ รวมทั้งยังช่วยประเมินความยาวของปากมดลูก และประเมินการมีชีวิตอยู่ของตัวอ่อนในครรภ์
  • การเอกเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า : เอกเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าจะช่วยแยกระหว่างมดลูกที่มีรูปร่างผิดปกติ หรือ มีแผ่นกั้นมดลูก ที่สงสัยจากการตรวจแบบอื่นได้ เป็นวิธีการที่ไม่รุกรานและมีค่าใช้จ่ายที่น้อยกว่าการส่องกล้อง จากการศึกษาพบว่าการวินิจฉัยความผิดปกติของ Mullerian duct จากการเอกเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า มีความแม่นยำกว่าเมื่อเทียบกับการอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดหรือการเอกซ์เรย์ฉีดสี(25) ส่วนการวินิจฉัยภาวะแผ่นกั้นมดลูก พบว่าการเอกเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้ามีความแม่นยำและความไวสูงกว่าการอัลตราซาวด์ 2 มิติ ส่วนการอัลตราวาวด์ 3 มิติอาจมี ประโยชน์ใกล้เคียงกับการเอกเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า

3. ความผิดปกติของต่อมไร้ท่อ :การส่งตรวจการทำงานของต่อมไทรอยด์ ควรทำในผู้ป่วยที่มีอาการและ ประวัติของโรคไทรอยด์ การคัดกรองในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการยังไม่มีข้อสรุปแน่ชัด แต่พบว่ามีหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าความเสี่ยงต่อการแท้งเพิ่มขึ้นเมื่อผู้ป่วยมีภาวะไทรอยด์ต่ำแบบไม่มีอาการ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบว่าผู้ป่วยที่มี ระดับฮอร์โมนไทรอยด์ปกติแต่มี thyroid peroxidase antibodies (TPO) จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งเอง 2-3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มี antibody ดังกล่าว(26) และยังพบว่าการให้ฮอร์โมนไทรอยด์เสริมในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวช่วยลด ความเสี่ยงต่อการแท้งได้

4. ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน :การตรวจหาสาเหตุที่เกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกัน อย่างน้อยควรตรวจ anticardiolipin antibody และ lupus anticoagulant ซึ่งควรเจาะ 2 ครั้ง และเจาะห่างกัน 6-8 สัปดาห์ เพราะอาจมีผลบวกลวงจากการติดเชื้อไวรัสได้ ซึ่งจะกลับเป็นผลลบในภายหลัง

5. ระบบการแข็งตัวของเลือด :การส่งตรวจระดับเกล็ดเลือด อาจมีประโยชน์ในการคัดกรองภาวะระบบการแข็งตัวของเลือดผิดปกติได้

