พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง

Antiphospholipid syndrome

นพ.พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง
รศ.พญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

---

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (antiphospholipid syndrome – APS) เป็นโรคออร์โตอิมมูน (autoimmune disorder) มีความสัมพันธ์กับการเกิดการแท้งซ้ำซาก(Recurrent pregnancy loss ,RPL) หรือ ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ ได้แก่ preclampsia, fetal growth restriction, preterm delivery fetal death และ placental insufficiency เป็นต้น (1)นอกจากนี้สัมพันธ์กับการเกิด arterial /venous thrombosis , myocardial infarction และ stroke เป็นต้นภาวะดังกล่าวทำให้เกิดภาวะทุพลภาพ หรือ รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้

อุบัติการณ์ของกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (APS) ไม่ทราบแน่ชัด โดยประมาณการพบราว ร้อยละ 0.5 ของประชากรแบ่งเป็นร้อยละ70 ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ (reproductive age) ร้อยละ 12 ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 50 ปีแต่แทบไม่พบในเด็ก ขณะที่ร้อยละ50 ของผู้ป่วยกลุ่มนี้เกิดขึ้นใหม่เองโดยปราศจากประวัติลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน ส่วนโรครูปแบบรุนแรง (catastrophic form) พบน้อยกว่าร้อยละ 1 (2)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (APS)สามารถจำแนกออกได้เป็น primary APS และ secondary APS (3)

1. primary APS คือ ผู้ป่วยผู้มีอาการของ APS โดยปราศจากโรค systemic disease อื่น พบมากที่สุด มากกว่าร้อยละ 50
2. secondary APS คือ ผู้ป่วยผู้มีอาการของ APS ร่วมกับ systemic disease ได้แก่ Systemic Lupus Erythematosus (SLE), rhreumatiod arthritis, leukemia, systemic sclerosisเป็นต้น โดยเฉพาะร้อยละ 20 ถึง 50 ของผู้ป่วย SLE เกิด APS ได้

การวินิจฉัย

อาศัยเกณฑ์ของInternational Society on Thrombosis and Haemostasis ปีค.ศ.2006 ประกอบด้วยอาการทางคลินิกอย่างน้อย 1 ข้อ ร่วมกับ ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการอย่างน้อย 1 ข้อ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 เกณฑ์วิจัยสำหรับคำจำกัดความ APS ปรับจาก Miyakis et al (2006) ได้รับอนุญาตจาก John Wiley & Sons, Inc 2006 international society on thrombosis and hemostasis(4)

Clinical criteria
1. Vascular thrombosis
One or more clinical episodes of arterial, venous, or small vessel thrombosis§, in any tissue or organ. Thrombosis must be confirmed by objective validated criteria (i.e. unequivocal findings of appropriate imaging studies or histopathology). For histopathologic confirmation, thrombosis should be present without significant evidence of inflammation in the vessel wall.
2. Pregnancy morbidity
(a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation, with normal fetal morphology documented by ultrasound or by direct examination of the fetus, or
(b) One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of: (i) eclampsia or severe pre-eclampsia defined according to standard definitions, or (ii) recognized features of placental insufficiency, or
(c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.

Laboratory criteria
1. Lupus anticoagulant (LA) present in plasma, on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to the guidelines of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Scientific Subcommittee on LAs/phospholipid-dependent antibodies)
2. Anticardiolipin (aCL) antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (i.e. >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA
3. Anti-β2 glycoprotein-I antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma (in titer >the 99th percentile), present on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA, according to recommended procedures

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด (Antiphospholipidantibodies-aPL)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)เป็นกลุ่มอาการเกิดจากผลของ antiphospholipidantibodies(aPL) ใช้สำหรับการวินิจฉัยโรค APS ได้แก่ Lupus anticoagulant (LAC),anticardiolipin antibody(ACL), Beta-2 glycoprotein I antibody เป็นต้นเนื่องจากผลบวก(positive test) อาจเกิดชั่วคราว (transient) ดังนั้นการวินิจฉัย APS จำเป็นต้องพบผลบวกของ aPLสองครั้งโดยตรวจห่างกันอย่างน้อย 12 สัปดาห์(1)ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่รายงานว่าการตรวจ LAC ผ่าน coagulation assay ในเลือดมีความจำเพาะ (specificity) มากกว่าแต่ ความไว(sensitivity) น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการตรวจอื่นอีก 2 ชนิด(5,6)

สารต้านการเกาะลิ่มเลือดลูปัส(Lupus anticoagulant -LAC)

รูปแบบการตรวจ LAC มีดังนี้

1. การยืดเวลาของการทดสอบการจับเป็นลิ่มอาศัยฟอสโฟลิพิด(prolongation of a phospholipid-dependent clotting test)
2. การพบตัวยับยั้งโดยการทดสอบผสมรวม(the presence of an inhibitor by mixingtests)
3. การตรวจพบ phospholipid dependenceของตัวยั้บยั้ง(phospholipid dependence of the inhibitor)

การทดสอบ 2 รูปแบบด้วยหลักการแตกต่างกัน ควรใช้เพื่อเพิ่มความจำเพาะ(specificity)และ ให้แน่ใจว่าสามารถตรวจพบการทดสอบผลบวกอย่างอ่อน (weakly positive test) แม้มีผลบวกของการทดสอบLAC แล้วก็ตาม

การทดสอบphospholipid-dependent clotting test หรือ screening test ได้แก่ kaolin clot time (KCT), plasma clot time (PCT), lupus anticoagulant-sensitive activated partial thromboplastin time(APTT)และ dilute Russell’s viper venom time(DRVVT) ฯลฯ(1)พบว่าการทดสอบในข้างต้นมีฟอสโฟลิพิด เป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์และ เป็นปัจจัยร่วม (co-factor) สำหรับการแข็งตัวของเลือด หากว่ามี LAC ยึดจับจะส่งผลขัดขวางกระบวนการแข็งตัวของเลือดเป็นผลให้ระยะเวลาการจับเป็นลิ่ม (clotting time) ยาวนานขึ้นหลักฐานทางคลินิกสัมพันธ์กับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis) แนะนำว่า การตรวจ DRVVT มีประโยชน์ และควรใช้เป็นการทดสอบหนึ่ง ส่วนอีกการทดสอบใช้ APTT, modified APTT หรือ dilute prothrombin time

ปัจจัยอื่นนอกจาก LAC ส่งผลให้ยืดเวลาการจับเป็นลิ่ม ได้แก่ การดำเนินการตัวอย่างไม่ถูกต้อง(improperly processed specimens), การได้รับยาต้านการเกาะเป็นลิ่ม (anticoagulant medications),การบกพร่องปัจจัยการจับเป็นลิ่ม(clotting factor deficiencies)และตัวยับยั้งปัจจัยจำเพาะ(factor-specific inhibitors) เป็นต้น(1) ตรวจสอบได้โดย

1. Additional test (Mixing test) คือ การเติมน้ำเลือดปกติ(normal plasma) หากขาดปัจจัยการจับเป็นลิ่มส่งผลให้การแข็งตัวของเลือดกลับเป็นปกติในทางกลับกัน หากเป็นตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LAC)การแข็งตัวของเลือดคงนานเท่าเดิม
2. Confirmatory test ด้วยการเติมหรือเอาออกฟอสโฟลิพิดจากการทดสอบหรือ การนำตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LAC)ออกไป เช่น การ preincubateของพลาสมาด้วยการเติมฟอสโฟลิพิดปริมาณมากเข้าไป เพื่อทำให้เกิดการใช้LAC หมดสิ้นก่อนหากหลังการทดสอบพบระยะเวลาการแข็งตัวของเลือดปกติ แสดงว่ามี LAC ตัวอย่างการตรวจ เช่น ความเข้มข้นฟอสโฟลิพิตสูง(high phospholipid concentration), สารทำให้เกร็ดเลือดเป็นกลาง (platelet neutralizing reagent) หรือ สารไม่ไวตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LA-insensitive reagent) เป็นต้น(4) อย่างไรก็ตามการทดสอบ LAC ไม่สามารถบอกเป็นปริมาณ จะบอกได้เพียงว่า พบ หรือ ไม่พบ LAC เท่านั้น(1)

หากการทดสอบ APTT บ่งชึ้ว่ามี LAC แต่การทดสอบDRVVT ให้ผลลบ การใช้ขั้นตอนการยืนยัน(confirmatory step)ควรใช้เพื่อเติมเต็มสำหรับเกณฑ์การวินิจฉัย LAC(6)โดยทั่วไปในสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)พบว่า LAC จำเพาะกับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด (thrombosis)มากกว่าACL และ Anti-Beta2-Glycoprotein I Antibodiesและความจำเพาะเพิ่มขึ้นในกลุ่มความเข้มข้นสูง(high titer)ของ aCL เทียบกับกลุ่มความเข้มข้นต่ำ(low titer) มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยผู้มีผลบวกทั้งจากการตรวจ DRVVT และ APTT พบการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากกว่า เมื่อเทียบกับกลุ่มผู้มีผลบวกจากการตรวจวิธีเดียว (Swadzba et al

การทำงานของ LAC ไม่ได้จับโดยตรงกับประจุลบฟอสโฟลิพิด(negatively chargedphospholipid) แต่ยับยั้งphospholipid-dependent clotting assay โดยการรบกวนการเกิดการรวมกลุ่มโปรธร็อมบิน(prothrombin complex)(1,7)ความไวและความจำเพาะของแต่ละการตรวจแต่ละห้องปฏิบัติการแตกต่างกันรวมถึงสารใช้ตรวจ สำหรับ phospholipid binding protein ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ได้แก่protein C,S และ annexin V(Placental anticoagulant protein I หรือ Lipocortin V) เป็นต้น หากมีสารภูมิต้านทาน(antibodies -Ab) จับกับ Protein C,S ส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดแดง เส้นเลือดดำ หรือ เนื้อเยื่อเดซิดวล(decidual) ได้ในขณะที่การจับกับ annexin V ซึ่งปกติ annexin V ปกคลุม syncytiotrophoblastในปริมาณความเข้มข้นสูง ส่งผลให้เกิดการแข็งตัวของเลือดและลิ่มเลือดตามมาใน intervillous space(7)จากงานวิจัยในปี 1997 ของ Rand และ คณะ (8) พบว่าในสตรีตั้งครรภ์ผู้เป็นAPS ร่วมด้วย จะพบระดับ annexin V ในเนื้อเยื่อรกน้อยลงเมื่อเปรียบเทียบกับรกปกตินอกจากนี้ยังพบการลดลงของannexin V ในเยื่อบุผิวหลอดเลือด (endothelial cell) จากการเพาะเลี้ยงที่สัมผัสกับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)

โปรตีน ซี (protein C) หลังจากถูกเปลี่ยนรูปเป็น activated protein c ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดยธรรมชาติ โดยทำงานร่วมกับ protein s ในยับยั้งการกระตุ้นของปัจจัย Vaและ VIIIa นอกจากนี้ช่วยยับยั้งการสร้าง plasminogen-activator inhibitor 1 ด้วย ดังนั้นการขาดโปรตีนชนิดนี้ (protein c deficiency )ส่งผลให้เพิ่มความเสี่ยงของลิ่มเลือดอุดตัน

โปรตีน เอส (protein S) เป็นโปรตีนในกระแสเลือดทำหน้าที่ป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดยธรรมชาติ ทำงานร่วมกับ protein C ส่งผลให้ลดการเกิดเปลี่ยน prothrombinเป็น thrombin (thrombin generation)

รูปภาพที่ 1 ภาพแสดงกลไกเกิดความผิดปกติในผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ปรับปรุงจาก Rand and colleagues, 1997a, 2008(7)

สารภูมิต้านทานต้านคาร์ดิโอไลปีน (Anticardiolipinantibodies-ACL)

การวิเคราะห์enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA)โดยอาศัยการตรวจวัด IgM ACL และ IgG ACL ส่วนตรวจวัด IgA ACL ยังคง ไม่ชัดเจนการทำให้การทดสอบ ACL)เป็นมาตรฐานเดียวกันทำได้ยาก ส่งผลให้การทดสอบของห้องปฏิบัติการณ์แต่ละที่มีความสอดคล้องกันน้อย(9)และการรายงานผลเป็นผลลบ ต่ำ ปานกลาง หรือ สูง(neagative,low ,medium หรือ high)ปัจจุบันใช้สารอ้างอิง(reference reagent)และรายงานผลด้วยหน่วยมาตรฐานนานาชาติ(international standard unit)ในการตรวจวัด ค่ามาตรฐานใช้ในการอ้างอิงผลบวก คือ ค่ามากกว่า 40 IgG phospholipid units(GPL) ,40 IgM phospholipid units(MPL)หรือ เปอร์เซนต์ไทด์ที่ 99(10)

สารภุมิต้านทานต้านเบต้า2 กลัยโคโปรตีน(Anti-Beta2-Glycoprotein I Antibodies- anti B2 GPI Ab)

การวิเคราะห์enzyme-linked immunosorbant assay(ELISA) ใช้การวัดไอโซโทป(isotope)IgGและ IgM anti-beta 2-glycoprotein I ใช้หน่วยมาตรฐานนานาชาติสำหรับการตรวจวัด โดย standard IgG unit (SGU)สำหรับ IgGและ standard IgM unit (SMU)สำหรับ IgMสำหรับผลบวก อ้างอิงเมื่อค่ามากกว่าเปอร์เซนต์ไทด์ที่ 99(10)

ปกติหน้าที่ของ Beta 2 glycoprotein Iป้องกันการแข็งตัวของเลือด หน้าที่หลักเป็นphospholipid dependent anticoagulant inhibitionสำหรับการทำหน้าที่ของเอนไซม์prothrombinaseของเกร็ดเลือด และการเกาะเป็นกลุ่มก้อนของเกร็ดเลือดเหนี่ยวนำด้วยเอดิโนซายน์ไดฟอสเฟต(ADP- induced platelet aggegration)(11)สาร Beta 2 glycoprotein I แย่งจับกับcoagulation factor โดยเฉพาะปัจจัยที่ 7(factor VII)และการรวมกลุ่มโปรธร็อมบินเนส(prothrombinase complex)บนผิวของฟอสโฟลิพิดช่วยป้องกันการกระตุ้นของcoagulation cascade Beta 2 glycoprotein พบปริมาณมากบริเวณผิวของเซลล์รกsyncytiotrophoblast(7) นอกจากนี้ โปรตีนนี้อาจเกี่ยวข้องกับการฝังตัว (implantation) ของตัวอ่อนและสามารถจับกับสารเฮพพาริน(heparin) ด้วยเซลล์รกtrophoblastมีตำแหน่งยึดติดสารคล้ายเฮพพาริน(heparin-liked binding site) หากสูญเสียโปรตีนนี้ในบริเวณดังกล่าวจากการมีสารภูมิต้านทานจะทำให้ป้องกันการฝังตัว(implantation)หรือ ส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดในช่องว่างระหว่างเซลล์รก(intervillous space) หรือทั้งสองอย่าง(12)

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟสลิพิดอื่น (other antiphospholipidantibodies)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์สำหรับสารภูมิต้านทานอื่นไม่ใช้ในเกณฑ์การวินิจฉัย ผลการตรวจช่วยเพิ่มความถูกต้องในการวินิจฉัยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)เพียงเล็กน้อย และ ไม่แนะนำใช้การตรวจสารภูมิต้านทานเหล่านี้(1)

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิดและการตั้งครรภ์ปกติ (antiphospholipidantibodies andnormal pregnancy)

