Theera Tongsong09/05/2023

Menopause and Cardiovascular risk

Menopause and Cardiovascular risk

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศาสตราจารย์แพทย์หญิง สายพิณ พงษธา

วัยหมดระดู (Menopause) คือวัยที่ประจำเดือนหยุดอย่างถาวรจาก นาน 12 เดือนขึ้นไป ซึ่งไม่ได้เกิดจากความผิดปกติอื่นๆ โดยอายุของวัยหมดระดูอยู่ในช่วง 45-55 ปี และมีอายุเฉลี่ยอยู่ที่ 51.4 ปี1

Definition2

  • Early menopause คือ วัยหมดระดูที่เกิดตั้งแต่อายุ 40-44 ปี
  • Surgical menopause คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่จากการผ่าตัดก่อนจะหมดระดูตามธรรมชาติ สาเหตุ เช่น การผ่าตัดตัดรังไข่ทั้งสองข้าง
  • Premature ovarian insufficiency (POI) คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่ก่อนอายุ 40 ปี แต่อาจจะไม่ได้สูญเสียการทำงานอย่างถาวร สาเหตุ เช่น การได้รับสารพิษ ยาเคมีบำบัด การฉายแสงบริเวณอุ้งเชิงกราน ความผิดปกติทางพันธุกรรม การสูบบุหรี่ เป็นต้น

Menopause มีสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงฮอร์โมนจาก hypothalamus และ pituitary gland โดยเกิดจากรังไข่มี ovarian follicles ลดลง ทำให้รังไข่ไม่สามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นของ Follicle-stimulating hormone (FSH) และ Luteinizing hormone (LH) จาก pituitary gland ได้ การสร้าง estrogen และ progesterone จึงลดลง แต่ FSH สูงขึ้นเนื่องจาก ovarian failure และไม่มี negative feedback มาจากรังไข่ Antimullerian hormone (AMH) ลดลงตาม ovarian follicles ที่ลดลง

รังไข่ยังคงสร้าง androgen ต่อ เนื่องจากชั้น stroma และ theca cells ของรังไข่ยังคงปกติ แต่ก็สร้างได้ในปริมาณที่ต่ำกว่าวัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากอายุที่มากขึ้นและการทำงานของรังไข่และต่อมหมวกไต(adrenal gland) ลดลง ต่อมไขมัน (adipose tissue) จะเป็นแหล่งหลักในการเกิด aromatization เปลี่ยน androgen จากรังไข่และต่อมหมวกไตเป็น estrogen ทำให้ในวัยหมดระดูก็ยังคงมีปริมาณ estrogen ในระดับต่ำๆอยู่ ส่วนต่อมไขมันเมื่อกลายเป็นแหล่งหลักในการสร้างฮอร์โมนทำให้มีผลเรื่องโรคอ้วน (obesity) ตามมาในวัยหมดระดูได้ และโรคอ้วนยังเป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมและโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่เป็นปัจจัยในการป้องกันโรคกระดูกพรุนได้2

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) criteria2

ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ถูกแบ่งออกตาม STRAW (stages of reproductive aging workshop) criteria (รูปที่ 1) ซึ่งเป็น gold standard ในการบ่งบอกลักษณะของการเปลี่ยนผ่านวัยเจริญพันธุ์เข้าสู่วัยหมดระดู

  • Early menopausal transition: ระยะห่างระหว่างรอบเดือน (intermenstrual interval) มากกว่า 7 วันจากปกติ อาจจะมากกว่าหรือน้อยกว่าเดิม
  • Late menopausal transition: ประจำเดือนขาดนานมากกว่าหรือเท่ากับ 60 วัน
  • Early postmenopause
  • Late postmenopause

รูปที่1: ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ (STRAW criteria) ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al.
Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012

Health concern after Menopause

  1. Vasomotor symptoms (VMS)

เป็นอาการที่เกิดจาก estrogen withdrawal พบได้ร้อยละ 75 ในสตรีวัยใกล้หมดประจำเดือน (perimenopause) จะมีอาการอยู่นาน 1-2 ปีหลังหมดประจำเดือน ในบางรายอาจมีอาการได้นานกว่า 10 ปี ผู้ป่วยจะมีอาการร้อนวูบวาบตามตัวทันที เริ่มเป็นที่หน้าอกส่วนบนและใบหน้า และกระจายไปทั่วตัว ทำให้ส่งผลต่อการใช้ชีวิตประจำวัน การนอนหลับ และการทำงาน ซึ่งเป็นอาการนำที่พาผู้ป่วยมาพบแพทย์บ่อยที่สุด การรักษา VMS จะทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น2

  1. Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

การขาด estrogen มีผลทำให้อวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก ช่องคลอด ท่อปัสสาวะ และกระเพาะปัสสาวะเกิดความเปลี่ยนแปลง เกิด vulvovaginal atrophy (VVA) ทำให้อาการระคายเคืองบริเวณอวัยวะสืบพันธุ์ แห้ง รู้สึกแสบร้อน และเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ ซึ่งพบร้อยละ 50 % และค่อนข้างส่งผลต่อคุณภาพชีวิต นอกจากนี้ยังมีอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะร่วมด้วย ได้แก่ ปัสสาวะเร่งรีบ (urinary urgency) ปัสสาวะแสบขัด มีการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำๆ2

  1. Sexual dysfunction

พบร้อยละ 40 สาเหตุเกิดจากหลายปัจจัย เช่น ภาวะซึมเศร้าหรือวิตกกังวล ปัญหาความสัมพันธ์ ความเครียด ความอ่อนเพลีย การถูกทำร้ายในอดีต ยาต่างๆ และปัญหาสุขภาพที่ส่งผลต่อกิจกรรมทางเพศ ได้แก่ GSM ซึ่งทำให้ช่องคลอดแห้งและรู้สึกเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์2, 3

  1. Osteoporosis

การมีมวลกระดูกต่ำและภาะกระดูกพรุนเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักที่นำไปสู่การเกิดกระดูกหัก ซึ่งสามารถป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนและกระดูกหักได้ด้วยการปรับเปลี่ยนปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ การให้วิตามินดีและแคลเซียมเสริมในรายที่ได้ไม่เพียงพอ งดบุหรี่ ลดปริมาณการดื่มสุรา ออกกำลังกาย ปรับเปลี่ยนบ้านให้มีความปลอดภัย รักษาเรื่องการมองเห็นในรายที่มีการมองเห็นผิดปกติ2

  1. Cardiovascular disease

เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease ในหญิงวัยหมดระดูมากกว่าอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งเต้านม ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ อายุ ประวัติครอบครัว การใช้ชีวิตประจำวัน โรคอ้วน การสูบบุหรี่ และโรคประจำตัว เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และไขมันในเลือดสูง การลดปัจจัยเสี่ยงและรักษาโรคประจำตัวเป็นสิ่งสำคัญในการลดการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด2, 4

  1. Breast cancer

มะเร็งเต้านมเป็นปัญหาสำคัญในหญิงวัยหมดระดู การได้รับเอสโตรเจนเป็นเวลานานเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มากขึ้น การได้ menopausal hormone therapy (MHT) เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมเช่นกัน2

  1. Dementia

ในหญิงวัยหมดระดูจะมีกระบวนการคิดและการจดจำที่ลดลง การได้ MHT ไม่ช่วยการรักษาภาวะสมองเสื่อม การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม เช่น ออกกำลังกาย รักษาโรคความดันโลหิตสูง เบาหวาน การเรียนรู้สิ่งต่างๆ สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะสมองเสื่อมได้2

Menopause and Cardiovascular risk4

Menopause เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เพราะ estrogen withdrawal ส่งผลต่อการทำงานและ metabolism ของระบบหัวใจและหลอดเลือดเอง และมีผลต่อการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรค ได้แก่