6.3 การส่งตรวจที่อาจไม่มีประโยชน์

  1. การประเมินการทำงานของรังไข่ : โดยตรวจ antral follicle count (AFC) , ระดับ serum follicle stimulating hormone (FSH), anti mullerian hormone(AMH) หรือ inhibin-B การประเมินการทำงานของรังไข่ทำได้โดยวัดระดับ FSH วันที่ 3 ของรอบเดือน จะช่วยในการประเมินภาวะแท้งซ้ำได้ในทุกช่วงอายุ แต่ในผู้หญิงที่อายุมากกว่า34 ปี อาจใช้วิธีดังกล่าวไม่ได้เนื่องจาก 1 ใน 4 ส่วน จะมีระดับสูงขึ้นอยู่แล้ว การทำงานของรังไข่ที่ดี จะพบว่าระดับ FSH วันที่ 3 ของรอบเดือนจะมีค่าน้อยกว่า 15mIU/mL หรือการทำ clomiphene challenge test ระดับ estradiol วันที่ 3 ของรอบเดือนที่มีค่าสูงกว่า 80pg/mL บ่งบอกถึงการลดลงของจำนวนไข่ มีการศึกษาหนึ่งพบว่าระดับ FSH และ estradiol เพิ่มสูงขึ้นถึงร้อยละ 58 ของผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุ แต่ขณะเดียวกันก็พบ ประมาณร้อยละ 19 ของกลุ่มผู้ป่วยที่ทราบสาเหตุของการแท้งซ้ำเช่นกัน (27)
  2. การค้นหาโรคทางอายุรกรรม : ควรทำการตรวจค้นเมื่อผู้ป่วยมีอาการที่บ่งชี้ถึงโรคทางอายุรกรรม แต่โดย ส่วนมากแล้วการส่งตรวจหรือค้นหาโรคทางอายุรกรรมไม่ได้ถือว่าเป็นส่วนหนึ่งของการค้นหาสาเหตุภาวะแท้งซ้ำ
  3. ระบบการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ : มีการศึกษาหลากหลายการศึกษาซึ่งให้ผลแตกต่างกันเกี่ยวกับ มารดาที่มีโรค thrombophilia กับการเกิดภาวะแท้งซ้ำที่เกิดขึ้นในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ การค้นหาโรค thrombophilia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ให้เลือกทำในบางรายที่มีการแท้งซ้ำ และแท้งหลังอายุครรภ์ 9 สัปดาห์ซึ่ง สัมพันธ์กับรกขาดเลือดและเส้นเลือดอุดตันในมารดา
  4. การเพาะเชื้อหรือเจาะเลือดเพื่อหาเชื้อ : การทำการเพาะเชื้อ Chlamydia sp. , bacterial vaginitis รวมทั้ง การเจาะเลือดเพื่อตรวจหาเชื้อ toxoplasmosis ในผู้ป่วยทุกราย พบว่าไม่มีประโยชน์ในการค้นหาสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำในผู้ป่วยที่มีสุขภาพดี
  5. Autoantibodies และ การทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน : มีหลายการศึกษาที่รายงานว่าการมี autoantibodies จะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะแท้งซ้ำ มีเพียง anticardiolipin antibody และ lupus anticoagulant เท่านั้นที่มีการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนเกี่ยวข้องอย่างชัดเจน ผลการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่มี antinuclear antibody ยังไม่มีข้อมูลมากพอ จึงยังไม่แนะนำให้ตรวจในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ ดังนั้นแนะนำว่า นอกจาก anticardiolipin antibody และ lupus anticoagulant แล้ว ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องตรวจ autoantibodies ต่างๆในผู้ที่มีโรคautoimmune disease หรือภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุ ด้วยจุดประสงค์เพียงต้องการทำนายความเสี่ยงต่อการแท้งเท่านั้น
  6. ตรวจหาโรคเบาหวาน : ควรตรวจเฉพาะในรายที่มีอาการของโรค และมีเพียงกลุ่มผู้ป่วยเบาหวานที่ควบคุมโรคได้ไม่ดีเท่านั้นที่มีความเสี่ยงต่อการแท้ง
  7. ตรวจระดับโปรเจสเตอโรน : ไม่ได้ช่วยในการทำนายผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ (15)
  8. การตรวจชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูก : การวินิจฉัยภาวะลูเตียลบกพร่อง ทำได้โดยการตัดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกมาตรวจ แต่พบว่าผลการตรวจนี้ไม่ได้ทำนายถึงภาวการณ์เจริญพันธุ์ได้
  9. การจัดการและการรักษาภาวะแท้งซ้ำจากสาเหตุต่างๆ

ข้อมูลเกี่ยวกับการจัดการและรักษาภาวะแท้งซ้ำยังมีอยู่น้อยมาก ดังนั้นข้อแนะนำสำหรับการศึกษาจึงขึ้นอยู่กับประสบการณ์ของผู้เชี่ยวชาญและจากการศึกษาแบบติดตามเก็บข้อมูล แต่อย่างไรก็ตามพยากรณ์สำหรับความสำเร็จในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปมักจะดีเสมอ การรักษาแบบจำเพาะ ขึ้นอยู่กับสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ

