ลลิตา ประดิษฐ์

Pain control in pregnancy
การระงับปวดในระหว่างตั้งครรภ์

พญ.ลลิตา ประดิษฐ์
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

สตรีตั้งครรภ์หลายท่านมีความจำเป็นต้องใช้ยาระงับปวดจากหลายสาเหตุ ทั้งที่เป็นการเจ็บปวดแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง โดยหากมีการระงับปวดที่ไม่เพียงพอ อาจนำไปสู่ผลกระทบต่อทั้งสุขภาพกายและสุขภาพใจในระยะยาวได้ แต่อย่างไรก็ตาม ต้องมีการเลือกใช้ยาอย่างเหมาะสม ไม่ส่งผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และในระยะการให้นมบุตร

กลไกการทำงานของยาแก้ปวดแต่ละชนิด (Mechanisms of action)

ยาระงับปวดกลุ่มที่ไม่ใช่โอปิออยด์ (Non-opioids)

1. พาราเซตามอล (Paracetamol)

ยังไม่ทราบกลไกที่แน่ชัด แต่พบว่ามีฤทธิ์ในการยับยั้งการสร้างพรอสตาแกลนดินแบบอ่อนๆ ( Weak inhibitor of prostaglandin synthesis) และเป็น selective cox-2 inhibitor(1) มีทั้งรูปแบบรับประทานและรูปแบบฉีด เป็นยาที่ใช้ได้อย่างปลอดภัย และอันตรกิริยาระหว่างยาต่ำ (Drug interaction)

2. ยาบรรเทาอาการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (Non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDS)

โดยปกติเมื่อมีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ(2) ฟอสโฟลิปิดที่เยื่อหุ้มเซลล์จะถูกเอนไซม์ phospholipase A2 สลายออกมาเป็น Arachidonic acid จากนั้นจะมีเอนไซม์ cyclooxygenase ( COX-1 and COX-2) ที่ร่างกายสร้างขึ้น เข้ามาเปลี่ยนเป็น prostaglandins และ Thromboxanes

COX-1 เป็น housekeeper ทำให้เกิด cytoprotective prostaglandins ทำหน้าที่ปกป้อง gastric mucosal lining, เพิ่ม GFR จากการทำให้เกิด afferent arteriolar vasodilatation เพิ่ม platelet aggregation เป็นต้น

COX-2 เป็นเอนไซม์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ กระตุ้นให้มีไข้ ทำให้เกิดอาการปวด และลด platelet aggregation

NSAIDS ทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ COX จึงช่วยลดการสร้าง prostaglandins ลดการอักเสบและการเกิดไข้ได้

ยาระงับปวดกลุ่มโอปิออยด์ (opioids)

1. Codeine เป็นยาโอปิออยด์ที่ได้จากธรรมชาติ ความสามารถในการจับกับ opioid receptor ต่ำ ทำให้ฤทธิ์ในการระงับปวดต่ำ(3) แต่เมื่อเข้าสู่ร่างกาย จะถูกเปลี่ยนไปเป็นมอร์ฟีน(Morphine) โดยที่แต่ละบุคคล ร่างกายจะมีความสามารถในการเปลี่ยน codeine ไปเป็นมอร์ฟีนได้ต่างกัน ขึ้นกับปัจจัยทางด้านพันธุกรรม ความหลากหลายของ cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6(4) เป็นตัวกลางหลักที่ใช้ในการ metabolize codeine โดยปกติจะแบ่งเป็น poor, intermediate, extension และ ultra-rapid metabolizer โดยในคนผิวขาวพบว่าเป็นกลุ่ม ultra-rapid metabolizer (duplications of the CYP2D6 gene) ได้ถึงร้อยละ 7 ถึง 10 ประเทศเอธิโอเปียพบได้ร้อยละ 29 ประเทศจีนร้อยละ 0.5 และประเทศไทยพบได้ร้อยละ 1 (5)
2. Dihydrocodeine (DHC) ทำงานคล้ายกับ codeine แต่เปลี่ยนไปเป็น active metabolize น้อยมาก ในกลุ่ม extensive metabolize เปลี่ยน DHC เป็นมอร์ฟีนน้อยกว่าร้อยละ 10
3. Tramadol เป็นโอปิออยด์สังเคราะห์ที่ใช้กับอาการปวดระดับปานกลางจนถึงรุนแรง ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์หลายชนิดที่สำคัญคือ CYP2D6 และ CYP3A4 และทำให้เกิด active metabolize หลายชนิด แต่ชนิดที่สำคัญและจับกับ μ-opioid receptor ได้ดีกว่า tramadol อีกทั้งมีฤทธิ์ระงับปวดแรงกว่า tramadol หลายเท่า คือ O-demethylated metabolite (หรือ O-desmethyltramadol) แม้ว่า tramadol จะปลอดภัยกว่ายาหลายชนิดในกลุ่มโอปิออยด์ แต่เป็นยาที่ออกฤทธิ์แรงรวมถึงมีฤทธิ์กดการหายใจ ทำให้เสี่ยงต่อการกดระบบหายใจที่รุนแรง เช่น หายใจหอบ หายใจลำบาก แน่นหน้าอก เป็นต้น
4. Morphine ใช้รักษาอาการปวดระดับปานกลางจนถึงรุนแรง โดยจับกับ μ-opioid receptor โดยตรงที่ระบบสมองส่วนกลาง(6)

การใช้ยาระงับปวดในระยะก่อนคลอด (Antepartum analgesia)

– พาราเซตามอล เป็นยาตัวแรกที่มักเลือกใช้ในการระงับปวดระดับน้อยถึงปานกลาง ไม่พบว่าก่อให้เกิดอันตรายต่อทารกในครรภ์และไม่เพิ่มอัตราการแท้ง(7)

– แอสไพริน(Aspirin) เป็นยาที่ใช้ในการระงับปวด ลดไข้ และใช้กันแพร่หลายในการป้องกันภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ในระหว่างตั้งครรภ์(8) เช่น ป้องกันการเกิดครรภ์เป็นพิษ เป็นต้น จากการศึกษา meta-analysis พบว่าไม่ทำให้เกิดการพิการโดยกำเนิดของทารกในครรภ์ แต่มีบางการศึกษาพบว่าการใช้แอสไพรินในช่วงไตรมาสแรกอาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด gastroschisis ของทารกในครรภ์(9)

– NSAIDS

ก่อนอายุครรภ์ 30 สัปดาห์

มีการศึกษาแบบ case control และ population-base observation(10) ในกลุ่มสแกนดิเนเวีย หากใช้ยากลุ่มนี้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์พบว่าเพิ่มความเสี่ยงในการแท้งเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ใช้ยากลุ่มนี้ แต่ไม่มีการศึกษาที่พบว่าส่งผลกระทบโดยตรงกับทารกในครรภ์ (Teratogenic effect) แต่อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวเป็นเพียงการศึกษาแบบ retrospective ไม่มีการควบคุมกลุ่มตัวอย่างและไม่มีการแจกแจงถึงข้อบ่งชี้การใช้ยาและโรคประจำตัวของกลุ่มประชากร เป็นต้น องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (U.S. Food and Drug Administration:FDA) จึงแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มนี้ระหว่างตั้งครรภ์ในช่วงแรก แต่หากมีความจำเป็นต้องใช้ ควรใช้ในระยะเวลาสั้น

