Fig1

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

พญ. รัญชิดา สุวรรณสาร
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. ทวิวัน พันธศรี


Congenital adrenal hyperplasia หรือ CAH เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกาย (autosomal recessive) ซึ่งเป็นโรคที่เกิดจากการขาดเอนไซม์บางชนิดที่ใช้ในการสังเคราะห์ฮอร์โมนจากต่อมหมวกไต โดยส่งผลให้มีการสร้าง cortisol ที่ลดลงร่างกายจึงตอบสนองด้วยการสร้างฮอร์โมน adrenocorticotropic (ACTH) จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า และ corticotropin จาก hypothalamus ที่มากขึ้นจนเกิดเป็น adrenal hyperplasia (1, 2)

การค้นพบ CAH นั้นเกิดขึ้นครั้งแรกในปี 1865 โดยนายแพทย์ชาวอิตาลีนามว่า Luigi De Crecchio จากการชันสูตรศพผู้ป่วยชายที่เสียชีวิตจาก Addisonian crisis ซึ่งผู้ป่วยรายนั้นมีอวัยวะเพศภายนอกเป็นชายแต่มีอวัยวะสืบพันธุ์ภายในเป็นเพศหญิง และมีต่อมหมวกไตขนาดใหญ่ (2) อุบัติการณ์ของ CAH นั้นพบได้น้อยเพียง 1:14,000 ถึง 1:18,000 ต่อการคลอดเท่านั้น (3)

อวัยวะต่างๆของร่างกายสามารถสังเคราะห์ Steroid hormonesชนิดแตกต่างกันได้ เช่น adrenal cortex สร้าง glucocorticoids และ mineralocorticoids, testis สร้าง androgens และ ovaries สร้าง estrogens เป็นต้น โดยอวัยวะที่สำคัญที่จะกล่าวถึงคือ ต่อมหมวกไต (adrenal gland) ซึ่งมี 2 ชั้นได้แก่ adrenal cortex และ adrenal medulla โดย adrenal cortex สามารถแบ่งได้เป็น 3 ชั้น เรียงจากลำดับนอกสุดไปยังในสุดได้แก่

  1. zona glomerulosa คิดเป็นร้อยละ 15 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด
  2. zona fasciculata คิดเป็นร้อยละ 75 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด
  3. zona reticularis คิดเป็นร้อยละ 10 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด (2)

ในแต่ละชั้นทำหน้าที่หลั่งฮอร์โมนที่แตกต่างกัน ดังแสดงในรูปที่ 1

Fig1

รูปที่ 1 แสดงชั้นต่างๆของต่อมหมวกไต (adrenal gland) และฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องของแต่ละชั้น (4)

การสร้างฮอร์โมนจากชั้นต่างๆของ adrenal cortex นั้นต้องอาศัยเอนไซม์หลายชนิด ดังแสดงในรูปที่ 2 จะเห็นได้ว่าเอนไซม์เหล่านี้มีส่วนสำคัญในการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งในผู้ป่วย CAH จะมีการขาดเอนไซม์ที่แตกต่างกัน ส่งผลให้การสร้างฮอร์โมนเป็นไปอย่างไม่สมบูรณ์ กล่าวคือมีการขาดของฮอร์โมนตัวถัดจากเอนไซม์ตัวที่หายไป (product) และมีการสะสมของฮอร์โมนตัวก่อนหน้า (substrate)

Fig2

รูปที่ 2 แสดงการสร้าง steroid hormone ชนิดต่างๆจาก adrenal cortex และเอนไซม์ที่เกี่ยวข้อง(5)

CAH สามารถจำแนกได้เป็น 6 ชนิดหลักดังนี้ (2)

1. 21-hydroxylase deficiency (21-OHD)

เป็น CAH ชนิดที่พบบ่อยที่สุด (ร้อยละ 95 ของ CAH ทั้งหมด) (6, 7) และเป็นสาเหตุที่ทำให้ทารกเสียชีวิตจากระบบต่อมไร้ท่อมากที่สุด เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21-Hydroxylase หรือ P450c21 ที่ทำหน้าที่เปลี่ยน 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) เป็น 11-deoxycortisol และเปลี่ยน progesterone เป็น 11-deoxycorticosterone ซึ่งเป็น pathway ในการสร้าง cortisol และ aldosterone ดังนั้นผู้ป่วยภาวะ 21-OHD จะมีการสะสมของ 17-OHP และมีการสร้าง androgen ที่มากขึ้นเนื่องจากไม่ต้องอาศัย 21-Hydroxylase แต่ทำให้การสร้าง cortisol และ aldosterone ลดลงซึ่งระดับความรุนแรงนั้นสามารถแบ่งได้ดังนี้

  • Classical form “Salt-wasting”: ผู้ป่วยมีการขาด cortisol และ aldosterone ในระดับรุนแรงพบได้ประมาณร้อยละ 75 ของ classical CAH ทั้งหมด เกิดจากการ mutation หรือ large deletion ที่รุนแรงของยีน CYP21A2 บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 6 (6p21.3) จนเหลือการทำงานของ 21-hydroxylase เพียงน้อยกว่าร้อยละ 2 หากไม่ได้รับการรักษาจะทำให้เกิดการขาดน้ำอย่างรุนแรง โซเดียมในเลือดต่ำ โพแทสเซียมในเลือดสูง ระดับฮอร์โมน renin ในเลือดสูง น้ำหนักลด ชัก และเสียชีวิตในช่วง 1 ถึง 4 สัปดาห์หลังคลอดได้ การวินิจฉัยอย่างเร่งด่วนจึงเป็นสิ่งสำคัญ
    นอกจากนี้ทารกเพศหญิงยังสามารถมีอวัยวะเพศกำกวม (ambiguous genitalia) เช่น enlarged clitoris การเชื่อมกันและมีรอยย่นของ labia majora ท่อปัสสาวะและช่องคลอดไม่แยกจากกัน โดยสาเหตุนั้นมาจากการมีปริมาณ androgen ระดับสูงหากไม่ได้รับการรักษาอาจนำไปสู่การเกิด progressive virilization ได้แก่ การมีขนขึ้นที่หัวหน่าวและรักแร้ก่อนวัย มี advanced skeletal age มีการปิดของ epiphyseal cartilage เร็วกว่าวัยรุ่นทั่วไป
  • Classical form “Simple virilizing”: คืออีกร้อยละ 25 ที่เหลือของ classical CAH มีการทำงานของ 21-Hydroxylase มากกว่า ชนิด salt-wasting จึงมีความรุนแรงน้อยกว่า สามารถสร้าง aldosterone ที่เพียงพอจนไม่เกิด adrenal crisis หรือ salt loss อย่างไรก็ตามผู้ป่วยในกลุ่ม simple virilizing จะมี androgen สูงและมีอวัยวะเพศกำกวมได้
  • Non-classical form: เป็น 21-OHD รูปแบบที่รุนแรงน้อยที่สุด โดยประมาณร้อยละ 80 วินิจฉัยได้ในช่วงอายุ 10 ถึง 40 ปี ซึ่งมีการทำงานของ 21-Hydroxylase ถึงร้อยละ 20-50 แต่ยังมีระดับ cortisol และ aldosterone ที่น้อยกว่าคนปกติจึงทำให้ ACTH อยู่ในระดับที่มากกว่าปกติจนกลายเป็น adrenal hyperplasia และ hyperandrogen อาการที่แสดงได้แก่ การมีขนขึ้นที่หัวหน่าว ก่อนวัย สิวขึ้น ขนดก ประจำเดือนมาผิดปกติ มีบุตรยาก(1, 3, 8)