  1. ความผิดปกติของโครโมโซมของคู่สามีภรรยา
    • คู่สามีภรรยาที่มีโครโมโซมผิดปกติต้องได้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรม ต้องได้รับข้อมูลเกี่ยวกับความ
    • เป็นไปได้ในการเกิดโครโมโซมปกติหรือผิดปกติในตัวอ่อนในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป ซึ่งความเสี่ยงต่อการเกิดโครโมโซมที่ผิดปกติแตกต่างกันไปตามความผิดปกติของโครโมโซมที่บิดามารดามีอยู่ อาจจำเป็นต้องได้รับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เช่น การเจาะน้ำคร่ำ เก็บชิ้นเนื้อรก เพื่อประเมินโครโมโซมของตัวอ่อนในครรภ์ การทำเด็กหลอดแก้วและทำการวิเคราะห์โครโมโซมของตัวอ่อนก่อนการฝังตัวอ่อนในโพรงมดลูก เป็นอีกวิธีหนึ่งที่สามารถทำได้สามารถเพิ่มผลลัพธ์ที่ดีของการตั้งครรภ์ได้ (28)
  2. ความผิดปกติทางกายวิภาคของมดลูก
    ความผิดปกติทางกายวิภาคของมดลูกกรณีที่ผ่าตัดได้และเป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะแท้งซ้ำนั้น ควรจะต้องได้รับการผ่าตัดแก้ไข เช่น ภาวะแผ่นกั้นมดลูก , พังผืดในโพรงมดลูก , เนื้องอกมดลูกชนิดใต้ต่อเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น ยังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ภายหลังการผ่าตัดแก้ไข จากการศึกษาแบบเฝ้าติดตามพบว่าการผ่าตัดแก้ไขมดลูกรูปร่างผิดปกติและแผ่นกั้นมดลูกสามารถลดอัตราการแท้งจากร้อยละ 84 ก่อนผ่าตัดเป็นร้อยละ 12 ภายหลังผ่าตัดได้ ประโยชน์ของการเย็บผูกปากมดลูกเพื่อป้องกันการแท้ง ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของมดลูก แต่ไม่เคยมีประวัติแท้งในไตรมาสที่2ของการตั้งครรภนั้น ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน ไม่แนะนำให้เย็บผูกปากมดลูกในผู้หญิงที่ไม่มีภาวะปากมดลูกเปิดโดยไม่มีการเจ็บครรภ์
  3. Antiphospholipid syndrome
    แอสไพรินและเฮปพาริน เป็นยาที่ช่วยทำให้ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย antiphospholipid syndrome ที่มีภาวะแท้งซ้ำดีขึ้นได้แนะนำให้ร่วมกันทั้งแอสไพรินและแฮปพารินเนื่องจากมีประสิทธิภาพดีกว่าการให้แอสไพรินเพียงอย่างเดียว (29)
  4. ภาวะระบบภูมิคุ้มกันผิดปกติ
    แม้ว่ากลไก alloimmuneถูกพิสูจน์แล้วว่าเป็นสาเหตุหนึ่งของการเกิดภาวะแท้งซ้ำ มีการรักษาโรคทางระบบภูมิคุ้มกันต่างๆเพื่อจะช่วยเพิ่มอัตราการคลอดมีชีพของทารกที่คลอดจากมารดาที่มีประวัติแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุก่อนหน้านี้ แต่วิธีการทั้งหมดพบว่ามีประสิทธิภาพไม่เพียงพอ และบางวิธีกลับพบว่ามีผลเสียมากกว่า จากการศึกษาพบว่าการให้ immunotherapy ไม่ได้มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะแท้งซ้ำ และไม่ได้ช่วยเพิ่มอัตราการคลอดมีชีพเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา(30) สำหรับ glucocorticoids ซึ่งมีผลต้านการอักเสบ ช่วยลดการทำงานของ natural killer cell แต่กลับพบว่าไม่มีประโยชน์ในการรักษาภาวะแท้งซ้ำ
  5. ต่อมไทรอยด์ผิดปกติและโรคเบาหวาน