  • การเปลี่ยนแปลงการกระจายของไขมัน (fat distribution) จาก gynoid pattern เป็น android pattern ทำให้น้ำหนักขึ้น เกิดโรคอ้วนตามมา
  • ลด glucose tolerance มี insulin resistance มากขึ้น
  • ไขมันในเลือดผิดปกติ มี triglyceride และ lipoprotein สูงขึ้น มี HDL ต่ำลง
  • ความดันโลหิตสูงขึ้น
  • เพิ่ม sympathetic tone
  • Endothelial dysfunction
  • เกิดการอักเสบของหลอดเลือด

Menopausal hormone therapy (MHT) and cardiovascular risk

Cardiovascular effects of estrogen5

  • ประโยชน์จากการใช้ estrogen ได้แก่
    • Lipid profile ดีขึ้น เพิ่ม HDL ลด LDL (oral estrogen)
    • Endothelial function ดีขึ้น ซึ่งเกิดในหญิงอายุน้อย แต่ไม่พบผลนี้ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่ก่อนแล้ว
    • Insulin sensitivity ดีขึ้น แต่ข้อมูลยังไม่ชัดเจนมากนัก
  • ผลข้างเคียงจากการใช้ estrogen ได้แก่
    • Triglyceride เพิ่มขึ้นจาการใช้ oral estrogen
    • Oral estrogen มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด โดยไปลด serum fibrinogen, factor VII และ antithrombin III (estrogen รูปแบบผ่านทางผิวหนังมีผลน้อยกว่า)

Cardiovascular effect of progestins5

Synthetic progestins เช่น medroxyprogesterone acetate (MPA) อาจต้านผลของ estrogen ต่อไขมันและ endothelial function ได้ (WHI trial and HERS) ส่วน natural progesterone ยังมีการศึกษาน้อยอยู่

MHT for primary prevention of cardiovascular disease

Women’s Health Initiative (WHI) trial แนะนำว่า MHT ไม่มีประสิทธิภาพ ในการป้องกัน coronary heart disease (CHD) แบบปฐมภูมิ หนึ่งในการศึกษา มีการเปรียบเทียบ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 16,608 คน อายุ 50-79 ปี ที่ยังมีมดลูกอยู่ ผลการศึกษาพบว่าการได้ MHT มีผลเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด breast cancer, stroke, CHD และ VTE เมื่อติดตามไป 5.2 ปี ทำให้ต้องถูกระงับไประหว่างการทดลอง แม้ว่าจะลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture และ colon cancer อย่างมีนัยสำคัญก็ตาม5, 6

WHI trial ในสูตรของ unopposed estrogen ได้ศึกษาเปรียบเทียบ conjugated equine estrogen (CEE 0.625 mg/day) กับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 10,739 คน อายุ 50-79 ปี ที่ตัดมดลูกแล้ว ซึ่งถูกยุติการวิจัยก่อนกำหนด เนื่องจากผลการศึกษาพบว่าการได้ unopposed estrogen เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture แต่ไม่มีผลต่อการเกิด CHD5, 7

Continuous combined estrogen-progestin

จาก WHI trial เริ่มแรก พบว่าการใช้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิด CHD8 แต่การศึกษาต่อๆมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มน่าจะเป็นจากอายุที่มากขึ้นด้วย นอกจากนี้ปัจจัยร่วมอื่นๆ ได้แก่ BMI, VMS, coronary risk factor อื่นๆ เช่น โรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง ประวัติครอบครัว และการสูบบุหรี่ โดยที่การรับประทานยา aspirin หรือ statin พบว่าไม่มีผลต่อ CHD risk ในคนที่ได้ MHT5

Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM) ได้ทำการศึกษาคล้ายกับ โดยเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดู อายุ 50-69 ปี ซึ่งถูกระงับไปหลังจากติดตามได้ 12 เดือน เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD และ VTE5, 9

Unopposed estrogen

จาก unopposed estrogen trial ของ WHI ได้ทำการศึกษาในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกไปแล้ว อายุระหว่าง 50-79 ปี เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ได้ CEE 0.625 mg/d และ placebo พบว่าความเสี่ยงในการเกิด CHD ลดลงในกลุ่มที่อายุระหว่าง 50-59 ปี5, 10 แสดงให้เห็นว่า progestin มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การใช้ unopposed estrogen ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และ VTE5

Predictors of CHD risk

  • CVD, statin therapy, DM มีผลต่อ CHD events
  • LDL สูงมีความเสี่ยงในการเกิด CHD มากขี้นเมื่อใช้ MHT
  • การใช้ combined therapy ทำให้มี triglyceride, HDL เพิ่มขึ้น LDL ลดลง แต่ก็ไม่มีผลต่อ CVD risk5, 11

Timing of exposure

จากหลายการศึกษาพบว่าการได้ MHT ในช่วงที่หมดประจำเดือนระยะแรกๆ ไม่เพิ่ม CVD risk เมื่อเทียบกับการให้ MHT ในช่วงหมดประจำเดือนระยะหลังๆ (Timing hypothesis) เพราะ ยังไม่เกิดการสร้าง atherosclerotic plaque ในกลุ่มที่อายุน้อยกว่า5

  • WHI HT trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE + MPA และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ยังมีมดลูก และศึกษาระหว่าง CEE และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกแล้ว อายุระหว่าง 50-79ปี พบว่า หญิงที่เริ่มให้ MHT ในช่วงใกล้หมดประจำเดือนมีความเสี่ยง CHD ต่ำกว่าการให้หลังหมดประจำเดือนไปแล้ว12
  • WHI-Coronary Arterial Calcium Study ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE (0.625 mg/day) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูอายุ 50-59 ปีที่ตัดมดลูกแล้ว พบว่ากลุ่มที่ได้ unopposed estrogen เกิด atherosclerosis ต่ำกว่ากลุ่มที่ได้ placebo13
  • Early versus late intervention trial (ELITE) เปรียบเทียบระหว่างการได้ oral 17β-estradiol (1 mg/day) ร่วมกับ progesterone (45 mg) และ placebo ในช่วง early menopause (menopause นานน้อยกว่า 6ปี) และ late menopause (menopause นานมากกว่าหรือเท่ากับ 10 ปี) พบว่า การเกิด atherosclerosis ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง early menopause ช้ากว่า placebo แต่ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง late menopause ผลไม่แตกต่างกับ placebo14

MHT for secondary prevention of cardiovascular disease

จากหลายการศึกษาไม่สามารถยืนยันได้ว่าการได้ MHT จะมีประสิทธิภาพในด้าน secondary prevention ได้5

  • HERS-I trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง combined estrogen-progestin (CEE 0.625 mg + MPA 2.5 mg) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD ที่มีอายุน้อยกว่า 80 ปี เป็นเวลาเฉลี่ย 4.1 ปี พบว่า5, 15
    • การเกิด CHD event ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ
    • กลุ่มที่ได้ MHT เกิด CHD event มากกว่าในช่วง 1 ปีแรก และความเสี่ยงลดลงในปีที่ 4 และ 5
    • กลุ่มที่ได้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวานลดลง แต่ข้อมูลก็ไม่เพียงพอที่จะแนะนำการใช้ MHT เป็นการป้องกันโรคเบาหวานใน CHD ได้

จากการศึกษไม่แนะนำให้ใช้ MHT เพื่อป้องกันการเกิด CHD event

  • HERS-II trial: นำกลุ่มประชากรใน HERS-I มาติดตามต่ออีก 2.7 ปี พบว่า16
    • การเกิด CHD event ที่ลดลงในกลุ่มที่ได้ MHT ในปีที่ 4 และ 5 เมื่อตรวจติดตามต่อพบว่าการเกิด CHD event ไม่ได้ลดลง
    • การใช้ combined estrogen-progestin ไม่ลดความเสี่ยง CHD event ในสตรีที่มี CHD อยู่แล้ว
    • ในกลุ่มที่ได้ statin หรือ aspirin ก็ให้ผลไม่แตกต่างกัน

