VulvaA1a

Vulvovaginal atrophy

Vulvovaginal atrophy

พญ. ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


Vulvovaginal atrophy (VVA) ในปัจจุบันแนะนำให้ใช้คำว่า Genitourinary syndrome of menopause (GSM) แทน (1) เป็น ปัญหาที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งก่อให้เกิดอาการ ต่างๆ ตามมา เช่น ช่องคลอดแห้ง แสบร้อนในช่องคลอด มีอาการคันในช่องคลอด เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ เลือดออกหลังมีเพศสัมพันธ์ และระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น urgency, frequency และ urge incontinence (2)

ผนังช่องคลอดโดยปกติ จะประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อ 3 ชั้น คือ mucosal layer, muscular layer และ adventitia layer (รปท 1) เซลล์บุผิวของช่องคลอด (mucosal layer) จะเป็นชนิด non keratinized stratified squamous epithelium อยู่เหนือต่อ lamina propia โดยจะแบ่งย่อยออกเป็นชั้นลึกสุดคือ basal layer (stratum germinativum) ถัดมาเป็น intermediate (spinous) layer และชั้นตื้นสุดคือ superficial layer (stratum comeum) ซึ่งจะประกอบไปด้วยเซลล์ 4 ชนิด ได้แก่ basal (lower basal cell), parabasal cell (outer basal), intermediate (precornified) squarmous cell และ superficial (cornified) cell (3)

VulvaA1a

VulvaA1b

รูปที่ 1 แสดงเยื่อบุผนังช่องคลอดปกติ

ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ร่างกายสามารถสร้างเอสโตรเจนได้อย่างเพียงพอ ซึ่งเอสโตรเจนนี้ช่วยกระตุ้นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันใต้เยื่อบุช่องคลอด ทำให้เกิดความแข็งแรงและความยืดหยุ่นของช่องคลอด และยังช่วยรักษาระดับความหนาของชั้นต่างๆ ของเยื่อบุช่องคลอดโดยเฉพาะ superficial cell ทำให้ช่องคลอดมี rugae และมีความชุ่มชื้นที่เหมาะสม นอกจากนี้เอสโตรเจนยังกระตุ้นการสร้าง glycogen ที่เยื่อบุช่อง

คลอด โดย Döderlein’s lactobacilli ซึ่งเป็นเชื้อปกติที่พบในช่องคลอด จะเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่องคลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด (pH 3.5 – 4.5) (2) มีผลช่วยป้องกันการติดเชื้อในช่อง คลอดได้

การวินิจฉัย vulvovaginal atrophy อาศัยการตรวจร่างกายเป็นหลัก แต่ก็มีหลายการตรวจที่จะ ช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยได้แม่นยำมากขึ้น ซึ่งจะได้กล่าวถึงโดยละเอียดในบทนี้ โดยในที่นี้จะกล่าวถึงการ ตรวจประเมิน VVA ซึ่งแบ่งได้ 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ 1) objective assessment คือ การตรวจประเมินโดยการใช้ มาตราวัดต่างๆ เช่น การตรวจทาง histological หรือ physiological test เป็นต้น และ 2) subjective assessment คือการตรวจโดยการอธิบายความรู้สึก เช่น อาการที่มีของผู้ป่วย เป็นต้ น (4)

Objective assessment

Vaginal cytology

Vaginal maturation index (VMI)

VulvaA2a

VulvaA2b

รูปที่ 2 แสดงเยื่อบุช่องคลอดชั้นต่างๆ และ ลักษณะที่พบในวัยเจริญพันธุ์ และวัยหมดระดู

เป็นค่าที่แสดงถึงเปอรเซ็นต์ของ parabasal, intermediate และ superficial squamous cell บน vaginal smear (5) ซึ่งสามารถนำวิธีการนี้มาใช้ช่วยประเมิน hormonal influence ในสตรีได้ และนิยมใช้ใน การประเมินผลการรักษา vaginal atrophy จากการใช้ผลิตภัณฑ์ต่างๆ

โดยการอ่านผลค่า VMI จะอ่านจากทางด้านซ้ายไปขวา เช่น 0/30/70 หมายถึง มี parabasal cell 0%, intermediate cell 30% และ superficial cell 70% หากมีปริมาณ superficial cell น้อย จะบ่งบอกถึงการมีภาวะเอสโตรเจนที่ต่ำ ซึ่งมีสูตรคำนวณหาค่า VMI ที่หลากหลายแล้วแต่การศึกษา ดังแสดงใน ตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงสูตรที่ใช้ในการคำนวณหา VMV (vaginalmaturation value) / VMI (vaginal maturation index)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

Formula VMV/VMI Study
0.2 x % parabasal cells + 0.6 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells VMV Barentsen et al. (1997); Casper and Petri (1999); Henriksson et al. (1996); Cano et al. (2012)
VMI Speroff (2003); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Lee et al. (2011); Zeyneloglu et al. (2007); Speroff et al. (2006); Utian et al. (2005)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells VMV Ekin et al. (2011); Simon et al. (2008); Bachmann et al. (2008); Pinkerton et al. (2003); Manonai et al. (2007); Meisels (1967)
VMI Raghunnandan et al. (2010); Freedman et al. (2009); Manonai et al (2006); Simon et al. (2008); Griesser et al. (2012); Simon et al. (2007)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells +1.0 x % superficial cells divided by 2 number or proportion of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 100 calculated cells VMV Davila et al. (2003); Karp et al. (2012)
VMI Yildirim et al. (2004); Barentsen et al. (1997); Smith et al. (1993); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Henriksson et al. (1996)
Percentage of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 200 calculated cells (1.0 x % superficial cells) ± [(0.5 x % intermediate cells) + (0.5 x % parabasal cells)] VMI Le Donne et al. (2011); Nilsson et al. (1995)
Maturation proportion Yumru et al. (2009)

 

ค่า Cutoff ของ vaginal atrophy มีค่าที่หลากหลาย เช่น Speroff ใช้ค่า cutoff ที่ 52 หรือน้อย กวา (6) ส่วน pinkerton et al ใช้ค่าที่ 50 (7) เป็นต้น

ปัจจัยที่มีผลต่อค่า VMI ได้แก่ การสูบบุหรี่, ดัชนีมวลกาย, DBP >100 mmHg ซึ่งส่งผลให้เกิดการ shift to the right รวมไปถึงปัจจัยจากขั้นตอนการเก็บเซลล์ เช่น delayed fixation, cell contamination และป้ายสไลด์หนาเกินไป เป็นต้น

Karyopyknotic index

เป็นค่าที่วัดความสัมพันธ์ระหว่าง superficial cell ต่อ mature squamous cell ทั้งหมด (8) ซึ่งเป็น ค่าที่บ่งบอกถึง estrogen activity เช่นกัน แต่นิยมใช้น้อยกว่าค่า VMI โดยค่า cutoff ที่บ่งบอกถึง atrophy

คือ KPI < 10 % (9) โดยค่า KPI นี้อาจเปลี่ยนแปลงได้จาก BMI ที่มากกว่า 90th percentile หรือ DBP >100 mmHg

Vaginal pH (4)