2. 11β – Hydroxylase deficiency

เป็น CAH ที่พบได้อันดับสอง เกิดจาก mutation ของยีน CYP11B1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 8 (8q21-q22) ทำให้มีการขาดเอนไซม์ 11β – Hydroxylase (P450c11 หรือ CYP11B1) ทำหน้าทีเปลี่ยน 11-deoxycortisol เป็น cortisol และเปลี่ยน 11-deoxycorticosterone (DOC) เป็น corticosterone ซึ่งเป็น precursor ของการสร้าง aldosterone ส่งผลให้มี severe salt-wasting และ simple virilization ได้ อาการที่พบใน 11β-hydroxylase deficiency คือ ความดันโลหิตสูง โพแทสเซียมในเลือดต่ำ ฮอร์โมน renin ในเลือดต่ำ สาเหตุนั้นมาจากการมี DOC ที่สูงขึ้น ซึ่ง DOC นั้นมีฤทธิ์เป็น mineralocorticoid นอกจากนี้ในผู้ป่วยบางรายอาจมีขนดกหรือประจำเดือนมาผิดปกติ (9, 10)

3. 3β – Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (3β-HSD)

เป็นเอนไซม์ที่อยู่ใน glucocorticoid, mineralocorticoid และ androgen pathway ทำหน้าที่เปลี่ยน pregnenolone เป็น progesterone เปลี่ยน 17-Hydroxypregnenolone เป็น 17-Hydroxyprogesterone และเปลี่ยน Dehydroepiandrosterone (DHEA) เป็น androstenedione อาการแสดงของ CAH ชนิดนี้แบ่งได้เป็น salt-wasting และ non-salt-wasting form โดย salt -wasting นั้นสามารถวินิจฉัยได้ในช่วงเดือนแรกๆหลังคลอด ในขณะที่ non-salt-wasting มักเป็นในตอนโต อาจมาด้วยขนหัวหน่าว ขึ้นก่อนวัย หรือ hyperandrogenism (1)

4. 17α – Hydroxylase deficiency

เป็น CAH ที่พบได้น้อยมาก (1 ใน 50,000-100,000) คิดเป็นร้อยละ 1 ของ CAH ทั้งหมด เกิดจากความผิดปกติของยีน CYP17A1 บนโครโมโซมคู่ที่ 10 (10q24.3) ทำหน้าที่เปลี่ยน pregnenolone เป็น 17α-hydroxypregnenolone และเปลี่ยน progesterone เป็น17α-hydroxyprogesterone ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์นี้จะมี 17α-hydroxypregnenolone, 17α-hydroxylprogesterone ลดลง ส่งผลให้การสร้าง DHEA, androstenedione, testosterone, 11-deoxycortisol, cortisol และ estrogen ลดลงด้วยเช่นกัน ผู้ป่วยหญิงจะมี infantile female genitalia มี underdevelopment of secondary sexual characteristics หรือ อาจะมาด้วย primary หรือ secondary amenorrhea ได้

นอกจากนี้การสะสมของ pregnenolone and progesterone จะไปเพิ่มการสร้าง mineralocorticoid pathway ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ 11-deoxycorticosterone, corticosterone และ18-hydroxycorticosterone ซึ่ง mineralocorticoid เหล่านี้จะทำให้เกิดความดันโลหิตสูงจากการคั่งของน้ำและโซเดียม และมีการสูญเสียโพแทสเซียม แต่จะมีปริมาณ plasma renin ต่ำ(5) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจะไม่เกิด adrenal crisis จากการขาด cortisol เนื่องจากมี corticosterone ที่ทำหน้าที่คล้ายกัน (7)

5. P450 oxidoreductase (POR) deficiency

POR เป็นโปรตีนที่เกาะอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ทำหน้าที่ส่งผ่านอิเล็กตรอนให้แก่ P450c17, P450c21, P450aro และเอนไซม์P450s อื่นๆ อาการแสดงนั้นขึ้นกับตำแหน่ง mutation ซึ่งมีความหลากหลายมากในแต่ละประเทศ ความผิดปกติอื่นที่มักพบร่วมด้วยคือ Antley-Bixler syndrome ซึ่งเป็นความผิดปกติของการสร้างกระดูก ได้แก่ craniosynostosis, brachycephaly, radio-ulnar/radio-humeral synostosis, bowed femora, arachnodactyly, midface hypoplasia, proptosis and choanal stenosis เป็นต้น การขาด POR จะทำให้เกิดมี androgen และ cortisol ต่ำ ส่วน mineralocorticoid ปกติ (6, 11)