หลังอายุครรภ์ 30 สัปดาห์

เนื่องจากยาเป็น COX-inhibitor ในทารก cyclooxygenase เป็นสารที่ช่วยให้เส้นเลือด ductus arteriosus และหลอดเลือด pulmonary ขยายตัว (Potent dilator) เพราะฉะนั้นยาอาจทำให้เกิด ductus arteriosus ปิดตัว เกิด pulmonary hypertension และลดปริมาณเลือดที่ไต ทำให้ทารกสร้างปัสสาวะลดลง ส่งผลให้น้ำคร่ำลดลงได้(11)

– Opioids สามารถใช้ได้ โดยไม่ก่อให้เกิดการพิการแต่กำเนิดหรือการแท้งเพิ่มขึ้น แต่การใช้ในระยะยาว อาจก่อให้เกิดการติดยา และต้องการยาในปริมาณสูงขึ้นเรื่อย ๆ และหากใช้อย่างต่อเนื่องในระยะใกล้คลอด ทารกที่เกิดมาอาจมีอาการของ neonatal withdrawal syndrome ได้

– อื่น ๆ เช่น gabapentin ที่มักใช้ใน neuropathic pain และกลุ่ม anti-depressant ที่อาจช่วยลดการใช้โอปิออยด์ลงได้ พบว่าไม่ก่อให้เกิดการพิการแต่กำเนิดของทารกหรือผลต่อการตั้งครรภ์ในด้านอื่น ๆ

การใช้ยาระงับปวดในระยะคลอด (Intrapartum anesthesia and analgesia)

สรีรวิทยาของการเจ็บครรภ์คลอด

ในระยะแรกของการเจ็บครรภ์คลอด (First stage of labor) การเจ็บครรภ์คลอดเกิดจากการหดรัดตัวของมดลูกและการยืดขยายของปากมดลูก โดยจะรับความรู้สึกผ่านเส้นประสาท sympathetic และส่งเข้าสู่เส้นประสาทไขสันหลังระดับ T10-L1 ส่วนการเจ็บครรภ์ในระยะที่สอง (Second stage of labor) เกิดจากการที่ศีรษะทารกเคลื่อนต่ำลง ทำให้เกิดการยืดขยายของอวัยวะสืบพันธุ์ช่วงล่าง โดยนำกระแสประสาทผ่านทางเส้นประสาท pudendal และเส้นประสาท sacral ระดับ S2-4 ซึ่งเส้นประสาทนี้จะทอดตัวอยู่ใต้ sacrospinous ligament ที่ติดกับ ischial spine(12)

หลักการในการให้ยาระงับปวด

การเลือกช่องทางการให้ยาและชนิดของยาขึ้นกับหลายปัจจัย เช่น ความต้องการของผู้ป่วย ข้อจำกัดทางด้าน สุขภาพ ข้อบ่งห้ามการใช้ยา เป็นต้น

1. การให้ยาระงับปวดแบบฉีดเข้าหลอดเลือด (Parenteral/systemic analgesia)

ข้อดี – ราคาถูก บริหารยาง่าย ไม่ต้องใช้ผู้เชี่ยวชาญพิเศษ

ข้อเสีย – ผลข้างเคียงจากยาค่อนข้างมาก เช่น คลื่นไส้อาเจียน ง่วงซึม ยาผ่านรกส่งผลเสียต่อทารกในครรภ์ได้ เช่น กดการหายใจ และผลข้างเคียงที่เกิดกับทารกจะอยู่ได้นานกว่า เนื่องจากเด็กขับยาออกได้ช้ากว่าผู้ใหญ่

ยาที่ใช้ทางช่องทางนี้มีหลายตัว มักเป็นยากลุ่ม narcotics และกลุ่มยากล่อมประสาท (sedatives) โดยยาที่เป็นที่นิยมใช้กันมีดังนี้

• Meperidine (Pethidine)
  เป็นยากลุ่ม narcotics ที่มักใช้ในทางสูติกรรม แต่ปัจจุบันความนิยมลดลง เนื่องจากยาสามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็วเข้าสู่ทารก และปริมาณยาในทารกสูงกว่ามารดา รวมทั้งระยะครึ่งชีวิตของยาในทารกค่อนข้างยาวนาน ทำให้ฤทธิ์ในการกดการหายใจในทารกยาวนานอีกด้วย
• Morphine เป็นยาต้นแบบของยากลุ่มโอปิออยด์ มีฤทธิ์ในการกดการหายใจของทารกได้มาก นอกจากนี้หากใช้ยาในขนาดสูงนอกจากจะกดการหายใจแล้วยังกดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจได้โดยตรง รวมทั้งส่งผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก จึงไม่เป็นที่นิยมใช้
• Fentanyl ออกฤทธิ์เร็ว สามารถผ่านรกได้ แต่มีผลต่อการกดการหายใจของทารกและการหดรัดตัวของมดลูกน้อยมาก แต่ไม่เป็นที่นิยมใช้เนื่องจากระยะเวลาในการออกฤทธิ์ค่อนข้างสั้น อาจต้องให้ยาทุก 1 ชั่วโมง
• Nalbuphine/Butorphanol ออกฤทธิ์เป็น mixed opioid receptor agonist-antagonist มีผลกดการหายใจน้อยกว่ายาตัวอื่น แต่ประสิทธิภาพการระงับปวดก็ต่ำลงด้วย
• Remifentanil มีคุณสมบัติเป็น ultrashort-acting opioid without active metabolite ทำให้การปรับระดับยาง่าย กดการหายของทารกน้อย มักเป็นที่นิยมใช้ใน patient-controlled intravenous infusion แต่อย่างไรก็ดี มีรายงานว่าพบการเกิด apnea ได้ถึงร้อยละ 26 ดังนั้นหากต้องการใช้ยาตัวนี้ควรจะมีการติดตามการหายใจอย่างใกล้ชิด แนะนำให้มีพยาบาล 1 คนต่อผู้ป่วย 1 คน รวมทั้งเตรียมพร้อมสำหรับการให้ oxygen support(13)

ตารางที่1 แสดงการบริหารยาทางหลอดเลือดดำที่ใช้บ่อยในระยะเจ็บครรภ์คลอด

2. การให้ยาระงับปวดเฉพาะส่วน (Regional/Neuraxial analgesia)

ข้อดี ประสิทธิภาพในการระงับปวดสูง ไม่ส่งผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก สามารถให้ได้ทั้งการคลอดทางช่องคลอดและการผ่าตัดคลอด

ข้อเสีย ต้องใช้แพทย์เชี่ยวชาญเฉพาะด้าน หากใช้ไม่เหมาะสมอาจส่งผลเสียต่อทั้งมารดาและทารกได้

ข้อบ่งห้ามเด็ดขาดในการทำ neuraxial anesthesia (Absolute contraindication)

• ผู้ป่วยปฏิเสธการทำหัตถการ
  ข้อบ่งห้ามที่ควรพิจารณาในการทำ neuraxial anesthesia (Relative contraindications)
• ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด หรือเกล็ดเลือดต่ำ น้อยกว่า 70,000/มล.
• ความดันโลหิตต่ำ
• มีการใช้ low-molecular weight heparin ในช่วง 12 ชั่วโมงที่ผ่านมา
• ผิวหนังติดเชื้อบริเวณที่จะแทงเข็ม
• ติดเชื้อในกระแสเลือดที่ยังไม่ได้รับการรักษา
• มีรอยโรคในสมองที่ทำให้เกิดความดันในกะโหลกศีรษะสูง

2.1 Spinal-injection anesthesia

เป็นการฉีดยากลุ่มยาชา (local anesthetic) และยากลุ่มโอปิออยด์เข้าสู่ subarachnoid space เพื่อลดการใช้ปริมาณยาทั้งสองลง