อุบัติการณ์ประมาณ ร้อยละ 1 ถึง 5 ในสตรีสุขภาพดีทั่วไป(7)สามารถตรวจพบความเข้มข้นระดับต่ำมีรายงานว่าน้อยกว่าร้อยละ 1 ต่อปีของผู้ป่วยกลุ่มนี้เกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ (1) และการศึกษาปีค.ศ. 2011 โดยPengo(13)และคณะ ศึกษาผู้ป่วยจำนวน 104 คน ผู้การทดสอบให้ผลบวกทั้ง 3 วิธีพร้อมติดตามผู้ป่วยมีระยะเวลาติดตามเฉลี่ย ประมาณ 4.5 ปี พบว่า 25 คน พบอุบัติการณ์ของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด (ร้อยละ 5.3 ต่อปี) และ งานวิจัยในปีค.ศ.2007 ของ Erkan และคณะ(14)ในคนที่ตรวจพบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)จำนวน 98 คน แต่ไม่มีอาการ แบ่งกลุ่มสองกลุ่ม กลุ่มแรก ได้รับ ASA จำนวน 48 คน และกลุ่มสองได้รับยาหลอก พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในการเกิดลิ่มเลือดระหว่างสองกลุ่ม ดังนั้น ไม่ควรได้รับการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดแบบปฐมภูมิ(primary thromboprophylaxis) สำหรับกลุ่มตรวจพบโดยบังเอิญและไม่มีอาการ

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) (7)

ความสัมพันธ์ระหว่างสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)กับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis)ยังเป็นที่ถกเถียงกัน แม้ว่ามีการศึกษาในสัตว์ทดลองว่า aPL เป็นสารตั้งต้นของการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ(prothrombotic) กลไกส่งผลให้เกิดภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือดมีข้อสันนิษฐานหลายอย่าง เช่น เพิ่มการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อบนเซลล์เม็ดเลือดขาวmonocyte หรือเซลล์บุผนังภายใน(endothelial cell),การทำลายของเกร็ดเลือดโดยตรงจาก aPLหรือ ถูกทำลายทางอ้อมโดยการจับ Beta 2 glycoprotein I ส่งผลให้เกิดการเกาะกลุ่มของเกร็ดเลือด(platelet aggregration), การยึดจับโดยaPLของ Beta 2 glycoprotein I หรือ annexin V ส่งผลต่อการป้องกันเซลล์บุผิวของ syncytiotrophoblastและendothelial cellทำให้สัมผัสกับเซลล์เนื้อเยื่อฐาน(basement membrane)ทำให้เกิดลิ่มเลือด(thrombus formation) นอกจากนี้ aPLลดการสร้างสารพรอสตร้าเกรนดินอี 2 (vasodilating PGE2)ลดการทำงานของ Protein C,S เพิ่มการทำงานของโปรธร็อมบิน(prothrombin) ตามมา สุดท้ายมีหลักฐานว่า การไม่สามารถควบคุมการกระตุ้น ของ complement จาก aPLอาจมีบทบาทต่อการเกิดการสูญเสียเด็ก(fetal loss)และทารกในครรภ์น้ำหนักตัวน้อย(intra uterine growth retardation – IUGR)ได้ส่วนการจับของ anti Beta 2 glycoprotein I ในหลายตำแหน่ง และ หลายชนิดของเซลล์ รวมทั้งเซลล์บุผนังภายใน, เกร็ดเลือด, platelet , เซลล์เม็ดเลือดขาว monocyte และเซลล์รก(trophoblast)อาจเป็นตัวกระตุ้นส่งสัญญาณภายในเซล์ และการตอบสนองของกระบวนการอักเสบตามมา

สตรีตั้งครรภ์ผู้เกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดรกอาจทำให้เกิดรกบกพร่อง(placental insufficiency) อันนำไปสู่ทารกเสียชีวิต(fetal death)การตรวจทางพยาธิวิทยาพบการขาดเลือด (infarction) ร่วมกับก้อนเลือดรก(placental thrombus), การสะสมเส้นใยรอบเซลล์รก (perivillous fibrin deposit)และรอยโรคอักเสบเรื้อรัง(chronic inflammatory lesion)เป็นต้น

ภาวะแทรกซ้อน (complication)

1. ภาวะแทรกซ้อนทางอายุรศาสตร์ (medicalcomplications ofAntiphosphoslipid syndrome)

1.1 ภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis)(1)

เป็นภาวะแทรกซ้อนสัมพันธ์กับ APS อันพบได้บ่อยที่สุดและอันตราย กล่าวคือ มีลิ่มเลือดอุดตันของหลอดเลือด ส่วนใหญ่ร้อยละ65ถึง70เกิดในหลอดเลือดดำ และประมาณร้อยละ2ของผู้ป่วยทั้งหมดของภาวะหลอดเลือดดำมีลิ่มเลือดพบผลการตรวจLAC ได้ผลบวกตำแหน่งเกิดบ่อยคือระยางค์ล่าง(lower extremity) ส่วนตำแหน่งอื่นเกิดได้เกือบทุกตำแหน่ง

การศึกษาแบบย้อนหลังหนึ่งในผู้ป่วย APS ผู้ไม่ได้รับการรักษา พบอัตราการเป็นซ้ำของภาวะหลอดเลือดลิ่มเลือด ร้อยละ 25 ต่อปี ส่วนอัตราการเกิดซ้ำลดลงด้วยการให้สารต้านการเกาะเป็นลิ่ม(anticoagulant)นอกจากนี้ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ระหว่างช่วงตั้งครรภ์หรือ ช่วงหลังคลอด (postpartum) ในผู้ป่วย APS สูงถึงร้อยละ 25 (15)สอดคล้องกับอีกงานวิจัยหนึ่งรายงานความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดในช่วงตั้งครรภ์ และ หลังคลอด เท่ากับ ร้อยละ 5 ถึง 12

ส่วนการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดง สัมพันธ์กับสารต้านภูมิต้านทานฟอสโฟลิพิด(aPL)ด้วยและเกิดในตำแหน่งไม่ค่อยพบ เช่นหลอดเลือดแดงไต(retinal), หลอดเลือดแดงใต้กระดูกไหปลาร้า (subclavian), และ หลอดเลือดแดงนิ้ว (digital)และ หลอดเลือดแดงแขน (brachial)เป็นต้นผลตามมาที่พบบ่อยที่สุด คือ ภาวะโรคหลอดเลือดสมอง(stroke)จากการอุดตันของหลอดเลือดแดงสมองใหญ่เส้นกลาง(middle cerebral)ส่วนโรคหลอดเลือดสมองตีบชั่วคราว(transcient ischemic attack –TIA)และภาวะตามืดชั่วคราว(amaurosisfugax)สัมพันธ์กับaPL ด้วย ประมาณร้อยละ 4-6 ของผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองผู้มีอายุน้อยกว่า 50 ปีสามารถตรวจพบ aPLเช่นกัน ดังนั้น ผู้ป่วยภาวะหลอดเลือดแดงมีลิ่มเลือดโดยอธิบายไม่ได้ (unexplained arterial thrombosis), โรคหลอดเลือดสมอง, ภาวะตามือชั่วคราว หรือ โรคหลอดเลือดสมองตีบชั่วคราว สมควรได้รับการทดสอบสารต้านภูมิต้านทานฟอสโฟลิพิด(aPL)

1.2 ภาวะเกร็ดเลือดน้อยจากภูมิต้านทานตัวเอง (autoimmune thrombocytopenia)

พบร้อยละ 40-50 ในผู้ป่วย APS ภาวะนี้แยกยากจาก Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)แม้ว่าการรักษาทั้งสองภาวะเหมือนกัน

1.3  อื่นๆ

ความหลากหลายของภาวะทางอายุรศาสตร์(medical condition)สัมพันธ์กับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)เช่นautoimmune hemolytic anemia, livedoreticularis, cutaneousulcers, chorea gravidarum, multi-infarct dementiaและ transverse myelitis เป็นต้น

หมายเหตุ Chorea คือ การเคลื่อนไหวแบบต่อเนื่อง ไม่เป็นจังหวะและไม่มีแบบแผนที่แน่นอน (continuous flow of random movements) ไม่ซ้ำแบบเดิมทุกครั้ง เกิดจากรอยโรคที่ caudate nucleus และ putamen ใน basal ganglion เป็นภาวะแทรกซ้อนหนึ่งของการตั้งครรภ์ที่มีภาวะ eclampsia

2 ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์(obstetric complication of Antiphosphoslipid syndrome)

2.1 การสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและสูญเสียทารก (fetal and recurrent pregnancy loss –RPL)

ผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ที่มีสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและสัมพันธ์กับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)ส่วนใหญ่มักเกิดในช่วงอายุครรภ์มากกว่า 10 สัปดาห์(fetal period of gestation) อย่างไรก็ตามการเสียชีวิตในช่วงนี้เป็นสัดส่วนน้อยมากเมื่อเทียบกับทั้งหมด เนื่องจากส่วนใหญ่มักเกิดก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ การศึกษาในปีค.ศ.2009 ของ Nodlerรายงานผู้ป่วยAPS ผู้มีความเข้มข้น (titre) ของ aPLสูงกว่า มีผลลัพธ์แย่กว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มความเข้มข้นต่ำต่ำ(16)แม้ว่า aPLไม่สัมพันธ์กับ sporadic embryonic pregnancy loss แต่ aPLสัมพันธ์กับการสูญเสียตัวอ่อนและทารกซ้ำซาก(recurrent embryonic หรือ fetal loss) งานวิจัยส่วนใหญ่รายงานการตรวจพบผลบวกของ aPLประมาณ ร้อยละ 5 ถึง 20 ในผู้ป่วยสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากโดย LAC เกี่ยวข้องกับการสูญเสียการตั้งครรภ์สูง ขณะที่anti-b2GPIยังไม่เป็นทราบชัด (17)สำหรับACA ไม่ค่อยมีบทบาทต่อการเกิดทารกตายโดยอธิบายไม่ได้(Unexplained fetal death)มีการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 309 คนผู้พบผลบวกของ ACA เปรียบเทียบกับ สตรีตั้งครรภ์ปกติ จำนวน 618 คน แต่ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติมีการศึกษาในผู้ป่วย APS และ ไม่มีประวัติ thrombophilia ในครอบครัว จำนวน 97 ราย พบว่าผลบวกจากการตรวจ aPL3 และ 2ชนิดมีโอกาสเกิดการแท้งร้อยละ 52.6,2.2 ตามลำดับ

2.2 ภาวะครรถ์เป็นพิษ (preeclamsia)

ภาวะครรภ์เป็นพิษสัมพันธ์กับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS) แม้ร้อยละ11ถึง 17 ของผู้ป่วยภาวะครรภ์เป็นพิษตรวจพบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)(1) แต่ค่อนข้างมีความสัมพันธ์อย่างเด่นชัดกับผู้ป่วยผู้มีภาวะครรภ์เป็นพิษอย่างรุนแรง(severe preeclampsia)และอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ การศึกษาในปีค.ศ.2007 ของ Clark และคณะ(18)พบว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วย APS เกิดภาวะครรภ์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์และผลการศึกษาไปข้างหน้าในผู้ป่วยจำนวน 1,000 คน พบว่า aPLเพิ่มความเสี่ยงการเกิดความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์(pregnancy induced hypertension) ด้วยค่าความเป็นต่อ (Odd ratio) เท่ากับ 5.5 และความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ชนิดรุนแรง(severe pregnancy induced hypertension) ด้วยค่าความเป็นต่อ (Odd ratio) เท่ากับ 8.1 (19)

2.3 ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์(intrauterine growth retardation)

พบประมาณร้อยละ 15ถึง30 ในผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านโฟสโฟลิพิด(APS)แม้ว่า APS สัมพันธ์กับการเกิดภาวะเจริญเติบโตช้าในครรภ์แต่ยังมีหลักฐานโต้แย้งเกี่ยวกับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)เพียงอย่างเดียว ต่อการเกิดภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ความแตกต่างนี้เป็นผลจากบางงานวิจัยรวมผู้ป่วยผู้มีการทดสอบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิดผลบวกต่ำ (low positive test )รวมเข้าด้วยกัน

2.4 การคลอดก่อนกำหนด (preterm birth)

ผู้ป่วยผู้มีประวัติสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและมีสารภูมิต้านทานต้านผอสโฟลิพิด(aPL)มีอัตราการคลอดก่อนกำหนดสูงกว่าปกติ(20)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิดเหตุร้ายแรง (catastrophic antiphospholipidsyndrome-CAPS)

เป็นกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิดที่มีอาการฉับพลัน และมีภาวะล้มเหลวของหลายอวัยวะ(Multiorgan failure) (2, 4) ด้วยเกิดลิ่มเลือดขนาดเล็กจำนวนมากในหลายอวัยะที่พบบ่อยได้แก่ สมอง ไต ปอด และผิวหนัง เป็นอันตรายถึงชีวิตถึงร้อยละ 50 อุบัติการณ์ของภาวะเหตุร้ายแรงค่อนข้างต่ำ ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาทดลองควบคุมสุ่มอิสระ(randomized control trial – RCT) ชัดเจน ส่วนการตรวจทางห้องปฏิบัติการณพบเกร็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดแดงแตกสลาย หรือ การกระตุ้นระบบการแข็งตัวของเลือด เป็นต้น(3)การรักษาในกลุ่มนี้ ได้แก่ ยาต้านการแข็งตัวของเลือด , plasmapaeresis, IVIG, steroid และ rituximab เป็นต้น

รูปภาพที่ 2 ลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยา(histology)ของ catastrophic APS (A) cerebral microthrombi (B) renal microthrobi (C) schistocytesจาก bloodsmear (2)

การจัดการ (management)

จุดมุ่งหมายของการรักษาขณะตั้งครรภ์เพื่อให้ผลลัพธ์ทั้งด้านแม่และลูกดีขึ้นการรักษาควรแบ่งผู้ป่วยเป็นสองกลุ่ม ตาม American College of Ostetricians and Gynecologists(ACOG) practice bulletin ปีค.ศ.2012ดังนี้ (1)

1. กลุ่มมีประวัติเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดหลอดเลือด(history of thrombotic event) (1)

ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่แนะนำการป้องกันต้านเลือดเกาะเป็นลิ่ม(prophylactic anticoagulant)ด้วย สาร heparin ตลอดการตั้งครรภ์และ 6 สัปดาห์หลังคลอดเป็นอย่างน้อยหรือควรได้รับตลอดไปการให้สาร heparin เพื่อลดความเสี่ยงภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดในมารดา(maternal thromboembolism) ขณะตั้งครรภ์ครั้นหลังการคลอดสามารถเปลี่ยนเป็นยาwarfarin ได้ ส่วนประโยชน์ของยาaspirin ยังไม่เป็นที่ทราบชัด

2. กลุ่มไม่มีประวัติลิ่มเลือดอุดหลอดเลือดมาก่อน(no prior history of thrombotic event)(1)