ในช่องคลอดของสตรีวัยเจริญพันธุ์ จะอยู่ในภาวะที่มีเอสโตรเจนมาก เยื่อบุช่องคลอดมีการสร้าง glycogen อย่างเพียงพอ ทำให้ lactobacilli สามารถเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่อง คลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด โดยจะมีค่า pH อยู่ในช่วง 3.5 – 4.5 ซึ่งตรงข้ามกับในสตรีวัยหมดระดู ที่มี เอสโตรเจนต่ำ ทำให้ glycogen ต่ำ จึงทำให้ค่า pH ในช่องคลอดสูงขึ้น (10)

การวัดค่า pH ในช่องคลอดมีหลากหลายวิธี เช่น pH indicator strip, nitrazine paper, hydrion pH paper เป็นต้น โดยตำแหน่งที่วัดคือ lateral vaginal wall ซงมีปัจจัยหลายประการที่อาจทำให้ค่า pH เปลี่ยนแปลงได้ เช่น การติดเชื้อในช่องคลอด, ปนเปื้อนเลือด, cervical mucous, น้ำอสุจิ, การใช้ยาสอด ทางช่องคลอด รวมทั้งการสวนล้างช่องคลอด เป็นต้น

Subjective assessment

Symptoms

อาการของภาวะ vaginal atrophy มีหลากหลาย จึงมีการสร้างแบบประเมินเกี่ยวกับอาการต่างๆ ของภาวะนี้ออกมามากมาย เช่น UGAQoL (Urogenital atrophy-specific quality of life instrument), UAQ (Urogenital atrophy questionnaire) ฯลฯ แตวิธีที่นิยมใช้กันมากที่สุดคือ ” The most bothersome vaginal score” เป็นการสอบถามอาการที่พบบ่อย 4 อาการ ได้แก่ อาการช่องคลอดแห้ง (vaginal dryness), อาการแสบคันช่องคลอด (vaginal itching/irritation), อาการเจ็บปวดในช่องคลอด ( vaginal soreness) และอาการเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ (dysparenuria) แล้วให้คะแนนแต่ละอาการเป็น 0-3 (absent, mild, moderate, severe) (11)

Physical examination

ภาวะ vulvovaginal atrophy สามารถตรวจร่างกายพบลักษณะต่างๆ ตั้งแต่อวัยวะสืบพันธุ์ ภายนอกที่เล็กลงทั้งแคมใหญ่และแคมเล็ก ขนบริเวณหัวหน่าวบางลง เมื่อตรวจภายในช่องคลอดพบว่า รอยย่นบริเวณเยื่อบุผิวด้านในช่องคลอด ( rugae) หายไป ผนังช่องคลอดบางลง มีสีซีด ช่องคลอดแคบและ สั้นลง ความยืดหยุ่นลดลง เยื่อบุผิวช่องคลอดเปื่อยยุ่ยง่าย ( friability) อาจมีจุดเลือดออก (petechiae) หรือ มีแผลเกิดขึ้นและมีเลือดออกได้ง่าย ปากมดลูกมีขนาดเล็กลง เยื่อบุผิวบริเวณปากมดลูกบางลงทำให้ปาก

มดลูกเป็นแผลได้ง่าย มีการนำสิ่งตรวจพบเหล่านี้จากการตรวจร่างกายมาคิดเป็นคะแนน เพื่อประเมิน ความรุนแรงของภาวะดังกลาว ซึ่งมีหลายแบบประเมิน (12-18) แตวิธีที่นิยมใช้มี 2 วิธี ได้แก่

Vaginal atrophy score (19) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงมาก

VulvaA3

Vaginal health index (VHI) (20) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงน้อย

VulvaA4

การประเมินดังกล่าวมีความแตกต่างกันได้มากในผู้ตรวจแต่ละคนจึงทำให้ปัจจุบันไม่เป็นที่นิยมใช้นัก โดย FDA แนะนำว่าการตรวจติดตามประเมินหลังการรักษาภาวะ vulvovaginal atrophy นั้น ควรตรวจ ติดตามจาก 3 วิธี คือ The most bothersome vaginal score, vaginal pH และ vaginal maturation index (VMI)

การรักษา

1. การรักษาโดยไม่ใช้ฮอร์โมน

ในกรณีที่ผู้ป่วยปฎิเสธการใช้ฮอร์โมนหรือในคนที่มีประวัติเป็นมะเร็งที่ไวต่อการได้รับฮอร์โมน เช่น มะเร็งเต้านม การรักษาทางเลือกที่มี ไดแก่

  1. Moisturizers เช่น Replans, Me-again, Feminease เป็นต้น ไปยึดติดกับเซลล์เยื่อบุช่อง คลอด ทำให้เกิดการสะสมของสารน้ำในช่องคลอด ทำให้ชุ่มชื่นขึ้น โดยไม่มีผลต่อ VMI เมื่อใช้ต่อเนื่อง สม่ำเสมอพบว่าสามารถบรรเทาอาการจากภาวะ VVA ได้อย่างมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการได้ฮอร์โมน เอสโตรเจนเฉพาะที่ (21)
  2. Lubricants เช่น KY-jelly, Aquagel , Pre-seed เป็นต้น มักใช้เวลาที่จะมีเพศสัมพันธ์ เพื่อ ช่วยหล่อลื่นเพียงชั่วคราว โดยที่ไม่ได้มีผลในระยะยาว ไม่มีผลต่อความเป็นกรดด่างในช่องคลอดและไม่มี ผลต่อ VMI
  3. การมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอ มีการศึกษาพบว่าในสตรีที่มีเพศสัมพันธ์สม่ำเสมอจะมีอาการ ที่สัมพันธ์กับ VVA น้อยกว่า จากการเพิ่มเลือดที่มายังอุ้งเชิงกราน และคงความยืดหยุ่นของช่องคลอด อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อมูลที่แน่ชัดว่าความถี่เท่าใดจึงจะ มีประสิทธิภาพที่สุด
  4. vaginal dilator กลไกคล้ายกับการมีเพศสัมพันธ์

2. การรักษาโดยการใช้ฮอร์โมน

การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนนั้น เอสโตรเจนจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อ บุช่องคลอดเป็นชนิด superficial cell และมี glycogen เพิ่มขึ้น ทำให้ช่องคลอดกลับมามีสภาพเป็นกรด, เพิ่มปริมาณเลือดที่มายังช่องคลอด และเพิ่มการสร้างน้ำหล่อลื่นในขณะมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ได้ทั้ง แบบ systemic และ local แต่มักนิยมใช้แบบเฉพาะที่มากกว่ากรณีหวังผลรักษาอาการ VVA เท่านั้น เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยกว่า และออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่ต้องการโดยตรง อาจใช้ในรูปแบบครีมทา, ยา เม็ดสอดหรือห่วงใส่ในช่องคลอด ดังแสดงในตารางที่ 2 ซึ่งทั้งสามรูปแบบนี้มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน อาการจะดีขึ้นใน 2-3 สัปดาห์หลังจากใช้ แต่จะออกฤทธิ์สมบูรณ์ต้องใช้เวลา 4-6 สัปดาห์ ในคนที่ได้รับ ฮอรโมนในแบบ systemic เอง พบว่าประมาณร้อยละ 25 ยังคงมีอาการของภาวะ VVA ได้อยู่ แม้อาการ อื่นๆ ที่สัมพันธ์กับการขาดเอสโตรเจนจะดีขึ้นก็ตาม