ข้อดี – ทำได้ง่าย ประสิทธิภาพในการระงับปวดดี ออกฤทธิ์เร็ว และระยะเวลาออกฤทธิ์นาน

ข้อเสีย – เป็นการให้ยาแบบ single-shot ทำให้ไม่สามารถปรับระดับยาและระดับการยับยั้งการเจ็บปวดได้

• เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำ จากการยับยั้งระบบประสาท sympathetic ป้องกันได้ด้วยจัดท่าให้ผู้ป่วยนอนตะแคงซ้ายและการให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำก่อนทำหัตถการ
• การเกิด postdural puncture headache ลดความเสี่ยงได้โดยการใช้เข็มเบอร์เล็กปลายกลม ไม่แทงเข็มหลายครั้ง ซึ่งบางรายอาจมีอาการอยู่ได้หลายวัน ในรายที่เป็นรุนแรงอาจต้องให้การรักษาโดยใช้ epidural blood patching
• บล็อกระดับสูง (high blockade) ทำให้หยุดหายใจและหัวใจหยุดเต้นได้
• อื่น ๆ เช่น อาการคัน, bladder dysfunction, คลื่นไส้อาเจียน เป็นต้น

2.2 Continuous spinal anesthesia

มักไม่ใช้ใน labor pain เนื่องจากมีความเสี่ยงในการเกิด postdural puncture headache มาก มักใช้ใน cesarean section มากกว่า

2.3 Epidural analgesia

เป็นการวางสาย catheter เพื่อฉีดยาชาเข้าสู่ epidural space ตัวยามักผสมกันระหว่างยาชา (local anesthetic) และยากลุ่มโอปิออยด์ โดยใช้ยาชาในระดับความเข้มข้นต่ำ ทำให้ยับยั้งระบบประสาทมอเตอร์น้อย ยาที่มักใช้ของกลุ่มยาชา คือ Bupivacaine หรือ Ropivacaine ร่วมกับกลุ่มโอปิออยด์ เช่น Fentanyl หรือ Sufentanil เป็นต้น นอกจากนี้บางสถาบันยังผสม epinephrine (very dilute dose 1:200,000) เพื่อเพิ่มระยะการออกฤทธิ์ของยาชา สามารถให้ยาได้ทั้งแบบ bolus และ continuous infusion โดยมีการศึกษาแบบ systematic review พบว่าการให้ยาแบบ continuous infusion (with or without PCA) ไม่เพิ่มอัตราการผ่าคลอดเมื่อเทียบกับกลุ่ม bolus เป็นที่นิยมใช้กันมากขึ้นโดยเฉพาะประเทศที่พัฒนาแล้วโดยเรียกว่า painless labor(14) มีข้อดีกว่า spinal block ที่สามารถควบคุมระยะเวลาและระดับยาได้ดีกว่า ใช้ระดับยาน้อยกว่า ทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำได้น้อย ยับยั้งระบบประสาทมอเตอร์ต่ำ ไม่มีอาการปวดศีรษะหลังทำหัตถการ

2.4 Combined spinal-epidural analgesia

ข้อดี ใช้ปริมาณยาชาน้อยกว่า epidural anesthesia, ออกฤทธิ์เร็วกว่าจากการมี spinal component จาก Cochrane review(15) พบว่า ไม่มีความแตกต่างกันของเรื่อง patient morbidity, labor augmentation, urinary retention รวมถึงอัตราการผ่าคลอดหรือการใช้หัตถการช่วยคลอด เมื่อเทียบกับ epidural anesthesia

ข้อเสีย ผลข้างเคียงเรื่องการคันมากกว่า พบ fetal bradycardia(16) มากขึ้นจากการที่มดลูกหดรัดตัวแรงขึ้น

3. การให้ยาระงับปวดเฉพาะที่ (Local anesthesia)(12)

เป็นการใช้ยาชาเฉพาะที่ โดยทั่วไปทำงานโดยการไปยับยั้ง Na channel อาจให้ร่วมกับ epinephrine เพื่อเพิ่มระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา แต่ทั้งนี้ต้องระวังการฉีดยาเข้าสู่หลอดเลือดซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงตามมาได้ เช่น หัวใจเต้นเร็ว หัวใจเต้นผิดจังหวะ กดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ ความดันโลหิตสูงขึ้น ชัก เป็นต้น โดยหากเกิดผลข้างเคียงเหล่านี้ต้องรักษาโดยการให้ lipid emulsion โดยการดูแลอย่างใกล้ชิดของวิสัญญีแพทย์

ข้อบ่งห้ามของการใช้ยาชาเฉพาะที่

• ผู้ป่วยที่มีปัญหาการทำงานของหัวใจ หลีกเลี่ยงในมารดาที่มีอัตราการเต้นของหัวใจที่เร็ว
• มีประวัติแพ้ยาชา

Pudendal nerve block

เป็นการฉีดยาชาเพื่อไปบล็อก pudendal nerve(S2-4) ที่ไปเลี้ยงยัง perineum, anus, vulva และ clitoris หลังจากนั้นจะวกผ่าน sacrospinous ligament ที่ยึดอยู่กับ ischial spine มักใช้ในการคลอดทางช่องคลอด เมื่อศีรษะเด็กเคลื่อนต่ำลงมาแล้วกระตุ้นการทำงานของเส้นประสาท pudendal

วิธีทำ pudendal nerve block(12)

ภาพแสดงการทำ pudendal nerve block (12)

1. ใช้เข็มเบอร์ 22 ยาว 15 ซม. ใส่ Iowa trumpet สอดเข้าช่องคลอด ให้ปลาย Iowa trumpet อยู่บริเวณ ischial spine
2. สอดเข็มให้อยู่ในชั้นเยื่อบุช่องคลอดดูดดูว่าปลายเข็มไม่ได้อยู่ในหลอดเลือด หลังจากนั้นฉีดยาชาลงไป 1 มล.
3. ดันปลายเข็มให้อยู่ในชั้น sacrospinous ligament แล้วฉีดยาชาไป 3 มล.
4. ดันปลายเข็มเข้าสู่ loose areolar tissue ฉีดยาอีก 3 มล.
5. ถอนเข็มออกมาให้อยู่บริเวณเหนือ ischial spine แล้วฉีดยาชาเข้าบริเวณเยื่อบุช่องคลอดอีก 3 มล.
6. ทำเช่นเดียวกันทั้ง 2 ข้าง รอยาชาออกฤทธิ์ 3-4 นาที แล้วทดสอบการชาบริเวณปากช่องคลอด

Paracervical block

เป็นการบล็อกเส้นประสาทบริเวณปากมดลูก มักใช้ในระยะแรกของการเจ็บครรภ์คลอด โดยมักใช้เป็น 1%lidocaine หรือ 3%chloroprocaine โดยฉีดที่ตำแหน่ง 3 และ 9 นาฬิกา โดยฉีดยาชาข้างละ 5-10 มล. ผลข้างเคียงที่พบได้คือ เกิด fetal bradycardia ได้ร้อยละ 15 เกิดจากการที่ยาไปทำให้หลอดเลือดหดเกร็งและมดลูกหดตัวแรงขึ้น

ตารางที่ 2 แสดงยาที่ใช้บ่อยทางสูติกรรม(12)