    ผู้ป่วยที่มีโรคต่อมไทรอยด์ทำงานผิดปกติและโรคเบาหวาน ควรได้รับการรักษาด้วยยาที่เหมาะสม
    ผู้ป่วยที่มี thyroid peroxidase antibody ที่สูงขึ้น มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะไทรอยด์บกพร่องในช่วงไตรมาสแรก และเกิด autoimmune thyroiditis หลังคลอด ผู้ป่วยที่มีการทำงานของต่อมไทรอยด์ปกติแต่มีระดับ thyroid peroxidase antibody สูง อาจได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยฮอร์โมนไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์ ซึ่งอาจจะช่วยลดการแท้งและการคลอดก่อนกำหนดได้(31)
  6. โรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ
    ในผู้หญิงที่มีโรคถุงน้ำรังไข่หลายใบพบอัตราการแท้งประมาณ ร้อยละ20- 40 สูงกว่าในกลุ่มประชากร
    ทั่วไป การให้ยา metformin จะช่วยลดความเสี่ยงดังกล่าวได้ แต่ประสิทธิภาพยังไม่ชัดเจนมากนัก
  7. ระดับฮอร์โมนโปรแลคตินในกระแสเลือดสูง
    ระดับฮอร์โมนโปรแลคตินในกระแสเลือดที่ปกติ มีส่วนสำคัญในการดำรงการตั้งครรภ์ จากการศึกษาพบว่าการให้ยา bromocriptineในผู้ป่วยที่มีภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง จะมีอัตราความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยา (ร้อยละ86 กับ ร้อยละ 52 ตามลำดับ)(20) และพบว่าระดับโปรแลคตินในเลือดสูงขึ้นในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่มีภาวะแท้ง
  8. Thrombophilia
    การให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดในผู้ป่วยที่มีโรค thrombophilia จะช่วยเพิ่มผลลัพธ์ที่ดีในการตั้งครรภ์ของมารดา แต่พบว่าไม่สามารถช่วยป้องกันการแท้งได้
  9. ไม่ทราบสาเหตุ
    ภายหลังจากการประเมินและค้นหาสาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ ยังมีผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งที่ไม่ทราบสาเหตุของการเกิด การให้การรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ได้แก่
  • การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม : จากการศึกษาทางระบาดวิทยา พบว่าการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม จะช่วยเพิ่มภาวการณ์เจริญพันธุ์ได้ การปรับเปลี่ยน เช่น การงดบุหรี่ ,แอลกอฮอล์ , กาแฟ รวมทั้งการลดน้ำหนักตัวในผู้ป่วยอ้วนด้วย
  • ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน : การศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการรักษาภาวะแท้งซ้ำด้วยโปรเจสเตอโรนยังมีน้อย มีการศึกษาที่พบว่าการให้โปรเจสเตอโรนในผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุมีประโยชน์กว่าการให้ยาหลอกหรือไม่ให้ยาเลย(32) แต่อย่างไรก็ตามผลของการใช้โปรเจสเตอโรนในการป้องกันภาวะแท้งซ้ำยังไม่มีข้อสรุปเนื่องจากจำนวนประชากรที่ใช้ในการศึกษาน้อย มีการแนะนำให้ใช้โปรเจสเตอโรนในกรณีที่มีภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุ โดยเริ่มให้ยา 3 วันหลัง LH surge และให้ติดต่อถึงอายุครรภ์ประมาณ 10 สัปดาห์