ตารางที่ 2 แสดงรูปแบบการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่ (22)

VulvaA5

จากการศึกษาที่มีเมื่อติดตามการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ไม่ว่ารูปแบบใดในขนาดมาตรฐานไป 1-2 ปี ยังไม่พบว่าทำให้เกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (23) ดังนั้นจึงยังไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในกรณีดังกล่าว (24)

References

  1. Portman DJ, Gass ML. Genitourinary syndrome of menopause: New terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and The North American Menopause Society. Maturitas. 2014 Aug 19.
  2. Gleason J, Richter H, Varner E. Pelvic organ prolapse. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 15 ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  3. George L. Mutter JP. Pathology of the Female Reproductive Tract. 3 ed.: Elsevier Limited; 2014.
  4. Weber MA, Limpens J, Roovers JP. Assessment of vaginal atrophy: a review. Int Urogynecol J. 2014.
  5. McEndree B. Clinical application of the vaginal maturation index. The Nurse practitioner. 1999;24(9):48, 51-2, 5-6.
  6. Speroff L. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2003;102(4):823-34.
  7. Pinkerton JV, Shifren JL, La Valleur J, Rosen A, Roesinger M, Siddhanti S. Influence of raloxifene on the efficacy of an estradiol-releasing ring for treating vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2003;10(1):45-52.
  8. Schaffer J, Fantl JA. Urogenital effects of the menopause. Bailliere’s clinical obstetrics and gynaecology. 1996;10(3):401-17.
  9. Benjamin F, Deutsch S. Immunoreactive plasma estrogens and vaginal hormone cytology in postmenopausal women. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 1980;17(6):546-50.
  10. Stika CS. Atrophic vaginitis. Dermatologic therapy. 2010;23(5):514-22.
  11. Ettinger B, Hait H, Reape KZ, Shu H. Measuring symptom relief in studies of vaginal and vulvar atrophy: the most bothersome symptom approach. Menopause. 2008;15(5):885-9.
  12. Greendale GA, Zibecchi L, Petersen L, Ouslander JG, Kahn B, Ganz PA. Development and validation of a physical examination scale to assess vaginal atrophy and inflammation. Climacteric. 1999;2(3):197-204.
  13. Raymundo N, Yu-cheng B, Zi-yan H, Lai CH, Leung K, Subramaniam R, et al. Treatment of atrophic vaginitis with topical conjugated equine estrogens in postmenopausal Asian women. Climacteric. 2004;7(3):312-8.
  14. Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, Ranganath R, Altomare C, Vieweg A, et al. Efficacy and safety of low-dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. Menopause. 2009;16(4):719-27.
  15. Simon J, Nachtigall L, Gut R, Lang E, Archer DF, Utian W. Effective treatment of vaginal atrophy with an ultra-low-dose estradiol vaginal tablet. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1053-60.
  16. Rane A, Hassan S, Corstiaans A. Does conventional HRT protect from urogenital atrophy? A prospective study. J Obstet Gynaecol. 2000;20(3):306-7.
  17. Laan E, van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol. 1997;18(2):126-33.
  18. Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, Colburn D, Swartzman L. Vaginal atrophy in the postmenopausal woman. The importance of sexual activity and hormones. JAMA. 1983;249(16):2195-8.
  19. Parsons A, Merritt D, Rosen A, Heath H, 3rd, Siddhanti S, Plouffe L, Jr. Effect of raloxifene on the response to conjugated estrogen vaginal cream or nonhormonal moisturizers in postmenopausal vaginal atrophy. Obstet Gynecol. 2003;101(2):346-52.
  20. Bachmann BA, Morris N, Sandra JK, Carol T. Long term nonhormonal treatment of vaginal dryness. Clinical practice in sexuality.8:1-8.
  21. Sinha A, Ewies AA. Non-hormonal topical treatment of vulvovaginal atrophy: an up-to- date overview. Climacteric. 2013;16(3):305-12.
  22. Ibe C, Simon JA. Vulvovaginal atrophy: current and future therapies. J Sex Med. 2010;7:1042-50.
  23. Simon J, Nachtigall L, Ulrich LG, Eugster-Hausmann M, Gut R. Endometrial safety of ultra-low-dose estradiol vaginal tablets. Obstet Gynecol. 2010;116(4):876-83.
  24. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010;17(2):242-55.
Read More

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์(Fetal Growth Restriction or Intrauterine growth restriction)

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.กุณฑรี ไตรศรีศิลป์


บทนำและคำจำกัดความ

โดยทั่วไปภาวะทารกตัวเล็ก หรือ Small for gestational age (SGA) หมายถึง การที่ทารกมีน้ำหนักที่ต่ำกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 (3, 4) เมื่อเทียบกับประชากรในกลุ่มเดียวกัน ณ อายุครรภ์นั้นๆ ซึ่งอาจมีการใช้เกณฑ์อื่น เช่น เปอร์เซ็นไทล์ที่ 5 หรือ 3 ในบางรายงาน (5, 6) โดยภาวะ SGA นี้ อาจแยกเป็น ดังนี้

  1. ทารกที่มีขนาดเล็กตามธรรมชาติ (constitutionally small) หมายถึง ภาวะที่ทารกมีขนาดเล็กเนื่องจากมารดาตัวเล็กหรือปัจจัยทางพันธุกรรม มิได้มีปัญหาเกี่ยวกับการเจริญเติบโตผิดปกติ
  2. ทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction or intrauterine growth restriction) หมายถึง ทารกที่มีการเติบโตช้าผิดปกติ โดยเน้นถึงภาวะทุพโภชนาการเป็นหลัก ไม่ได้คำนึงถึงขนาดของทารกเพียงอย่างเดียว

รูปที่ 1  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรประเทศสหรัฐอเมริกา;

 รูปที่ 2  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

ตาม ACOG practice bulletin ปี 2013 (4)ให้คำจำกัดความของภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction) ว่าหมายถึง ภาวะที่ทารกมี estimated fetal weight ที่น้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ และให้คำจำกัดความของ small for gestational age (SGA) ว่าทารก newborn ที่มีน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ

อย่างไรก็ตามมีการศึกษาพบว่าทารกที่น้ำหนักที่เปอร์เซ็นไทล์ที่ 10-15 มีการเพิ่มขึ้นของ mortality rate ในขณะเดียวกัน ทารกหลายๆคนที่น้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 ยังมีสุขภาพที่ปกติดี จึงมีการหยิบยก “Customized growth curve” (Download at http://www.gestation.net) ซึ่งคำนึงถึงปัจจัยเฉพาะรายบุคคล เช่น ส่วนสูงมารดา น้ำหนักมารดา เชื้อชาติ รวมไปจำนวนบุตร ขึ้นมาใช้มากขึ้นแทน population based fetal growth curve (7)