จากการศีกษาพบว่า ไม่ควรให้ MHT เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด CHD event ในหญิงวัยหมดระดู

Unopposed estrogen

  • WHI trial ได้ศีกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD อยู่แล้วและหญิงวัยหมดระดูที่ไม่เป็น CHD พบว่าเกิด CHD event ไม่แตกต่างกัน5, 17
  • Esprit trial ได้ศึกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็น CHD อยู่แล้วและเคยเกิด myocardial infarction ครั้งแรก เป็นเวลา 2 ปี พบว่าเกิด reinfarction และ cardiac death ไม่แตกต่างกัน5, 18
  • Women’s estrogen-progestin lipid-lowering hormone atherosclerosis regression trial (WELL-HEART) เปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ 17β-estradiol อย่างเดียวกับกลุ่มที่ได้ combined with MPA กับกลุ่มควบคุม พบว่า progression of atherosclerosis ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ19

จากการศึกษาต่างๆสรุปได้ว่าการได้ unopposed estrogen ไม่มีประสิทธิภาพใน secondary prevention5

Take home message

  • เมื่อเข้าสู่วัยหมดระดู ผู้หญิงจะมีความเสี่ยงในการเกิด cardiovascular disease ที่มากขึ้นเนื่องจาก estrogen withdrawal
  • Cardiovascular disease เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตที่สำคัญในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease นั้นมากกว่ามะเร็งเต้านมเสียอีก
  • จากการศึกษาแรกของ WHI พบว่า MHT เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การศึกษาต่อมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นพบในกลุ่มหญิงวัยหมดระดูที่อายุมาก หรือได้ MHT หลัง menopause นานกว่า 10 ปี ตาม timing hypothesis
  • จากหลายการศึกษาไม่แนะนำการใช้ MHT เพื่อ primary และ secondary prevention of cardiovascular disease เนื่องจากไม่มีประโยชน์ด้านสุขภาพใดๆ เมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการได้ MHT

เอกสารอ้างอิง

  1. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks 2020 [updated 31 August 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone-therapy-benefits-and-risks?search=menopause%20and%20cardiovascular%20risk&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3.
  2. Jan L. Shifren IS. Menopause. In: Jonathan S. Berek DLB, editor. Berek&Novak’s gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. p. 431-44.
  3. Casper RF. Clinical manifestations and diagnosis of menopause 2020 [updated 20 Mar 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
  4. Rosano GMC, Vitale C, Marazzi G, Volterrani M. Menopause and cardiovascular disease: the evidence. Climacteric. 2007;10(sup1):19-24.
  5. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk 2021 [updated 27 April 2021; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
  6. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.
  7. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2004;291(14):1701-12.
  8. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 2003;349(6):523-34.
  9. Shufelt CL, Johnson BD, Berga SL, Braunstein GD, Reis SE, Bittner V, et al. Timing of hormone therapy, type of menopause, and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Menopause. 2011;18(9):943-50.
  10. Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, Hendrix SL, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2006;166(3):357-65.
  11. Rossouw JE, Cushman M, Greenland P, Lloyd-Jones DM, Bray P, Kooperberg C, et al. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women’s health initiative trials of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008;168(20):2245-53.
  12. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. Jama. 2007;297(13):1465-77.
  13. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.
  14. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J, et al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221-31.
  15. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama. 1998;280(7):605-13.
  16. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama. 2002;288(1):49-57.
  17. Hulley SB, Grady D. The WHI estrogen-alone trial–do things look any better? Jama. 2004;291(14):1769-71.
  18. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, Heagerty A, Khan MA, Kitchener H, et al. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;360(9350):2001-8.
  19. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, Shoupe D, Mahrer PR, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2003;349(6):535-45.

 

Read More
Theera Tongsong09/05/2023

Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Results

Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Results

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.นพ.สิทธิชา สิริอารีย์

มะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer) เป็นมะเร็งในสตรีที่พบบ่อยเป็นอันดับที่ 4 ของโลก มีการตรวจพบมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ประมาณ 604,000 ราย และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูก 342,000 รายในปี ค.ศ. 2020 ซึ่งร้อยละ 90 ของผู้ป่วยและผู้เสียชีวิตพบในประเทศที่มีรายได้ต่ำและปานกลาง (low and middle income countries) และมะเร็งปากมดลูกมากกว่าร้อยละ 95 สัมพันธ์กับการติดเชื้อ Human papilloma virus (HPV) (1)

การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer screening) มีจุดประสงค์หลักเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูก โดยการตรวจหารอยโรคก่อนมะเร็ง (Preinvasive cervical lesion) เพื่อให้การรักษาที่ก่อนที่จะกลายเป็นมะเร็งปากมดลูก และตรวจติดตามหลังการรักษาได้อย่างเหมาะสม (2) ซึ่งการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ได้แก่ การตรวจทางเซลล์วิทยา (Pap smear or liquid-based cytology) และการตรวจ HPV (HPV testing) ในรายที่ผลตรวจคัดกรองพบความผิดปกติจะมีแนวทางในการตรวจติดตามและรักษาต่อไป

Terminology

  1. ผลการตรวจทางเซลล์วิทยาของปากมดลูก (Cervical cytology results) (3)

Normal cytology result:
Negative intraepithelial

lesions or malignancy (NILM)

 สิ่งส่งตรวจ satisfactory for evaluation และไม่พบเซลล์ผิดปกติ
Squamous lesions:
Atypical squamous cell (ASC)
  • Atypical squamous

Cells of

undetermined significance (ASC-US)

 เซลล์มีความผิดปกติมากกว่า simple reactive change แต่ไม่เข้า criteria ของ squamous intraepithelial lesion ในบางรายสัมพันธ์กับ cervical intraepithelial lesion (CIN)
  • Atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H)
 เซลล์มีลักษณะบางส่วนเข้าได้กับ HSIL หรืออาจมี LSIL ร่วมด้วย
Low-grade squamous

intraepithelial lesion (LSIL)

 รอยโรคที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ซึ่งมีแนวโนมเป็นการเปลี่ยนแปลงแบบชั่วคราว สามารถหายไปตามเวลาได้
High-grade squamous

intraepithelial lesion (HSIL)

 รอยโรคที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ high-risk type HPV ซึ่งมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็น CIN2,3 และสามรถกลายเป็นมะเร็งได้
Glandular lesions:
Atypical glandular cell (AGC) Subcategory: Endocervical, endometrial, or not otherwise specified (NOS)
Atypical glandular cell, favor neoplasia Subcategory: Endocervical เท่านั้น

สิ่งส่งตรวจมีลักษณะบ่งบอก Adenocarcinoma แต่ยังไม่เพียงพอในการแปลผลว่าเป็น adenocarcinoma
Endocervical adenocarcinoma in situ (AIS) Endocervical glands ที่เป็น atypical columnar epithelial cells ซึ่งมีลักษณะคล้ายกับ invasive cervical adenocarcinoma without stromal invasion
  1. การตรวจหาเชื้อ HPV (HPV testing) สามารถทำได้ 2 แบบ (4)
  1. HPV testing
 ตรวจหาเชื้อ high-risk HPV ในภาพรวม ไม่ได้ระบุสายพันธุ์จำเพาะ

  • HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68
  1. HPV partial

genotyping

 ตรวจหาเชื้อและระบุสายพันธุ์จำเพาะของเชื้อ HPV โดยรายงานแยกชนิดของเชื้อ HPV 16 และ 18 ซึ่งมีศักยภาพสูงในการก่อมะเร็งออกจาก high-risk HPV อื่นๆ
  1. Primary HPV testing คือ การใช้การตรวจ HPV testing เป็นการตรวจคัดกรองปฐมภูมิ (4)
  2. Co-testing คือ การตรวจ HPV testing ร่วมกับ cervical cytology (4)
  3. Reflex testing คือ การตรวจ cervical cytology หรือ HPV test เพิ่มเติมในบางกรณีที่มีผลอย่างใดอย่างหนึ่ง
  4. Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

ในอดีต premalignant squamous change ของปากมดลูกถูกแบ่งเป็น mild, moderate และ severe dysplasia แต่ในปัจจุบันได้ใช้คำนิยามตาม Bethesda system แบ่ง cytologic findings เป็น Squamous intraepithelial lesion (SIL) และแบ่ง histologic findings เป็น Cervical intraepithelial Neoplasia (CIN) โดย CIN แบ่งตามความรุนแรงเป็น 3 ระดับ ได้แก่ (5)

CIN 1 Low-grade lesion บ่งบอกถึง mildly atypical cellular change บริเวณ lower third of epithelium มักมี HPV cytopathic effect ร่วมด้วย
CIN 2 ถูกพิจารณาเป็น high-grade lesion บ่งบอกถึง moderate atypical cellular change บริเวณ basal two third of epithelium
CIN 3 High-grade lesion บ่งบอกถึง severe atypical cellular change บริเวณมากกว่า two third of epithelium จนถึง full-thickness lesion

 

ในปี ค.ศ. 2012 The Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) project ซึ่งเกิดจากความร่วมมือของ The Collage of American Pathologists (CAP) และ The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ได้แบ่งและจัดการให้นิยามความผิดปกติของรอยโรคก่อนมะเร็ง (preinvasive lesions) ของอวัยวะสืบพันธุ์สตรีส่วนล่างและทวารหนักที่มีความเกี่ยวข้องกับเชื้อ HPV โดยแบ่งลักษณะทาง histology เป็น Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) และ High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) ซึ่งในระบบ LAST นั้น HSIL จะหมายรวมถึง Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) 2 และ 3 ในระบบ CIN (รูปที่ 1) (6) อย่างไรก็ตามในที่นี้จะกล่าวถึง CIN terminology เนื่องจาก CIN เป็น terminology ที่ใช้เป็นหลักใน ASCCP 2019 risk-based management consensus guidelines for cervical cancer screening tests and cancer precursors ที่จะกล่าวถึงต่อไป

รูปที่ 1 ลักษณะทางพยาธิวิทยาตามระบบ LAST และ Bethesda (5)

2019 ASCCP Risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors

ความแตกต่างหลักๆ ของ 2019 guidelines กับ guidelines ก่อนหน้า คือ การใช้ risk-based guidelines แทนการใช้ test results-based algorithms โดยการใช้ตารางเพื่อประเมินความเสี่ยง (Risk estimation) ในการเกิด immediate risk of CIN3+ และ 5-Years risk of CIN3+ (CIN3, Adenocarcinoma in situ and cancer) โดยใช้ผลการตรวจคัดกรองในปัจจุบันและอดีต ซึ่งตารางที่ใช้ประเมินความเสี่ยงนี้ถูกคิดค้นจากการศึกษาแบบ prospective longitudinal cohort ในผู้ป่วยกว่า 1.5 ล้านราย และมีการติดตามนานกว่า 10 ปีที่ Kaiser Permanente Northern California (KPNC) (ตารางที่ 2, 3) นอกจากตารางที่ใช้ประเมินความเสี่ยงแล้ว ยังสามารถใช้ข้อมูลแบบเดียวกันได้ผ่านทาง smartphone app (รูปที่ 2) หรือผ่านทาง website http://www.asccp.org ได้ด้วย ซึ่งข้อมูลขั้นต่ำที่ต้องมี คือ อายุ และผลการตรวจปัจจุบัน แต่ความแม่นยำของ management guide จะเพิ่มขึ้นถ้ามีผลการตรวจในช่วง 5 ปีที่ผ่านมาด้วย (7)

ตารางที่ 1 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับผลการตรวจคัดกรองที่ผิดปกติ กรณีที่ไม่มีผลการตรวจ HPV test ก่อนหน้า (8)

ตารางที่ 2 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับผลการตรวจคัดกรองที่ผิดปกติ กรณีที่มีผลการตรวจ HPV test ก่อนหน้าเป็น negative (8)

รูปที่ 2 Smartphone application: ASCCP Management Guidelines

NEW 2019 Principles (7)

  1. HPV-based testing

HPV-based testing ถูกใช้เป็นพื้นฐานใน risk estimation ซึ่งลักษณะของการติดเชื้อ HPV รวมถึง HPV type และระยะเวลาในการติดเชื้อจะเป็นตัวประเมิน risk CIN3+ เพื่อนำไปสู่คำแนะนำในการส่ง colposcopy และระยะเวลาในการตรวจติดตามต่อไป ในที่นี้ HPV-based testing จะหมายถึง primary HPV testing อย่างเดียว หรือ co-testing

  1. Risk-based management

Risk CIN3+ ขึ้นกับผลการตรวจปัจจุบันและก่อนหน้า ร่วมถึง precancer treatment ก่อนหน้าด้วย ซึ่ง Risk CIN3+ จะนำไปสู่ Clinical Action Threshold เพื่อแนะนำ management ต่อไป เช่น routine screening, 1-year or 3-year surveillance, colposcopy หรือ treatment

  1. Guidelines must allow update

ในอนาคตถ้ามีการตรวจแบบใหม่เกิดขึ้น clinical action threshold ก็จะเปลี่ยนไป รวมถึงในอนาคตจะมีการฉีดวัคซีน HPV ที่มากขึ้น risk of CIN3+ ก็ถูกคาดการณ์ว่าจะลดลงเช่นกัน

  1. Colposcopy practice

ตาม ASCCP Colposcopy Standards การทำ Colposcopy ร่วมกับ targeted biopsy ถือเป็นวิธีหลักในการตรวจพบ precancers ที่ต้องได้รับการรักษา โดย biopsy บริเวณ acetowhite areas ทุกที่ที่แยกกัน 2-4 ที่ ไม่แนะนำให้ทำ untargeted biopsy และในรายที่การตรวจ colposcopy ปกติสามารถตรวจติดตามต่อโดยไม่ต้อง biopsy ได้

2021 Principles Carried Forward (7)

  1. Primary goal

จุดประสงค์หลัก (primary goal) ของการตรวจคัดกรองและการดูแลรักษา คือ การป้องกันมะเร็งปากมดลูกโดยการค้นหาและรักษารอยโรคก่อนมะเร็งปากมดลูก (cervical precancer) ซึ่งจากหลายการศึกษาพบว่าการค้นหาและรักษา high-grade histologic cervical abnormality (CIN2+) ที่เพิ่มมากขึ้น สามารถลดอุบัติการณ์และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกได้ ทำให้ใน 2019 ASCCP guideline ยังคงใช้เป็นจุดประสงค์หลักอยู่

จุดประสงค์รอง (secondary goal) คือ การวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกได้ตั้งแต่ระยะต้นๆ ซึ่งจะสามารถลดอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตได้

  1. Guidelines apply to all individuals with a cervix

แนวทางการดูแลนี้ใช้ได้กับผู้หญิงและ transgender men ที่มีปากมดลูก รวมถึงรายที่ได้รับการผ่าตัด supracervical hysterectomy และรายที่ได้รับการผ่าตัด hysterectomy with removal of cervix ที่เคยมีประวัติก่อนหน้าเป็น histologic HSIL, CIN2, CIN2/3, CIN3 หรือ AIS

  1. Equal management for equal risk

ประวัติการรักษาก่อนหน้าและผลการตรวจปัจจุบันจะถูกนำมาคำนวณความเสี่ยง CIN3+ ในอนาคต ดังนั้นรายที่มีความเสี่ยงคล้ายกันก็จะมีการดูแลคล้ายกัน