ยังปราศจากการศึกษาที่ดีพอสำหรับการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้อย่างเหมาะสมแต่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำการเฝ้าระวังทางคลินิก(clinical surveillance) หรือ การสารต้านการเกิดลิ่ม(anticoagulant)ด้วย heparin ขณะตั้งครรภ์และ 6 สัปดาห์หลังคลอด ด้วยการพิจารณาอย่างสมเหตุสมผล นอกจากนี้ การศึกษาแบบทบทวนวรรณกรรมระบบเชิงปริมาณ(meta-analysis)สรุปว่าหากผู้ป่วยมีปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซาก และสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL) การให้สารheparin ร่วมกับยาaspirin ขนาดต่ำ อาจช่วยลดปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ราวร้อยละ 54(21)ประมาณการว่าร้อยละ 75 ของสตรีตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้สามารถตั้งครรภ์และสามารถคลอดบุตรได้ตามปกติการที่ได้รับการรักษาการร่วมกันดีกว่าการให้aspirin ขนาดต่ำอย่างเดียว หรือ การได้ยาprenisoloneดังนั้น สำหรับผู้ป่วยผู้มีปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากแต่ไม่มีปัญหาลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดมาก่อน ควรได้รับการการรักษาแบบใช้ยาร่วมกัน

ผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)แม้ได้รับการรักษาแล้ว ร้อยละ 20ถึง30 ยังคงพบปัญหาการสูญเสียทารกในทางกลับกัน บางรายแม้พบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)หรือ มีประวัติการตั้งครรภ์ผิดปกติมาก่อน กลับสามารถตั้งครรถ์และคลอดปกติโดยไม่ได้รับการรักษาใด

การรักษาทางยาสำหรับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(medical treatment in APS)

1. Aspirin

กลไกการทำงานของ asprinคือ ยับยั้งการเปลี่ยน arachidonic acid เป็น thromboxane A2 ด้วยthromboxane A2 เป็นสาเหตุของplatelet aggregrationและ vasoconstriction ขณะที่มีการสร้าง prostacyclin อันมีผลตรงข้ามกัน ขนาดยาที่ใช้คือ 60 ถึง 80 มิลลิกรัมต่อวัน ผลข้างเคียงคือมีความเสี่ยงเลือดออกจากหลอดเลือดขนาดเล็กระหว่างการผ่าตัดการให้ aspirin อย่างเดียวเปรียบเทียบกับยาหลอกพบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในผู้ป่วย APS (22)

2. Unfractionated Heparin(UFH)

กลไกการทำงานของ heparin คือ ช่วยป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ และหลอดเลือดแดง นอกจากนี้ยังช่วยป้องกันลิ่มเลือดภายใน microcirculation กล่าวคือ heparin จับกับ Beta 2 glycoprotein I ซึ่งคลุม syncytiotrophoblastการจับนี้ป้องกันการจับของ ACA และ anti Beta2 glycoprotein I ช่วยป้องกันการทำลายเซลล์ รายงานการวิจัยพบว่า heparin สามารถจับกับ aPLในหลอดทดลองได้ขนาดที่ใช้คือ 5,000ถึง 10,000 ยูนิต ฉีดเข้าชั้นไขมันใต้ผิวหนัง(subcutaneous fat) วันละ 2 ครั้งและ เมื่อเปรียบเทียบขนาดของยาพบว่าไม่มีความแตกต่างกันระหว่างขนาดสูง(high dose)กับขนาดต่ำ(low dose)(21) ผลข้างเคียงได้แก่ เลือดออก (bleeding), เกร็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia),กระดูกหัก(fracture),กระดูกบาง (osteopenia)และกระดูกพรุน(osteopororsis) เป็นต้น มีรายงานว่า unfractionated Heparin (UFH)ลดความหนาแน่นกระดูก(Bone Mass Density)ส่วน lumbar spine ประมาณ ร้อยละ 5.4 และ LMWH ลดความหนาแน่นกระดูกร้อยละ 5 เทียบกับร้อยละ 3 ในสตรีตั้งครรภ์ปกติและยังมีการศึกษาเกี่ยวกับunfractionated heparin ร่วมกับ aspirin ช่วยลดอุบัติการณ์เกิดการสูญเสียการตั้งครรภ์ เมื่อเปรียบเทียบกับ aspirin อย่างเดียว หรือช่วยภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ร้อยละ 43(21

3. Low molecular weight heparin(LMWH)

การศึกษาในหลอดทดลองพบว่า LMWH สามารถช่วยฟื้นฟูการทำงานของtrophoblastได้ แต่การศึกษาพบว่า LWMH ร่วมกับ aspirin ไม่มีความแตกต่างทางสถิติ เมื่อเปรียบเทียบกับ asprinอย่างเดียวหรือการให้ภูมิต้านเข้าหลอดเลือดดำ(intravenous immunoglobulin – IVIG)ในการลดการเกิด pregnancy loss เดียว (21) ปัจจุบันไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบอย่างแน่ชัดและดีเพียงพอระหว่าง LMWH กับ UFHจำเป็นที่ต้องมีการศึกษาในกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ขึ้น และรูปแบบการศึกษาในเชิงทดลองมากขึ้นอย่างไรก็ตามมีการรวบรวมการศึกษาร่วมกันของ UFH และ LMWH พบว่าช่วยลดการสูญเสียการตั้งครรภ์หรือ คลอดก่อนกำหนดร้อยละ 35แม้ว่าLMWH และ UFH มีความแตกต่างกัน เช่น ความสามารถในการจับ thrombin หรือ โปรตีนอื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่งขณะตั้งครรภ์ แต่ทั้ง2 ชนิด ต่างมีคุณสมบัติเท่ากันต่อการเป็นantithrombotic agent ในสตรีไม่ตั้งครรภ์ ดังนั้นไม่สามารถบอกแน่ชัดได้ว่าทั้ง 2 ชนิด มี biological effect เท่ากัน

4. Intravenous Immunoglobulin(IVIG)

แนะนำสำหรับผู้ป่วยเป็นโรครุนแรง, มี heparin-induced thrombocytopeniaหรือ ล้มเหลวจากการรักษาด้วยยาอื่นมาก่อนหน้า โดยเฉพาะภาวะครรภ์เป็นพิษ และ ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ขนาดยา 0.4 กรัม/กิโลกรัม ระยะเวลา 5 วัน ให้ซ้ำได้ทุกเดือน หรือ ให้ขนาด 1 กรัม/กิโลกรัมทุกเดือน แต่ราคาของยาค่อนข้างแพง ผลการศึกษายังมีข้อโต้แย้งเกี่ยวกับประสิทธิภาพ ส่วนการศึกษาเชิงทดลองขนาดเล็กไม่พบประโยชน์จากการใช้ IVIGขณะที่บางการศึกษารายงานสามารถช่วยลดภาวะแทรกซ้อน จำเป็นต้องอาศัยการศึกษาแบบทดลองควบคุมแบบกลุ่มเพิ่มเติม

5. Prednisolone

ประสิทธิภาพในการรักษากลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ยังไม่แน่ชัด และ มีความเสี่ยงสัมพันธ์กับการใช้ prednisolone เพื่อการป้องกัน(prophylaxis)พบว่ากลุ่มได้ยา prednisoloneเพิ่มการรับเด็กแรกเข้าหออภิบาลผู้ปวยหนักมากเป็น 9 เท่า, เพิ่มภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์ 3.3.เท่า,เพิ่มความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และเด็กแรกเกิดน้ำหนักน้อย เป็นต้นรายงานการรักษาเกี่ยวกับการใช้ prednisolone เพื่อรักษาใน APS พบ อัตราการประสบความสำเร็จการตั้งครรภ์ ถึง ร้อยละ 60ถึง 70 มีการศึกษาmeta-analysis สรุปว่าการให้ prednisolone และ low dose aspirin ไม่ช่วยลดการสูญเสียการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มได้รับการรักษา ซึ่งการเปรียบเทียบผลการทดลองของแต่ละการวิจัยทำได้ยากเพราะว่ามีความแตกต่างกันเกี่ยวกับอาการทางคลินิก การตรวจห้องปฏิบัติการณ์ และ ขนาดของยา นอกจากนี้หลายงานวิจัยไม่เป็นการทดลองควบคุมแบบสุ่มอย่างไรก็ตามการให้prednisolone ในผู้ป่วย secondary APS สัมพันธ์กับ SLE active ควรได้รับในขนาดต่ำทีสุดอันสามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรค

6. การรักษาด้วยการกดภูมิต้านทาน (immunosuppressive therapy)

เช่น azathioprine และ cyclosporine เป็นต้น ไม่มีการศึกษาประเมินที่ดี แต่ไม่พบว่าการรักษาด้วยยากลุ่มนี้จะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษามาตรฐานในปัจจุบัน

การตรวจติดตามสุขภาพทารก (Testing)

เนื่องจากผู้ป่วย APS มีความเสี่ยงต่อการเกิด IUGR และ stillbirth ได้ ดังนั้นการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และ ตรวจติดตามสุขภาพนับว่ามีความสำคัญ แม้ว่าไม่มีข้อมูลทีสนับสนุนหรือคัดค้านแนวทางการปฏิบัติเฉพาะ แต่ผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากแนะนำการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วงไตรมาสที่-3 ของการตั้งครรภ์ร่วมกับการตรวจอุลตราซาวด์เป็นระยะ

การรักษาผู้ป่วยในระยะยาว (long-term management)

ความเสี่ยงในระยะยาวของผู้ป่วย APS คือ thrombosis และ storkeมีรายงานการศึกษารวมในกลุ่มที่ไม่มีประวัติเรื่องลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน พบว่า ประมาณ ร้อยละ 50 จะพบลิ่มเลือดอุดตัน ภายใน 3-10 ปีหลังจากตรวจติดตาม และ ร้อยละ 10 จะพบ SLE ตามมา (22) อย่างไรก็ตามยังไม่มีวิธีการในปัจจุบันสำหรับการทำนายว่าผู้ป่วยAPS ที่ได้รับการรักษาด้วย anticoagulant จะเกิด recurrent thrombosis ภายหลังจากการหยุดใช้ยา นอกจากนี้ ไม่มีหลักฐานที่ช่วยสนับสนุนการรักษาระยะ เมื่อมี thrombotic event เกิดขึ้น ดังนั้นการรักษาระยะควรส่งไปให้ผู้เชี่ยวชาญ เช่น internist ,hematologist หรือ Rheumatologist

การคุมกำเนิดในผู้ป่วย APS ไม่ควรใช้การคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น ควรใช้ใช้โปรเจสเทอโรน(Progestin only forms) ในการคุมเนิด

ประมาณ ร้อยละ 30 ของเด็กแรกเกิดพบว่าได้รับ antiphospholipid antibodies จากมารดาได้ ซึ่งจากการศึกษาในปี ค.ศ. 2009 ของ Tincaniพบว่า เพิ่มความเสี่ยงการเกิดพัฒนาการเรียนรู้ทีผิดปกติ (learning disability) และ จากการศึกษาในปี ค.ศ. 2009 ของ Sichenพบเพิ่มความเสี่ยง 4 เท่าสำหรับการเกิด perinatal stroke ในทารก แต่ยังต้องการข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อยืนยันข้อสรุปนี้

สรุป

APS เป็นโรคที่มีความสำคัญโรคหนึ่งสำหรับสตรีตั้งครรภ์ การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เริ่มแรกจะส่งผลที่ดีต่อทั้งมารดาและทารก ทั้งยังเป็นการช่วยป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. D. Ware Branch, MD, Calla Holmgren, MD, and James D. Goldberg, MD..Antiphospholipid Syndrome. Practice Bulletin Number 132, December 2012.
2. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum2002;46:1019-27.
3. Danielle Cohen, Stefan P Berger, Gerda M Steup-Beekman, , Kitty W M Bloemenkamp, Ingeborg M Bajema.Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. BMJ 2010; 340:2541.
4. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum2002;46:1019-27.
5. David Keeling, Ian Mackie, Gary W. Moore, Ian A. Greer, Michael Greaves and British Committee for Standards Haematology . Guidelines on the investigation and management of antiphospholipidsyndrome.British Journal of Haematology, 2012, 157, 47–58
6. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101:1827–32.
7. Lockshin MD. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU HospJt Dis 2008;66:195–7.
8. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, John C. Hauth, Dwight J. Rouse, Catherine Y. Spong. Williams OBSTETRICS 23RDedition :The McGraw-Hill Companies;2010.p1151-1155.
9. Rand JH, Wu XX, Andree HAM, et al: Pregnancy loss in the antiphospholipidantibody syndrome—a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med337:154, 1997a
10. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies. Arch Pathol Lab Med 2002;126:1424–9.
11. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J ThrombHaemost 2006;4:295–306.
12. Shi W, Chong BH, Hogg PJ, et al: Anticardiolipin antibodies block the inhibitionby _2 glycoprotein I of the factor Xa generating activity of platelets.ThrombHaemost 70:342, 1993
13. Chamley LW, Duncalf AM, Konarkowska B, et al: Conformationally altered beta(2)-glycoprotein I is the antigen for anti-cardiolipin autoantibodies. ClinExpImmunol 115:571, 1999
14. Vittorio Pengo, Amelia Ruffatti, Cristina Legnani, Sophie Testa, TizianaFierro, Francesco Marongiu. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of study high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective. The American Society of Hematology2011; 118: 4714-4718
15. Erkan, D., Harrison, M.J., Levy, R., Peterson, M.,Petri, M., Sammaritano, L., Unalp-Arida, A., Vilela, V., Yazici, Y. &Lockshin, M.D. (2007) Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis and Rheumatism, 56, 2382– 2391
16. Branch DW. Clinical consequences of antiphospholipidb antibodies: an historic cohort study. ObstetGynecol 1994;83:372–7.
17. Nodler J, Moolamalla SR, Ledger EM, et al: Elevated antiphospholipid antibodytiters and adverse pregnancy outcomes: Analysis of a population-based hospital dataset. BMC Pregnancy Childbirth 9(1):11, 2009
18. Opatrny L, David M, Kahn SR, Shrier I, Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol2006;33:2214-2
19. Clark EAS, Silver RM, Branch DW: Do antiphospholipid antibodies causepreeclampsia and HELLP syndrome? Curr Rheum Reports 9:219, 2007b
20. Yamada H, Atsumi T, Kobashi G, Ota C, Kato EH, Tsuruga N, et al. Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hypertension and adverse pregnancy outcomes. J ReprodImmunol 2009;79:188–95.
21. Clark CA, Spitzer KA, Crowther MA, et al: Incidence of postpartum thrombosisand preterm delivery in women with antiphospholipid antibodies and recurrentpregnancy loss. J Rheumatol 34:992, 2007a
22. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant . Cochrane Database of Systematic Reviews 2007.
23. Tulppala M, Marttunen M, Soderstrom-Anttila V, Ailus K, PalosuoT, Ylikorkala O. Low dose aspirin in the prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscar- riage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hu-man Reproduction 1997;12(1):191.