4.Inhaled agent

แก๊สที่ใช้คือ Nitrous oxide ผสมแก๊ส oxygen ในอัตราส่วน 50 ต่อ 50 ประสิทธิภาพการระงับปวดต่ำว่ากลุ่ม regional analgesia แต่มีข้อดีคือ ไม่มีผลกับมารดา ออกฤทธิ์เร็ว หมดฤทธิ์เร็ว ผ่านรกได้แต่กำจัดออกเร็วมาก และผู้ป่วยสามารถควบคุมการใช้งานเองได้ แต่ข้อเสียคือ ต้องมีการสูดดมอย่างถูกวิธี ยาจึงจะได้ประสิทธิภาพ ผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้อาเจียน วิงเวียนศีรษะ ง่วงซึม เป็นต้น(17)

5.General anesthesia

ไม่เป็นที่นิยมในทางสูติกรรม ต้องมีความระมัดระวังหลายอย่างในการใช้งาน เนื่องจากคนท้องมีความเสี่ยงของการสำลักมากขึ้น การจัดการทางเดินหายใจยากขึ้นจากการที่มีการบวมของเนื้อเยื่อต่าง ๆ ทำให้โอกาสการใส่ท่อช่วยหายใจยากขึ้น มีการศึกษาพบอัตราการเกิดความไม่ประสบความสำเร็จในคนท้องเมื่อเทียบกับคนทั่วไปเป็น 1:224 และ 1:390 ตามลำดับ (18, 19) ตัวยามีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก รวมทั้งยาดมสลบทุกตัวกดระบบประสาทมารดาและผ่านรกได้อาจมีภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงต่อทั้งมารดาและทารก จึงไม่เป็นที่นิยมใช้

Special situation

ภาวะครรภ์เป็นพิษ (Pre-eclampsia)

แนะนำให้ทำเป็น neuraxial analgesia เนื่องจากช่วยลดการหลั่งของ catecholamine ในช่วงเจ็บครรภ์คลอด(20) ทำให้ควบคุมความดันได้ง่ายขึ้น แต่อย่างไรก็ดีต้องระวังความดันโลหิตที่ต่ำเร็วเกิน และการให้สารน้ำระหว่างที่ทำหัตถการเนื่องจากมีโอกาสเกิด pulmonary edema ได้ รวมทั้งในผู้ป่วยกลุ่ม HELLP syndrome ต้องระวังเรื่อง coagulopathy รวมถึงค่าเกล็ดเลือดที่ต่ำกว่า 70,000/มล.หากมีความจำเป็นต้องทำ general anesthesia ต้องระวังในการใส่ท่อช่วยหายใจเนื่องจากเนื้อเยื่อบริเวณคอจะบวมมาก รวมทั้งการใส่ท่อช่วยหายใจและการ maintain airway อาจจะกระตุ้นให้เกิดความดันโลหิตสูงขึ้นได้ อาจต้องมีการให้ opioids หรือยากลุ่ม B-blocker นำไปก่อน(21)

การจัดการความปวดของมารดาในระยะคลอดโดยไม่ใช้ยา
(Non-pharmacological methods for relief of labor pain)

นอกจากการใช้ยาระงับปวดแล้ว ยังมีวิธีการจัดการความปวดอีกมากมายเพื่อช่วยลดปริมาณการใช้ยา โดยทั้งการจัดสิ่งแวดล้อม และลดปัจจัยกระตุ้นการเจ็บปวดต่าง ๆ ทั้งนี้ขอยกตัวอย่างวิธีการจัดการความเจ็บปวดที่พบได้ในปัจจุบัน ดังนี้

• การสะกดจิต (Hypnosis) เป็นเทคนิคที่ต้องได้รับการฝึกจากผู้เชี่ยวชาญอย่างใกล้ชิด เพื่อลดความเครียดและความวิตกกังวล และเพิ่มความผ่อนคลาย โดยมักเข้าเรียนเป็นโปรแกรมระยะยาว มักเริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 30 สัปดาห์ เข้าฝึกสัปดาห์ละ 1 วัน วันละ 2 ชั่วโมง โดยเป็นการฝึกจิตตัวเอง (Self-hypnosis) ในการจัดการและรับรู้ความเจ็บปวด อาจใช้เป็นการนึกถึงสถานที่สงบเพื่อลดการรับรู้เรื่องความเจ็บปวดที่เกิดขึ้น มีการศึกษาว่าไม่ส่งผลกระทบต่อมารดาและทารกในครรภ์ แต่พบว่าระยะคลอดยาวนานขึ้นในกลุ่มนี้ รวมทั้งเป็นเทคนิคที่ทำได้ยาก ความล้มเหลวสูงหากไม่ได้รับการฝึกมาเป็นอย่างดี(22)
• การฝังเข็ม (Acupuncture) เป็นศาสตร์ทางประเทศจีนที่ใช้กันมาอย่างยาวนาน โดยสามารถใช้ได้ในหลายแง่มุม รวมทั้งการเจ็บครรภ์คลอดด้วย โดยเชื่อว่าการฝังเข็มไปตามจุดต่าง ๆ จะไปยับยั้งการนำกระแสประสาทที่จะนำความเจ็บปวดขึ้นไปยังสมองส่วนกลาง รวมทั้งเพิ่มการหลั่งสาร endorphins ด้วย โดยทั่วไปมักเริ่มทำตั้งแต่อายุครรภ์ใกล้คลอดหลายสัปดาห์ แต่ก็มีข้อจำกัดหลายอย่าง ที่ทำให้ไม่เป็นที่นิยม เนื่องจากจำกัดท่าทางของมารดาระหว่างรอคลอด และมีหลายการศึกษาพบว่าระดับการหลั่งสาร endorphins ไม่ต่างกันเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ฝังเข็ม(23)
• การใช้กระแสไฟฟ้ากระตุ้น (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation: TENS) เป็นการติด electrodes ไว้ที่ผิวหนังบริเวณกล้ามเนื้อหลังคนไข้บริเวณ T10-L1 ทั้งสองข้าง และอาจย้ายลงไปที่ตำแหน่งก้นกบในระยะที่สองของการคลอด แล้วปล่อยกระแสไฟฟ้ากระตุ้น กลไกการทำงานไม่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่ากระแสไฟฟ้าที่ปล่อยไปจะไปจัดการกับตัวนำกระแสประสาทที่รับรู้เรื่องการเจ็บปวดที่สมองส่วน substantia gelatinosa และกระตุ้นการหลั่ง endogenous opioids พบว่าไม่ส่งผลต่อทารกในครรภ์แต่ยังไม่เป็นที่นิยมใช้กัน(24)
• การสัมผัสและการนวด (Touch and massage) หลักการทำงานคล้ายกับการกระตุ้นด้วยกระแสไฟฟ้า แต่เป็นการใช้การกดนวดแทน โดนอาจจะเป็นตัวมารดาเองหรือสามีก็ได้ อาจจะใช้นิ้วมือ ฝ่ามือ หรือแขนก็ได้
• การใช้สุคนธบำบัด (Aromatherapy) เป็นการใช้น้ำมันหอมระเหยที่สกัดจากธรรมชาติ เช่น lavender, neroli เป็นต้น กลไกการลดการเจ็บปวดไม่สามารถอธิบายได้ แต่เชื่อว่าเป็นการจัดสิ่งแวดล้อมให้ผ่อนคลายขึ้น แต่ทั้งนี้อาจต้องระวังกลุ่มผู้แพ้ง่าย หรือกลิ่นอาจกระตุ้นให้เกิดอาการวิงเวียน คลื่นไส้อาเจียนได้
• การบำบัดด้วยน้ำ (Hydrotherapy) เป็นการให้มารดาแช่ในน้ำอุ่นหรือน้ำธรรมดาเพื่อช่วยผ่อนคลาย ลดความตึงเครียดในระยะคลอด สามารถลดความเจ็บปวดได้โดยเชื่อว่าไปกระตุ้นการหลั่ง endorphins ทำให้มีการไหลเวียนเลือดดีขึ้น น้ำที่ใช้ไม่ควรมีอุณหภูมิสูงเกิน 37 องศา อ่างควรกว้างและยาว 4×8 ฟุต และลึก 20 นิ้ว โดยควรเริ่มแช่ในระยะปากมดลูกเปิดเร็ว (Active phase) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการเริ่มแช่ตั้งแต่ระยะปากมดลูกเปิดช้า (Latent phase) จะทำให้การดำเนินการคลอดล่าช้าขึ้น แต่ควรระวังในมารดาที่ถุงน้ำคร่ำแตกแล้ว เนื่องจากอาจชักนำให้เกิดการติดเชื้อได้(25)