สำหรับอุบัติการณ์ของภาวะทารกที่มีน้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์พบประมาณ 4-8% ในประเทศที่พัฒนาแล้ว และ 6-30% ในประเทศที่กำลังพัฒนา สำหรับโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ในปี 2013 พบทารกที่น้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์อยู่ที่ 117 รายจากทารกที่คลอดทั้งหมด 1860 ราย โดยคิดเป็น 6.29 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 7.23, 7.42, 7.53, 7.67 เปอร์เซ็นต์ในปี 2009, 2010, 2011 และ 2012

พยาธิสรีรวิทยา

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์อาจแยกได้เป็น 2 กลุ่ม โดยการใช้อัตราส่วนระหว่างศีรษะและท้องของเด็ก (head-to-abdomen circumference ratio : HC/AC) ดังนี้ (1)

1. Symmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีอัตราการเจริญเติบโตที่ช้าในทุกอวัยวะ ซึ่งความผิดปกติมักเกิดตั้งแต่ระยะเริ่มแรกของการตั้งครรภ์ โดยอาจเป็นผลจากการได้รับสารเคมี การติดเชื้อไวรัส หรือรวมไปถึงการที่มีโครโมโซมผิดปกติ ทำให้เกิดการลดลงของทั้ง cell number and size

2. Asymmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีขนาดเล็กในทุกระบบอวัยวะ ยกเว้นขนาดศีรษะที่ปกติหรือมีผลกระทบน้อยกว่าส่วนอื่นๆ โดยสาเหตุในกลุ่มนี้มักเกิดในช่วงระยะท้ายของการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะ placental insufficiency จากภาวะความดันโลหิตสูง เป็นต้น ซึ่งส่งผลต่อเฉพาะ cell size เท่านั้น จากภาวะนี้ทำให้ทารกมีการปรับตัว เกิดภาวะ brain sparing phenomenon ขึ้น

3. Combined type

ความสำคัญ

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้ต่อทั้งมารดาและทารก ได้แก่

  • ผลต่อทารก เช่น ภาวะ hypoglycemia, hypocalcemia, polycythemia, hyperbilirubinemia, meconium aspiration syndrome, infection, brain and behavioral development, preterm birth, fetal distress (25-50%) และ fetal death รวมไปถึงผลกระทบระยะยาว เช่น delay development of cognition หรือโรคต่างๆ เช่น ภาวะอ้วน โรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคหลอดเลือดหัวใจ และโรคหลอดเลือดสมอง
  • ผลต่อมารดา เช่น เพิ่มโอกาสในการผ่าตัดคลอดบุตรมากขึ้น, ผลกระทบด้านจิตใจ รวมไปถึงภาระค่าใช้จ่ายในการเลี้ยงดู

สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง(4)

แบ่งออกเป็น 3 ด้านหลักๆ ได้แก่

  1. สาเหตุจากมารดา
  2. สาเหตุจากตัวทารก
  3. สาเหตุจากรก

สาเหตุจากมารดา

เช่น น้ำหนักก่อนตั้งครรภ์, น้ำหนักที่ขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์, BMI, ปัญหาเกี่ยวกับการรับประทานอาหาร,ภาวะโภชนาการ, การใช้สารเสพติดต่างๆ เช่น เหล้า บุหรี่ เป็นต้น รวมไปถึงโรคของมารดาที่ส่งผลต่อภาวะทารกโตช้าในครรภ์ได้ เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับเส้นเลือด เช่น preeclampsia, chronic vascular disease, heart disease หรือโรคที่เกี่ยวกับความผิดปกติของไต เช่น chronic renal insufficiency, nephropathies โรคเบาหวาน ; โรคที่เกิด chronic hypoxia เช่น chronic hypertension, asthma ; โรค sickle cell anemia ; antiphospholipid syndrome ; infection (5-10%) (eg. Varicella, herpes zoster,HIV, rubella, CMV,protozoa)

สาเหตุจากทารก

เช่น multiple fetuses, chromosome abnormalities (eg. Trisomy13, 18), structural disorder (eg. Congenital heart disease, gastroschisis)

สาเหตุจากรกและสายสะดือ

  • รก เช่น placental mosaicism, poor placental perfusion, placental disorder (eg. abruption, infarction, circumvallate, hemangioma, chorioangioma)
  • สายสะดือ เช่น velamentous or marginal cord insertion, single umbilical artery

การวินิจฉัย

1. การตรวจร่างกาย (Physical examination)

แม้ว่าจะมีบางรายงานกล่าวว่าการวัด fundal height จะไม่มีหลักฐานที่สนับสนุนเพียงพอในการคัดกรองภาวะทารกโตช้าในครรภ์ แต่ทาง ACOG ก็แนะนำให้ใช้การวัดความสูงของยอดมดลูก (fundal height) ระหว่าง GA 24-38 weeks

อย่างไรก็ตามภาวะอ้วนของมารดา และการมีเนื้องอก leiomyoma เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้การวัด fundal height อาจเกิดความคลาดเคลื่อนได้ ดังนั้นในกรณีนี้ ultrasound จะช่วยในการวินิจฉัยได้ดีขึ้น

2. การตรวจโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasound) โดยทำทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์)

การวัดค่า parameter ต่างๆ

  • AC (Abdominal circumference) : เป็นค่าที่ใช้บอกการเจริญเติบโตของทารกได้ดีที่สุด โดยถือค่าที่ผิดปกติคือ น้อยกว่า -2SD ที่อายุครรภ์นั้นๆ โดยอัตราการโตของ AC ที่น้อยกว่า 1cm/2weeks บ่งชี้ถึงภาวะ IUGR โดยมี sensitivity ถึง 84-100%
  • HC/AC ratio : ในทารกที่เป็น asymmetrical IUGR จะพบค่า HC/AC ที่มากขึ้น โดยถือค่าผิดปกติที่มากกว่า +2SD ณ อายุครรภ์นั้นๆ อย่างไรก็ตามอัตราส่วนนี้มีข้อจำกัดในการทำนายภาวะ symmetrical IUGR เนื่องจากมีภาวะที่โตช้าทุกๆส่วน
  • FL/AC ratio : เป็น age independent กล่าวคือ ในทารกที่อายุครรภ์ตั้งแต่ 20 สัปดาห์ขึ้นไป จะมีค่า FL/AC ที่คงที่ คือ 22±2% (21±2.3 ในคนไทย) ดังนั้นในคนไทยหากอัตราส่วนนี้มากกว่า 23.4 ให้สงสัยภาวะ IUGR อย่างไรก็ตามการใช้ค่านี้ในการวินิจฉัย IUGR มีค่าความไวที่ต่ำ
  • Estimated fetal weight : โดยการวัด BPD, HC, AC และ FL โดยอาจเกิดค่าความคลาดเคลื่อนได้ประมาณ 20% หากวัด EFW ได้น้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ให้สงสัยภาวะ IUGR (4)
  • TDC/AC (Transcerebellar/abdominal circumference) : อัตราส่วนนี้มีค่าคงที่ตลอด 2 ไตรมาสหลัง คือ ประมาณ 13.68±0.96%