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (Hyperprolactinemia)

นพ. พิชญ์  จันทร์ดียิ่ง
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

ภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Hyperprolactinemia) คือ ภาวะที่พบความผิดปกติของระดับโปรแลคตินในเลือด (ค่าปกติ น้อยกว่า 25 mcg/L ในผู้หญิง และ 20 mcg/L ในผู้ชาย)1 สามารถพบได้ในทุกช่วงอายุ อุบัติการณ์ (prevalence) พบได้ร้อยละ 0.4 ในประชากรปกติ ร้อยละ 9-17 ในผู้ป่วยที่มีปัญหาความผิดปกติของประจำเดือน 2,3,4 และสูงถึง ร้อยละ 30-40 ของผู้ป่วยภาวะมีบุตรยาก5 หากศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีปัญหาไม่ตกไข่ พบอุบัติการณ์ของภาวะระดับโปรแลคตินสูง ร้อยละ 15 และ สูงถึง ร้อยละ 43 ในกลุ่มที่อาการน้ำนมไหล (galactorrhea) ร่วมด้วย4 แต่อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์เกิดที่แท้จริงอาจจะยากที่จะศึกษาเนื่องจากผู้ป่วยหลายคนไม่มีอาการแสดง (asymptomatic) 6

โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น single-chain peptide hormone1 ประกอบด้วย อะมิโน แอซิด(amino acid) 199 ตัว ยีนบนโครโมโซม คู่ที่ 6 ทำหน้าที่ควบคุมการสร้างสารโปรแลคติน ในภาวะปกติ(basal state) โปรแลคตินสามารถแบ่งออกได้ 3 รูปแบบ คือ monomer(little prolactin,23 kDa) เป็นรูปแบบที่พบได้มากสุด พบประมาณ ร้อยละ 85 และ มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด ,dimer(big prolactin,50 kDa) พบประมาณร้อยละ 5-10 และ multimeric(big-big prolactin, ,มากกว่า 100 kDa) เป็นต้น7,8 dimer และ multimeric prolactin สามารถเปลี่ยนเป็น monomeric prolactin ได้โดยการสลาย disulfide bond หากพบปริมาณของโปรแลคตินที่น้ำหนักมากกว่า 100 kDa เป็นส่วนใหญ่ เรียกว่า macroprolactinemia นอกจากนี้โปรแลคตินยังมีความคล้ายคลึงกับ growth hormone และ placental lactogen โดยพบว่ามีลำดับของอะมิโน แอซิค ที่เหมือนกัน ร้อยละ 16 และ 13 ตามลำดับ หน้าที่ของโปรแลคตินมีหลายอย่าง ได้แก่ lactation(หน้าที่หลัก), luteal function, reproductive behavior และ การแข็งตัวของเลือด เป็นต้น

การหลั่งโปรแลคตินจะถูกหลั่งจาก lactotroph cell ของ ต่อมใต้สมอง 1,9 และถูกควบคุมจากฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง(hypothalamus) โดยสารที่มีบทบาทคือ hypothalamic-releasing factor หลักฐานหลายแนวทางสนับสนุนว่า Dopamine เป็น primary prolactin inhibiting factor ซึ่งถูกหลั่งโดย tuberoinfundibular dopaminergic neuron เข้าไปยัง portal hypophyseal vessel ไปออกฤทธิ์กับตัวรับของ dopamine ที่ต่อมใต้สมอง นอกจากนี้ thyrotrophin-releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal peptide และ prolactin-releasing peptide มีบทบาทในการกระตุ้นการหลั่งโปรแลคตินเช่นกัน1

ดังนั้นหากการหลั่งสาร dopamine จาก ต่อมใต้สมอง(hypothalamus)ไปยัง ต่อมใต้สมองส่วนหน้า ถูกขัดขวาง เช่น จาก ก้อนเนื้องอก ยาบางชนิด หรือ การตัดก้านต่อมใต้สมองออก เป็นต้น ย่อมส่งผลทำให้ระดับ prolactin สูงขึ้น จนเกิดภาวะ hyperprolactinemia ได้ในที่สุด

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงมีหลายสาเหตุ ทั้งจาก physiologic และ pathologic problem ดังตารางที่ 1

ตัวอย่างสาเหตุของภาวะระดับโปรแลคตินสูง

1. Pituitary tumor

สามารถแบ่งประเภทได้หลายวิธี เช่น ตามขนาด หรือ ตามตามการสร้างฮอร์โมน เป็นต้น เนื้องอกของต่อมใต้สมองสามารถสร้างฮอร์โมนโปรแลคตินเรียกว่า prolactinoma พบได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยภาวะระดับโปรแลคตินสูงถาวร(persistent hyperprolactinemia) อุบัติการณ์ ประมาณร้อยละ 25-30ของกลุ่ม functioning pituitary tumor นอกจากนี้ยังเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มโรค multiple endocrine neoplasia syndrome type 1(MEN-1) ด้วย 10 หากแบ่งเนื้องอกต่อมใต้สมองตามขนาด แบ่งออกเป็น 2 ชนิดตามขนาด คือ

1.1 Microadenoma

เป็น monoclonal in origin ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของก้อนเนื้องอกน้อยกว่า 10 มิลลิเมตร เกิดจากกลไกการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ต่อมใต้สมองผิดปกติ ทำให้เกิดการสร้างและหลั่งฮอร์โมน รวมถึงการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิดก้อนเนื้องอก นอกจากนี้ปัจจัยทางกายวิภาคที่ส่งผลต่อการเกิดเนื้องอก เช่น การลดความเข้มข้นของสารโดปามีน(dopamine)ใน hypophyseal portal system และ/หรือ vasucular isolation ของก้อนเนื้องอก เป็นต้น ส่วนใหญ่ microadenoma สามารถลดขนาดและหายไปได้เอง มีส่วนน้อยมากที่โตขึ้นกลายเป็น macaroadenoma มีการศึกษาในผู้ป่วย microadenoma ที่ไม่ได้รับการรักษาพบว่า โอกาสโตขึ้นกลายเป็น macroadenoma ประมาณร้อยละ 7

1.2 Macroadenoma

ก้อนเนื้องอกที่ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของมากกว่าหรือเท่ากับ 10 มิลลิเมตร กลไกการเกิดเช่นเดียวกับ microadenoma

2. Idiopathatic hyperprolactiemia

ภาวะระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่พบสาเหตุ พบได้ประมาณร้อยละ 30-40 ของกลุ่มที่ไม่มีความผิดปกติทางกายวิภาค(hypothalamic pituitary anatomy) โดยประมาณร้อยละ 10 ตรวจพบว่าเป็น microprolactinoma ที่ไม่พบในช่วงแรกจากภาพทางรังสี และประมาณร้อยละ 33 ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติเอง ในขณะที่เหลือยังคงพบระดับโปรแลคตินสูง 11

3. Iatrogenic hyperprolactinemia

สาเหตุในกลุ่มนี้ส่วนใหญ่คือ ยา (drug induced hyperprolactinemia ) เช่น ยากลุ่มยาต้านซึมเศร้า ยารักษาทางโรคจิตเวช ยาป้องกันอาเจียน และ ยาลดความดัน เป็นต้น ดังตารางที่ 1

4. Other cause

มักสัมพันธ์กับโรคประจำตัว เช่น โรคไทรอยด์พร่อง(hypothyroidism) จากการเพิ่มการหลั่ง TRH , โรคไตวาย(renal failure) และ โรคตับวาย(hepatic failure) จากการลดการกำจัดโปรแลคติน และ โรคถุงน้ำรังไข่(PCOS) จากการเพิ่มการสร้างโปรแลคติน เป็นต้น

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

อาการจากระดับโปรแลคตินที่สูงในเลือด มักจะพบในผู้หญิงวัยก่อนหมดระดู (premenopausal women) และผู้ชาย แต่ไม่ค่อยพบในผู้หญิงวัยหลังหมดระดู (postmenopause women) ผลจากภาวะนี้ส่งผลต่อกระตุ้นการสร้างและหลั่งน้ำนมแล้วยังส่งผลต่อการทำงานของระบบสืบพันธุ์ (gonadal function)12,13 ทำให้เกิดภาวะรังไข่ทำงานบกพร่อง(hypogonadism) กล่าวคือ ระดับโปรแลคตินที่สูงจะรบกวนการหลั่งของ GnRH (gonadoytrophin-releasing hormone) , ยับยั้งการหลั่ง FSH และ LH นอกจากนี้ยังส่งผลต่อโดยตรงต่อกระบวนการ gonadal steroidogenesis บกพร่อง เป็นต้น 1,12 ส่งผลให้เกิดภาวะ anovulation โดยความรุนแรงของอาการแปรผันโดยตรงกับระดับโปรแลคติน กล่าวคือ ในรายที่มีระดับโปรแลคตินที่สูงมาก ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของประจำเดือน และน้ำนมไหล ในขณะที่ระดับโปรแลคตินที่สูงเล็กน้อย สัมพันธ์กับ ภาวะ short luteal phase, ความต้องการทางเพศลดลง(decrease libido) และ ภาวะมีบุตรยาก เป็นต้น

ระดับเอสโตเจนที่ต่ำลง จากภาวะ hypogonadism ทำให้มวลกระดูกน้อยลงโดยเฉพาะส่วน trabecular bone13 อาจทำให้เกิดกระดูกบางตามมา(osteopenia) และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน 4.5 เท่า14 แม้ภายหลังการรักษาจนระดับเอสโตเจนและโปรแลคตินกลับคืนสู่ระดับปกติจะช่วยเพิ่มมวลกระดูกได้ แต่ไม่เท่าระดับปกติ12

ในกรณีที่สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงเกิดจากก้อนเนื้องอกที่ต่อมใต้สมอง มักส่งผลต่อระบบประสาทจากที่กดเบียดของก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ขึ้น เช่น ปวดศีรษะ การมองเห็นบกพร่องเพียงเล็กน้อย หรือ ตาบอด เป็นต้น12

จากการศึกษาในปี 2005 ของ Aykut และคณะ15 โดยทำการรวบรวมข้อมูลจากผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูง จำนวน 104 คน พบว่าอาการที่พบบ่อยที่สุด คือ Infertility(ร้อยละ 48) และ oligomenorrhea(ร้อยละ 29) galactorrhea (ร้อยละ 24) และ visual change(ร้อยละ 13)

ในผู้ชาย ภาวะนี้ส่งผลให้เกิด hypogonadotropic hypogonadism จะมีอาการ เช่น ความต้องการทางเพศลดลง, มีบุตรยาก ,เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ และ มีเต้านม(gynecomastia) เป็นต้น นอกจากนี้มักพบอาการผิดปกติทางระบบประสาทจาการโตของเนื้องอก12 ในขณะที่เรื่อง galactorrhea พบได้ค่อนข้างน้อย เนื่องจากเนื่อเยื่อเต้านมของผู้ชายไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน ความไวต่อโปรแลคตินจึงน้อย

ในวัยหลังหมดประจำเดือน ระดับโปรแลคตินไม่ได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากฮอร์โมนมันอยู่ในระดับต่ำ แต่อาจพบการโตขึ้นของก้อนเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมองส่งผลให้เกิดอาการทางระบบประสาทและการมองเห็นได้ดังที่กล่าวข้างต้น12

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงสาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงในเลือด1

Stimulatory factors

• β–Endorphin
• 17β–Estradiol
• Enkephalins
• Gonadotropin–releasing hormone
• Histamine
• Serotonin
• Substance P
• Thyrotropin–releasing hormone
• Vasoactive intestinal peptide acid

Pituitary conditions

• Acromegaly
• Addison disease
• Craniopharyngioma
• Cushing syndrome
• Hypothyroidism
• Histiocytosis
• Lymphoid hypophysitis
• Metastatic tumors (especially of the lungs and breasts)
• Multiple endocrine neoplasia
• Nelson syndrome
• Pituitary adenoma (microadenoma or macroadenoma)
• Post–oral contraception
• Sarcoidosis
• Thyrotropin–releasing hormone administration
• Trauma to stalk
• Tuberculosis

Inhibitory factors

• Dopamine
• γ–Aminobutyric acid
• Histidyl–proline diketopiperazine
• Pyroglutamic

Metabolic dysfunction

• Ectopic production (hypernephroma, bronchogenic sarcoma)
• Hepatic cirrhosis
• Renal failure
• Starvation refeeding

Physiologic conditions

• Anesthesia
• Empty sella syndrome
• Idiopathic
• Intercourse
• Major surgery and disorders of chest wall (burns, herpes, chest percussion)
• Newborns
• Nipple stimulation
• Pregnancy
• Postpartum (nonnursing: days 1–7; nursing: with suckling)
• Sleep
• Stress
• Postpartum

Drug conditions

• αMethyldopa
• Antidepressants (amoxapine, imipramine, amitriptyline)
• Cimetidine
• Dopamine antagonists (phenothiazines, thioxanthenes, butyrophenone, diphenylbutylpiperidine, dibenzoxazepine, dihydroindolone, procainamide, metaclopramide)
• Estrogen therapy
• Opiates
• Reserpine
• Sulpiride
• Verapamil

ในเด็กพบ prolactinoma ได้ไม่บ่อย แต่เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่แล้ว อัตราส่วนพบ macroadenoma สูงกว่า อาการที่พบ ได้แก่ delayed puberty, primary amenorrhea และ galactorrhea12

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง(diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยจะพบระดับโปรแลคตินสูงกว่าค่าปกติ โดยแนะนำให้วินิจฉัยแยกโรคอื่นๆออกไป เช่น ประวัติการรับประทานยาบางชนิด โรคไทรอยด์พร่อง โรคไตวาย โรคตับวาย และ เนื้องอกของต่อมพิทูอารี เป็นต้น ดังนั้นจึงแนะนำซักประวัติ และเจาะเลือด เช่น prolactin ,TSH ,BUN, Cr, AST, ALT เป็นต้น โดยทั่วไปความถี่ของหลั่งโปรแลคตินแบบ pulsatile จะแตกต่างกันไปตามช่วงเวลา การหลั่งจะถูกออกมาเป็นช่วง กล่าวคือ ในช่วง follicular phase พบได้ 14 pulsatile/day ในขณะที่ช่วง late luteal phase จะความถี่ของการหลั่งเพียง 9 pulsatiles/day และระดับที่ต่ำที่สุดคือ ช่วงเช้า (Midmorning) ระดับโปรแลคตินจะเริ่มสูงประมาณ 1 ชั่วโมงหลังจากนอนหลับ จนสูงสุดในช่วง 5.00น.-7.00น. ในตอนเช้าจึงควรเจาะหลังตื่นนอนอย่างน้อย 1-2 ชั่วโมง12 นอกจากนี้ยังมีภาวะอื่นๆที่ส่งผลให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ เช่น ความเครียด การเจาะเลือด9 กระตุ้นเต้านม หรือ การตรวจร่างกาย เป็นต้น ดังนั้นหากมีระดับโปรแลคตินสูงและไม่แน่ใจควรทำการตรวจซ้ำเพื่อยืนยันอีกครั้ง16 อาจตรวจในวันถัดไปร่วมกับเจาะ 2-3 ครั้ง ห่างกัน 15-20 นาทีเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบจากการหลั่งโปรแลคตินในลักษณะ pulsatile12

ระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 500 mcg/L สามารถวินิจฉัย macroprolactinoma ได้เลย แม้ว่าระดับโปรแลคตินที่สูงมากว่า 250 mcg/L บ่งชี้ถึงสาเหตุจาก prolactinoma แต่ยาบางชนิด เช่น Risperidone และ metoclopramide อาจพบระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 200 mcg/L ได้ ดังนั้นนักวิจัยบางท่านแนะนำให้ส่งตรวจ MRI ในผู้ป่วยทุกราย หากระดับโปรแลคตินสูงกว่า 100 mcg/L แนวทางการวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงดัง แผนภาพที่ 1

ในผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่มีอาการ แนะนำประเมิน macroprolactin เนื่องจาก ร้อยละ 85 ของโปรแลคตินในกระแสเลือด เป็น monomeric form ส่วนที่เหลือ เป็น dimer และ polymeric form macroprolactin คือ โปรแลคตินที่จับอยู่กับ Antiprolactin autoantibody(IgG) โดยระดับโปรแลคตินที่สูงขึ้นเป็นผลจากการลดความสามารถในการกำจัด macroprolactin เรียกว่า pseudo-hyperprolactinemia12 การตรวจวัดระดับโปรแลคตินหลายๆวิธีไม่สามารถใช้ได้ ดังนั้นผู้ทำการส่งตรวจจำเป็นต้องทราบลักษณะวิธีของการตรวจวัดระดับโปรแลคตินที่มี โดยการตรวจด้วยวิธี Polyethylene glycol precipitation สามารถใช้ได้และราคาไม่แพง(most practical method) และการวินิจฉัยนี้จะสามารถช่วยลดการส่งตรวจและการรักษาที่ไม่จำเป็นได้ เพื่อหลีกเลี่ยงความผิดพลาด การอาศัยเพียงอาการเพียงอย่างเดียวไม่สามารถใช้แยก hyperprolactinemia กับ macroprolactinemia ได้ การตรวจ ด้วยgel-filtration chromatography เป็น gold standard method ที่ใช้ในการยืนยันผลการตรวจได้แต่ราคาค่อนข้างแพง และใช้ระยะเวลานาน 17

ปรากฏการณ์ฮุค(hook effect) พบในรายที่ระดับโปรแลคตินกับอาการทางคลินิกไม่สัมพันธ์กัน คือในผู้ป่วย macroadenoma ที่พบระดับโปรแลคตินปกติ หรือสูงเล็กน้อย อธิบายจากความเข้มข้นของโปรแลคตินสูงมากเกินไปทำให้เกิดการอิ่มตัวของแอนตี้บอดี้จากการจับกับโปรแลคตินใน immunoradiometric assay ทำให้ค่าโปรแลคตินที่น้อยกว่าความเป็นจริง สามารถตรวจยืนยันได้โดยการเจือจางซีรัม 1:100 เพื่อกำจัด unbound form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป12

นอกจากนี้ยังมีอีกหลายวิธีการตรวจเกี่ยวกับการหลั่งโปรแลคติน (dynamic tests for prolactin secretion)เช่น การให้ TRH, nomifensine, domperidone, insulin-induced hypoglycaemia เป็นต้น แต่ไม่ได้ดีไปกว่าการตรวจระดับโปรแลคติน

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง สามารถแบ่งการรักษาออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ดังนี้ คือ

1. กลุ่มที่มีสาเหตุจากก้อนเนื้องอก (Pituitary adenoma cause)

1.1 Microadenoma

เป้าหมายหลักในการรักษา คือ ฟื้นฟูการทำงานของ gonadal และ sexual function จากการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ

1.1.1การรักษาเชิงอนุรักษ์ (Expectant management)

พิจารณาในกรณีผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตร โดยประจำเดือนมาปกติ และ ไม่มีอาการผิดปกติจากก้อนเนื้องอกที่โตขึ้น การตรวจติดตามอาศัยระดับโปรแลคติน และ การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ โดยพิจารณาทำซ้ำภายใน 12 เดือน หากระดับโปรแลคตินไม่เปลี่ยนแปลง การตรวจติดตามสามารถห่างออกได้

1.1.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

ยาที่ใช้ในการรักษาแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Bromocriptine , carbergoline และ Pergoline เป็นต้น ผลข้างเคียงจากยาก ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ความดันต่ำ เวียนศีรษะ อ่อนเพลีย คัดจมูม ซึม และ ท้องผูก เป็นต้น ควรระวังในผู้ป่วยโรคตับเนื่องจากยาถูกขับออกผ่านทางน้ำดี

• Non-ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Quinagolide เป็นต้น

1.1.2.1 Bromocriptine

ยากลุ่ม erkot alkaloid ในปัจจุบันตาม Endocrine Society Clinical Practice Guideline แนะนำว่าการใช้ dopamine agonist คือ bromocriptine ช่วยลดระดับโปรแลคติน ลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ฟื้นฟูระบบการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) ได้ จากการลดการสร้างโปรแลคติน, การสร้างสารพันธุกรรม DNA, cell multiplication เป็นต้น ระยะเวลาการออกฤทธิ์กับระดับโปรแลคตินภายในเวลา 1 ชม. และสามารถลดขนาดได้ภายใน 1-2 สัปดาห์ Half life 3.3 ชั่วโมง การออกฤทธิ์กระตุ้นผ่าน D2 type dopamine receptor ที่ lactotroph cell ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังออกฤทธิ์ทั้งยับยั้งและกระตุ้นที่ D1 type dopamine receptor ด้วย หากได้รับการรักษาอย่างน้อย 2 ปี มีระดับโปรแลคตินปกติและไม่พบเนื้องอกจากการตรวจ MRI สามารถพิจารณาหยุดยาได้

ในกลุ่มที่ไม่มีอาการไม่แนะนำให้ใช้ dopamine agonist ในการรักษา ยกเว้นกรณีมีปัญหาเรื่องขาดประจำเดือน แนะนำให้ยานี้ หรือ ยาคุมกำเนิด เพื่อรักษาอาการ

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการตรวจวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงในเลือด34

1.1.2.2 Cabergoline

เป็นยากลุ่ม ergot alkaloid มี Half life ที่ค่อนข้างยาว ประมาณ 65 ชั่วโมง สามารถให้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์ได้ เนื่องจากการออกฤทธิ์ที่นาน ส่งผลให้การกำจัดระดับยาออกเนื้อเยื่อช้าลง การจับกับตัวรับแน่น(High affinity )ที่ D2 type dopamine receptor) รวมทั้ง ที่ type 1 dopamine receptor แบบหลวม(low affinity) และ เกิดกระบวนการ enterohepatic recirculation มากขึ้น เมี่อเปรียบเทียบกับ bromocriptine สามารถลดระดับโปรแลคติน และ ขนาดก้อนเนื้องอกได้ แต่ผลข้างเคียงน้อยกว่า มีรายงานบางรายเกี่ยวกับอาการ คลื่นไส้ อาเจียน และ เวียนศีรษะ เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีประสิทธิภาพในรายที่ไม่ตอบสนองกับการรักษาด้วย bromocriptine ด้วย18 สอดคล้องกับ การศึกษาในปี 2011 Santos และคณะ 19 ได้ศึกษาแบบ metaanalysis เปรียบเทียบระหว่างการใช้ bromoncriptine และ cabergoline พบว่า cabergoline มีประสิทธิภาพในการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ และ ปรับประจำเดือนให้กลับสู่ภาวะปกติมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และผลข้างเคียงที่น้อยกว่า

ปี 2003 Colao และคณะ 20 ได้ศึกษาเกี่ยวกับการหยุดยา cabergoline ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาภาวะโปรแลคตินสูง พบว่า ร้อยละ 24 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 31 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ36 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-5 ปี ภายหลังการหยุดยา ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2007 ของ Colao และคณะ 21 พบว่า ร้อยละ 25.9 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 33.9 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ 53.1 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-8 ปี ภายหลังการหยุดยา ดังนั้นการพิจารณาหยุดยาในกลุ่ม macroadenoma ต้องระวังเพิ่มขึ้นเนื่องจากอัตราการกลับเป็นซ้ำสูง ในปี 2010 Dekkers และคณะ22 ทำการศึกษา metaanalysis เกี่ยวกับการกลับเป็นซ้ำของภาวะระดับโปรแลคตินสูงหลังจากหยุดยา dopamine agonist พบว่า มีเพียง ร้อยละ21 ของผู้ป่วยที่สามารถคงระดับโปรแลคตินปกติได้ โดยประสิทธิภาพสูงในการรักษากลุ่ม idiopathic hyperprolactinemia คือ ร้อยละ 32 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม microprolactinoma และ macroprolactinoma คือ ร้อยละ 21 และ 16 ตามลำดับ ด้วย cabergoline อย่างน้อยเป็นเวลา 2 ปี สอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2011 ของ Pereira 23 ดังนั้นวิธีการในการหยุดยาจำเป็นต้องทำการศึกษาต่อไป

1.1.2.3 Pergolide

เป็นยาทางเลือกอีกชนิดหนึ่งในเมื่อ bromocriptine และ cabergoline ไม่สามารถใช้ได้

1.1.2.4 Quinagolide

เป็น second generation dopamine agonist แต่แตกต่างจาก bromocriptine และ cabegoline เนื่องจากเป็นกลุ่ม non ergot derivative agent ข้อดี ที่แตกต่างจาก กลุ่ม ergot ไม่ค่อยพบผลข้างเคียง เช่น peripheral vasospasm, erythromelalgia, pleuropulmonary และ retroperitoneal fibrosis มี half life ประมาณ 22 ชั่วโมง ระยะเวลาการออกฤทธิ์ 24 ชั่วโมง ทำให้การบริหารยาง่ายขึ้น มีรายงานให้ยากลุ่มนี้ว่าการให้วันละครั้งมีประสิทธิภาพในการลดขนาดก้อนเนื้องอก และฟื้นฟูการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) และ ใช้ได้ดีในกลุ่มนี่ดื้อต่อการรักษาด้วย bromocriptine นอกจากนี้มีการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบกับ cabergoline พบว่า ให้ผลเช่นเดียวกันในเรื่องการรักษาเกี่ยวกับประจำเดือนที่ผิดปกติ และ ผลข้างเคียง

รูปภาพ 3 แสดงโครงสร้างทางเคมีของยา กลุ่ม dopamine agonist

1.2 Macroadenoma

เป้าหมายหลักของการรักษา คือ การควบคุมและลดขนาดก้อนเนื้องอกเป็นสำคัญ

1.2.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

การรักษาด้วยยากลุ่ม ergot alkaloid เป็นการรักษาเริ่มต้นที่ดีที่สุด และทางเลือกที่มีประสิทธิภาพในการรักษาระยะยาว การใช้ยากลุ่มนี่สามารถระดับโปรแลคตินและขนาดก้อน

การตรวจติดตามได้โดยการตรวจ MRI และ ระดับโปรแลคติน โดยการตรวจ MRI ควรทำอีกครั้งที่ 6 เดือน และหากว่าขนาดคงที่ ควรตรวจซ้ำอีก ทุกๆปี ไปอีกหลายปี การตรวจ MRI สามารถทำเร็วขึ้นได้หากว่ามีอาการผิดปกติ หรือ อาการไม่ดีขึ้นจากการรักษา ส่วนระดับโปรแลคตินควรตรวจทุก 6 เดือน ถึงแม้ว่าระดับโปรแลคตินกลับสู่ระดับปกติ หรือ ประจำเดือนกลับมาปกติแล้ว ไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ว่าก้อนเนื้องอกจะตอบสนองต่อการรักษา เนื่องจากก้อนเนื้องอกสามารถโตขึ้นได้ในระดับโปรแลคตินที่ปกติ

1.2.3 การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical treatment)

การผ่าตัดพิจารณาในกรณีที่ก้อนเนื้องอกไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา หรือ การมองเห็นผิดปกติแบบถาวร (persistent visual field loss) อย่างไรก็ตามภายหลังการผ่าตัดก้อนเนื้องอกสามารถกลับเป็นซ้ำได้ค่อนข้างบ่อย แต่ในกลุ่ม macroadenoma หากมีการลุกลามเข้า cavernous sinus อาจไม่ สามารถหายจากการผ่าตัดได้ ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด ได้แก่ carotid artery injury, diabetes inspidus, meningitis, nasal septum perforation, spinal fluid rhinorrhea, และ third nerve palsy เป็นต้น มีแนวทางการตัดได้หลายทาง เช่น endoscopic transphenoidal surgery มีการศึกษาใน ปี 2010 ของ Zhou และคณะ24 ทำการศึกษาในผู้ป่วย pituitary adenoma จำนวน 375 คน พบว่า total resection 234 คน (ร้อยละ 79.3) , subtotal resection 56 คน(ร้อยละ 19.0) , partial resection 5 คน(ร้อยละ 1.7) ไม่มีรายงานการเสียชีวิตจากการผ่าตัด ในจำนวนผู้ป่วยที่มีระดับโปรแลคตินสูงจำนวน 88 คน พบว่า 68 คน(ร้อยละ 77.3) ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ผลข้างเคียงพบ post-op coma 1 ราย , palsy of oculomotor nerve หรือ abducen nerve 7 ราย, meningitis 3 ราย , CSF leakage 2 ราย , DI 14 ราย และ nose bleeding 6 ราย

การตรวจ MRI ซ้ำ เป็นระยะหลังจากผ่าตัดมีความสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในผู้ป่วย recurrent hyperprolactinemia

1.2.4 การรักษาด้วยรังสีรักษา (radiation therapy)

การรักษาด้วยการฉายแสงด้วยวิธีแบบเดิม คือการได้รับรังสี 5-6 สัปดาห์ ซึ่งพบว่าสามารถช่วยลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ปริมาณโปรแลคตินได้ ผลข้างเคียงที่สำคัญ คือ คลื่นไส้อาเจียน, สูญเสียความสามารถในการรักรสและกลิ่น ,ผมร่วง, hypopituitarism , ทำลาย optic nerve และ การทำงานของระบบประสาท เป็นต้น12

นิยมใช้รักษาในกรณีการรักษาด้วยยาและผ่าตัดไม่ได้ผล หรือใช้เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วย macroadenoma ขนาดใหญ่ภายหลังทำการผ่าตัด อย่างไรก็ตามในปัจจุบันได้มีการคิดค้นวิธีการฉายแสงแบบใหม่ที่ลดทอนการได้รับรังสีของอวัยวะข้างเคียงลง แต่การศึกษาเกี่ยวกับวิธีนี้ยังจำกัด25

2 กลุ่มอื่นๆที่ไม่ใช่สาเหตุจากก้อนเนื้องอก(Non pituitary adenoma cause)

2.1 Drug-induced hyperprolactinemia9

การรักษาไม่จำเป็นในผู้ป่วยทีไม่มีอาการ แต่หากว่าพบปัญหาระยะยาวเกี่ยวกับ hypogonadism เช่น มวลกระดูกลดลง เป็นต้น ควรได้ฮอร์โมน เอสโตเจน หรือ โปรเจสเทอโรน อย่างไรก็ตามแนะนำให้หยุดยาเป็นเวลา 3 วัน หรือ เปลี่ยนไปใช้ยาอื่นแทนที่ออกฤทธิ์เหมือนกันแต่ไม่มีผลเพิ่มระดับโปรแลคติน แล้วทำการตรวจระดับโปรแลคตินอีกครั้ง การหยุดยาหรือการเปลี่ยนยา ควรได้รับการรับรองจากแพทย์ที่ดูแลผู้ป่วยก่อน หากไม่สามารถหยุดยาได้ และ ระยะเวลาการเกิดโรคพิจารณาแล้วไม่ได้สอดคล้องกับการใช้ยา แนะนำว่าควรทำการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ MRI เพื่อหาสาเหตุต่อไป

การให้ยากลุ่ม erkot alkaloid เช่น bromocriptine ยังคลุมเครือ บางการวิจัยพบว่าการให้ยาสามารถลดระดับโปรแลคตินสู่ระดับปกติ ได้เพียง ร้อยละ 75 และอาจกระตุ้นอาการเกี่ยวกับ psychosis ได้ ดังนั้นการให้ยาเพิ่มควรได้รับการปรึกษาจิตแพทย์ก่อน

2.2 Metabolic causes

รักษาสาเหตุของโรคทางเมตาโบลิกซ์แต่ละชนิด เช่น การให้ยาฮอร์โมนทดแทนใน hypothyroidism หรือ การเปลี่ยนถ่ายไตใน chronic renal failure เป็นต้น สามารถช่วยลดระดับโปรแลคตินได้