  • Aspirin with or without heparin : จากการศึกษาพบว่าทั้งการให้แอสไพรินเพียงอย่างเดียวและการให้ทั้งแอสไพรินร่วมกับแฮปพาริน ช่วยเพิ่มอัตราการคลอดมีชีพของผู้หญิงที่มีภาวะแท้งซ้ำที่ไม่ทราบสาเหตุได้
  • Human chorionic gonadotropin : คาดว่าการให้ฮอรโมนเอชซีจีในช่วงแรกของการตั้งครรภ์อาจจะช่วยป้องกันการแท้งได้ เนื่องจากฮอร์โมนเอชซีจีที่ผลิตจากภายในร่างกายมีส่วนสำคัญในการดำรงการตั้งครรภ์ จากการศึกษาพบว่าการให้ฮอร์โมนเอชซีจีดังกล่าวช่วยลดความเสี่ยงต่อการแท้งได้ โดยเฉพาะในผู้ที่มีประจำเดือนมาน้อยผิดปกติ(33) แต่เนื่องจากจุดด้อยของการเครื่องมือที่ใช้ในการศึกษา จึงยังถือว่าไม่มีข้อมูลหรือหลักฐานที่ดีมากพอที่จะให้ข้อสรุปเกี่ยวกับการใช้ฮอร์โมนเอชซีจีในการป้องกันการแท้ง
  • Human menopausal gonadotropin : จากการศึกษาแบบเฝ้าติดตามพบว่าการควบคุมการกระตุ้นรังไข่ด้วยการให้ human menopausal gonadotropin (hMG) มีประโยชน์สำหรับการรักษาภาวะแท้งซ้ำ ซึ่งเกิดจากเยื่อบุโพรงมดลูกทำงานบกพร่อง ทำให้บริเวณที่ตัวอ่อนจะฝังตัวดีขึ้นได้
  • Clomiphene citrate : ทำให้จำนวน follicle และระดับ estradiol ในเลือดเพิ่มสูงขึ้น ทำให้คอร์ปัสลูเตียมและฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนเพิ่มสูงขึ้นด้วย จากการศึกษา เปรียบเทียบการให้ clomiphene citrate และ การให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนในผู้ป่วยที่มีระยะลูเตียลบกพร่อง พบว่ามีอัตราการตั้งครรภ์ใกล้เคียงกัน clomiphene citrate ไม่ได้เพิ่มระยะลูเตียล ดังนั้นจะช่วยลดความกังวลใจและลดช่วงเวลาในการรอการตั้งครรภ์ในผู้ที่มีบุตรยาก แต่เนื่องด้วยฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเอสโตรเจนที่บริเวณเอนโดมีเตรียม จึงไม่นิยมใช้ในการรักษาภาวะแท้งซ้ำ
  • เด็กหลอดแก้ว และการคัดเลือกตัวอ่อน : การศึกษาเกี่ยวกับการใช้เทคโนโลยีเด็กหลอดแก้วในผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำยังให้ผลแตกต่างกัน ตัวอ่อนในผู้ป่วยภาวะแท้งซ้ำไม่ทราบสาเหตุมีความผิดปกติของโครโมโซมมากกว่าในผู้ที่มีสุขภาพดี ดังนั้นเทคโนโลยีการคัดเลือกตัวอ่อนอาจช่วยได้ แต่ยังไม่ได้มีข้อมูลหรือการพิสูจน์ที่ชัดเจน
  • อุ้มบุญ : ผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำ หรือมีความล้มเหลวในการฝังตัวออ่นเด็กหลอดแก้ว ซึ่งเกิดจากการที่มีโครโมโซมผิดปกติแบบต่างๆ การใช้วิธีฝากตัวอ่อนในครรภ์ผู้อื่น หรือ อุ้มบุญ อาจเป็นอีกหนึ่งทางเลือก
  • การรับบริจาคไข่ : การที่ไข่ไม่มีคุณภาพพบได้ประมาณร้อยละ 25 ของภาวะแท้ง การรับบริจาคไข่ อาจช่วยแก้ไขปัญหาได้ และช่วยเพิ่มอัตราการคลอดมีชีพเป็นร้อยละ 88 ในผู้ที่มีภาวะแท้งซ้ำ
  • การให้การรักษาแบบผสมผสาน : จากการศึกษาแบบติดตามผล พบว่าผู้ที่ได้รับ เพรดนิโซโลน ,โปรเจสเตอโรน , แอสไพริน และโฟเลท ก่อนและขณะตั้งครรภ์ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา พบว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษามีอัตราการแท้งในไตรมาสแรกน้อยกว่า และมีอัตราการคลอดมีชีพสูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา

8. โอกาสเป็นซ้ำและพยากรณ์โรค

ความเสี่ยงของการแท้งซ้ำ ขึ้นอยู่กับสาเหตุของการแท้ง และจำนวนครั้งของการแท้งก่อนหน้านี้ หากเป็นครรภ์แรก ความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรซ้ำประะมาณร้อยละ 11-13 (34) แต่หากครรภ์ก่อนแท้งบุตรแล้ว ความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้นเป็นร้อยละ 14-21 หากเคยแท้งบุตรมาก่อน 2 ครั้ง จะมีความเสี่ยงเพิ่มเป็นร้อยละ 24-29 แต่หากเคยแท้งบุตรมาก่อน 3 ครั้ง จะมีความเสี่ยงเพิ่มเป็นร้อยละ 31-33 อย่างไรก็ตาม ยังมีปัจจัยอื่นๆที่ส่งผลต่อความเสี่ยงของการเกิดภาวะแท้งซ้ำ เช่น

  • สาเหตุของภาวะแท้งซ้ำ : ยกตัวอย่างเช่น พาหะของ 22:22 translocation ทั้งหมดจะแท้งไป แต่ผู้หญิงที่เป็นพาหะของ 13:14 จะมีความเสี่ยงที่จะแท้งร้อยละ 25
  • อายุของมารดาที่เพิ่มขึ้น จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้ง ทั้งในตัวอ่อนที่ปกติและผิดปกติ ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงคุณภาพของไข่ในผู้หญิงช่วงอายุดังกล่าว โดยได้มีการศึกษาพบความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นดังกล่าวในกลุ่มผู้ป่วยกว่าหนึ่งล้านคน อัตราการแท้งเองในทุกช่วงอายุเฉลี่ยร้อยละ 11 แต่หากแบ่งตามช่วงอายุพบว่า อายุ 20-30 ปี อัตราการแท้งร้อยละ 9-17 อายุ 35 ปี อัตราการแท้งร้อยละ 20 อายุ 40 ปี อัตราการแท้งร้อยละ 40 และอายุ 45 ปี พบอัตราการแท้งร้อยละ 80
  • จำนวนการตั้งครรภ์ที่เพิ่มมากขึ้น สัมพันธ์กับการเพิ่มอัตราการแท้งบุตร คาดว่าอาจเกิดจาก Reproductive compensation
  • ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ก่อนสามารถส่งผลดีและผลเสียต่อการตั้งครรภ์ครั้งนี้ได้ ความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรจะเพิ่มสูงขึ้นหากมีประวัติของการแท้งติดต่อกันมาก่อน และมีการศึกษาที่พบว่าการตั้งครรภ์และมีบุตรคลอดมีชีพแล้ว ครรภ์ต่อมาจะมีความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรลดลง (35)
  • อายุครรภ์ขณะแท้งบุตร เป็นปัจจัยที่ต้องคำนึงถึงเพื่อหาสาเหตุและความเสี่ยงของการเกิดซ้ำ ภาวะแท้งซ้ำมักเกิดในช่วงอายุครรภ์เดียวกันกับครรภ์ก่อน พบว่าความเสี่ยงต่อการแท้งซ้ำเพิ่มสูงขึ้น เมื่ออายุครรภ์ขณะแท้งบุตรเพิ่มขึ้น

มีการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยที่มีภาวะแท้งซ้ำ ประมาณร้อยละ 67 สามารถคลอดทารกมีชีพได้ภายใน 5 ปี ความสำเร็จของการตั้งครรภ์ในคู่ที่มีความผิดปกติของปัจจัยทางพันธุกรรมประมาณร้อยละ 20-80 สำหรับผู้ที่ได้รับการแก้ไข้ความผิดปกติทางกายวิภาคประมาณร้อยละ 60-90 สำหรับผู้ที่ได้รับการรักษาความผิดปกติของฮอร์โมนพบว่ามีความสำเร็จในการตั้งครรภ์มากกว่าร้อยละ 90 และประมาณร้อยละ 70-90 ในผู้ป่วยที่รับการรักษาโรค Antiphospholipid syndromeดังนั้นถึงแม้ภาวะแท้งซ้ำ ส่วนหนึ่งของผู้ป่วยจะหาสาเหตุไม่ได้ แต่โอกาสที่จะตั้งครรภ์และคลอดมีชีพสูงกว่าอัตราการแท้งในการตั้งครรภ์ถัดไป