การใช้ Growth velocity โดยการตรวจติดตาม AC และ EFW เป็นระยะ จะช่วยให้สามารถทำานายภาวะผิดปกติของการตั้งครรภ์ได้ดีกว่าการใช้วัด AC หรือความ EFW เพียงครั้งเดียว อย่างไรก็ตามการตรวจติดตามที่ถี่เกินไป เช่น ช่วงระยะเวลาตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงน้อยกว่า 2 สัปดาห์ อาจเพิ่มผลบวกลวงมากขึ้น

การตรวจหา Fetal structural anomalies

การวัดปริมาณน้ำคร่ำ (Amniotic fluid volume) : ภาวะ IUGR มักพบเรื่อง oligohydramnios ร่วมด้วย โดยเกิดจากการที่ทารกมี renal perfusion ที่ลดลง และสัมพันธ์กับ prognosis ที่ไม่ดี โดยเกณฑ์วินิจฉัย oligohydramnios คือ DVP < 2 cm หรือ AFI < 5 cm ดังนั้นหากในทารกรายใดที่มี IUGR ร่วมกับภาวะน้ำคร่ำมากผิดปกติ อาจสงสัยในเรื่องโครโมโซมที่ผิดปกติร่วมด้วย

Doppler velocimetry

โดยการวัด Doppler ในเส้นเลือด umbilical artery เท่านั้นที่มีหลักฐานในการ improve perinatal outcome ได้ โดยการตรวจพบ absent or reverse end diastolic flow (AEDV and REDV) in umbilical artery สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ perinatal mortality และเป็นปัจจัยช่วยในการตัดสินใจเรื่อง timing of delivery เข่น หากมี AEDV อาจให้คลอดที่ 34 สัปดาห์ REDV อาจให้คลอดที่ 32 สัปดาห์

ในขณะที่การวัด Doppler ในเส้นเลือด middle cerebral artery รวมไปถึง precordial venous system จะมีการนำมาใช้ช่วยในเรื่อง IUGR มากขึ้น แต่จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่พบว่าสามารถช่วย improve perinatal outcome ได้ ดังนั้นบทบาทในการใช้จึงยังไม่แน่นอน

3. การวินิจฉัยหลังคลอด

ทำโดยการเทียบน้ำหนักคลอดกับค่ามาตรฐานในแต่ละอายุครรภ์ โดยใช้ค่าน้ำหนักที่ต่ำกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ อย่างไรก็ตามหากใช้วิธีนี้ในรายที่เป็น constitutional small อาจถูกวินิจฉัยเป็น IUGR ด้วย ทางกุมารแพทย์จึงมีการใช้การวัดสัดส่วนทารกมาช่วยในการวินิจฉัย

  • Ponderal index = (birthd weight)/(CHL) *100
  • Midarm-circumference/occipital head circumference (MAC/HC) ratio
  • Skin fold thickness

แนวทางการดูแลรักษา

Screening for risk factors สตรีตั้งครรภ์ทุกรายควรได้รับการคัดกรองหาปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะโตช้าในครรภ์ โดยการ review medical และ obstetrical history อย่างละเอียด ควรมีการตรวจวัด fundal height (FH) ทุกครั้งที่มาทำการฝากครรภ์ตั้งแต่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ขึ้นไป หากค่า FH น้อยกว่าอายุครรภ์นั้นๆ ตั้งแต่ 3 cm ขึ้นไป ให้สงสัยภาวะ IUGR โดยอาจใช้ร่วมกับการตรวจ ultrasound โดยเฉพาะในรายที่ประเมิน FH ได้ยาก เช่น มารดาที่อ้วยนมาก หรือมีเรื่องของ leiomyoma (4)

ถึงแม้ในปัจจุบันจะมีการศึกษาวิธีการอื่นๆ เช่น การทำ universal third trimester ultrasonography, uterine artery Doppler velocity, measurement of analytes such as PAPP-A) ก็ยังไม่มีหลักฐานว่าสามารถช่วยในการ improve outcome ได้

ในสตรีตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติครรภ์ก่อนเป็น IUGR โอกาสในการเกิดซ้ำในครรภ์นี้จะอยู่ที่ 20% ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์กลุ่มนี้ควรได้รับการทบทวนประวัติทั้งทางด้าน medical และ obstetrical อย่างละเอียด อาจร่วมกับการทำ serial ultrasonography (แม้ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานบ่งชี้ชัดก็ตาม) โดยสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติในครรภ์ก่อน แต่มีการพัฒนาการเจริญเติบโตในครรภ์นี้เป็นไปตามปกติ จะไม่มีความจำเป็นในการตรวจ antenatal fetal heart rate testing, BPP, umbilical artery Doppler

การตรวจติดตาม ultrasonography เพื่อประเมินอัตราการเจริญเติบโตของทารก การดูปริมาณน้ำค่ำ การ surveillance ด้วย umbilical artery Doppler velocity และ antepartum testing อื่นๆ เช่น NST หรือ BPP ไม่ควรเริ่มทำก่อนอายุครรภ์ที่สามารถให้คลอดและมี perinatal benefit ได้ โดยปัจจุบันยังไม่มีมาตรฐานที่ชัดเจนว่าต้องทำการตรวจที่บ่อยเพียงใด แต่จาก ACOG 2013 แนะนำให้ตรวจ serial ultrasonography ทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์) เนื่องจากอาจเกิด error ได้

Antepartum Surveillance

ปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับ guideline ในเรื่องความถี่ของการตรวจสุขภาพติดตามทารกในระยะฝากครรภ์ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ดังนั้นควรใช้ clinical judgment ร่วมด้วย โดยทั่วไปแล้ว หากการตรวจ biophysical profile (BPP) ปกติร่วมกับการตรวจ Doppler end-diastolic flow ปกติ การตรวจสุขภาพทารกเพียงสัปดาห์ละครั้ง หรือเว้นสัปดาห์ก็เพียงพอ แต่หากมีความผิดปกติของ flow in umbilical artery แล้ว ควรตรวจติดตาม Doppler ทุกสัปดาห์ร่วมกับการตรวจ BPP สัปดาห์ละ 2 ครั้ง โดยถ้าพบ AEDV or REDV แล้ว อาจพิจารณาให้คลอด เว้นเสียแต่เป็น extremely premature (GA<32 wk) ในกรณีนี้อาจพิจารณาให้ admit ร่วมกับการตรวจติดตามประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ทุกวัน (7)

การป้องกัน (4)

จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการใดที่จะสามารถป้องกันการเกิด IUGR ได้ ไม่ว่าจะเป็น nutritional counseling, bed rest, aspirin (8, 9)

Genetic counseling และ prenatal diagnostic testing ในรายที่มี fetal growth restriction ร่วมกับตรวจพบ structural defect เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับ aneuploidy ที่สูงขึ้น

Timing of delivery (4, 10) (11, 12) ขึ้นอยู่กับสาเหตุที่เกี่ยวข้อง รวมไปถึงผลการประเมิน antenatal fetal surveillance โดยการที่มีภาวะ IUGR เพียงอย่างเดียว ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดคลอด เว้นแต่มีภาวะอื่นๆที่จำเป็นต้องผ่าตัดคลอดร่วมด้วย

จากข้อตกลงในการประชุมร่วมกันของ Eunice Kennedy Shriver National institute of Child health and Human development, Society for Maternal-Fetal medicine และ American college of Obstetricians and Gynecologist จะให้คลอดเมื่อ