บรรณานุกรม

1. Pier Giorgio Crosignani. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2006; 125:152–164.
2. Dong-Yun Lee, MD, PhD; Yoon-Kyung Oh, MD; Byung-Koo Yoon, MD, PhD; DooSeok Choi, MD, PhD . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206:213.e1-5.
3. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999;44:1075–84.
4. Greer ME, Moraczewski T, Rakoff JS. Prevalence of hyperprolactinemia in anovulatory women. Obstet Gynecol 1980;56:65–9.
5. G.S. Wand. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. Endocrinologist 2003; 13(1):52–57
6. Kars M, Souverein PC, Herings RM, Romijn JA, Vandenbroucke JP, de Boer A, Dekkers OM 2009 Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab Aug 2009;94:2729–2734.
7. H.K. Suh, A.G. Frantz, Size heterogeneity of human prolactin in plasma and pituitary extracts. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1974; 39:928–935. น้ำหนักโมเลกุล
8. J.B. Josimovich, M.A. Lavenhar, M.M. Devanesan, H.J. Sesta, S.A. Wilchins, A.C. Smith, Heterogeneous distribution of serum prolactin values in apparently healthy young women, and the effects of oral contraceptive medication. Fertil. Steril 1987; 47:785–791.
9. Shlomo Melmed, Felipe F. Casanueva, Andrew R. Hoffman, David L. Kleinberg,Victor M. Montori, Janet A. Schlechte,et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288.
10. Verges B., Boureille F., Goudet P., Murat A., Beckers A., Sassolas G.et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism2002; 87:457–465
11. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:412–8.
12. Felipe F. Casanueva, Mark E. Molitch, Janet A. Schlechte, Roger Abs, Vivien Bonert, Marcello D. Bronstein, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clinical Endocrinology 2006; 65:265–273.
13. Schlechte J, el-Khoury G, Kathol M, Walkner L. Forearm and vertebral bone mineral in treated and untreated hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1021–6.
14. Vartej P, Poiana C, Vartej I. Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenopausal women. Gynecol Endocrinol 2001;15:43–7.
15. Aykut Bayrak, M.D., Peyman Saadat, M.D., Eliran Mor, M.D., Lisa Chong, M.D., Richard J. Paulson, M.D., Rebecca Z. Sokol, M.D.Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertility and Sterility, July 2005, 84(1):181-185.
16. Sassin JF, Frantz AG, Kapen S, et al. The nocturnal rise of human prolactin is dependent on sleep. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:436–440.
17. T.P. Smith, A.M. Suliman, M.N. Fahie-Wilson et al., Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J. Clin. Endocrinol. Metabol 2002; 87: 5410–5415.
18. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F., Ferone D., Di Renzo G., Merola B., et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82:876–883.
19. Dos Santos Nunes V, El Dib R, Boguszewski CL, Nogueira CR. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Pituitary. Sep 2011 ;14(3):259-65.
20. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R, Lombardi G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med. 20 Nov 2003;349(21):2023-33.
21. Colao A, Di Sarno A, Guerra E, Pivonello R, Cappabianca P, Caranci F, et al. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf). Sep 2007 ;67(3):426-33.
22. Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Jørgensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):43-51.
23. Pereira AM.Update on the withdrawal of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 2011;18(4):264-8. หาตัวเต็ม
24. Zhou T, Wei SB, Meng XH, Xu BN. Pure endoscopic endonasal transsphenoidal approach for 375 pituitary adenomas.Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1 Oct 2010;48(19):1443-6.
25. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ. Role of radiation therapy in clinical hormonallyactive pituitary adenomas. Radiother Oncol 1996;41:45–53.

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary Peritoneal Carcinoma)

น.พ. พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง

---

บทนำ

            มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (primary peritoneal carcinoma) เป็นโรคมะเร็งของเยื่อบุช่องท้องที่ถูกรายงานครั้งแรกโดย Swerdlow ในปี ค.ศ. 1959 ขณะนั้นได้เรียกโรคนี้ว่า Mesothelioma of the pelvic peritoneum ลักษณะทางพยาธิวิทยาและอาการลักษณะเดียวกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (Epithelial ovarian cancer)^1,2,3,4,7,8 แต่หลังจากมีการรวบรวมวิทยานิพนธ์ภายหลังทำให้ทราบว่าไม่ใช่โรคเดียวกัน^2,9   โรคมะเร็งปฐมภูมิของ เยื่อบุช่องท้องถูกเรียกที่แตกต่างกันไป เช่น papillary carcinoma of peritoneum ,serous surface papillary carcinoma ,primary peritoneal papillary serous adenocarcinoma ,primary peritoneal carcinoma ,extraovarian papillary serous carcinoma(EPSPC)   ,multiple focal extraovarian carcinoma ,peritoneal mesothelioma ฯลฯ^{3, 10,11} ลักษณะของมะเร็งชนิดนี้พบก้อนเนื้องอก(Multi-focal tumor)บริเวณเยื่อบุช่องท้องแล้วจะกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องท้อง มักพบการลุกลาม โอเมนตัม (omentum) ร่วมด้วย⁴ โดยอาจพบลุกลามเพียงเล็กน้อย หรือ ไม่พบการลุกลามบริเวณรังไข่เลย (small ovary syndrome)⁹ บทความนี้ได้รวบรวมเรื่องราวเกี่ยวกับมะเร็งชนิดนี้โดยรวบรวมมาจากรายงานทางการแพทย์ที่มีผู้เรียบเรียงไว้

อุบัติการณ์

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง พบได้น้อย อัตราอุบัติการณ์เกิดปรับตามอายุ (Age-adjusted incidence rate) เท่ากับ 4.62 คนต่อประชากร 1 ล้านคน¹²  

จากการศึกษาของ Eltabbakh และคณะ พบว่า 10% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว เมื่อถูกนำมาทำการจัดแบ่งใหม่จะกลายเป็น มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง^{3, 13}   บางรายงานพบว่าเกิดตามหลังการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกทั้งในกลุ่มที่เป็นเนื้องอกไม่ใช่มะเร็ง (benign disease) หรือ จากการผ่าตัดเพื่อป้องกัน (prophylaxis oophorectomy) ^{2, 5, 9}

                สำหรับอุบัติการณ์ของหน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบไม่มาก โดยบางปีพบเพียง 1-2 ราย และพบสูงสุดเพียง 11 รายต่อปี ดังตารางที่ 1

ปี ค.ศ.	1999	2000	2002	2003	2004	2005	2006	2007	2008	2009	2011	รวม
จำนวน	2	1	2	7	3	4	6	11	7	8	5	51

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงจำนวนผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

พยาธิกำเนิด

            ยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด มีทฤษฎีที่ใช้อธิบาย 2 ทฤษฎี ได้แก่

• ทฤษฎีที่ 1 เชื่อว่าเกิดจากการเปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นเซลล์มะเร็ง (malignant transformation) ของ embryonic germ cell ที่หลงเหลืออยู่ใน gonadal embryonic pathway ของเยื่อบุช่องท้อง
• ทฤษฎีที่ 2 เชื่อว่า เพราะเยื่อบุช่องท้อง และ รังไข่เจริญจากจุดกำเนิดเดียวกัน แล้ว ได้รับการกระตุ้นจากสารก่อมะเร็งทำให้เยื่อบุผนังช่องท้อง และ รังไข่เปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นมะเร็ง ได้เหมือนกัน จึงมีลักษณะที่คล้ายคลึงกันระหว่างมะเร็ง 2 ชนิด^{2, 4, 7}
• ทฤษฎีที่ 3 เชื่อว่า ต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งมาจากท่อนำไข่ส่วนปลาย และมีการหลุดของเซลล์มะเร็งออกมาทาง fimbria ไปยังเยื่อบุผนังของช่องท้อง รังไข่ และมีการเติบโตกลายเป็นมะเร็งในที่สุด

ปัจจัยเสี่ยง

                มีหลายอย่างดังต่อไปนี้

• อายุ เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ⁵ มีการศึกษาในปี ค.ศ. 1998 ของ Eltabbakh และคณะ พบว่า ผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีอายุที่มากกว่าผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวอย่างมีนัยสำคัญ โดยพบอายุเฉลี่ย 63.8 และ 55.0 ปี ตามลำดับ และยังพบว่าอายุที่มีประจำเดือนครั้งแรกจะมากกว่า คือ อายุ13.3 และ 12.8 ปี ตามลำดับ^2,13,16 อายุเฉลี่ยของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ประมาณ 57-68 ปี^8,13
• พันธุกรรม มะเร็งปฐมภูมิเยื่อบุช่องท้องบางส่วนมีความสัมพันธ์กับ ความผิดปกติของยีน โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี BRCA 1 ,2 mutation จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งมากขึ้น ในปี ค.ศ. 2003 Douglas และคณะ ได้ศึกษาเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของการเกิดมะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องใน Ashkenazi Jews จำนวน 51 คน พบว่า 17% (5 ใน 29) ในมะเร็งท่อนำไข่ และ 41% (9 ใน 22) ในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมี BRCA mutation และ พบว่า อายุเฉลี่ยที่ถูกวินิจฉัยโรคมะเร็งเร็วกว่าผู้ป่วยทั่วไป ประมาณ 10 ปี¹⁵  บางรายงานพบว่า สตรีผู้ที่มี BRCA 1 mutation จะมีอายุในการเริ่มเป็นมะเร็งเร็วกว่า BRCA 2 mutation ซึ่งเท่ากับคนทั่วไป   นอกจากนี้มีการศึกษาของ Bolton และคณะ ในปี ค.ศ. 2012 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวที่มี BRCA 1,2 mutation พบว่า อัตราการอยู่รอด 5 ปี (5 year overall survival ) ในผู้ป่วย กลุ่ม BRCA 1 , 2 mutation และ non BRCA mutation เป็น 44% ,53% และ 36% ตามลำดับ¹⁴ นอกจากนี้ มีการศึกษาของ Finch และ คณะ ในปี ค.ศ. 2006 ได้ทำการศึกษาอุบัติการณ์เกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องในผู้ป่วยที่มี BRCA 1 หรือ 2 mutation จำนวน 1828 คน พบว่าในกลุ่มที่ได้ทำตัดมดลูกและท่อนำไข่ (salpingo-oophorectomy) ป้องกันการเกิด ได้ถึง 80% โดยประมาณความชุกในการเกิดสะสมของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง 4.3%ใน 20 ปี หลังจากทำการตัดรังไข่⁶

อาการและอาการแสดง

            อาการแสดงของผู้ป่วยคล้ายคลึงกับผู้ป่วยมะเร็งรังไข่แยกออกจากกันได้ยาก ส่วนใหญ่มาด้วยอาการอืดแน่นท้อง ท้องโตขึ้น จากน้ำในท้อง(ascites)^1,2,4,5,7,15   สามารถพบลักษณะลำไส้อุดตันได้ หากอาการอืดแน่นท้องมากขึ้นจะพบอาการคลื่นไส้อาเจียนร่วมด้วย นอกจากนี้ยังพบอาการ เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย น้ำหนักลด อาการของระบบทางเดินปัสสาวะ ท้องผูก เป็นต้น ³

                เนื่องจากในระยะเริ่มต้นของโรคมักมีอาการเพียงเล็กน้อย ส่งผลให้การวินิจฉัยผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่ มักจะอยู่ในระยะลุกลาม(ระยะ 3) หรือ แพร่กระจาย (ระยะ4) แล้วกว่าที่มีอาการที่เด่นชัด ส่งผลให้การรักษาได้ผลไม่ดีเท่าที่ควร^{5, 11}

                มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่มีการกระจายตามเยื่อบุช่องท้อง อย่างไรก็ตามมีการรายงานว่ามีการกระจายผ่านทางระบบหลอดน้ำเหลือง และ กระแสเลือดได้ อวัยวะที่มีการกระจาย ได้แก่ ตับ ปอด และ สมอง เป็นต้น^{2, 5, 11}

 

การวินิจฉัย

                การวินิจฉัยมักจะได้ผลที่แน่ชัด ภายหลังการประเมินการผ่าตัด และ ผลการตรวจทางพยาธิวิทยา^{2, 5}  ปัจจุบันใช้เกณฑ์การวินิจฉัยของ Gynecologic Oncology Group (GOG) ดังนี้

1. 1.ลักษณะของรังไข่ทั้ง 2 ข้างต้องมีขนาดปกติ ( ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด < 4 ซม.) หรือ หากขนาดโตขึ้นต้องเป็นจากภาวะเนื้องอกที่ไม่ใช่มะเร็ง( benign condition )
2. 2.พบการลุมลามบริเวณส่วนที่ไมใช่รังไข่ (extraovarian sites) มากกว่าบริเวณผิวของรังไข่แต่ละข้าง
3. 3.ลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของรังไข่ต้องมีข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

3.1       ไม่พบลักษณะใดเลย (nonexistent)

3.2       พบความผิดปกติเฉพาะบริเวณเยื่อบุผิว โดยไม่พบการลุกลามเข้าส่วน cortical

3.3       พบการลุกลามบริเวณผิวของรังไข่ และ ชั้นสโตรมา (stroma) ที่อยู่ด้านล่าง โดยขนาดของก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 12ร—’> 5 มม.