  1. Balancing benefits and harms

แนวทางการดูแลรักษามุ่งเน้นไปที่ความสมดุลระหว่างการป้องกันมะเร็งและการตรวจหาหรือรักษาที่มากเกิน โดยจะป้องกันมะเร็งให้มากที่สุดโดยที่คนไข้จะได้รับอันตรายจากการตรวจหาและรักษาที่มากเกินไปน้อยที่สุด

  1. Guidelines apply to asymptomatic patients that required management of abnormal screening test results

แนวทางการรักษานี้ไม่สามารถครอบคลุมผู้ป่วยที่มีอาการนำมาก่อน เช่น abnormal uterine bleeding หรือ vaginal bleeding หรือ ปากมดลูกมีความผิดปกติชัดเจนที่สงสัยมะเร็ง เป็นต้น

CIN3+ as Main clinical end point for risk estimates (7)

  • Definition of CIN3+:
    • CIN3, AIS and rare case of invasive cervical cancer that are in screening programs
  • CIN3+ ถูกใช้เป็น clinical endpoint แทน cancer เนื่องจาก
    • ในสหรัฐอเมริกาพบ cancer น้อย
    • ความเสี่ยงลดลงเมื่อรักษา precancer
  • CIN3+ ถูกใช้เป็น clinical endpoint แทน CIN2+ เนื่องจาก
    • มีการวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาไปทางเดียวกันมากกว่า
    • HPV type distribution ใน CIN3+ lesion ใกล้เคียงกับที่พบใน invasive cervical cancer มากกว่า
    • CIN2 มี regression rate ที่ดีแม้จะไม่ได้รับการรักษา

Clinical Action Thresholds (7)

เมื่อผู้ป่วยได้รับการคำนวณ Immediate CIN3+ risk และ 5-year CIN3+ risk แล้วก็จะถูกจัดเข้า Clinical Action Thresholds ซึ่งมี 6 ระดับด้วยกัน ซึ่งจะนำไปสู่แนวทางการดูแลต่อไป

Clinical Action Threshold 6 ระดับ ได้แก่

  • 5-year return Clinical Action Threshold
    • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง HPV testing หรือ co-testing เป็น negative ในประชาการทั่วไป ซึ่งแนะนำให้ตรวจคัดกรองที่ 5 ปีถัดไป
    • Recommendation: Routine screening ที่ระยะห่าง 5 ปี ด้วย HPV-based testing
  • 3-year return Clinical Action Threshold
    • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรองด้วย cytology เป็น negative ในประชาการทั่วไป ซึ่งแนะนำให้ตรวจคัดกรองที่ 3 ปีถัดไป
    • ใช้ในรายที่ Risk ต่ำกว่าหรือเท่ากับ threshold นี้ แต่มากกว่า 5-year threshold
    • Recommendation: HPV-based testing ใน 3 years
  • 1-year return Clinical Action Threshold
    • ใช้ในรายที่ Risk มากกว่า 3-year threshold แต่ต่ำกว่า Clinical Action Thresholds for colposcopy
  • Colposcopy Clinical Action Threshold
    • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive ASC-US หรือ LSIL ในประชาการทั่วไป
    • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้แต่ต่ำกว่า expedited treatment Threshold
    • Recommendation: Colposcopy
  • Expedited treatment or colposcopy acceptable Clinical Action Threshold
    • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive ASC-H ในประชาการทั่วไป
    • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้แต่ต่ำกว่า expedited treatment preferred threshold
    • Counseling ให้เลือกระหว่าง colposcopy ร่ามกับ biopsy กับ expedited treatment โดยไม่มีผล colposcopic biopsy ยืนยัน
  • Expedited treatment preferred Clinical Action Threshold
    • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive HSIL ในประชาการทั่วไป
    • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้
    • Recommendation: Expedited treatment ยกเว้น ตั้งครรภ์, อายุน้อยกว่า 25 ปี หรือ กังวลเกี่ยวกับผลการรักษาต่อการตั้งครรภ์ในอนาคตมากกว่า cancer

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of surveillance (7)

กรณี Immediate CIN3+ risk < 4% จะต้องคำนวณ 5-year CIN3+ risk ต่อเพื่อหา surveillance interval (รูปที่ 3)

  • 5-year CIN3+ risk < 0.15%
      • Recommendation: Routine screening ที่ 5-year interval
      • การตรวจ cytology อย่างเดียวไม่แนะนำให้ screening ที่ 5-year interval
  • 5-year CIN3+ risk 0.15-0.54%
      • Recommendation: Repeat HPV-based testing ใน 3 ปี
  • 5-year CIN3+ risk ≥ 0.55%
      • Recommendation: Repeat HPV-based testing ใน 1 ปี

รูปที่ 3 แสดงการประเมินความเสี่ยงของผู้ป่วยโดยใช้ Immediate CIN3+ risk และ 5-year CIN3+ risk

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of colposcopy (7)

กรณี Immediate CIN3+ risk ≥ 4% (รูปที่ 3)

  • Recommendation: Colposcopy

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of treatment (7)

Primary goal of treatment: การป้องกันมะเร็งโดยการทำลายหรือ excision precancerous lesion ก่อนที่จะพัฒนาเป็น invasive cancer มีการศึกษาพบว่า CIN3 ที่ไม่ได้รับการรักษามีโอกาสพัฒนาเป็น invasive cancer ได้สูงถึง 30% ใน 30 ปี

การพิจารณาให้การรักษาขึ้นกับ Immediate CIN3+ risk (รูปที่ 3)

  • Immediate CIN3+ risk ≥ 60% ในหญิงอายุ ≥ 25 ปีและไม่ตั้งครรภ์
    • Recommendation: excisional procedure without previous biopsy confirmation
    • Acceptable: Colposcopy with biopsy
  • Immediate CIN3+ risk 25-59% ในหญิงอายุ ≥ 25 ปีและไม่ตั้งครรภ์
    • Recommendation: สามารถเลือกได้ 2 วิธี ได้แก่
      • Excisional procedure without previous biopsy confirmation
      • Colposcopy with biopsy

Clinical situations leading to management recommendations (7)

ผู้ป่วยที่มีผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกที่ผิดปกติจะเข้าสู่กระบวนการดูแลผ่าน 5 สถานการณ์ที่พบได้บ่อย ได้แก่

  1. ตรวจพบความผิดปกติเป็นครั้งแรก (ตารางที่ 1, 2)
  2. มา surveillance เนื่องจากผลตรวจผิดปกติครั้งก่อนหน้าที่ยังไม่ต้อง colposcopy (ตารางที่ 3, 4, 5)
  3. มาฟังผล colposcopic biopsy ว่าจะต้องรักษาหรือเริ่ม postcolposcopy surveillance ต่อ (ตารางที่ 6)
  4. มา surveillance หลังจากผล colposcopic biopsy น้อยกว่า CIN2 (ตารางที่ 7, 8)
  5. Follow-up หลังรักษา CIN2 หรือ CIN3 (ตารางที่ 9, 10)

Recommendation จะขึ้นกับ immediate and 5-year CIN3+ risk นำไปสู่การดูแลต่อตาม Clinical Action Threshold

ตารางที่ 3 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-negative ASC-US (8)

ตารางที่ 4 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-negative LSIL (8)

ตารางที่ 5 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-positive NILM (8)

ตารางที่ 6 1-year and 5-year risks of CIN3+ หลังได้ผล colposcopy/biopsy (8)

ตารางที่ 7 Immediate and 5-year risks of CIN3+ postcolposcopy after low-grade result (8)

ตารางที่ 8 Immediate and 5-year risks of CIN3+ postcolposcopy after high-grade result (8)