การระงับปวดหลังคลอด (Postpartum analgesia)

ข้อระวังในการใช้ยาแก้ปวดในช่วงนี้คือยาอาจผ่านน้ำนมไปมีผลกับทารกได้ ดังนั้นควรให้การรักษาด้วยวิธี multimodal คือใช้ยาหลายตัวที่ออกฤทธิ์แตกต่างกันไป โดยใช้ stepwise approach ของ World Health Organization (WHO) เพื่อลดปัญหาการใช้ยากลุ่มโอปิออยด์เกินขนาดและช่วยลดระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล รวมถึงกระตุ้นให้เกิด enhance recovery after surgery (ERAS) อีกด้วย

Step1: ใช้กับอาการปวดระดับน้อย โดยใช้เป็นยากลุ่ม paracetamol หรือ NSAIDS

Step2: ใช้กับอาการปวดระดับปานกลาง โดยเพิ่มยากลุ่ม weak opioids เข้าไป เช่น codeine, tramadol, hydrocodone, oxycodone เป็นต้น

Step3: ใช้กับอาการปวดระดับรุนแรง เป็นการเพิ่มยากลุ่ม strong opioids เช่น parenteral morphine, fentanyl เป็นต้น

Vaginal delivery

สาเหตุของอาการปวดหลักๆหลังคลอดทางช่องคลอด คือ การคัดตึงเต้านม การปวดจากการหดรัดตัวของมดลูก และการปวดบริเวณฝีเย็บ

• คัดตึงเต้านม (Breast engorgement), เจ็บหัวนม (nipple pain)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบร้อน, การใส่ breast shield

รักษาโดยใช้ยา หากอาการไม่ดีขึ้นอาจให้ยาจำพวก NSAIDS ได้

• มดลูกหดรัดตัว (Uterine cramping/afterpains)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบร้อนบริเวณท้อง

รักษาโดยใช้ยา ยากลุ่ม NSAIDS มีประสิทธิภาพสูงกว่าพาราเซตามอล ส่วนยากลุ่มโอปิออยด์ ยังไม่มีการศึกษาที่มีข้อสรุปว่าใช้ได้ดีในเรื่องนี้

• เจ็บฝีเย็บ (Perineal pain)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบเย็นในช่วงวันแรก ช่วยลดอาการบวมได้

รักษาโดยใช้ยา tropical anesthesia มีการศึกษาเปรียบเทียบพบว่าประสิทธิภาพไม่ต่างไปจาก placebo

การผ่าตัดคลอด (Caesarian section)

ใช้หลักการ stepwise approach ได้ โดยการให้ dexamethasone 1 dose ในช่วงผ่าตัด ช่วยลดอาการปวดและลดผลข้างเคียงเรื่องคลื่นไส้อาเจียนได้

Gabapentin ไม่แนะนำให้ใช้ เนื่องจากไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนในเด็กทารก แต่อย่างไรก็ตามสามารถใช้ได้ในกรณีที่มารดามีประวัติ chronic pain ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาทั่วไป

Discharge medication

ในการพิจารณาว่ายาตัวใดขับออกผ่านน้ำนมได้มากน้อยเพียงใดมีหลายปัจจัย เช่น คุณสมบัติ lipophilic ทำให้ผ่านน้ำนมได้ดี ความสามารถในการกระจายตัวของยา(Bioavailability) ค่าความเป็นกรดด่าง โดยทั่วไปน้ำมีความเป็นกรดเมื่อเทียบกับพลาสมา ดังนั้นยาที่มีคุณสมบัติเป็นด่างจะแตกตัวได้ดีในน้ำนม ขนาดของโมเลกุลยา เป็นต้น

• พาราเซตามอล สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัย
• NSAIDS ประสิทธิภาพของยาแต่ละตัวในกลุ่มนี้แตกต่างกันออกไป โดยตัวที่เป็นที่ยอมรับและใช้กันอย่างแพร่หลายคือ Ibuprofen ที่มีค่าครึ่งชีวิตต่ำ relative infant dose ต่ำ น้อยกว่าร้อยละ1
• Opioids มีคุณสมบัติ lipophilic, low molecular weight และเป็น weak base จึงสามารถผ่านน้ำนมได้ ควรระมัดระวังในการใช้ codeine และ tramadol เนื่องจากอาจเปลี่ยนไปเป็น active metabolite ได้มากในผู้ป่วยกลุ่ม ultra-rapid metabolizer

เอกสารอ้างอิง

1. Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013;21(3):201-32.
2. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3a):2S-8S; discussion 21S-2S.
3. Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008;11(2 Suppl):S133-53.
4. Pattinson KT. Opioids and the control of respiration. Br J Anaesth. 2008;100(6):747-58.
5. Bernard S, Neville KA, Nguyen AT, Flockhart DA. Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications. Oncologist. 2006;11(2):126-35.
6. Glare PA, Walsh TD. Clinical pharmacokinetics of morphine. Ther Drug Monit. 1991;13(1):1-23.
7. FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy [Internet]. US Food and Drug Administration. 2015 [cited Jan20, 2021]. Available from: [https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm429117.htm].
8. Erkan D, Patel S, Nuzzo M, Gerosa M, Meroni PL, Tincani A, et al. Management of the controversial aspects of the antiphospholipid syndrome pregnancies: a guide for clinicians and researchers. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl 3:iii23-7.
9. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(6):1623-30.
10. Nielsen GL, Sørensen HT, Larsen H, Pedersen L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. Bmj. 2001;322(7281):266-70.
11. Gloor JM, Muchant DG, Norling LL. Prenatal maternal indomethacin use resulting in prolonged neonatal renal insufficiency. J Perinatol. 1993;13(6):425-7.
12. cunningham FG, Leveno KJ, L.Bloom S, S.Dashe J, Hoffman BL, M.Casey B, et al. Williams Obstetrics. 25 ed. 25, editor. New york: McGraw-Hill Education; 2018. 485-502 p.
13. Stocki D, Matot I, Einav S, Eventov-Friedman S, Ginosar Y, Weiniger CF. A randomized controlled trial of the efficacy and respiratory effects of patient-controlled intravenous remifentanil analgesia and patient-controlled epidural analgesia in laboring women. Anesth Analg. 2014;118(3):589-97.
14. George RB, Allen TK, Habib AS. Intermittent epidural bolus compared with continuous epidural infusions for labor analgesia: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2013;116(1):133-44.
15. Simmons SW, Taghizadeh N, Dennis AT, Hughes D, Cyna AM. Combined spinal-epidural versus epidural analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10(10):Cd003401.
16. Van de Velde M, Teunkens A, Hanssens M, Vandermeersch E, Verhaeghe J. Intrathecal sufentanil and fetal heart rate abnormalities: a double-blind, double placebo-controlled trial comparing two forms of combined spinal epidural analgesia with epidural analgesia in labor. Anesth Analg. 2004;98(4):1153-9, table of contents.
17. Pinyan T, Curlee K, Keever M, Baldwin KM. A Nurse-Directed Model for Nitrous Oxide Use During Labor. MCN Am J Matern Child Nurs. 2017;42(3):160-5.
18. Quinn AC, Milne D, Columb M, Gorton H, Knight M. Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case-control study in the UK. Br J Anaesth. 2013;110(1):74-80.
19. Kinsella SM, Winton AL, Mushambi MC, Ramaswamy K, Swales H, Quinn AC, et al. Failed tracheal intubation during obstetric general anaesthesia: a literature review. Int J Obstet Anesth. 2015;24(4):356-74.
20. Leffert LR. What’s new in obstetric anesthesia? Focus on preeclampsia. Int J Obstet Anesth. 2015;24(3):264-71.
21. Yoo KY, Kang DH, Jeong H, Jeong CW, Choi YY, Lee J. A dose-response study of remifentanil for attenuation of the hypertensive response to laryngoscopy and tracheal intubation in severely preeclamptic women undergoing caesarean delivery under general anaesthesia. Int J Obstet Anesth. 2013;22(1):10-8.
22. Eappen S, Robbins D. Nonpharmacological means of pain relief for labor and delivery. Int Anesthesiol Clin. 2002;40(4):103-14.
23. Hantoushzadeh S, Alhusseini N, Lebaschi AH. The effects of acupuncture during labour on nulliparous women: a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007;47(1):26-30.
24. Tsen LC, Thomas J, Segal S, Datta S, Bader AM. Transcutaneous electrical nerve stimulation does not augment epidural labor analgesia. J Clin Anesth. 2001;13(8):571-5.
25. Gentz BA. Alternative therapies for the management of pain in labor and delivery. Clin Obstet Gynecol. 2001;44(4):704-32.