1. 4.ลักษณะทาง histology และ cytology ส่วนใหญ่เป็น serous type ที่คล้ายคลึง หรือ เหมือนกับ serous papillary adenocarcinoma ของมะเร็งรังไข่ เกรดใดก็ได้

 

การตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT-SCAN หรือ MRI ของช่องท้อง จะพบลักษณะของเยื่อบุช่องท้องที่มีการหนาตัวร่วมกับมีก้อนขนาดเล็กกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องและอวัยวะข้างเคียง พบน้ำในช่องท้อง (ascites) นอกจากนี้อาจพบผลึกแคลเซี่ยมที่เยื่อบุช่องท้องและโอเมนตัมร่วมด้วย รังไข่มีขนาดปกติมักโตไม่เกิน 4 ซม.^{7, 10, 11}

 

 

รูปภาพ 1: ภาพแสดง มดลูก รังไข่ทั้งสองข้าง โอเมนตัม ที่ถูกตัด โดยแสดงให้เห็นลักษณะรังไข่ที่ปกติ ส่วนโอเมนตัวถูกแทนที่ด้วยก้อนมะเร็ง²

 

รูปภาพ 2: ภาพแสดงลักษณะของ papillary serous carcinoma ที่ต่อกับ รังไข่ที่ปกติ (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 3: ภาพแสดงก้อนเนื้อมะเร็งลุกลามเข้าโอเมนตัม มีลักษณะผสมระหว่าง papillary และ Solid area (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 4: ภาพแสดง psammoma bodies ขนาดใหญ่ (HE, ×100) ²

พยาธิวิทยา

ส่วนใหญ่จะพบลักษณะเซลล์ เป็น serous type 40-60% เป็น poorly differentiate¹¹ แต่มีรายงานการพบเซลล์ชนิดอื่น เช่น clear cell, endometrioid, mucinous, mixed epithelial carcinoma, Brenner tumor และ mixed mullerian mesodermal tumor เป็นต้น^{1, 2, 4, 7, 8}

การส่งตรวจทางพยาธิวิทยาอาจไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของผนังช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ได้ โดยพบว่ามะเร็งทั้งสองชนิดสามารถติดสีจากการย้อมด้วย Epithelial membrane antigen (EMA), estrogen receptor (ER), cytokeratin 7 (CK 7), Wilm’s tumour suppresso gene (WT 1), and cancer antigen 125 (CA 125) ไม่ติดสีจากการย้อม cytokeratin 20 (CK 20), progesterone receptor (PR), Calretinin, carcinoembryonic antigen (CEA), gross cystic disease Xuid protein (BRST-2) and thyroid transcription factor 1 (TTF1)^{2, 3}

การวินิจฉัยแยกโรค²

            เนื่องจากรอยโรคบริเวณเยื่อบุผนังช่องท้องเกิดได้จากหลายสาเหตุ จึงจำเป็นต้องวินิจฉัยเพื่อแยกโรคที่มีความคล้ายคลึงออกจากกัน ดังนี้

1. 1.Malignant mesothelioma สัมพันธ์กับการสัมผัส asbestos(83%) เป็นระยะเวลานาน มักพบในเพศชาย(63%) ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบส่วนประกอบของ spindle cell และ psammoma bodies ได้เล็กน้อย^2,16 ย้อมติดสี calrethin และ cytokeratin 5/6 ซึ่งพบได้ยากมากในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง⁹
2. 2.Metastatic peritoneal carcinomatosis สามารถแยกจากมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้จากการหา primary tumor เช่น รังไข่ ท่อน้ำไข่ เยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น
3. 3.Psammocarcinoma of the peritoneum สามารถแยกโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาจะพบ psammoma bodies เป็นสัดส่วนปริมาณมาก และผลทาง cytology มีลักษณะ absent or moderate nuclear atypia และ mitosis ค่อนข้างน้อย
4. 4.Atypical endosalpingiosis เป็น low malignancy potential tumor of the peritoneum มักพบในผู้หญิงอายุน้อย ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ส่วนน้อยมักมาด้วยอาการปวดท้อง ลักษณะทางพยาธิวิทยา เป็น well-differntiated , pseudostratified columnar cell มี motisis ค่อนข้างน้อย เชื่อว่าอาจเป็น precursor ของ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องได้

การแบ่งระยะโรค

            ปัจจุบันยังไม่มีระบบการแบ่งระยะของโรคที่จำเพาะสำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แต่เนื่องจากลักษณะการดำเนินของโรคและลักษณะทางพยาธิวิทยามีความคล้ายคลึงกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว จึงใช้การแบ่งระยะโรคของมะเร็งรังไข่ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ดังนี้

Stage I:   ก้อนมะเร็งอยู่เฉพาะที่รังไข่

IA   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 2 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้างก็ได้ แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage II:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายอยู่บริเวณอุ้งเชิงกราน

IIA   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก และ/หรือ ท่อนำไข่

IIB   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปบริเวณอวัยวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน

IIC   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก หรือ ท่อนำไข่ หรือ อวัยะวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage III:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายไปบริเวณเยื่อบุช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน และ/หรือ ต่อมน้ำเหลืองบริเวณในช่องท้อง หรือ ขาหนีบ พบการกระจายไปตับบริเวณผิวด้านนอก (superficial liver) ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกราน แต่ลักษณะทางจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบเซลล์มะเร็งกระจายไปบริเวณลำไส้เล็ก หรือ โอเมนตัม

IIIA   :   ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกรานร่วมกับไม่พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง แต่ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบว่า มีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกรานที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่า

IIIB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) ยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางไม่เกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร

IIIC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางเกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร และ/หรือ พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง หรือ ขาหนีบ หรือ ทั้ง 2 ตำแหน่ง

Stage IV:   ก้อนอยู่บริเวณรังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับมีการกระจายไปอวัยวะที่ห่างไกล   ถ้าหากมีน้ำในเยื่อหุ้มปอด (pleural effusion) ต้องมีการตรวจพบเซลล์มะเร็ง หรือ มีการกระจายไปยังเนื้อตับ (liver parenchyma)

การรักษา

การรักษามะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีหลายวิธี ประกอบด้วย

1. 1.

การผ่าตัดมีความสำคัญทั้งในด้านการวินิจฉัย และ เป็นการรักษาหลักของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง การผ่าตัดเพื่อรอยโรคออกที่สามารถมองเห็นด้วยตาเปล่าให้มากที่สุดถือเป็นการจุดประสงค์ที่สำคัญอันดับแรกของการผ่าตัด ในปี ค.ศ.1975 Griffiths และคณะ ได้แสดงว่าขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางที่ยาวที่สุดของก้อนมะเร็งหลังทำการผ่าตัดสัมพันธ์กับอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย นอกจากนี้ยังมีการศึกษาอีกหลายการวิจัยที่สนับสนุนเหตุผลนี้ GOG ได้พิจารณาว่า ขนาดก้อนมะเร็ง เส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด น้อยกว่า 1 ซม. ถือว่าเป็น การผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) และจะส่งเพิ่มประสิทธิภาพในการักษา^1,5,8,13,17

ขั้นตอนการผ่าตัดมะเร็งที่ครบถ้วน มีดังนี้

1. 1ลงแผลผ่าตัดแนวกลาง (midline skin incision)
2. 2เก็บตัวอย่างน้ำในช่องท้อง(peritoneal washing)
3. 3การตรวจดู และ คลำ เยื่อบุผนังช่องท้อง กะบังลม ลำไส้ กระเพาะอาหาร และ โอเมนตัม (visual and papation at peritoneum , diaphragm ,mesentery of bowel ,stromach, omentum)
4. 4ตัดมดลูก ท่อนำไข่และรังไข่ ทั้ง 2 ข้าง (hysterectomy ,bilateral salpingo-oophorectomy)
5. 5ตัดโอเมนตัม (omentectomy)
6. 6ตัดรอยโรคให้เหลือน้อยที่สุด (maximum tumor dissection)
7. 7เลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน และ รอบเส้นเลือดแดงใหญ่ (pelvic and para aortic lymphadenectomy)

ปัจจัยที่มีผลขัดขวางการผ่าตัด ได้แก่ การแพร่กระจายของมะเร็งไปตามผิวของเยื่อบุช่องท้อง, ต่อมน้ำเหลืองรอบเส้นเลือดเอออต้าร์ , ตับ , เยื่อบางส่วนที่หุ้มลำไส้เล็ก(mesentary) และ กระเพาะอาหาร⁶

หัตถการบางชนิด ได้แก่ radical pelvic dissection, bowel resection, diaphragm stripping, splenectomy, partial hepatectomy ,cholecystectomy ,partial gastrectomy ,partial cystectomy ,ureteroneocystostomy และ distal pancreatectomy¹⁸ เป็นต้น ถูกพิจารณาในการทำมากขึ้น เพื่อให้หลังการผ่าตัดเหลือขนาดก้อนมะเร็งที่น้อยที่สุด

การผ่าตัดเพื่อลดจำนวนก้อนมะเร็งตามด้วยการให้ยาเคมีบำบัด เป็นการรักษาในเบื้องต้นของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะ 3,4 แต่หากว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้อื่นๆ เช่น ตำแหน่งของก้อนมะเร็งอยู่ในตำแหน่งที่ผ่าตัดลำบาก มีการแพร่กระจายของโรคไปมาก หรือ โรคประจำตัวหลายโรค เป็นต้น อาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดก่อน (neoadjuvant chemotherapy) ¹⁸

1. 2.ยาเคมีบำบัด

เนื่องจากความคล้ายคลึงกันของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ ส่งผลให้การเลือกใช้ยาเคมีบำบัดเหมือนการเลือกใช้เพื่อรักษามะเร็งรังไข่   โดยส่วนใหญ่มักจะมีบทบาทเป็นการรักษาเพิ่มเติมภายหลังการผ่าตัด (adjuvant chemotherapy)

เริ่มต้น ในปี ค.ศ.1976 พบว่า มาตรฐานการรักษาของยาเคมีบำบัดในการรักษามะเร็งรังไข่ คือ melphalan (ankylating agent) ได้มีงานวิจัยศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง melphalan กับ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin พบว่าการตอบสนองต่อการรักษาเพิ่มมากขึ้นในกลุ่มหลัง   และมีอีกงานวิจัยศึกษาการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะที่ 3 และ 4 โดยใช้ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin โดยการเพิ่ม cisplatin เข้าไป พบว่า กลุ่มที่ได้ platinum-based combination เพิ่ม overall survival rate (OS) ,complete response rate และ progression free survival (PFS)

ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษา phase 2 ของ GOG เพื่อเปรียบเทียบอัตราการตอบสนองหลังจากได้ cisplatin และcyclophosphamide (ยาเคมีบำบัดมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวในขณะนั้น) ระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว พบว่าอัตราการตอบสนอง ร้อยละ 65 และ 59 ตามลำดับ ซึ่งถือว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างสองกลุ่ม¹⁹

                ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษาของ Ozols และ คณะใน Phase III โดยเปรียบเทียบในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่3 ระหว่างกลุ่มที่ได้ carboplatin ร่วมกับ paclitaxel และ cisplatin ร่วมกับ paclitaxel พบว่าการให้ยา carboplatin ได้ผลการรักษาและอัตราการอยู่รอด เทียบเคียงกับ cisplatin ซึ่งเป็นยาในกลุ่มเดียวกัน แต่พบผลข้างเคียงน้อยกว่า ²⁰

ในปี ค.ศ. 2004 มีการศึกษา ของ Vasey และคณะ ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการให้ carboplatin ร่วมกับ docetaxel ให้ผลการรักษาเทียบเท่า carboplatin ร่วมกับ paclitaxel โดยการให้ docetaxel พบว่าเกิด neuropathy น้อยกว่า แต่เกิด neutropenia (grade 3,4) และ ภาวะแทรกซ้อนจากเม็ดเลือดขาวต่ำมากกว่า²¹ นอกนี้พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดที่มากกว่า 6 รอบไม่ได้เพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา แต่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษจากยาเคมีที่สะสมมากขึ้น

                ในปี ค.ศ. 2006 ได้มีการรวบรวมงานวิจัย พบว่า การให้ยากลุ่ม platinum-based combination with taxane จะได้ผลที่ดีกว่าการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum ชนิดเดียว หรือ ร่วมกับกลุ่ม Non-taxane²²

มีงานวิจัยที่พยายามจะเพิ่มยาเคมีบำบัดเช่น gemcitabine , epirubicin , topotecan , interferon gamma เป็นต้น เพื่อเป็นยาเคมีบำบัดตัวที่ 3 เข้าไปใน carboplatin/paclitaxel ซึ่งไม่พบอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้น^23,24,25,26

ยาเคมีบำบัดในปัจจุบัน คือ platinum-based อาจร่วมกับ paclitaxel 4-6 ครั้ง ซึ่งถือว่าเป็นมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ซึ่งสามารถนำมาใช้กับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ ในปี ค.ศ. 2006 A. Ayhan และคณะ พบว่า มะเร็งเยื่อบุช่องท้องและมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ที่ทำการรักษาด้วย paclitaxel ร่วมกับ platinum-based combination พบ ระยะเวลาการอยู่รอดเฉลี่ย 30 และ 28 เดือนตามลำดับ และ อัตราการอยู่รอดใน3 ปี เป็น 28 % และ 31 % ตามลำดับ^7,27    

วิธีการให้ยาเคมีบำบัดมีหลายวิธี เช่น การให้ยาเคมีบำบัดผ่านทางหลอดเลือดดำ(intravenous route) หรือ การให้ร่วมกันระหว่างทางหลอดเลือดดำและผ่านทางเยื่อบุผนังช่องท้อง (intraperitoneal route) การพิจารณาเลือกวิธีการให้ยานั้น ขึ้นกับปริมาณของก้อนมะเร็งหลงเหลือภายหลังจากการผ่าตัด กล่าวคือ การให้ยาแบบร่วมกันทั้งสองทาง จะถูกนำมาใช้เฉพาะกรณีที่สามารถผ่าตัดแล้วเหลือก้อนมะเร็งไม่เกิน 1 เซนติเมตร ( optimal surgery )ได้ หากว่าเหลือก้อนมะเร็งขนาดใหญ่กว่า 1ซม. จะไม่นิยมให้ผ่านทางผนังเยื่อบุช่องท้องเนื่องจาก การถูกจำกัดเรื่องของยาที่จะเข้าไปในก้อนมะเร็ง ซึ่งจะทำให้พบผลข้างเคียงมากกว่าผลประโยชน์ที่ได้รับจากยาเคมีบำบัด

วิธีการบริหารยาแบบเพิ่มความเข้มข้น(dose dense regimen) Japanese Gynecologic Oncology Group phase III ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 631 คน เปรียบเทียบระหว่างการได้รับ dose-dense regimen (carboplatin AUC=6 ในวันแรก และ paclitaxel (80 mg/m²) วันที่ 1, 8, 15) ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ พบว่า มีการเพิ่มขึ้นของ median PFS และ OS ใน 3 ปี แต่เนื่องจากการได้รับยาเคมีบำบัดในขนาดสูงติดต่อกันโดยไม่มีช่วงหยุดพักทำให้พบปัญหาผลข้างเคียงของยา ²⁸ ส่งผลให้การรับยาเคมีไม่ต่อเนื่อง จึงไม่ได้ถูกนำมาใช้แทน standard regimen

1. 3.รังสีรักษา¹¹

การรักษาโดยใช้รังสีรักษามักพิจารณาใช้ในกรณีที่มีการกลับเป็นซ้ำในตำแหน่งที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ไม่ค่อยนิยมใช้เป็นการรักษาเริ่มแรก

1. 4.Targeted therapy¹⁷

4.1     Angiogenenic pathway

4.1.1            VEGF ligand inhibitors

• Bevacizumab (mAb ต่อ VEGF-A )  

GOG ได้ศึกษาใน phase II เกี่ยวกับ bevacizumab ในผู้ป่วย persistent และ recurrent ovarian cancer พบว่า มีการตอบสนอง 21%¹

GOG phase III พบว่า การให้ bevacizumab ร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดแบบรวม (paclitaxel และ carboplatin) เป็น first-line therapy ในผู้ป่วยที่อยู่ในระยะลุกลาม และ แพร่กระจาย

GOG 218: ได้ทำการศึกษาผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะที่ 3-4, มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่ม

กลุ่ม1: CP [carboplatin(AUC=6) + paclitaxel(175 mg/m2)] รอบที่ 1-6 + placebo รอบที่ 2-22  ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม2: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab(15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + placebo รอบที่ 7-22 ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม3: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab (15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + maintenance bevacizumab รอบที่ 7-22

พบว่า ผู้ป่วยในกลุ่มที่ 3 เพิ่ม median PFS 3.8 เดือน (Hazrad ratio = 0.71)

ICON7: ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะ 1-2a เกรด 3 หรือ เป็น clear cell, มะเร็งรังไข่ระยะ 2b-4, มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แบ่ง 2 กลุ่ม คือ

กลุ่ม 1: CP [carboplatin(AUC=6) + Paclitaxel (175mg/m²)] ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ

กลุ่ม2: CP 6 รอบ + concurrent bevacizumab (7.5mg/kg) 5 หรือ 6 รอบ + maintainace bevacizumab (จำนวน 12 รอบ)

พบว่า พบว่า กลุ่มที่ 2 เพิ่มระยะเวลาที่ไม่มีการดำเนินของโรค (PFS)