ตารางที่ 9 Immediate and 5-year risks of CIN3+ after treatment for CIN2 or CIN3 (8)

ตารางที่ 10 Long-term follow-up เมื่อผล follow-up test negative 2-3 ครั้งหลังการรักษา CIN2 หรือ CIN3 (8)

RTCOG Clinical Practice Guideline: Management of women with abnormal cervical cancer screening result

ตามแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย พ.ศ. 2564ได้จำแนกแนวทางการดูแลตามความผิดปกติทาง cytology ที่ตรวจพบดังนี้ (6)

  1. Atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US)

แนวทางการดูแลพิจารณาตามอายุ ศักยภาพของโรงพยาบาล ความวิตกกังวลเรื่องมะเร็ง และเศรษฐานะ

  • อายุ < 25 ปี
    • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
      • ถ้าปกติ 2 ครั้ง 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
      • ถ้า cervical cytology ที่ 6 เดือน ≥ ASC-H หรือ ที่ 12 เดือน > ASC-US 🡪 Colposcopy
    • Reflex high-risk HPV testing
      • No high-risk HPV 🡪 cervical cytology ที่ 3 ปี
      • high-risk HPV 🡪 Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
    • ไม่แนะนำ colposcopy ยกเว้นคนไข้ที่มีความเสี่ยงสูง เช่น HIV infection
  • อายุ ≥ 25 ปี (รูปที่ 4)
    • Reflex high-risk HPV testing
      • No high-risk HPV 🡪 co-testing ที่ 3 ปี
      • high-risk HPV 🡪 Colposcopy ถ้าไม่พบ CIN 🡪 co-testing ที่ 1 ปี ถ้าปกติ 🡪 routine screening
    • Colposcopy
      • No lesion or inadequate colposcopy 🡪 Endocervical curettage (ECC) or endocervical brush (ECB)
      • Normal 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
    • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
      • Normal ทั้ง 2 ครั้ง 🡪 Routine screening
      • ≥ ASC-US 🡪 colposcopy

รูปที่ 4 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลการคัดกรองเป็น ASC-US (6)

  1. Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)

LSIL มีโอกาสพบ histologic HSIL or AIS ประมาณ 10-30% และพบ invasive cancer 1-2%

  • แนะนำ Colposcopy 🡪 ถ้าไม่พบ CIN co-testing ซ้ำที่ 1 ปี 🡪 ถ้าปกติ routine screening
  • ไม่แนะนำ reflex HPV testing เนื่องจากมีโอกาสพบ high-risk HPV 77%
  • อายุ < 25 ปี 🡪 Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
    • Cervical cytology ที่ 6 เดือน ≥ ASC-H 🡪 Colposcopy
    • Cervical cytology ที่ 12 เดือน ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
    • ผลปกติ 2 ครั้ง 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
  • สตรีตั้งครรภ์ 🡪 Colposcopy ห้ามทำ Endocervical sampling (ECS)
    • ถ้าไม่สงสัยมะเร็ง 🡪 colposcopy 6 สัปดาห์หลังคลอด
  • Postmenopausal women
    • Colposcopy 🡪 ถ้าปกติ cervical cytology ที่ 1 ปี
    • Reflex high-risk HPV testing
      • Negative 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
      • Positive 🡪 Colposcopy
    • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
      • Normal 2 ครั้ง 🡪 routine screening
      • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
  1. Atypical squamous cell, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H)

ASC-H มีโอกาสพบ histologic HSIL หรือ AIS ประมาณ 11-61% และพบ invasive cancer 1.3-8% ดังนั้นแนะนำให้ส่งตรวจ colposcopy และทำ ECS (รูปที่ 5)

  • กรณี Unsatisfactory colposcopy
    • ECS ผิดปกติ หรือเห็นรอยโรค แต่ ผล colposcopic-directed biopsy (CDB) ปกติ
  • Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) หรือ
  • Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) หรือ
  • Cold-knife conization
  • ECS ปกติ และ colposcopy ไม่พบรอยโรค และ/หรือ CDB ปกติ
    • Cervical cytology + ECS ทุก 6 เดือน หรือ
    • High-risk HPV testing ที่ 12 และ 24 เดือน

ถ้าผลปกติตลอด 2 ปี 🡪 routine screening

  • กรณี Satisfactory colposcopy
    • เห็นรอยโรคหรือ ECS ผิดปกติ 🡪 รักษาตามผลตรวจพบ
    • ไม่เห็นรอยโรคและ ECS ปกติ
      • Cervical cytology ทุก 6 เดือน หรือ
      • High-risk HPV testing หรือ co-testing ที่ 6, 18 และ 30 เดือน หรือ
      • ถ้าตรวจติดตามไม่ได้ 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้าผลปกติตลอด 2 ปี 🡪 High-risk HPV testing หรือ co-testing ทุก 3 ปี

ถ้า High-risk HPV testing หรือ co-testing ผิดปกติ 🡪 colposcopy

ถ้า cervical cytology ≥ ASC-H 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้า cervical cytology: ASC-US or LSIL 🡪 Colposcopy

รูปที่ 5 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น ASC-H (6)

  1. High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

HSIL มีโอกาสพบ histologic HSIL หรือ AIS ประมาณ 26-75% และพบ invasive cancer 4.5-20% จึงควรได้รับการตรวจวินิจฉัยทันที โดยมี 2 แนวทาง ดังนี้ (รูปที่ 6)

  1. Colposcopy ร่วมกับ ECS (กรณีไม่ตั้งครรภ์)
  • Unsatisfactory colposcopy หรือ ผล CDB เป็น HSIL 🡪 LEEP/LLETZ/CKC
    • Satisfactory colposcopy
      • CDB ≤ CIN1
        • LEEP/LLETZ/CKC หรือ
        • Follow-up colposcopy + co-testing ที่ 6, 18 และ 30 เดือน (หรือ cytology ที่ 6 เดือน x 4 ครั้ง)

ถ้าผลปกติทั้งหมด 🡪 co-testing ทุก 3 ปี (หรือ cytology ทุก 1 ปี)

ถ้า cytology ≥ ASC-H 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้า cytology เป็น ASC-US หรือ LSIL 🡪 Colposcopy

  • CDB ≥ CIN2 🡪 LEEP/LLETZ/CKC
  1. LEEP/LLETZ หลัง colposcopy แล้วไม่สงสัยมะเร็ง

รูปที่ 6 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น HSIL (6)

Primary HPV screening

การตรวจ primary HPV screening มีแนวโน้มที่จะใช้เพิ่มมากขึ้นในอนาคต เนื่องจากเป็นการตรวจคัดกรองที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการตรวจทาง cytology เพียงอย่างเดียว และมีค่าใช้จ่ายต่ำกว่าการคัดกรองด้วย co-testing ในรายที่ HPV-16 positive และ HPV-18 positive มีความเสี่ยงต่อ CIN3 และ occult cancer สูงมาก ดังนั้นจึงมี diagnostic procedure เพิ่มเติมกรณี HPV positive

ตาม 2019 ASCCP guidelines แนะนำดังนี้ (7)

  • HPV non 16 or 18 positive 🡪 Reflex cytology
  • HPV 16 or 18 positive 🡪 Reflex cytology 🡪 Colposcopy

(ถ้าไม่สามารถทำ reflex cytology ได้ สามารถส่งต่อผู้ป่วยเพื่อทำ colposcopy และเก็บ cytology ก่อนทำ colposcopy ได้)

ตามแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย เรื่อง การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก พ.ศ. 2564 ได้มีคำแนะนำกรณี HPV testing positive ดังนี้ (4) (รูปที่ 7)

  • HPV 16 or 18 positive 🡪 Colposcopy
  • HPV non 16 or 18 positive หรือ ไม่ได้ส่งตรวจ partial genotype 🡪 reflex cytology
    • Normal 🡪 co-testing ที่ 1 ปี
    • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy

รูปที่ 7 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่คัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วย primary HPV screening (4)

Rare Cytology Results

  1. Atypical Glandular Cells (AGC) or Adenocarcinoma in situ (AIS)

AGC มีต้นกำเนิดได้จาก polyp, metaplasia หรือ neoplasia และอาจพบความผิดปกติได้จากทั้งบริเวณ endocervix, endometrium, ovary, fallopian tube หรืออวัยวะอื่นๆ เช่น ลำไส้ใหญ่ (6) 2019 ASCCP guideline จึงแนะนำแนวทางสำหรับสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ในทุกช่วงอายุ และผลคัดกรองเป็น AGC และ AIS ทุกประเภท ยกเว้น atypical endometrial cells ดังนี้ (รูปที่ 7) (7)

  • Recommendation: Colposcopy with ECS ทุกราย

(ไม่แนะนำให้ทำ reflex HPV testing หรือตรวจ cytology ซ้ำ)

  • Endometrial sampling ในกรณีที่
    • ไม่ตั้งครรภ์และอายุ 35 ปีขึ้นไป
    • อายุน้อยกว่า 35 ปี แต่มีความเสี่ยงต่อ endometrial cancer เช่น abnormal uterine bleeding, chronic anovulation หรือ obesity เป็นต้น

Atypical endometrial cells มีแนวทางการดูแลดังนี้ (รูปที่ 8) (7)

  • Recommendation: Endometrial sampling + Endocervical sampling
  • ถ้าตรวจ colposcopy ได้ สามารถตรวจ colposcopy ร่วมได้เลย
  • ถ้าไม่สามารถตรวจ colposcopy ได้ สามารถรอผล Endometrial sampling + Endocervical sampling ถ้าผลปกติแนะนำให้ตรวจ colposcopy ต่อไป

รูปที่ 8 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น AGC, AIS หรือ atypical endometrial cells (7)

Subsequent Management

สำหรับรายที่ cytology เป็น AGC not otherwise specified (AGC-NOS) หรือ atypical endocervical cells not otherwise specified (AEC-NOS) และตรวจทาง histology แล้วมีแนวทางการตรวจติดตามดังนี้ (7) (รูปที่ 8)

  • Histology: no HSIL (CIN2+) or AIS/cancer 🡪 co-testing ที่ 1 และ 2 ปี
    • ผลปกติหมด 🡪 co-testing ที่ 3 ปี
    • ผลผิดปกติ 🡪 Colposcopy
  • Histology: CIN2+ (no glandular lesion) 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline

สำหรับรายที่ cytology เป็น AGC (favor neoplasia) หรือ AIS แล้วผลตรวจทาง histology ไม่พบ AIS หรือ cancer แนะนำทำ diagnostic excisional procedure และ endocervical sampling เหนือ excisional bed ต่อ (7) (รูปที่ 9)

รูปที่ 9 แนวทางการติดตามผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น AGC หรือ AIS (7)

  1. Unsatisfactory Cytology

สำหรับรายที่ผลการตรวจคัดกรองทาง cytology เป็น unsatisfactory cytology มีแนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7) (รูปที่ 10)

  • กรณีไม่มีผล HPV test (ทุกช่วงอายุ) หรือ HPV test negative (อายุ ≥ 25 ปี)
    • ตรวจ age-based screening ซ้ำหลัง 2-4 เดือน (cytology, co-testing หรือ primary HPV test)
      • Abnormal 🡪 2019 ASCCP guideline
      • Negative 🡪 2019 ASCCP guideline
      • Unsatisfactory 🡪 Colposcopy
    • ก่อนตรวจ cytology ซ้ำ สามารถรักษา inflammation หรือ atrophy ก่อนได้
  • กรณี positive HPV test without genotyping (อายุ ≥ 25 ปี)
    • ตรวจ age-based screening ซ้ำหลัง 2-4 เดือน หรือ
    • Colposcopy
  • กรณี HPV test 16/18 positive 🡪 Colposcopy

รูปที่ 10 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น unsatisfactory cytology (7)

  1. Absent Transformation zone on Screening cytology

แนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline จะแบ่งตามช่วงอายุ ดังนี้ (7) (รูปที่ 11)

  • อายุ 21-29 ปี ร่วมกับ NILM cytology 🡪 Routine screening
  • อายุ ≥ 30 ปี ร่วมกับ NILM cytology
    • No HPV test result
      • Recommendation: HPV testing
      • Acceptable: repeat cytology in 3 years
    • HPV test positive 🡪 2019 ASCCP guideline

รูปที่ 11 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น absent transformation zone ร่วมกับ NILM (7)

  1. Benign Endometrial cells in Premenopausal patients or Benign Glandular cells in Posthysterectomy patients

แนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline มีดังนี้ (7)

  • Asymptomatic premenopausal ร่วมกับ benign endometrial cells, endometrial stromal cells or histiocytes 🡪 No further evaluation
  • Postmenopausal ร่วมกับ benign endometrial cells 🡪 Endometrial assessment
  • Posthystersctomy ร่วมกับ benign glandular cells 🡪 No further evaluation

Managing Histologic Results

  1. Histologic HSIL, not further specified or qualified
  • Recommendation: Treatment

เนื่องจากไม่สามารถระบุได้ว่ามี CIN3 หรือไม่ ดังนั้นควรดูแลเหมือนเป็น CIN3 เพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย

  1. Histologic HSIL (CIN2 or CIN3)
  • CIN3
    • Recommendation: Excisional treatment

เนื่องจาก CIN3 เป็น immediate cancer precursor ดังนั้นควรรักษา ไม่ควร observe ยกเว้น กรณีตั้งครรภ์

  • CIN2
    • Recommendation: Excisional treatment
    • กรณีคนไข้กังวลว่าการรักษาจะมีผลต่อการตั้งครรภ์ในอนาคต สามารถพิจารณา observation ได้
    • ไม่ควร observe กรณีที่เห็น squamocolumnar junction หรือ lesion ไม่ครบ หรือผล ECS เป็น CIN2+ หรือ ungraded
  1. CIN2 in those who are concerned about potential effect of treatment on future pregnancy outcomes
  • Histologic HSIL (CIN2) 🡪 Observation

(CIN2 หายได้เอง 50% persist 32% และเป็น CIN3+ 18%)

  • Histologic HSIL cannot specified 🡪 ควรรักษา แต่ก็สามารถ observe ได้

Observation สมามรถทำได้โดยการทำ colposcopy ร่วมกับ HPV-based testing ทุก 6 เดือน จนครบ 2 ปี (รูปที่ 12)

  • กรณีเป็น < CIN2 or < ASC-H 2 ครั้ง ห่างกัน 6 เดือน 🡪 HPV-based testing ทุก 1 ปี 🡪 negative 3 ครั้งติดกัน 🡪 long-term surveillance
  • กรณีเป็น CIN2 ตลอด 2 ปี 🡪 Diagnostic excisional treatment

รูปที่ 12 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic HSIL (CIN2) ที่ต้องการ observation (7)

  1. LSIL (CIN1) or less preceded by ASC-H or HSIL cytology
  • Histologic LSIL (CIN1) or less after cytology HSIL สามารถดูแลได้ 2 แนวทาง (รูปที่ 13)
    • Diagnostic excision procedure
    • Observation ด้วย HPV-based testing และ colposcopy ที่ 1 ปี
      • Abnormal 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline
      • Cytologic HSIL 🡪 Diagnostic excisional procedure
      • Negative 🡪 repeat testing ที่ 1 ปี ถ้า negative 🡪 HPV-based testing ที่ 3 ปี ถ้าปกติให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี

รูปที่ 13 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic LSIL (CIN) ตามหลัง HSIL cytology (7)