6. Lipoid congenital adrenal hyperplasia (StAR deficiency)

StAR (steroidogenic acute regulatory protein) ทำหน้าที่นำ cholesterol จาก outer mitochondria membrane เข้ามาสู่ inner mitochondria membrane เพื่อเปลี่ยนเป็น pregnenolone ขั้นตอนนี้ถือเป็น rate limiting step ของกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ทั้งหมด การเกิด StAR mutation จะทำให้เกิด Lipoid CAH ซึ่งเป็นความบกพร่องในการสร้าง steroid ที่รุนแรงที่สุด ผู้ป่วยจะมาด้วย salt loss, ACTH และ plasma renin สูง รวมไปถึงการตอบสนองต่ำของการสร้าง steroid แม้ถูกกระตุ้นด้วย ACTH นอกจากนี้ยังมีต่อมหมวกไตขนาดใหญ่ที่เต็มไปด้วย cholesterol อาการแสดงนั้นสามารถพบได้ตั้งแต่ช่วงสัปดาห์แรกหลังคลอดไปจนถึงช่วงวัยรุ่นขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค

กลไกการเกิดคือ ในระยะแรกของ lipoid CAH เมื่อมีการขาด StAR ร่างกายยังสามารถสังเคราะห์ steroid บางส่วนได้จาก StAR-independent pathway แต่เกิดการสะสมของ cholesterol ภายในเซลล์ การสะสมนานเข้าจะสามารถก่อให้เกิดความเสียหายของ mitochondria และเซลล์ ทำให้ไม่สามารถสังเคราะห์ steroid ได้อีกต่อไปดังแสดงในรูปที่ 3 ในผู้ป่วยหญิงจะมีการสร้าง estrogenได้ในช่วง early menstrual cycle แต่จะมีปัญหาในการสร้าง progesterone ใน late menstrual cycle ผู้ป่วยจึงอวัยวะเพศปกติ มีการพัฒนาของเต้านม และมีประจำเดือนจาก estrogen withdrawal bleeding (6, 12)

Fig3

รูปที่ 3 แสดงถึง lipoid CAH ในระยะต่างๆ(6)

ผู้ป่วย CAH แต่ละชนิดจะมีระดับฮอร์โมนที่ผิดปกติแตกต่างกันออกไป สรุปในตารางที่ 1

 

Enzyme deficiency

Substrate

Product

Mineralocorticoid

Glucocorticoid

Androgen

21-Hydroxylase

Progesterone,

17- OHP

Deoxycorticosterone,

11-Deoxycortisol

Decreased

Decreased

Increased

11β-Hydroxylase

Deoxycorticosterone

Corticosterone

Increased

Decreased

Increased

3β-Hydroxysteroid dehydrogenase

Pregnenolone, 17-OH pregnenolone, DHEA

Progesterone,

17-OHP,

ADD

Decreased

Decreased

Decreased

17αHydroxylase

Pregnenolone, Progesterone

17-OH-pregnenolone,

17-OHP

Increased

Decreased

Decreased

P450 oxidoreductase

Pregnenolone, Progesterone

DHEA,

11-Deoxycortisol

Same

Decreased

Antenatal increased, Postnatal Decreased

StAR

Cholesterol

Decreased

Decreased

Decreased

 

ตารางที่ 1 สรุปการขาดเอนไซม์ชนิดต่างๆและความผิดปกติของฮอร์โมนในแต่ละชนิด(2)

การซักประวัติและการตรวจร่างกาย

ประวัติที่สำคัญได้แก่ อายุของการมีขนขึ้นที่หัวหน่าว, growth spurt การมีประจำเดือน อาการที่แสดงถึงอาการขาดน้ำ หรือ electrolyte imbalance ต่างๆ อาการคลื่นไส้ อาเจียน อ่อนแรง เกร็ง ชัก ท้องผูก น้ำหนักลด เบื่ออาหาร หน้ามืดเป็นลม รวมไปถึงประวัติครอบครัวที่มีผู้ป่วยเป็น CAH การตรวจร่างกายที่สำคัญได้แก่ การชั่งน้ำหนัก วัดส่วนสูง ความดันโลหิต ดูลักษณะของ hyperpigmentation และ virilization การตรวจ external genitalia อย่างไรก็ตามส่วนมากแล้วอาการแสดงจะหลากหลายและเรื้อรังขึ้นอยู่กับชนิดของ CAH ตามที่กล่าวไปข้างต้น CAH บางชนิดอาจมีอาการที่รุนแรงถึงแก่ชีวิต ดังนั้นแพทย์ควรสามารถแยกความรุนแรงและสามารถส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการโดยคร่าวได้ตามตารางที่ 2 (13)

 

 

Adrenal insufficiency

Adrenal crisis

Symptoms

Fatigue, Weight loss, Postural dizziness, Anorexia, Abdominal discomfort

Severe weakness, Syncope, Abdominal pain, Nausea, vomiting, Back pain, Confusion

Signs

Hyperpigmentation, Low blood pressure, Failure to thrive in children

Hypotension, Delirium

Abdominal tenderness, Reduced consciousness,

Lab results

Hyponatremia, Hyperkalemia, Hypoglycemia, Hypercalcemia

Hyponatremia, Hyperkalemia, Hypoglycemia, Hypercalcemia

 

ตารางที่ 2 ความแตกต่างของ adrenal insufficiency และ adrenal crisis และการส่งตรวจที่เหมาะสม (13)

การวินิจฉัย

ทำได้โดยการเจาะฮอร์โมนที่จำเพาะกับเอนไซม์ที่ขาดดังนี้

  • 21- hydroxylase deficiency: Endocrine Society Clinical Practice Guideline ปี 2018 แนะนำให้เจาะ morning 17 -OHP (ควรตรวจก่อน 8 โมงเช้า ช่วง early follicular phase) ถ้า 17-OHP > 800-1,000 ng/dL (> 24- 30 nmol/L) สามารถวินิจฉัย 21-hydroxylase deficiency ได้เลย และคิดถึงน้อยถ้า 17-OHP < 200 ng/dL (< 6 nmol/L) ในกรณีที่ผลอยู่ระหว่าง 200-800 ng/dL ให้ทำ cosyntropin stimulation test ต่อเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ในกรณีที่เป็น non-classical CAH 17-OHP จะมีค่า > 1,000-1,500 ng/dL หลังทำ ACTH stimulation test (1, 3)
  • 11β-hydroxylase deficiency จะพบ 11-deoycortisol, 11-deoxycoticosterone และ testosterone สูง
  • 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ให้ทำ ACTH stimulation test จะพบค่า 17α hydroxypregnenolone สูงขึ้น (1)
  • 17α-hydroxylase deficiency พบ cortisol, DHEA และ 17OHP ต่ำ แต่ DOC และ corticosterone สูง (7)