เอกสารอ้างอิง

  1. Christiansen OB, Nybo Andersen AM, Bosch E, et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil-Steril 2005; 83:821.
  2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definition of infertility and recurrent pregnancy loss. FertilSteril 2008;89:1603.
  3. Paukku M, Tulppala M, Puolakkainen M, et al. Lack of association between serum antibodies to Chlamydia trachomatis and history of recurrent pregnancy loss. FertilSteril 1999; 72:427.
  4. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Eng J Med 1988; 319:189.
  5. Stirrat GM. Recurrentmiscarriage. Lancet 1990; 336:673.
  6. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss : A committee opinion . FertilSteril2012.
  7. Stephenson MD, Awartani KA, Robinson WP. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case control study. Hum Reprod 2002; 17:446.
  8. Bianco K, Caughhey AB, Shaffer BL, et al. History of miscarriage and increased incidence of fetal aneuploidy in subsequent pregnancy. ObstetGynecol 2006; 107:1098.
  9. Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, et al. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages; case- control study. BMJ 2005; 331:137.
  10. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical implication of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Hum Reprod Update 2001;7:161-74.
  11. Devi Wold AS, Pham N, Arici A. Anatomic factors in recurrent pregnancy loss. SeminReprod Med 2006;24:25.
  12. Golan A, Langer R, Bukovsky I, Caspi E. Congenital anomalies of the mullerian system. FertilSteril 1989;51:747.
  13. Simpson JL. Causes of fetal wastage. ClinObstetGynecol 2007; 50:10.
  14. Regan L, Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res ClinObstetGynaecal 2000; 14:839.
  15. Ogasawara M, Kajiura S, Katano K, et al. Are serum progesterone levels predictive of recurrent miscarriage in future pregnancies?.FertilSteril 1997; 68:806
  16. Mills JL, Simpson JL, Driscoll SG, et al. Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Engl J Med 1988; 319:1617
  17. Quenby SM, Farquharson RG, Predicting recurring miscarriage: what is important?.ObstetGynecol 1993; 82:132.
  18. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356:551.
  19. Matalon ST, Blank M, Ornoy A, Shoenfeld Y. The association between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss. Am J ReprodImmunol 2001; 45:72.
  20. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, et al. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and resuls of randomized bromocriptine treatment trials. FertilSteril 1998; 70:246.
  21. Reindollar RH. Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? ObstetGynecolClin North Am 2000; 27:541.
  22. Sotiriadis A, Makrigiannakis A, Stefos T, et al. Fibrinolytic defects and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. ObstetGynecol 2007; 109:1146.
  23. Penta M, Lukic A, Conte MP, Chiarini F, Fioriti D, et al. Infectious agents in tissue from spontaneous abortions in the first trimester of pregnancy. New Microbiol 2003; 26:329-37.
  24. Soares SR, Barbosa dos Reis MM, Camargos AF, Diagnosis accuracy of sonohysterography, transvaginalsonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity disease. FertilSteril 2000; 73:406.
  25. Pellerito JS, McCarthy SM, Doyle MB, et al. Diagnosis of uterine anomalies: relative accuracy of MRI, endovaginalsonography, and hysterosalpingography. Radiology 1992; 183:795.
  26. Chen L, Hu R. Thyroid autoimmunity and miscarriage: a mete-analysis. ClinEndocrinol (Oxf) 2011; 74:513.
  27. Trout SW, Seifer DB. Do women with unexplained recurrent pregnancy loss have higher day 3 serum FSH and estradiol value? FertilSteril 2000; 74:335.
  28. OtaniT,Roche M, Mizuke M. et al. Preimplantation genetic diagnosis significantly improves the pregnancy outcome of translocation carriers with a history of recurrent miscarriage and unsuccessful pregnancies. Reprod Biomed Online 2006; 13:869.
  29. Ziakis PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss. A systematic review and meta-analysis. ObstetGynecol 2010;115:1256-62.
  30. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD000112.
  31. Negro R, Formoso G, Mangieri T, et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effect on obstetrical complications.J clin Endocrinol Metab 2006; 91:2587.
  32. Coomarasamy A, Truchanowicz EG, Rai R. Does first trimester progesterone prophylaxis increase the live birth rate in women with unexplained recurrent miscarriages? BMJ 2011; 342:d1914.
  33. Scott JR, Pattison N. Human chorionic gonadotropin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000; : CD000101.
  34. Stirrat GM. Recurrentmiscarriage. Lancet. 1990;336(8716):673.
  35. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod. 1997;12(2):387.
Read More