  1. คลอดเมื่อ GA 38-39+6 สัปดาห์ ใน isolated fetal growth restriction
  2. คลอดเมื่อ GA 34-37+6 สัปดาห์ ในรายที่มีความเสี่ยงอื่นๆร่วมด้วย เช่น oligohydramnios, abnormal umbilical artery Doppler, maternal risk factor or comorbidity

โดยในรายที่คลอดก่อน 34 สัปดาห์ควรได้รับการให้ corticosteroid ก่อน เนื่องจากสามารถ improve preterm neonatal outcome ได้ (13, 14) และหากอายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ การให้ magnesium sulfate อาจมีบทบาท โดยช่วยในเรื่องของ neuroprotection ได้ (15, 16)

เอกสารอ้างอิง

  1. Cunningham L, Bloom, et.al. Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014.
  2. Tongsong T, Simaraks S, Sirivatanapa P, Sudasna J, Wanapirak C, Kunavikatikul C, et al. Study of intrauterine growth from birthweight at Maharaj Nakhon Chiang Mai Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 1993;76(9):482-6.
  3. Battaglia FC, Lubchenco LO. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J Pediatr. 1967;71(2):159-63.
  4. Gynecologists ACoOa. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction. Obstet Gynecol. 2013;121(5):1122-33.
  5. Seeds JW. Impaired fetal growth: definition and clinical diagnosis. Obstet Gynecol. 1984;64(3):303-10.
  6. Usher R, McLean F. Intrauterine growth of live-born Caucasian infants at sea level: standards obtained from measurements in 7 dimensions of infants born between 25 and 44 weeks of gestation. The Journal of pediatrics. 1969;74(6):901-10.
  7. R R, K R, Creasy. Intrauterine growth restriction. In: R R, Creasy, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice , Seventh Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2014.
  8. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;116(2 Pt 1):402-14.
  9. Peleg D, Kennedy CM, Hunter SK. Intrauterine growth restriction: identification and management. American family physician. 1998;58(2):453-60, 66-7.
  10. Group GS. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG. 2003;110(1):27-32.
  11. Walker DM, Marlow N, Upstone L, Gross H, Hornbuckle J, Vail A, et al. The Growth Restriction Intervention Trial: long-term outcomes in a randomized trial of timing of delivery in fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(1):34 e1-9.
  12. Boers KE, Vijgen SM, Bijlenga D, van der Post JA, Bekedam DJ, Kwee A, et al. Induction versus expectant monitoring for intrauterine growth restriction at term: randomised equivalence trial (DIGITAT). Bmj. 2010;341:c7087.
  13. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH consensus statement. 2000;17(2):1-18.
  14. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3):CD004454.
  15. American College of O, Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal M. Committee Opinion No. 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol. 2013;122(3):727-8.
  16. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, Varner MW, Spong CY, Mercer BM, et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. The New England journal of medicine. 2008;359(9):895-905.
Read More

Hereditary gynecologic cancers

Hereditary gynecologic cancers

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.นพ.มนัสวี มะโนปัญญา


บทนำ

มะเร็งทางนรีเวชบางชนิดเป็นโรคทางสารพันธุกรรมที่ผิดปกติ เกิดจากการ mutation ในยีนส์ที่เกี่ยวข้องนำไปสู่การเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติตามมา โดยส่วนใหญ่จะเป็น spontaneous mutation แต่ก็มีบางส่วนที่เกิดขึ้นโดยการถ่ายทอดแบบ heritable genome (ประมาณ 12% ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด และ 5% ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก)

ลักษณะจำเพาะของ herediatary cancer ได้แก่ การวินิจฉัยโรคมะเร็งในอายุน้อย, การมีประวัติครอบครัวที่เป็นมะเร็ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่จำเพาะ, พบตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปในครอบครัว โดยอาศัยหลักการ “two hit hypothesis”

• Two hit hypothesis

ในผู้ป่วย hereditary cancer จะมียีนส์ 1 อัลลีลที่มีความผิดปกติอยู่เดิมโดยการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ดังนั้นหากยีนส์อีกอัลลีลนั้นผิดปกติไปก็จะทำให้เกิดเป็นมะเร็งได้ ซึ่งแตกต่างจาก sporadic cancer ที่ไม่มียีนส์ที่มีความผิดปกติอยู่เดิม จึงต้องอาศัยความผิดปกติทั้ง 2 อัลลีลท่เกิดขึ้นใหม่จึงเกิดเป็นมะเร็งได้

รูปที่ 1: Knudson “Two-hit” genetic model ทุกเซลล์มียีน mutant tumor suppressor 1 อัลลีน อยู่ในเซลล์ของคนที่มี hereditary cancer ในสภาวะที่ทำให้เกิดมีมิวเตชั่นขึ้นเพียงอีก 1 อัลลีนก็จะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ ในขณะนที่ sporadic cancer จะต้องมีการเกิดมิวเตชั่นขึ้นสองครั้งจึงจะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ (ที่มา: Berek JS. Molecular and genetics. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012)

Hereditary breast and ovarian cancer

• BRCA1 and BRCA2 mutations

ในมะเร็งชนิดนี้พบว่าเกี่ยวข้องกับการเกิดการ mutations ของยีนส์ BRCA 1 และ BRCA 2 โดย BRCA1 (บนโครโมโซมคู่ที่ 17) และ BRCA2 (บนโครโมโซมคู่ที่ 13) ซึ่งเป็น tumor suppresser gene ที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับการสร้างสารโปรตีนในกระบวนการซ่อมแซมของ DNA

โดยการจะเกิดเป็นมะเร็งได้นั้นเชื่อว่าเกิดจากทฤษฎี “Two-hit hypothesis” ซึ่งคนที่เป็น hereditary breast and ovarian syndrome นั้นจะได้รับ defective allele 1 อัน มาจากพ่อหรือแม่ แต่ก็จะยังคงมี allele อีก 1 อันที่สามารถทำงานได้ปกติ แต่หาก allele อีก 1 อันที่ปกติ เกิดความผิดปกติไป ก็จะไปสู่การเกิด mutation พัฒนากลายเป็นมะเร็งได้ในที่สุด

อุบัติการณ์ในการเกิด BRCA1 and BRCA2 mutations พบได้ประมาณ 1:300-1:800 ในกลุ่มประชากรทั่วไป และสำหรับกลุ่มประชากรจำเพาะ ได้แก่ Ashkenazi (Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders จะพบการ mutation BRCA1 และ BRCA2 ที่จำเพาะและเกิดขึ้นได้บ่อยกว่า โดยจะเรียกว่า “founder mutation”

สำหรับการมี BRCA1 mutation จะมีโอกาสเกิดเป็นมะเร็งรังไข่ได้ 39-46% และ 12-20% สำหรับ BRCA2 mutation ส่วนความเสี่ยงในการเกิดเป็นมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 65-74%

• ลักษณะจำเพาะของ cell type ใน hereditary ovarian cancer

  • Serous หรือ Endometrioid histology และเป็น high grade
  • Primary fallopian tube cancer และ primary peritoneal cancer
  • Not Mucinous and borderline ovarian cancer