การรักษาระหว่างตั้งครรภ์

ในผู้ป่วย CAH ที่ตั้งครรภ์ควรได้รับการตรวจ androstenedione, testosterone และ 17-OHP โดยเพิ่มปริมาณ glucocorticoid ได้เมื่อจำเป็นและควรพิจารณาเลือกเป็น hydrocortisone โดยเฉพาะในช่วงระหว่างรอคลอด ซึ่งพบว่าไม่เพิ่มอัตราการติดเชื้อหรือทำให้แผลหายช้า (1)

การรักษาด้วยการให้ยา

เป้าหมายของการรักษาคือเพื่อป้องกันการเกิด adrenal crisis และ virilization และเพื่อให้ผู้ป่วยมีการเจริญเติบโตรวมไปถึงพัฒนาการที่ปกติ ในเด็กแรกเกิดหรือทารกควรได้ fludrocortisone (mineralocorticoid) และ sodium chloride supplement ร่วมด้วยและอาจให้ปริมาณยาที่มากกว่าปกติ เพื่อช่วยลด adrenal hormone อย่างรวดเร็ว แต่ต้องระมัดระวังไม่ให้เกิด Cushing syndrome ซึ่งเป็นผลจากการรักษา สำหรับในวัยที่ยังเจริญเติบโตอยู่ควรได้ hydrocortisone เนื่องจาก half-life สั้น ทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อย มีผลต่อการกดส่วนสูงน้อยกว่าเมื่อเทียบกับ prednisolone และ dexamethasone ในผู้ใหญ่ควรได้รับ hydrocortisone ร่วมกับ fludrocortisone ตามความรุนแรงของโรค (3)

ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 18 เดือนควรได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิดในช่วง 3 เดือนแรก และควรติดตามต่อทุก 3 เดือน เมื่ออายุมากกว่า 18 เดือนแล้วควรติดตามทุก 4 เดือน ในผู้ป่วยเด็กควรติดตามเรื่องส่วนสูง น้ำหนัก ความดันโลหิต โดยเด็กอายุน้อยกว่า 2 ปีควรตรวจ bone age จนกว่าจะโตเต็มที่ เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ควรได้รับการวัดความดันโลหิต คำนวณ body mass index และตรวจหาลักษณะของ Cushingoid และเจาะค่าฮอร์โมนเป็นระยะๆ ผู้ป่วยทุกรายควรได้รับการประเมินและเฝ้าระวังอาการแสดงของการขาด mineralocorticoid หรือ glucocorticoid รวมไปถึง androgen excess ด้วย เป้าหมายของการติดตามการรักษาดังสรุปอยู่ในตารางที่ 3 (3)

 

Markers

Physiology

Goals

Plasma renin

Volume status

ค่าปกติหรือต่ำกว่าปกติ

Potassium

Mineralocorticoid replacement

ค่าปกติ

Sodium

Glucocorticoid and mineralocorticoid replacement

ค่าปกติ

Testosterone

Total androgens

ค่าปกติ

ADD

Mostly adrenal origin

ค่าปกติ

Sex hormone-

binding globulin

Testosterone – binding protein

ใช้คำนวณ free testosterone

17-OHP

Variable

ค่าปกติ = overtreatment

Follicular phase progesterone

Mainly adrenal origin when elevated

<0.6ng/mL (2nmol/l)

ตารางที่ 3 การติดตามและเป้าหมายในการรักษาผู้ป่วย CAH (3)

ในกรณีที่มี stress บางอย่าง เช่น อุณหภูมิร่างกายมากกว่า 38.5°C ท้องเสียรุนแรงจนเกิดภาวะขาดน้ำ การออกกำลังกาย มีการผ่าตัดใหญ่หรือได้รับอุบัติเหตุรุนแรงต้องเพิ่มปริมาณ glucocorticoid (3) นอกจากนี้มีการค้นพบว่า ในผู้ป่วย CAH ที่ได้รับการรักษาด้วย glucocorticoid อาจส่งผลให้เกิด insulin resistance ความดันโลหิตสูง ทั้ง systolic และ diastolic และมีโอกาสเกิดการหนาตัวของผนังหลอดเลือด carotid มากขึ้น (14)

สำหรับเรื่องการรักษา hirsutism ใน CAH สามารถให้ oral contraception ร่วมกับ antiandrogen เช่น cyproterone acetate, spironolactone, finasteride, flutamide โดยยาแต่ละตัวให้ผลไม่แตกต่างกัน ขนาดยาตามแสดงในตารางที่ 4 (15)

 

Anti-androgens

Dosing

Cyproterone acetate

Day 5 -15: 50-100 mg/day, Day 5 -25: EE 20-35 mg

Spironolactone

100 – 200 mg/d (divided twice daily)

Finasteride

2.5 – 5 mg/d

Flutamide

250 – 500 mg/d (high dose), 62.5 – 250 mg/d (low dose)

ตารางที่ 4 ปริมาณ antiandrogen ที่ใช้รักษา hirsutism (15)

การรักษาด้วยการผ่าตัด

การผ่าตัดมีเพื่อรักษาอวัยวะเพศกำกวม โดยก่อนผ่าตัดต้องมีการให้ stress dose hydrocortisone ตามตารางข้างต้น นอกจากนี้ยังอาศัย multidisciplinary ได้แก่ กุมารแพทย์ด้านต่อมไร้ท่อ จิตแพทย์ กุมารศัลยแพทย์ ศัลยแพทย์ทางเดินปัสสาวะ โดย position ที่เหมาะสมสำหรับการผ่าตัดคือ lithotomy position (16) การผ่าตัดหลักๆแล้วมีการทำ clitoroplasty หรือ vaginoplasty หรือทั้งสองอย่าง (17)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมี single urogenital opening แนะนำให้ผ่าตัด urogenital sinus repairing โดยเร็ว (ไม่มีอายุกำหนดที่แน่นอน (3, 16, 18) ดังแสดงในรูปที่ 4

Fig4a

 

Fig4b

รูปที่ 4 single urogenital opening (ซ้าย) การทำ urogenital sinus repairing (ขวา)(3)