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome

พญ.ลลิตา ประดิษฐ์
น.พ. สิทธิชา สิริอารีย์

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC)

คือกลุ่มอาการของมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ ที่เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมและมีการถ่ายทอดสารพันธุกรรมจากรุ่นหนึ่งสู่อีกรุ่นหนึ่ง ลักษณะจำเพาะคือ มีสมาชิกหลายคนในเครือญาติเดียวกันถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ หรือทั้งคู่ โดยเมื่อพิจารณาจากต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งแล้ว มะเร็งรังไข่จะรวมไปถึง มะเร็งของท่อนำไข่ (Fallopian cancer) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary peritoneal cancer) ด้วย โดยมีความสัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของยีน (Gene) หลายตัว แต่โดยมากสัมพันธ์กับ BRCA1 และ BRCA2 (1)

BRCA1 และ BRCA2 genes

BRCA genes (Breast cancer susceptibility gene) เป็นกลุ่มยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการเจริญของเซลล์ (tumor suppressor gene) ในเซลล์ปกติ ยีน BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งพบในโครโมโซมคู่ที่17 และ 13 ตามลำดับ จะช่วยดำรงเสถียรภาพของสารพันธุกรรม และป้องกันการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของเซลล์ การกลายพันธุ์ของเซลล์ตั้งแต่กำเนิด (Germline Mutation) เกี่ยวข้องกับการเกิดกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ โดยพบได้ร้อยละ 9-24 ของมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว และร้อยละ 4.5 ในมะเร็งเต้านม (1) แต่จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นกับว่ามีปัจจัยกระตุ้นหรือส่งเสริมอื่นหรือไม่ตามทฤษฎี Two-Hit Hypothesis (2)

ประชากรทั่วไปมีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2 ประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 ราย แต่ในบางกลุ่มประชากรมีพบว่ามีการกลายพันธุ์ได้สูงและมีรูปแบบเฉพาะเช่น เชื้อชาติ Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders (3)

ตารางที่ 1 ความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของ BRCA genes (1)

ยีนที่เกี่ยวข้องกับ HBOC

นอกจากยีน BRCA แล้ว ยังมีอีกหลายยีนที่เกี่ยวของกับมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ (4)

ตารางที่ 2 Genetic Mutations Associated With Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome

ชนิดของมะเร็งที่สัมพันธ์กับยีน BRCA

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

ยีน BRCA1 มักพบมะเร็งเต้านมชนิดที่เป็น Triple negative (Estrogen receptor negative,

progesterone receptor negative และ ERBB-2 negative) ในทางกลับกัน BRCA2 มักพบในกลุ่มที่เป็น estrogen and progesterone receptor positive (5)

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

มะเร็งรังไข่ที่มักสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA คือ ชนิด High grade serous หรือ Endometrioid ซึ่งในกลุ่ม high grade ร้อยละ 9-24 ตรวจพบ Germline BRCA mutation โดยในกลุ่ม Mucinous มักไม่สัมพันธ์กับยีน BRCA (1)

มะเร็งอื่นๆ

นอกจากมะเร็งเต้านมและรังไข่แล้ว ยังพบว่า BRCA ยังสัมพันธ์กับมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งมดลูกและมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma) (6)

Clinical considerations and recommendation (1)

ใครบ้างที่ควรได้รับการปรึกษาทางพันธุกรรมศาสตร์เกี่ยวกับ HBOC?

1. สตรีที่มีหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งข้อดังต่อไปนี้

• ถูกวินิจฉัยว่าเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 45 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีญาติสายตรงเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี หรือเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer ที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี โดยที่ไม่ทราบประวัติมะเร็งในครอบครัว
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (Gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 2 ครั้ง (two breast cancer primaries)โดยที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกอายุน้อยกว่า 50 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมชนิด Triple negative ที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี
• ชาว Ashkeneazi Jewish ที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งตับอ่อน และมีญาติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 ราย ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer มะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)

2. สตรีที่ไม่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง แต่มีอย่างน้อย 1 ข้อร่วมดังต่อไปนี้

• ญาติสายตรงมีข้อใดข้อหนึ่งดงกล่าวข้างต้น
• ญาติสายตรงมีการกลายพันธ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2
• ญาติผู้ชายสายตรงเป็นมะเร็งเต้านม

โดยควรมีการซักประวิติและเก็บข้อมูลเกี่ยวกับ ประวัติทางสุขภาพส่วนตัวของตัวผู้ป่วย และมะวัติมะเร็งในครอบครัวโดยคนอบคลุมถึงญาติลำดับขั้นที่ 1 และ 2 ทั้งทางฝั่งบิดาและมารดาของผู้ป่วย โดยลงรายละเอียดถึงมะเร็งที่ถูกวินิจฉัย และอายุที่ถูกวินิจฉัยมะเร็งด้วย

ประเด็นปัญหาที่ควรได้รับการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์สามารถทำได้ทั้งโดยนรีแพทย์ที่มีความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับ มะเร็งทางพันธุศาสตร์และผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

Pretest genetic counseling โดยก่อนเริ่มทำการให้การปรึกษาทางพันธุ ศาสตร์นั้นควรมีการเก็บรวบรวมข้อมูลข้างต้นก่อน

• พันธุประวัติ หรือพงสาวลี (Pedigrees) ของผู้ป่วย
• ค้นหาเครือญาติจากพงสาวลีผู้ป่วยที่สมควรเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์
• ให้การลงนามยินยอมเพื่อเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์โดยมีการ แจ้งถึงข้อดี ข้อเสีย ข้อจำกัด และผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้