• Hereditary cancer risk assessment การประเมินความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจะดำเนินการโดยแพทย์ และผู้เชี่ยวชาญทางด้าน cancer genetics โดยการรวบรวมข้อมูลทางด้านต่างๆ ได้แก่ ประวัติครอบครัวทั้งทางฝั่งบิดาและมารดา การประเมินความเสี่ยงต่างๆที่เกี่ยวข้อง การให้การศึกษาและคำปรึกษา รวมถึงการทดสอบทาง genetic หากมีความจำเป็น

– เกณฑ์การวินิจฉัยในการตรวจประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม(Genetic Risk Assessment)

1. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 20-25% ซึ่งแนะนำให้มีการตรวจประเมิน (recommended) ได้แก่

  • ผู้หญิงที่เคยประวัติเป็นทั้งมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่ และมีญาติใกล้ชิด (1st และ 2nd relatives) เป็นมะเร็งรังไข่หรือเป็นมะเร็งเต้านมในช่วงก่อนหมดประจำเดือน หรือทั้งสองอย่าง
  • ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี และมีญาติใกล้ชิดเป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมในผู้ชายในอายุใดๆก็ตาม
  • ผู้หญิงที่มีประวัติ BRCA1 หรือ BRCA2 mutation ในญาติสนิท

2. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 5-10% ซึ่งการตรวจประเมินอาจมีประโยชน์ (may be helpful) ได้แก่

  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่หรือ ท่อนำไข่ที่เป็น high grade, serous histology ที่อายุใด้ๆก็ตาม
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมทั้ง 2 ข้าง
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี และมีญาติสนิทเป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี
  • ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 50 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม ที่มีญาติสนิทตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งเต้านม

• Genetic testing for hereditary breast and ovarian syndrome

เริ่มทดสอบจากสมาชิกในครอบครัวที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุยังน้อย (เรียกว่า “affected individual”) โดยการทำ full sequencing of BRCA1 and BRCA2 หรือ specific BRCA1 and BRCA2 mutation ในประชากรจำเพาะ (Ashkenazi Jewish, French Canadian, Icelandic, Netherlandic, and Swedish populations) จนได้เป็น specific mutation ใน affected individual แล้วจึงไปทดสอบต่อสำหรับสมาชิกในครอบครัวคนอื่น โดยจะเป็น single site test ซึ่งจะมีความจำเพาะมากขึ้น

หากไม่มี Affected individual การทดสอบทางพันธุกรรม ก็ยังคงมีประโยชน์เช่นกัน โดยหากผลการทดสอบตรวจพบ deleterious mutation แล้ว ก็ควรมีการให้ปรึกษาในการคัดกรองรวมถึงการลดความเสี่ยงต่อไป อย่างไรก็ตามหากผลการทดสอบเป็นลบ ก็มีความเป็นไปได้ 3 ข้อใหญ่ๆ ได้แก่ 1) deleterious mutation นั้นไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม 2) ยังตรวจไม่พบการ mutation ซึ่งอาจมีหรือไม่มีก็ได้ 3) ไม่มี inherited predisposition ในครอบครัว

• Risk reducing approaches

ได้แก่ การเฝ้าติดตาม (Surveillance), การให้เคมีป้องกัน (chemoprevention) และการผ่าตัด โดยในปัจจุบันการคัดกรองที่มีอยู่นั้นยังคงมีข้อจำกัดอยู่ทั้งในด้านการค้นเจอโรคในระยะเริ่มต้น และยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถลด อัตราการตายลง หรือสามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูงได้ อย่างไรก็ตามยังคงแนะนำให้ทำการคัดกรองโดยการใช้ CA-125 และ TVS (transvaginal ultrasound)

โดยเริ่มทำการคัดกรองเมื่อ

  1. ตั้งแต่ช่วงอายุ 30-35 ปี หรือ
  2. ในอายุที่น้อยกว่า 5-10 ปีจากอายุที่น้อยที่สุดของบุคคลที่เป็นมะเร็งในครอบครัว

เนื่องจากจะพบผู้ป่วยเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34%

ดังนั้นหากผลการคัดกรองเป็นบวกแล้วก็ควรมีการตรวจเพิ่มเติมโดยการผ่าตัด (Invasive surgical evaluation) ต่อไป

• ปัจจัยที่มีผลต่อการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง

  • การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด – พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 3-6 ปี สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ แต่ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมตามมาได้
  • จำนวนการมีบุตร – สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้

• Risk-reducing salpingo-oophorectomy

ทำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงตั้งแต่อายุ 40 ปีขึ้นไป หรือเมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โดยการผ่าตัดนี้จะสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด ovarian, fallopian tube และ peritoneal cancer ได้ถึง 85-90% รวมถึงสามารถลดอัตราการเสียชีวิตลงได้ด้วยเช่นกัน

การผ่าตัดสามารถทำได้ทั้งทาง laparotomy หรือ laparoscopy โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู peritoneal, กระบังลม, ตับ, omentum, ลำไส้, paracolic gutter, ไส้ติ่ง, รังไข่, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ pelvic washings จากนันหลังการผ่าตัดชิ้นเนื้อที่ได้จำเป็นต้องส่งไปให้ผู้เชี่ยวชาญตรวจสอบเพื่อหารอยโรคมะเร็งต่อไป

Lynch Syndrome

มีอีกชื่อหนึ่งว่า Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) โดยผู้หญิงที่เป็นโรคนี้จะมีโอกาสในการเกิดมะเร็งชนิดต่างๆ เช่น colorectal, endometrial, ovarian, upper urologic tract, skin และ brain cancer ได้เพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะ colorectal และ endometrial cancer

รูปที่ 3 เปรียบเทียบความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่ เยื่อบุโพรงมดลูก และรังไข่ ระหว่างคนที่มี Lynch syndrome กับประชากรทั่วไป

Lynch Syndrome มีการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ซึ่งเกิดจากการ mutation ของ DNA mismatch repair (MMR) gene หลายๆตัว ทำให้เกิดความผิดปกติขึ้น โดยประมาณ 90% จะเกิดการ mutation ใน MLH1 (chromosome 2p21) และ MSH2 (chromosome 2p16), 7-10% ใน MSH6 (chromosome 2p16), น้อยกว่า 5% ใน PMS2 และน้อยกว่า 1% ใน EPCAM silence MSH2 expression

โดยความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่จะสัมพันธ์กับ genotype ที่มีการกลายพันธุ์ โดย MSH6 mutations จะมีความสัมพันธ์ต่อ endometrial cancer มากกว่า MLH1 and MSH2 (71%, 27% และ 40% ตามลำดับ)

• Microsatellite instability (MSI) — molecular signature of Lynch syndrome cancers

เป็นการ expansion หรือ contraction ของ short repetitive DNA sequence อันเกิดจากการสูญเสียของ DNA mismatch repair โดยความผิดปกตินี้สามารถตรวจสอบได้โดยการทำ PCR จะปรากฎ MSI-H (high amount of MSI; high MSI) ในเนื้องอกผิดปกติ ซึ่งบ่งบอกความผิดปกติในกระบวนการ DNA mismatch repair gene