การทำ Clitoroplasty ควรระวัง neurovascular bundle injury ที่อยู่ด้าน dorsal โดยมีการประยุกต์วิธีของ Kogan ซึ่งทำ subtunical reduction clitoroplasty ซึ่งจะเก็บ tunica albugenia ไว้ทั้งหมดเพื่อลดการเกิด glans atrophy และไม่เกิด neurovascular bundle injury ขั้นตอนเริ่มจากการผูกไหมที่ glans clitoris และลงมีดตามแนวรูป A ต่อมาให้ลอก clitoris ผูก tourniquet ที่ base ของ clitoris และลงมีดด้าน ventral ทั้ง 2 ด้านยาวออกให้เห็น corpora carvenosa ที่ถูกปอกออกมาจาก tunica albugenia (รูป B,C,D) ขั้นตอนต่อมาให้ผูกและตัดerectile tissue ด้าน proximal และผูก tunica albuginea ด้าน dorsal และ ventral เข้าด้วยกัน ด้วยไหม 5-0 polydioxanone (รูป E) ผูก glans เข้ากับด้าน ventral ของ tunica albuginea (รูป F) (16) ต่อมาทำ Vaginoplasty โดยการผ่าด้าน dorsal ของ clitoris เป็นแนวยาวเพื่อไปสร้างเป็น labia minora ส่วน clitoral hood ให้สร้างจากหนังด้าน dorsal shaft (16, 19)

Fig5aFig5b

Fig5cFig5d

Fig5eFig5f

รูปที่ 5 แสดงขั้นตอนการทำ clitoroplasty (16)

มีการรายงานว่าปัญหาที่พบได้หลังการผ่าตัดได้แก่ ช่องคลอดตีบแคบ ปัสสาวะเล็ด ติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะ และ sexual dysfunction (20, 21)

เอกสารอ้างอิง

  1. Fritz MA, Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2010.
  2. Podgórski R, Aebisher D, Stompor M, Podgórska D, Mazur A. Congenital adrenal hyperplasia: clinical symptoms and diagnostic methods. Acta Biochim Pol. 2018;65(1):25-33.
  3. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-88.
  4. CNX Os. The adrenal glands. 2009. Available from: https://courses.lumenlearning.com/ap2/chapter/the-adrenal-glands/
  5. Simiao X, Shuhong H, Xuefeng Y, Muxun Z, Yan Y. 17α‑hydroxylase/17,20‑lyase deficiency in congenital adrenal hyperplasia: A case report. Molecular medicine reports. 2017;15(1):339-44.
  6. Miller WL. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Rare defects in adrenal steroidogenesis. Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R125-R41.
  7. Auchus RJ. Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):71-8.
  8. Auchus RJ, Arlt W. Approach to the patient: the adult with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(7):2645-55.
  9. Wang D, Wang J, Tong T, Yang Q. Non-classical 11β-hydroxylase deficiency caused by compound heterozygous mutations: a case study and literature review. J Ovarian Res. 2018;11(1):82.
  10. Kamrath C, Wettstaedt L, Boettcher C, Hartmann MF, Wudy SA. Androgen excess is due to elevated 11-oxygenated androgens in treated children with congenital adrenal hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;178:221-8.
  11. Bai Y, Li J, Wang X. Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency caused by R457H mutation in POR gene in Chinese: case report and literature review. J Ovarian Res. 2017;10(1):16.
  12. Bizzarri C, Pisaneschi E, Mucciolo M, Pedicelli S, Galeazzi D, Novelli A, et al. Lipoid congenital adrenal hyperplasia by steroidogenic acute regulatory protein (STAR) gene mutation in an Italian infant: an uncommon cause of adrenal insufficiency. Ital J Pediatr. 2017;43(1):57.
  13. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89.
  14. Tamhane S, Rodriguez-Gutierrez R, Iqbal AM, Prokop LJ, Bancos I, Speiser PW, et al. Cardiovascular and Metabolic Outcomes in Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4097-103.
  15. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, Ehrmann DA, Lobo RA, Murad MH, et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1233-57.
  16. Kaefer M, Rink RC. Treatment of the Enlarged Clitoris. Front Pediatr. 2017;5:125.
  17. Sturm RM, Durbin-Johnson B, Kurzrock EA. Congenital adrenal hyperplasia: current surgical management at academic medical centers in the United States. J Urol. 2015;193(5 Suppl):1796-801.
  18. Eckoldt-Wolke F. Timing of surgery for feminizing genitoplasty in patients suffering from congenital adrenal hyperplasia. Endocr Dev. 2014;27:203-9.
  19. Fernandez-Aristi AR, Taco-Masias AA, Montesinos-Baca L. Case report: Clitoromegaly as a consequence of Congenital Adrenal Hyperplasia. An accurate medical and surgical approach. Urol Case Rep. 2018;18:57-9.
  20. Almasri J, Zaiem F, Rodriguez-Gutierrez R, Tamhane SU, Iqbal AM, Prokop LJ, et al. Genital Reconstructive Surgery in Females With Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4089-96.
  21. Jesus LE. Feminizing genitoplasties: Where are we now? J Pediatr Urol. 2018.
Read More
Cell 1

Basic Cell Biology and Cancer Genetics

Basic Cell Biology and Cancer Genetics

รัญชิดา สุวรรณสาร
อาจารย์ที่ปรึกษา: รศ. นพ. กิตติภัต เจริญขวัญ


The cell cycle (วัฏจักรของเซลล์)

 

แบ่งออกได้เป็น 4 ระยะหลัก (ดังรูปที่ 1) ได้แก่

Cell 1

รูปที่ 1 แสดงวัฏจักรของเซลล์
แหล่งข้อมูล Mader SS, Windelspecht M. Human Biology. 14th edition. New York: McGraw-Hill Education; 2016.