Posttest genetic counseling เป็นการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับผลการทดสอบที่ออกมา รวมทั้งตัวเลือกในการป้องกัน รักษาและการตรวจติดตามในระยะยาว

นอกเหนือจากข้อมูลด้านมะเร็งดังกล่าวควรมีการพูดถึงผลของมะเร็งหรือผลของการรักษาต่อการเจริญพันธ์ สภาพจิตใจ ค่าใช้จ่ายในการทดสอบยีน กฎหมายที่เกี่ยวข้อง การครอบคลุมของกรมธรรม์ รวมถึงผลของการตรวจที่อาจส่งผลต่อสภาพจิตใจและการตัดสินใจทางสุขภาพในอนาคตของสมาชิกในครอบครัวคนอื่นในกรณีที่ผลการตรวจการกลายพันธ์ของยีนเป็นบวก (7)

การทดสอบทางพันธุกรรม

BRCA Mutation Testing

Single-site testing เหมาะสำหรับใช้ตรวจในกลุ่มที่มี Specific BRCA mutation ของ Affected individual แล้ว สมาชิกในครอบครัวคนอื่นสามารถใช้วิธีนี้ในการตรวจหา Specific BRCA mutation ได้

Targeted multisite mutation testing เหมาะสำหรับประชากรกลุ่มจำเพาะที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด HBOC เช่น Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews แต่ไม่มีประวิติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่มาก่อน โดยเป็นการตรวจหา common site mutation ซึ่งช่วยประหยัดงบประมาณการทำมากกว่า comprehensive gene sequencing (1)

Multigene Panel Testing

เป็นการตรวจหายีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทางพันธุกรรต่างๆดังตารางที่ 2 เหมาะกับผู้ป่วยที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็น HBOC แต่ไม่สามารถตรวจพบความผิดปกติของยีนได้จาก Single-site testing (9)

ตารางที่ 3 ผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้ (8)

• True positive—Indicates detection of a pathogenic BRCA variant in the individual.
• True negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual who has relatives with cancer and a known pathogenic BRCA variant in the family.
• Uninformative negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual; however, this negative test result is inconclusive because it can
  • Occur for several reasons:
  • Other family members have not been tested
  • The family carries a pathogenic BRCA variant, but it was not detected because of limitations of the test
  • The family carries a high-risk mutation in another Gene
  • There is no high-risk mutation in the family
• Variant of uncertain clinical significance—Indicates the presence of an abnormality of the BRCA gene, but it is unknown whether the variant is associated with an increased risk of cancer

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

การคัดกรอง (Screening)

การคัดกรองโดยการตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound อาจพิจารณาทำในกลุ่มประชากรเสี่ยง โดยเริ่มที่อายุ 30-35 ปี ไปจนถึงก่อนที่จะถึงอายุที่จะทำ Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ที่อาจจะช่วยลด Cancer-specific mortality ได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาใดที่ผลออกมายืนยันว่า การตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound ช่วยลด Mortality rate และเพิ่ม Survival rate ได้ (1,10)

Risk reducing sgents

มีรายงานออกมาว่าการใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมในกลุ่มประชากรที่เป็น BRCA carrier เป็นระยะเวลา 1 สามารถลดการอัตราการเกิดมะเร็งรังไข่ไดถึง 33-80% ในกลุ่ม BRCA1 carriers และ 58-63% ของกลุ่ม BRCA2 carriers (11) แต่อย่างไรก็ตาม มีหลายการศึกษาออกมาพบว่าการยาคุมกำเนิดอาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม แต่ล่าสุดมี meta-analysis ออกมารายงานว่า การใช้ยาคุมกำเนิดไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอย่างชัดเจนในกลุ่ม BRCA carriers (12)

Surgical risk reduction

• Risk-Reducing Bilateral Salpingo-oophorectomy

Meta-analysis รายงานออกมาว่า Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด Ovarian cancer, fallopian tube cancer, or peritoneal cancer

ถึง 80% (hazard ratio, 0.21; 95% CI, 0.12–0.39) ในผู้ป่วยที่มี BRCA1 หรือ BRCA2 mutation โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการผ่าตัดสำหรับ BRCA1 และ BRCA 2 careier คือ อายุ 35-40 ปี และ 40-45 ปี ตามลำดับ สาเหตุเนื่องมาจากพบผู้ป่วยมะเร็งเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34% ซึ่งการตัดรังไข่ออกอาจจะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ (1,9)

แต่อย่างไรก็ตาม การตัดรงไข่ออกอาจส่งผลเสียต่อด้าน Early menopause (eg, vasomotor symptoms and decreased sexual functioning) ดังนั้นช่วงอายุที่เหมาะสมควรมองโดยภาพรวม รวมถึงความต้องการมีบุตรของผู้ป่วยด้วย

• Bilateral Salpingectomy

เพื่อลดปัญหาการเกิด Early menopause จึงมีการศึกษาผลของการทำ Bilateral Salpingectomy ที่ช่วยลดการเกิดมะเร็งรงไข่ พบว่าสามารถลดได้ถึง 65% แต่ทั้งนี้ไม่ได้ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม ดังนั้น จึงเป็นเหตุเป็นผลที่ดีในการทำ Bilateral Salpingectomy ก่อนแล้วจึงทำ Oophorectomy ตามหลัง (9,13)

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

การคัดกรอง (Screening)

ในช่วงอายุ 25-29 ปีแนะนำให้มีการตรวจเต้านม ทุก 6-12 เดือน และทำ MRI breast with contrast ประจำปี ไม่แนะนำ mammogram เนื่องจากมีรายงานการเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมจากการได้รับรังสีจากการทำ mammogram ในช่วงอายุดังกล่าวของกลุ่มประชากรยุโรป

กลุ่มที่มี BRCA mutation และช่วงอายุมากกว่า 30 ปี แนะนำให้มีการทำ Clinical breast examination annual mammography และ Annual breast MRI with contrast, ทุก 6 เดือน โดยมี Systematic review เปรียบเทียบพบว่า False-positive test ของ MRI มีมากกว่า Mammography (8.2–14% MRI; 4.6–15% mammography), recall (11% MRI; 3.9% mammography), and unneeded biopsy (25–43% MRI; 27–28% mammography) (8) แต่เพื่อ Sensitivity ที่สูงที่สุดจึงควรทำทั้ง 3 อย่างควบคู่กันไป (1,10)

Risk-reduction agents

Tamoxifen ช่วยลดอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึง 62% ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation สอดคล้องกับการลด Estrogen-positive breast cancer ภายหลังการใช้ Tamoxifen ในประชากรทั่วไป แต่ไม่ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมในกลุ่ม BRCA1 mutation ซึ่งพบ Estrogen receptor-positive breast เพียง 10–24% (14)

Raloxifene หากใช้ในระยะเวลาที่มากกว่า 5 ปีจะช่วยลดอัตราการเกิด Invasive breast cancer ได้ (relative risk [RR], 0.44; 95% CI, 0.27–0.71]) เมื่อเทียบกับการใช้ยาหลอก

เมื่อเทียบยาทั้งสองตัว มี Head-to-head trial รายงานว่า Tamoxifen ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ดีกว่า Raloxifene (RR of invasive cancer for raloxifene, 1.24; 95% CI, 1.05–1.47).