• Identification of individuals with Lynch syndrome

การวินิจฉัย Lynch Syndrome นั้น จำเป็นต้องอาศัยการตรวจทางสารพันธุกรรม โดยจะต้องมีตรวจพบ MMR gene mutation

เกณฑ์เพื่อช่วยวินิจฉัยมีอยู่ 2 เกณฑ์ ได้แก่ Amsterdam II criteria และ revised Bethesda guidelines

รูปที่ 4 : Steinke V, Engel C, Büttner R, et al. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC)/Lynch Syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): 32-8

Amsterdam II criteria : จะมี sensitivity ค่อนข้างต่ำคืออยู่ที่ 50% โดยผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ของ criteria นี้โดยที่ยังไม่มีการตรวจทาง genetics จะไม่วินิจฉัยเป็น Lynch syndrome จนกว่าจะมีการตรว genetic mutation ซึ่งมีผู้เชี่ยวชาญบางคนแนะนำให้ genetic counseling ต่อหากผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ criteria นี้

Bethesda Guideline : มีการปรับปรุงล่าสุดปี ค.ศ. 2004 โดย guideline นี้ จะมี specificity ที่ไม่สูงนัก โดยในคนที่มีคุณสมบัติตาม guideline จะมีเพียง 20% ที่เป็น Lynch syndrome จริง โดยผู้ป่วยที่มี criteria ครบตามนี้ ควรได้รับการ genetic counseling เพื่อตรวจหา microsatellite instability

Predictive model : ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อพัฒนาคุณภาพในการวินิจฉัยเพิ่มขึ้นจาก Amsterdam และ Bethesda guideline

แนวทางการดูแลผู้ป่วย

o ข้อแนะนำสำหรับการตรวจประเมิน (Molecular Evaluation) ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูง โดยอ้างอิงจาก Bethesda guidelines

  • Microsatellite instability (MSI) หรือ Immunohistochemical (IHC) analysis และการทดสอบต่อด้วย germline MSH2/MLH1 ในผู้ป่วยที่มี MSI-H หรือ loss expression of one MMR gene จาก immunohistochemistry

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>20-25% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (Recommended)

  • ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่ตรงตาม Revised Amsterdam criteria
  • มีญาติสนิท (1st หรือ 2nd relatives) มี germline mutation with MMR gene

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>5-10% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (May be helpful)

  • ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ที่อายุใดๆก็ตาม
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ก่อนอายุ 50 ปี
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่มีญาติสนิทเป็น Lynch syndrome
  • มีญาติสนิทที่ตรงตามเกณฑ์ข้างต้น

รูปที่ 5 : Goodenberger M, Lindor NM. Lynch syndrome and MYH-associated polyposis: review and testing strategy. J Clin Gastroenterol 2011; 45:488.

• Surveillance

o ซักประวัติและตรวจร่างกาย – การทบทวนระบบต่างๆในร่างกาย (Review of system), การให้การศึกษา, การให้คำปรึกษาตระหนักถึง Lynch syndrome

  • ทุกๆ 1 ปี เริ่มที่อายุ 21 ปี

o Colonoscope

  • ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 20-25 ปี หรือ 10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Colorectal resection

  • ยังไม่แนะนำเพื่อเป็น primary prophylaxis แต่จะพิจารณาทำในรายที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นมะเร็ง

o Endometrial biopsy and ovarian cancer with CA 125 and Transvaginal ultrasound

  • ทุก 1 ปี เริ่มต้นที่อายุ 30-35 ปี หรือ 5-10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy

  • เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o UA with cytology

  • ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 25-35 ปี

• Risk reducing strategies

o CHEMOPREVENTION ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่มากพอสำหรับผู้ป่วย Lynch syndrome

  • Oral contraceptive pills
    ในกลุ่มประชากรสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด endometrial and ovarian cancer ได้ 50% ดังนั้นจึงมีผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้เป็น chemoprevention in premenopausal women (grade 2C)

o RISK REDUCING SURGERY

  • Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) surgery เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o Peritoneal cancer following prophylactic BSO

  • เนื่องจาก incidence of peritoneal cancer following prophylactic BSO อยู่ที่ 0.6-1% ดังนั้นในปัจจุบันจึงยังไม่มี guideline ในการตรวจติดตามในผู้ป่วยกลุ่มนี้

• Risk-reducing gynecologic surgery at the time of colorectal surgery

ในผู้ป่วยกลุ่ม Lynch syndrome มีความเสี่ยงที่จะเกิด metachronous cancers ได้ 20-40% ดังนั้นจึงควรมีการผ่าตัด concurrent prophylactic hysterectomy and BSO ในขณะที่ผ่าตัด colorectal cancer เลย

Peutz-Jeghers syndrome

เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีนส์ Encoding ของ serine threonine kinase (STK11) ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด ovarian sex cord tumor with annular tubules (SCTAT) มากขึ้น โดยอายุฉลี่ยที่พบอยู่ที่ 9 ปี โดยส่วนใหญ่แล้วมักเป็น benign, multifocal, bilateral, very small, calcified

  • Clinical manifestation
    • pigmented mucocutaneous macules
    • multiple hamartomatous gastrointestinal polyps
  • ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี guideline recommendation ในการ surveillance ในผู้ป่วย PJS

Cowden syndrome

เป็น autosomal dominant ที่เกิดจาก Germline mutations in PTEN (phosphatase and tensin homolog) ทำให้เกิด hamartomatous tumors in multiple organ systems ซึ่งรวมถึงเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด Uterine leiomyomas ถึง 40% และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่อย่างไรก็ดี มีข้อมูลการศึกษาเพียงเล็กน้อยเท่านั้นเกี่ยวกับโรคนี้

สรุป

ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมทั้งหลายนี้ควรได้รับคำปรึกษาถึงแนวทางการดูแลทั้งด้านการตรวจคัดกรอง การวินิจฉัย รวมถึงแนวทางการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจากผู้เชี่ยวชาญทางมะเร็งวิทยา เพื่อให้ดำเนินชีวิตได้ต่อไปอย่างเหมาะสม

บรรณานุกรม

  1. Berek JS. Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  2. Hoskins J, Perez C, Young R, et al.: Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 4th Edition. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
  3. The American college of Obstetrician and Gynecologists. ACOG practice bulletin No.103 Hereditary breast and ovarian syndrome. Obstet&Gynecol 2009;113(4):957-66.
  4. Siobhan M. Kehoe, Noah D. Kauff. : Screening and Prevention of Hereditary Gynecologic Cancers. Semin Oncol 34:406-410.
  5. Susan M, Amanda L, Christine D. Management of Genetic Syndromes Predisposing to Gynecologic Cancers. Current Treatment Options in Oncology 2013; 14:34–50.
  6. Karen H, Kathleen M. Citing websites. Endometrial and ovarian cancer screening and prevention in women with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).Retrieved Nov 12,2012 from http://www.uptodate.com/contents/endometrial-and-ovarian-cancer-screening-and-prevention-in-women-with-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=3~64&provider=noProvider
  7. Dennis J, Lisen A. Citing websites. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Retrieved Jun 5,2013 from http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=1~64&provider=noProvider
Read More