1. G1 phase (ระยะเวลารวม 8-100 ชั่วโมง)
ในระยะนี้จะเกิดการสังเคราะห์เอนไซม์และโปรตีนที่จำเป็นต่อการสร้าง DNA ซึ่งกระบวนการนี้ถูกควบคุมและชักนำเซลล์เข้าสู่ S phase ซึ่งเป็นระยะต่อไป ด้วย G1 cyclin-dependent kinase-cyclin complexes (G1CdkC)

2. S phase (DNA synthesis)
เป็นระยะแห่งการสังเคราะห์ DNA โดย CdkC จะควบคุมให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ DNA เพียง 1 ครั้ง ส่งผลให้การสร้างโครโมโซมในระยะนี้เพิ่มจากเดิมเป็น 1 เท่าตัวเท่านั้น

3. G2 phase
เกิดการสร้างโปรตีนและ RNA เพิ่มเติมที่จำเป็นต่อการแบ่งเซลล์ต่อไป นอกจากนี้มีการแก้ไขซ่อมแซม DNA ที่จำลองผิดพลาดจาก S phase ซึ่งหากเซลล์มีความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ในระยะนี้อาจส่งผลให้เกิดมะเร็งต่อไปได้

ระยะ G1 S และ G2 รวมเรียกว่า interphase

4. M phase (mitosis)

เป็นระยะแห่งการแบ่งตัวของโครโมโซมและนิวเคลียส ซึ่งในระยะนี้ DNA จะถูกแบ่งออกให้เซลล์ลูก (daughter cells) ทั้ง 2 เท่าๆกัน โดย mitosis ประกอบด้วย 5 ระยะดังนี้

4.1 Prophase – ในนิวเคลียสมีโครโมโซมที่เพิ่มจำนวนแล้วจากระยะ interphase แต่ละโครโมโซมประกอบด้วย sister chromatids ที่เชื่อมกันอยู่ โดย CdkC จะชักนำให้โครโมโซมรวมตัวกันและเห็นชัดขึ้น
ในไซโตพลาสซึมมี mitotic spindles อยู่ระหว่างเซนโทรเมียร์ทั้งสอง
4.2 Prometaphase – เยื่อหุ้มนิวเคลียสสลายไป โครโมโซมสามารถเชื่อมกับ mitotic spindles ที่อยู่ในไซโตพลาซึมได้
4.3 Metaphase – โครโมโซมเกิดการเรียงตัวกันกันเป็นแถวที่กึ่งกลางของเซลล์ แต่ละ sister chromatid เชื่อมกับ mitotic spindles ที่อยู่ฝั่งตรงข้ามกัน
4.4 Anaphase – anaphase promoting complex (APC) จะทำให้ sister chromatid แยกขาดออกจากกันไปอยู่ที่ขั้วเซลล์
4.5 Telophase – โครโมโซมอยู่ที่ขั้วเซลล์ เยื่อหุ้มนิวเคลียสเริ่มรวมตัวกันอีกครั้ง เกิดเป็นนิวเคลียส 2 อันถือเป็นสิ้นสุดระยะ mitosis

นอกจากนี้ยังมีระยะ cytokinesis ซึ่งเป็นช่วงที่มีการแบ่งตัวของไซโตพลาซึมโดยอาศัย contractile ring ของ actin และ myosin เกิดเป็น daughter cells 2 เซลล์ แต่ละเซลล์มี 1 นิวเคลียส(1, 2)

โดยหลังระยะ mitotic phase เซลล์นั้นสามารถออกจากวัฏจักรของเซลล์และอยู่ใน G0 phase ซึ่งอาจใช้เวลาเป็นวัน หรือสัปดาห์ หรือไม่กลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์อีกเลยและไม่เกิดการแบ่งตัวอีกต่อไป
ตามปกติแล้ววัฏจักรเซลล์ของมนุษย์มักเสร็จสิ้นภายใน 24 ชั่วโมง

เซลล์ในวัฏจักรสามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ชนิดดังนี้

  1. Terminally differentiated cell – เป็นเซลล์ที่พัฒนาเป็นชนิดจำเพาะแล้ว และไม่สามารถกลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้อีกต่อไป เช่น เซลล์เม็ดเลือดแดง เซลล์กล้ามเนื้อลาย เซลล์ประสาท เป็นต้น
  2. Quiescent cell – เป็นเซลล์ที่อยู่ในระยะ G0 ซึ่งสามารถถูกกระตุ้นอย่างเหมาะสมให้กลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้
  3. Dividing cell – เป็นเซลล์ที่ยังอยู่ในวัฏจักรของเซลล์ สามารถพบเหล่านี้ได้ที่ปากมดลูก ผิวหนัง ระบบทางเดินอาหาร

โดยทั่วไปแล้วเซลล์ในร่างกายแบ่งตัวแบบ mitosis ซึ่งเมื่อการแบ่งเซลล์สิ้นสุดลงแล้วจะได้โครโมโซม 2 ชุด (diploid) อย่างไรก็ตามเซลล์ยังมีการแบ่งตัวแบบ meiosis ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะประกอบด้วยโครโมโซมเพียง 1 ชุด (haploid) การแบ่งตัวในลักษณะนี้จะพบได้ในเซลล์ที่ใช้ในการสืบพันธุ์ ได้แก่ sperm และ egg ความแตกต่างของการแบ่งตัวแบบ mitosis และ meiosis ดังแสดงในรูปที่ 2 (1)

Cell 2

รูปที่ 2 แสดงการแบ่งเซลล์แบบ mitosis และ meiosis
แหล่งข้อมูล Openstax. Meiosis [Internet]. 2014 [cited 1 September 2017]. Available from:ttp://cnx.org/contents/d50f33f7-a993-4f12-b841-7d0db2a4f556@4

การเพิ่มจำนวนของเซลล์นั้นเกิดจากการควบคุมของยีนต่างๆในแต่ละระยะของเซลล์ โดยอาศัยการกระตุ้นของ cell division cycle (cdc) gene ซึ่งในวัฏจักรของเซลล์นั้นจะมีจุดตรวจสอบ (checkpoint) อยู่ 2 จุด คือ

  1. จุดรอยต่อระหว่าง G1 และ S phase – เซลล์ที่ปกติเท่านั้นที่จะสามารถเข้าสู่กระบวนการแบ่งตัวและเซลล์ที่ผิดปกติจะถูกกำจัดไปด้วยวิธี apoptosis ซึ่ง Cdk2-cyclin E complex จะทำหน้าที่กระตุ้นให้ เซลล์ออกจากระยะ G1 เข้าสู่ระยะ S ในทางตรงข้ามโปรตีน Rb, p53, p14, p15, p21 มีหน้าที่ยับยั้งไม่ให้เซลล์แบ่งตัว
  2. จุดรอยต่อระหว่าง G2 และ M phase – เกิดการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่องให้สมบูรณ์ก่อนเกิดกระบวนการ mitosis ต่อไป (1, 3)