โดยยาทั้งสองตัวสัมพันธ์กับ Estrogen receptor-positive breast cancer โดยไม่สัมพันธ์กับ Estrogen receptor-negative breast cancer (15)

Risk-Reducing Surgery

• Bilateral Mastectomy

Bilateral mastectomy ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในคนที่มี BRCA mutation carriers ได้ถึง 85–100% ขึ้นกับชนิดของการทำ Mastectomy

Contralateral prophylactic mastectomy เป็น Strongly recommended สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มี BRCA mutation เนื่องจากมีโอกาสที่จะเกิดมะเร็งเต้านมในอีกข้างตามหลังการถูกวินิจฉัยมะเร็งเต้านมครั้งแรกภายใน 10 ปีถึง 30% (1,8)

• Bilateral Salpingo-Oophorectomy

การทำ Bilateral Salpingo-Oophorectomy นอกจากจะช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งรังไข่แล้ว ผลพลอยได้หนึ่งของการ ทำ oophorectomy ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน ยังช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมที่เกิดก่อนอายุ 50 ปี ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.18; 95% CI, 0.05–0.63) แต่ไม่ลดการเกิดมะเร็งเต้านมใน BRCA1 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.55–1.13) (16)

เทคนิคการทำ risk-reducing salpingooophorectomy

เป็นการผ่าตัดเพื่อนำรังไข่และท่อน้ำไข่ออกทั้งหมด โดยที่เส้นเลือดรังไข่ (Ovarian vessel) ควรทำการ ligated ห่างจากจุดที่เป็นเนื้อเยื่อรังไข่ประมาณ 2 เซนติเมตร และหากไม่ได้ทำการตัดมดลูกร่วมด้วย ท่อนำไข่ควรตัดเข้าไปในจุดที่เชื่อต่ออกมาจากส่วน Cornu ของมดลูก รวมทั้ง Utero-ovarian ligament ควรตัดให้ชิดมดลูกมากที่สุด เพื่อที่จะเป็นการนำรังไข่และท่อนำไข่ออกให้มากที่สุด โดยชิ้นเนื้อที่ตัดออกมาควรส่งตรวจทางพยาธิวิทยาทุกชิ้น เนื่องจากถึงแม้ลักษณะภายนอกดูปกติ แต่ตรวจพบ occult cancer ได้บ่อย

โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู Peritoneal, กระบังลม, ตับ, Omentum, ลำไส้, Paracolic gutter, ไส้ติ่ง, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ Pelvic washings ร่วมด้วย โดยที่หากจุดไหนมีความผิดปกติ จะพิจารณาตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจต่อไป (1)

การตรวจติดตามหลังการทำ Risk-reducing salpingooophorectomy

ในกลุ่มวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ได้รับการตัดรงไข่ออกตั้งแต่อายุ 35-40 ปี อาจมีอาการของวัยทอง รวมทั้งอาจมีปัญหาของโรคหัวใจและมวลกระดูกที่ลดลงในระยะยาว ที่อาจพิจารณาเรื่องของการรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทน

Fertility and quality of life

มีการศึกษาออกมาว่าในคนที่มี BRCA1 mutation carriers มักมี Ovarian reserve ที่น้อยกว่าคนในกลุ่ม BRCA2 carriers and noncarriers โดยทำการวัดจากรระดับของ Anti-mullerian hormone สงเสริมให้เกิด Premature menopause ได้

ในกลุ่มที่ได้ทำ Risk-reduction surgery และยังมี Fertility need ควรได้รับการทำ Oocyte or embryo cryopreservation

ในแง่ของอาการวัยทอง ทั้งอาการร้อนวูบวาบ การไม่สุขสบายในการมีเพศสัมพันธ์อันเกิดจาก Vaginal atrophy และความต้องการทางเพศที่ลดลง อาจพิจารณาเรื่องขอฮอร์โมนทดแทนและการรักษาไปตามอาการ โดยรวมไม่ได้ทำให้คุณภาพชีวิตลดลงมากนัก นอกจากเรื่องของความพึงพอในเรื่องเพศสมพันธ์ (1)

Male with BRCA carriers

มะเร็งเต้านมที่เกิดกับผู้ป่วยพบได้เพียง 0.5-1% ของมะเร็งเต้านมทั้งหมด และหากมองเป็นภาพรวมของมะเร็งทั้งหมดที่พบในเพศชายนั้น เป็นมะเร็งเต้านมน้อยกว่าร้อยละ 0.5 แต่มีประชากรบางกลุ่มเช่น กลุ่มประชากรแอฟริกาตะวันออกหรือแอฟริกากลาง มีอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมในชายสูงถึงร้อยละ 6 ของมะเร็งเต้าที่พบทั้งหมด อันเนื่องมาจากภาวะ Hyperestrogenism จาก endemic hepatic infection โดยชายที่มี BRCA1/2 mutation เพิ่ม lifetime risk for breast cancer เป็น 7% และ 0.1% ตามลำดับ (6,17)

การตรวจคัดกรองมะเร็งในชาย

แนะนำให้ทำ self-examination ทุกเดือนตั้งแต่อายุ 35 ปีขึ้นไป และทำ Clinical breast examination ประจำปี สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากแนะนำให้เริ่มคัดกรองตั้งแต่อายุ 40 ปีเป็นต้นไป โดยใช้เป็น serum PSA (6)

Role of chemoprevention

ในแง่ของการใช้ Tamoxifen เพื่อป้องกันมะเร็งเต้านมนั้น ยังไม่แนะนำเนื่องจาก ความเสี่ยงโดยรวมของการเกิดมะเร็งเต้านมในชายค่อยข้างน้อยมากอยู่แล้ว และการใช้ 5-alph reductase inhibitor เพื่อป้องกันมะเร็งค่อมลูกหมากนั้นยังไม่มีการศึกษาออกมารองรับ (6)

เอกสารอ้างอิง

1. C. Modesitt MD, Karen Lu MD. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. ACOG PRACTICE BULLETIN. 2017;182.
2. Chial, H. (2008) Tumor suppressor (TS) genes and the two-hit hypothesis. Nature Education 1(1):177
3. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336:1401–8.
4. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version 2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fort Washington (PA): NCCN; 2016. Available at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
5. Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, Chen H, Litton JK, Potter J, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor negative breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17:1082–9
6. Cancer risks and management of BRCA1/2 carriers without cancer [Internet]. 2020. Available from: www.UpTodate.com
7. Genetic Information Nondiscrimination Act, Pub.L. No. 110-233, 122 Stat. 881 (2008). Available at: https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ233/ pdf/PLAW-110publ233.pdf. Retrieved May 19, 2017.
8. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer: systematic review to update the U.S.Preventive Services Task Force recommendation. Evidence Synthesis No. 101. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-1. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2013.
9. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Fort Washington (PA): NCCN; 2016.
10. Genentic testing for breast and ovarian cancer (beyond the basic) [Internet]. 2020. Available from: www.uptodate.com
11. Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and meta-analysis [published erratumappears in J Natl Cancer Inst 2014;106
12. Moorman PG, Havrilesky LJ, Gierisch JM, Coeytaux RR, Lowery WJ, Peragallo Urrutia R, et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol 2013;31:4188–98.
13. Society of Gynecologic Oncology. Salpingectomy for ovarian cancer prevention. SGO Clinical Practice Statement. Chicago (IL): SGO; 2013
14. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6.
15. Nelson HD, Smith ME, Griffin JC, Fu R. Use of medications to reduce risk for primary breast cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013;158:604–14.
16. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, Singer CF, Moller P, Lynch HT, et al. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. J Natl Cancer Inst 2016;109:1–7.
17. William J Gradishar M, Kathrn J Ruddy M, MPH. Breast cancer in men. 2019. Available from: www.uptodate.com