เมื่อทำการเปรียบเทียบ 2 งานวิจัย ทั้ง GOG 218 และ ICON 7 พบว่า มีความแตกต่างของกลุ่มประชากร, ขนาดของยาที่ใช้, ระยะเวลาของการให้ยา เป็นต้น แต่ทั้ง 2 งานวิจัยต่างให้ผลการวิจัยที่คล้ายคลึงกันเนื่องจากเพิ่ม PFS เช่นเดียวกัน

 

4.1.2            Multikinase inhibitor

ได้แก่ Pazopanib , intedanib ,cediranib , sorafenib เป็นต้น

4.1.3            Non VEGF inhibitors

ได้แก่ Rapalogs, AMG-386, PDGF alpha inhibitors, Hedgehog pathway inhibitor เป็นต้น

 

4.2     Non angiogenic pathway

4.2.1            PARP inhibitor

PARP เป็นกลุ่มของเอนไซน์ที่บทบาทในการซ่อมแซมสายพันธุกรรม (DNA) ส่วนประกอบที่มีบทบาทสำคัญ ได้แก่ tumor suppressor protein, BRCA 1, BRCA2 การใช้ PARP inhibitor จะไปทำให้การซ่อมแซมสายพันธุกรรมไม่สามารถทำได้ เกิดสายพันธุกรรมที่แตกหักจำนวนมาก นำมาซึ่งการตายของเซลล์   ได้แก่ Olaparib, MK-4827, ABT-888 เป็นต้น

4.2.2        Folate receptor alpha targeted agent

จากการศึกษาพบว่าในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว รวมถึง มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีการทำงานของ folate receptor alpha ที่มากกว่าปกติ ซึ่งการใช้ยากลุ่มนี้จะไปยับยั้งการทำงาน FR-alpha ซึ่งเชื่อว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง ได้แก่ Farletuzumab ,EC145 เป็นต้น

 

รูปภาพ 5 : ภาพแสดงกระบวนการ angiogenesis³⁰

การตรวจติดตาม

                National Comprehensive Cancer Network (NCCN) แนะนำให้นัดตรวจติดตามทุก 2-4 เดือน ใน 2 ปีแรก , ตรวจติดตามทุก 3-6 เดือน ใน 3 ปีถัดมา หลังจากนั้น ตรวจติดตามทุก 1 ปี   โดยทำตรวจร่างกายทั่วไป ตรวจภายใน เจาะ CBC , chemistry profile (AST,ALT,ALP ,BUN ,Cr) ,CA- 125 และหากมีข้อบ่งชี้อาจพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT,MRI หรือ CT-PET¹⁸

            CA -125 เป็น tumor marker ที่มีประสิทธิภาพในการช่วยวินิจฉัย และ ตรวจติดตาม สำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ แต่ควรระมัดระวังเนื่องจากว่าในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องบางรายกว่าจะสามารถตรวจวัดระดับ CA-125 ได้ มักเป็นช่วงที่โรคมีการแพร่กระจายแล้ว⁴

พยากรณ์ของโรค

                การพยากรณ์โรคสำหรับโรคมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องไม่ค่อยดี มีรายงานว่าประมาณกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 ^{1, 3} บางงานวิจัยพบว่าพยากรณ์โรคแย่กว่า⁷   อัตราการรอดชีวิต 5 ปี ร้อยละ 26.5¹³ ระยะเวลาอยู่รอดเฉลี่ย (median survival) 11.3-17.8 เดือน⁴

จากการศึกษาของ Ryuji และคณะ ในปี ค.ศ.2012 ได้ศึกษาเปรียบเทียบผลการรักษาระหว่างผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 ราย กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 จำนวน 55 ราย หลังจากได้รับการรักษาโดยการรับยาเคมีบำบัด carboplatin และ paclitaxel ทุก 3 สัปดาห์ตามหลังการผ่าตัด พบว่า ระยะเวลาการอยู่รอดจะยาวนานมากขึ้นในผู้ป่วยที่ระดับ CA-125 ≤ 26 IU/ml ระหว่าง และภายหลังการรักษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเท่ากับ 33.6 และ 61.5 เดือนตามลำดับ โดยที่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของระยะเวลาการอยู่รอดระหว่างมะเร็งทั้ง 2 ชนิด¹

เนื่องจากไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับโอกาสการอยู่รอดชีวิตเฉพาะของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ขออ้างอิงจากโอกาสอยู่รอดใน 5 ปีของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ ดังตารางข้างล่าง

ระยะโรค	โอกาสอยู่รอด 5 ปี (เปอร์เซ็นต์)
I	90
II	60-80
III	20
IV	<10

ตารางที่ 2: ตารางแสดงโอกาสอยู่รอดใน 5 ปี ของมะเร็งรังไข่ระยะต่างๆ¹⁰

ปัจจัยที่มีผลกระทบต่ออัตราการอยู่รอด ได้แก่ อายุ , ระยะโรค ,performance status , optimal หรือ suboptimal surgery , histological subtype ,chemotherapy regimen ,P53 overexpression เป็นต้น^8,10 จากการศึกษาของ Sang Young Roh และคณะ ในปี ค.ศ. 2007 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 คน พบว่า performance status เป็นปัจจัยเดียวที่มีผลต่ออัตราการอยู่รอดทั้งหมดอย่างมีนัยสำคัญ⁴

                มีการการศึกษาของ Douglas และ คณะ ในปี ค.ศ 2003 พบว่าใน Ashkenazi Jew ที่มี BRCA mutation เป็นมะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีอัตราการอยู่รอด ที่ยาวกว่ากลุ่มที่ไม่มี BRCA mutation อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยเชื่อว่าเกิดการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดที่ดีกว่า ซึ่งเป็นผลจากอัตราการเติบโตของเซลล์ที่สูง ร่วมกับ เพิ่มความไวต่อยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinumมากขึ้น เนื่องจากการสูญเสียการทำงานของ BRCA ไป¹⁵       

การรักษากรณีกลับเป็นซ้ำ¹⁰

หากเกิดขึ้นหลังจากได้รับการรักษาครั้งก่อนเกิน 6 เดือน จะรักษาโดยการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum อีกครั้งโดยพบการตอบสนอง 30% หรืออาจให้เป็นลักษณะ combination chemotherapy ร่วมกับ ยากลุ่มอื่น เช่น paclitaxel, gemcitabine หรือ pegylated liposomal doxorubicin (PLD)

หากการกลับเป็นซ้ำเกิดภายในระยะเวลาไม่เกิน 6 เดือน นับจากสิ้นสุดการรักษาครั้งก่อน หรือดื้อต่อยาเคมีบำบัด PT regimen ขณะทำการรักษา จะเปลี่ยนไปใช้ยาในกลุ่ม pegylated liposomal doxorubicin(PLD) โดยพบการตอบสนองประมาณ 20%   นอกจากนี้ยังมียาเคมีบำบัดอีกหลายชนิด เช่น topotecan ,oral etoposide ซึ่งให้การตอบสนองใกล้เคียงกัน  E. Pujade-Lauraine และ คณะ ได้ทำการวิจัย CALYPSO trial โดย เปรียบเทียบประสิทธิภาพ และ ความปลอดภัย ระหว่างการรักษาด้วย carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) and carboplatin-paclitaxel (C-P) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่กลุ่ม platinum-sensitive จำนวน 976 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ 467 และ 509 คนตามลำดับ พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) มี PFS ที่มากกว่า และ ผลข้างเคียงน้อยกว่า²⁹

สิ่งหนึ่งที่จำเป็นต้องตระหนักเกี่ยวกับการรักษาในผู้ป่วยที่กลับเป็นซ้ำ คือ การรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรมุ่งเน้นเกี่ยวกับการรักษาเพื่อบรรเทาอาการ และ คุณภาพชีวิตที่ดี มากกว่าการมุ่งเน้นเพื่อนรักษาให้หายจากโรค¹ระยะเวลาเวลาของการหายของโรค (Remission) ที่ยาวนานก่อนการกลับเป็นซ้ำ จะสัมพันธ์กับโอกาสที่จะ remission ครั้งต่อไปที่มากขึ้น⁵

สรุป

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องถึงแม้ว่าจะพบได้น้อย แต่ก็ถือว่าเป็นโรคที่มีความสำคัญเนื่องจากพยากรณ์ของโรคไม่ดี กว่าจะแสดงอาการมักจะมีการลุกลามหรือแพร่กระจายแล้ว การรักษาโดยการผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) ร่วมกับ ยาเคมีบำบัด (paclitaxel /carboplatin) เป็นการรักษาที่อาจได้ประสิทธิภาพสูงสุด^1,17   ดังนั้นการตระหนักถึงความสำคัญของโรคมากขึ้น วิทยาการและความรู้ที่ก้าวหน้า จะส่งผลให้การตรวจพบมะเร็งชนิดนี้สูงขึ้นในอนาคต

 

 

 

 

 

 

 

 

 

เอกสารอ้างอิง

1. 1.R. Kawaguchi, Y. Tanase, S. Haruta, A. Nagai, S. Yoshida N. Furukawa H. Ooi, K. Kobayashi. Department of Obs tetrics and Gynecolo gy Nara Medical University .Paclitaxel plus Carboplatin Chemotherapy for Primary Peritoneal Carcinoma: A Study of 22 Cases and Comparison with Stage III–IV Ovarian Serous Carcinoma .Case Rep Oncol 2012;5:173–180.
2. 2.Pallavi Bhuyan, Sitaram Mahapatra, Smita Mahapatra, Sudha Sethy, Pankaj Parida, Surama Satpathy. Department of Pathology, S.C.B. Medical College. Extraovarian primary peritoneal papillary serous carcinoma .Arch Gynecol Obstet 2010; 281:561–564.
3. 3.Wesley B von Riedenauer, Sumbul A Janjua, David S Kwon, Ziying Zhang, Vic Velanovich. Immunohistochemical identication of primary peritoneal serous custadenocarcinoma mimicking advanced colorectal carcinoma: a case report. J Med Case Rep 2007; 1:150.
4. 4.Sang Young Roh, M.D., Sook Hee Hong, M.D., Yoon Ho Ko, M.D., Tae Hee Kim, M.D., Myung Ah Lee, M.D. Division of Oncology. Clinical Characteristics of Primary Peritoneal Carcinoma .Cancer Res Treat. 2007;39:65-68.
5. 5.Understanding Primary Peritoneal Cancer [internet]. 2012[cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.wcn.org/articles/types_of_cancer/peritoneal/overview.
6. 6.Amy Finch, Mario Beiner, Jan Lubinski, Henry T. Lynch, Pal Moller, Barry Rosen. Salpingo-oophorectomy and the Risk of Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers in Women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006; 296:185-192.
7. 7.Xue Hongjian, Fan Jiquan, Peng Gang, Cao Rubo.The invasive malignancy from peritoneal epithelial cell: a report of four cases and review of literature Med Oncol 2011;28:597–600.
8. 8.Chao Zhang, Xiao Pingli, Heng Cui, Dan Huashen, Li hui. Advanced primary peritoneal carcinoma: clinicopathological and prognostic factor analyses. Journal of Zhejiang University science B 2008; 9:435-440.
9. 9.Fleming GF, Ronnett BM, Seidman J, Zaino RJ. Epithelium ovarian cancer .In: Barakat, Richard R.; Perelman, Ronald O.; Markman, Maurie; Randall, Marcus. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th Edition: Philadelphia: Lippincott-Raven, 2009: p.763-836.
10. 10.ประภาพร สู่ประเสริฐ.การตรวจติดตาม primary peritoneal adenocarcinoma. คู่มือการตรวจติดตามผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช. เชียงใหม่ : บริษัท กลางเวียงการพิมพ์ จำกัด; 2554. หน้า 47-51.
11. 11.ถนอมศรี สุนทรธรรม , วีระ สุรเศรณีวงศ์. มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง.มะเร็งนรีเวชวิทยา ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย.กรุงเทพฯ: บริษัท พิมพ์ดี จำกัด; 2554.หน้า 323-328.
12. 12.Marc T. Goodman, Yurii B. Shvetsov. Rapidly increasing incidence of papillary serous carcinoma of the peritoneum in the United States: Fact or artifact. Int. J Cancer 2009; 124: 2231–2235.
13. 13.Eltabbakh GH, Piver MS Extraovarian primary peritoneal carcinoma. Oncology 1998;129(6):813–825
14. 14.Kelly L. Bolton, Georgia Chenevix Trench, Cindy Goh, Siegal Sadetzk , Susan J. Ramus, Beth Y.Karlan, et al. Association Between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in Women With Invasive Epithelial Ovarian Cancer. JAMA 2012; 307:382-390.
15. 15.Douglas A. Levine, Peter A. Argenta, Cindy J. Yee, David S. Marshall, Narciso Olvera, Faina Bogomolniy, et al. Fallopian Tube and Primary Peritoneal Carcinomas Associated With BRCA Mutations . Journal of Clinical Oncology 2003; 21:4222-4227.
16. 16.Christina S Chu, Andrew W Menzin, Debra G.B. Leonard, Stephen C Rubin, James E Wheeler. Primary Peritoneal Carcinoma: A Review of the Literature: Obstet Gynecol Surv 1999; 54:323-35.
17. 17.Brian M Slomovitz, Michael J Worley, Maurie Markman, Robert L Coleman. University of Texas, Anderson Cancer Center. Expert Opinion Emerging Drugs 2011; 6:71-84.
18. 18.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guideline) .Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer version 3.20212 .[update 2012; cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.nccn.org.
19. 19.Bloss JD, Brady MF, Liao SY, Rocereto T, Partridge EE, Clarke-Pearson DL. Gynecologic Oncology Group Study. Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a phase II trial of cisplatin and cyclophosphamide with comparison to a cohort with papillary serous ovarian carcinoma-a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2003; 89:148-54.
20. 20.Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21:3194.
21. 21.Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, Gabra H, Coleman R, Atkinson R, et al. Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1682.
22. 22.Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevaidis E, Ioannidis JP. Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1655-63.
23. 23.du Bois A, Weber B, Rochon J, Meier W, Goupil A, Olbricht S, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol 2006; 24:1127.
24. 24.Alberts DS, Marth C, Alvarez RD, Johnson G, Bidzinski M, Kardatzke DR, et al. Randomized phase 3 trial of interferon gamma-1b plus standard carboplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel alone for first-line treatment of advanced ovarian and primary peritoneal carcinomas: results from a prospectively designed analysis of progression-free survival. Gynecol Oncol 2008; 109:174.
25. 25.Bolis G, Scarfone G, Raspagliesi F, Mangili G, Danese S, Scollo P, et al. Paclitaxel/carboplatin versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with FIGO suboptimally resected stage III-IV epithelial ovarian cancer a multicenter, randomized study. Eur J Cancer 2010; 46:2905.
26. 26.du Bois A, Herrstedt J, Hardy-Bessard AC, Müller HH, Harter P, Kristensen G, et al. Phase III trial of carboplatin plus paclitaxel with or without gemcitabine in first-line treatment of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4162.
27. 27.Ayhan A, Taskiran C, Yigit Celic N, Bozdag G, Gultekin M, Usubutun A, et al. Long-term survival after paclitaxel plus platinum-based combination chemotherapy for extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: is it different from that for ovarian serous papillary cancer. Int J Gynecol Cancer 2006;16:484–489.
28. 28.Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, et al. Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331–1338
29. 29.E. Pujade Lauraine, S. Mahner, J. Kaern, V. Gebski, M. Heywood, P. Vasey, et al. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (OC): CALYPSO study of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG): J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA5509).
30. 30.VEGF pathway [image on the internet]. [cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.sabiosciences.com/iapp/vegf.html.