ยีนสามารถตอบสนองได้แบบ early-response หรือ delayed-response และทำหน้าที่เป็น nuclear transcription factors ทั้งนี้จะส่งผลให้เกิดการกระตุ้นยีนตัวอื่นๆต่อไปจนทำให้วัฏจักรเซลล์เป็นไปอย่างสมบูรณ์ ตัวอย่าง early response genes ได้แก่ c-Jun, c-Fos ซึ่งจะไปกระตุ้น delayed-response gene เช่น E2F ต่อไป

E2F นั้นถูกควบคุมโดยโปรตีน retinoblastoma (Rb) โดย Rb จะจับกับ E2F ทำให้ E2F ไม่สามารถกระตุ้นเซลล์ให้เกิดกระบวนการ transcription ต่อไปได้

อย่างไรก็ตาม Cdk4-cyclin D, Cdk6-cyclin D และ Cdk2-cyclin E complex จะกระตุ้นให้เกิด Rb phosphorylation ทำให้ Rb protein ไม่สามารถยับยั้ง E2F ได้ ส่งผลให้เกิดกระบวนการ transcription ทำให้เซลล์เข้าสู่ S, G2 และ M phase ต่อไป และเมื่อเซลล์เสร็จสิ้นกระบวนการ mitosis แล้ว Cdk-cyclin ต่างๆจะลดลงส่งผลให้เกิด Rb dephosphorylation ทำให้ E2F ถูกยับยั้งอีกครั้งในช่วงระยะแรกของ G1 phase ตามแสดงในรูปที่ 3

นอกจากนี้หากมีความเสียหายของ DNA แล้ว เซลล์จะตอบสนองด้วยการเพิ่มระดับของ p53 ที่มีหน้าที่กระตุ้น p21 เพื่อไปยับยั้งการทำงานของ Cdk2-cyclin E complex เพื่อซ่อมแซมเซลล์หรือกระตุ้น apoptosis ในกรณีที่ DNA มีความเสียหายมากเกินไป(1, 3)

Cell 3

รูปที่ 3 แสดงกลไกของยีนที่ส่งผลต่อการกระตุ้นและการยับยั้งวัฏจักรของเซลล์
แหล่งข้อมูล Hardin J, Bertoni GP. Becker’s World of the Cell, Books a la Carte Edition. 9th Edition. London: Pearson; 2015.

จากกลไกข้างต้นจะเห็นว่า Cdk complex เป็นตัวสำคัญในการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ ดังนั้นหากมีการทำงานของ Cdk complex ที่มากเกินไปอาจก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งได้ ด้วยเหตุนี้หนึ่งในวิธีการรักษามะเร็งจึงรวมถึงการยับยั้งการทำงานของ Cdk complex เช่น Cdk4 inhibitor P1446A-05 มีหน้าที่ยับยั้ง Cdk4 ไม่ให้เซลล์ออกจากระยะ G1 เพื่อเข้าสู่ระยะ S ได้

วัฏจักรของเซลล์ยังถูกควบคุมด้วยอีกกลไกที่สำคัญ กล่าวคือในช่วงที่เซลล์เข้าสู่ระยะ S เกิดเป็น Cdk2-cyclin A complex ซึ่งส่งเสริมให้เกิดการสังเคราะห์ DNA นอกจากนี้โปรตีน p34 cdc2 จะก่อให้เกิด mitotic promoting factor (MPF) เพื่อให้เซลล์เกิดการ mitosis และการเกิด mitosis ต้องอาศัยการกระตุ้นของ cdc gene ที่ G2-M checkpoint ซึ่งเป็นเวลาที่เซลล์จะซ่อมแซม DNA ที่สร้างมาอย่างบกพร่อง

เซลล์ปกติจำเป็นต้องมีการรักษาสมดุลระหว่างการสร้างและการตายผ่านโดยกระบวนการ apoptosis หากการสร้างเซลล์มากกว่าการ apoptosis จะก่อให้เกิด cell hyperplasia ในทางกลับกันหากมีการ apoptosis มากกว่าการสร้างเซลล์ จะนำไปสู่ cell atrophy ซึ่งการเกิด apoptosis ต้องอาศัยพลังงานและกระตุ้นจากยีน หรือปัจจัยอื่นๆ เช่น ฮอร์โมน การฉายแสง การรับเคมีบำบัด หรือ reactive oxygen species ซึ่งกระบวนการ apoptosis นี่ถูกควบคุมโดยยีน TP53 ในขณะที่ BCL2 ซึ่งเป็น oncogene ทำหน้าที่ยับยั้ง apoptosis

จะเห็นได้ว่าวัฎจักรของเซลล์นั้นมีความซับซ้อน หากมีความไม่สมดุลหรือการทำงานที่บกพร่องของยีนที่กล่าวมาข้างต้นก็จะก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งต่อไปได้ (1, 3)

Cancer genetics

ตามทฤษฎีของ Knudson ที่ว่าด้วยการเกิดมะเร็งนั้น ได้อธิบายว่าต้องเกิด “two-hit mutation” กล่าวคือต้องเกิดการ mutation ของ genome ทั้ง 2 allele ที่เข้าคู่กัน โดยเป็น genome ที่มีหน้าที่ควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ ซึ่งทฤษฎีนี้สามารถใช้อธิบายทั้งในกรณี hereditary และ non-hereditary cancer ใน heriditary cancer การเกิด mutation ครั้งที่ 1 จะเกิดกับ genome ของทุกเซลล์ ดังนั้นการเกิด mutation ครั้งที่ 2 ต้องเกิดใน allele ที่คู่กันเท่านั้นจึงจะเกิดเป็นเซลล์มะเร็งได้ อย่างไรก็ตามในกรณีของ non – hereditary cancer การเกิด mutation จะเกิดขึ้นได้เอง และการเกิด mutation ครั้งที่ 2 ต้องเกิดใน allele ที่เข้าคู่เช่นกัน (1-4)

Cell 4

รูปที่ 4 แสดง Knudson’s hypothesis
แหล่งข้อมูล Knudson AG. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nature Review Cancer. 2001; 1(2): 157-162.

Tumor-related genes

ปัจจุบันมีการค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็ง โดยสามารถแบ่งได้เป็น 3 ประเภทหลัก ดังนี้
1. Gatekeeper genes – ทำหน้าที่ควบคุมการแบ่งจำนวนและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ โดยแยกได้เป็น 2 ชนิด ได้แก่

A. Proto-oncogenes – เป็นยีนที่กระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์ ยับยั้งการเกิด apoptosis ซึ่งหากเกิดการ mutation ยีนเหล่านี้อาจก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งได้
B. Tumor-supressor genes – เป็นยีนที่ยับยั้งไม่ให้เซลล์เพิ่มจำนวนมากเกินไป และในบางกรณีสามารถกระตุ้นกระบวนการ apoptosis ได้ การเกิด mutation ของยีนกลุ่มนี้สามารถนำไปสู่การเกิดเซลล์มะเร็งได้เช่นกัน

2. Caretaker genes – ทำหน้าที่ซ่อมแซม DNA และเพิ่มความมั่นคง ยกตัวอย่างเช่น MLH1, MSH2, MSH6
3. Landscaper genes – ทำหน้าที่ควบคุม microenvironment ต่างๆเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเซลล์ (1, 3, 5)

นอกจากยีนที่ผิดปกติแล้ว ปัจจุบันยังมีการค้นพบว่า การติดเชื้อไวรัสสามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้เช่นกัน ยกตัวอย่างเช่น Epstein Barr-virus ที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด nasopharyngeal carcinoma และ lymphoma รวมไปถึง papillomavirus บางชนิดที่พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเกิด cervical และ oropharyngeal squamous cell carcinoma นอกจากนี้การติดเชื้อไวรัส hepatitis B แบบเรื้อรังสามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด hepatocellular carcinoma ได้ (3, 4)

Cell T1

ตารางที่ 1 แสดงตัวอย่างของ Proto-oncogenes และ gene functions(1)

Cell T2

ตารางที่ 2 แสดงตัวอย่าง proto-oncogenes และมะเร็งที่เกี่ยวข้อง
แหล่งข้อมูล Chial H. Proto-oncogenes to Oncogenes to Cancer. Nature Education. 2008; 1(1):33.

Cell T3

ตารางที่ 3 แสดง tumor suppressor gene และมะเร็งที่เกี่ยวข้อง (6)

มะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Hereditary cancer)

มะเร็งบางชนิดเกิดขึ้นจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ยกตัวอย่างเช่น มะเร็งรังไข่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น โดยการจะเกิดมะเร็งได้ต้องอาศัยการเกิด mutation ด้วย ลักษณะพิเศษของมะเร็งกลุ่มนี้คือ การวินิจฉัยได้ตั้งแต่อายุยังน้อย และมีประวัติครอบครัวที่เป็นมะเร็งมาก่อน

Cell T4

ตารางที่ 4 ตัวอย่างของ hereditary cancer syndrome(1)

ปัจจัยอื่นๆที่มีผลต่อการเกิดมะเร็ง

1. อายุ
อายุที่มากขึ้นมีผลต่อการเกิดมะเร็ง โดยทั่วไปมีการวินิจฉัยมะเร็งมากถึง 50% ในผู้ที่อายุมากกว่า 75 ปี อธิบายได้จากโอกาสการเกิด mutation ที่เพิ่มมากขึ้นจากอายุที่มากขึ้น

2. การสูบบุหรี่
การสูบบุหรี่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปอด ซึ่งต้องสูบในปริมาณที่มากพอและระยะเวลาที่นานพอ อีกทั้งการสูบบุหรี่ยังสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูก โดยมีสมมติฐานว่า การสูบบุหรี่จะส่งผลให้เกิดการเสียหายของ DNA ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ตามมา นอกจากนี้การสูบบุหรี่ทำให้ human papilloma virus (HPV) ไปยับยั้งการทำงานของยีน fragile histidine triad (FHIT) ซึ่งทำหน้าที่เป็น tumor suppressor gene อีกด้วย การสูบบุหรี่ยังทำให้ Langerhan cells ซึ่งเป็นเซลล์ระบบภูมิคุ้มกัน มีจำนวนลดลง ส่งผลให้เกิดโอกาสการติดเชื้อ HPV มากขึ้น

3. การได้รับรังสี (radiation)
การได้รับรังสีเพิ่มความเสี่ยงให้เกิดมะเร็งได้ เนื่องจากการได้รับรังสีสามารถทำให้เกิดการเสียหายของ DNA ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์จนเกิดเป็นมะเร็งได้

4. ระบบภูมิคุ้มกัน
ตามปกติแล้วระบบภูมิคุ้มกันทำหน้าที่ในการเฝ้าระวังเซลล์ที่มีความเปลี่ยนแปลงผิดปกติ การทำงานที่บกพร่องของระบบภูมิคุ้มกันจึงมีผลต่อการเกิดมะเร็งได้ เช่น ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตหรือติดเชื้อ HIV มีความเสี่ยงเป็นมะเร็งปากมดลูกมากกว่าคนปกติ ผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเช่นกัน

5. การรับประทานอาหาร
การรับประทานอาหารไขมันสูงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ ขณะที่การรับประทานอาหารที่มีไฟเบอร์สูงสามารถลดโอกาสการเกิดมะเร็งลำไส้ได้ อย่างไรก็ตามการขาด folic acid รวมถึงการขาดวิตามินเอและซีเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้(1, 6, 7)

สรุป

การแบ่งตัวของเซลล์นั้นมีความซับซ้อนและต้องอาศัยยีนและโปรตีนชนิดต่างๆในการควบคุม การทำงานของยีนที่บกพร่องอาจส่งผลให้เซลล์แบ่งตัวผิดปกติและอาจก่อให้เกิดมะเร็งต่อไปได้ การเข้าใจในธรรมชาติของการแบ่งตัวของเซลล์และกลไกการเกิดมะเร็งจึงเป็นโอกาสที่ดีในการนำไปพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งชนิดต่างๆต่อไป

เอกสารอ้างอิง

  1. Berek JS. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  2. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson AD, Lewis J, Raff M, et al. Essential cell biology. 4th ed. New York: Garland Science; 2014.
  3. Strachan T, Godship J, Chinnery P. Genetics and genomic in medicine. . New York:: Garland Science; 2015.
  4. Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular Cell Biology. 4th ed. New York: New York: W. H. Freeman; 2000.
  5. Lim W, Mayer B, Pawson T. Cell signalling principles and mechanisms. New York: Garland Science; 2015.
  6. Latchman D. Gene control. 2nd ed. New York: Garland Science; 2015.
  7. Peet A, Lieberman MA, Marks A. Mark’s Essentials of Medical Biochemistry A Clinical Approach. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

 

Read More