  • Histologic LSIL (CIN1) or less after cytology ASC-H มีการดูแลดังนี้ (7) (รูปที่ 14)
    • Observation: HPV-based testing ที่ 1 ปี
      • Abnormal 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline
      • Negative 🡪 repeat testing ที่ 1 ปี ถ้า negative 🡪 HPV-based testing ที่ 3 ปี ถ้าปกติให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
      • Cytology HSIL at 1 or 2 years or ASC-H persist at 2 year visit 🡪 Diagnostic excisional procedure
    • ไม่แนะนำ diagnostic excisional procedure ทันที

รูปที่ 14 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic LSIL (CIN) ตามหลัง ASC-H cytology (7)

  1. Histologic LSIL (CIN1) diagnosed repeatedly for at least 2 years

เนื่องจากกรณีนี้มี immediate estimated CIN3+ risk น้อยกว่า 25% ตาม 2019 ASCCP guideline แนะนำให้ observation แต่ถ้าผู้ป่วยต้องการการรักษาก็สามารถทำได้ ซึ่งสามารถทำได้ทั้ง excision และ ablation

  1. AIS
  • Recommendation: Diagnostic excisional procedure

เนื่องจากต้องหา invasive adenocarcinoma ถึงแม้จะวางแผน hysterectomy ก็ควรทำ excisional procedure ก่อนเพื่อดู margin status

  • ควร hysterectomy ทุกรายหลังได้ผล histologic AIS
    • กรณี margin negative 🡪 Simple hysterectomy
    • กรณี margin negative 🡪 Re-excision จนได้ margin negative
  • Surveillance หลัง hysterectomy ด้วย HPV-based testing ทุก 1 ปี นาน 3 ปี 🡪 ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
  • กรณี conservative management เนื่องจาก fertility desired ให้ excisional procedure ถ้า negative margin 🡪 Conservative management ได้ (ถ้าไม่สามารถ excision จน negative margin ได้ ไม่แนะนำ conservative management) (รูปที่ 15)
    • Surveillance ต่อด้วย co-testing และ ECS ทุก 6 เดือน อย่างน้อย 3 ปี 🡪 ทุกปี อย่างน้อย 2 ปี หรือจน hysterectomy

ถ้า negative ตลอด 5 ปี 🡪 surveillance ทุก 3 ปีจน hysterectomy หรืออย่างน้อย 25 ปี

รูปที่ 15 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล AIS (7)

Surveillance after abnormalities

  1. Specific tests
  • แนะนำ surveillance ด้วย HPV-based testing
  • สามารถ surveillance ด้วย cytology ได้กรณีที่ไม่สามารถทำ HPV-based testing ได้
  1. Follow-up after treatment histologic HSIL
  • Recommendation: HPV-based testing ที่ 6 เดือนหลังรักษา (รูปที่ 16)
    • Negative 🡪 HPV-based testing ทุก 1 ปี จนครบ 3 ปี 🡪 ถ้า negative ให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี อย่างน้อย 25 ปี
    • Abnormal 🡪 2019 ASCCP guideline
  • Recurrent histologic HSIL (CIN2+) หลัง excisional treatment และไม่สามารถ re-excision ได้ 🡪 Hysterectomy

รูปที่ 16 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic HSIL

  1. Long-term follow-up after treatment low-grade cytology (HPV-positive NILM, ASC-US or LSIL) or histologic LSIL (CIN1)

แนะนำ surveillance ตาม risk estimation data

Special populations

แนวทางการดูแลข้างต้นที่กล่าวมาสามารถใช้ได้กับผู้ป่วยที่มีปากมดลูกและมีอายุ 25-65 ปี แต่ก็ยังมีผู้ป่วยบางกลุ่มที่จะมีแนวทางการดูแลที่แตกต่างออกไป ดังนี้

  1. Patients younger than 25 years (7)
  • After abnormal screening results (รูปที่ 17)
    • LSIL or ASC-US HPV positive or ASC-US without HPV test

🡪 ตรวจ cytology ซ้ำอย่างเดียวที่ 1 ปี

      • NILM or ASC-US or LSIL 🡪 ตรวจ cytology ซ้ำที่ 1 ปี
        • Negative 🡪 Routine screening
        • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
      • ASC-H or HSIL or AGC or AIS 🡪 Colposcopy
    • ASC-H or HSIL 🡪 Colposcopy

(ไม่แนะนำให้ทำการรักษาทันทีโดยที่ไม่มี histology ยืนยันการวินิจฉัย เนื่องจากมีอัตราการหายจาก CIN2+ สูง และมีอันตรายจากการรักษาร่วมด้วย)

  • Histology < CIN2 ตามหลัง ASC-H และ HSIL cytology (รูปที่ 17)
    • Recommendation: Observation (ไม่แนะนำ diagnostic excisional procedure)
      • HSIL cytology 🡪 Observation ด้วย colposcopy และ cytology ที่ 1 และ 2 ปี
      • ASC-H cytology 🡪 Observation ด้วย cytology ที่ 1 และ 2 ปี

ถ้ายังคง ASC-H หรือ HSIL cytology อยู่เมื่อตรวจซ้ำ 2 ปี

🡪 Diagnostic excision procedure

รูปที่ 17 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 25 ปี (7)

  1. Pregnancy

สตรีตั้งครรภ์ถือเป็นกลุ่มที่มีการดูแลแตกต่างออกไป เนื่องจากต้องพิจารณาแนวทางการดูแลโดยคำนึงถึงความเสี่ยงต่อมารดาและทารก และความเสี่ยงในการพลาดการวินิจฉัยมะเร็ง นอกจากนี้สตรีตั้งครรภ์ยังมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่ทำให้ค้นหามะเร็งและรอยโรคก่อนมะเร็งที่คลาดเคลื่อนไป

แนวทางการดูแลผุ้ป่วยที่ตั้งครรภ์และมีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกตินั้น ให้การดูแลตาม Clinical Action Thresholds สำหรับ surveillance และ colposcopy เหมือนในผู้ป่วยที่ไม่ตั้งครรภ์ แต่อาจมีข้อแตกต่างบางประการ ดังนี้ (7)

  • ไม่ทำ endocervical curettage, endometrial biopsy และให้การรักษาโดยไม่มีผล biopsy
  • Diagnostic excisional procedure หรือการ biopsy ซ้ำ จะแนะนำให้ทำในรายที่สงสัย cancer เท่านั้น
  • ถ้า histologic HSIL (CIN2 or CIN3) หลัง colposcopy ครั้งแรก 🡪 แนะนำ surveillance ด้วย colposcopy และ testing ทุก 12-24 สัปดาห์ แต่จะเลื่อนทำ colposcopy ไปช่วงหลังคลอดก็สามารถทำได้ (จะทำ biopsy ซ้ำก็ต่อเมื่อสงสัย invasion หรือรอยโรคแย่ลง)
  • ไม่แนะนำให้ทำการรักษา histologic HSIL (CIN2 or CIN3) ขณะตั้งครรภ์
  • ถ้าวินิจฉัย AIS 🡪 ส่งต่อ gynecologic oncologist
  • ในช่วง postpartum แนะนำให้ทำ colposcopy หลังคลอดอย่างน้อย 4 สัปดาห์
  • กรณีพบ histologic HSIL (CIN2 or CIN3) ช่วงตั้งครรภ์แล้วทำ colposcopy ช่วงหลังคลอด
    • ถ้ายังพบรอยโรคอยู่ 🡪 Excisional treatment procedure หรือ full diagnostic evaluation
    • ถ้าไม่พบรอยโรคแล้ว 🡪 full diagnostic evaluation (ไม่แนะนำ expedited treatment)
  1. Patients with immunosuppression

ผู้ป่วยในกลุ่ม immunocompromised ได้แก่ HIV infection, solid organ transplant, SLE, inflammatory bowel disease, rheumatologic disease ที่ต้องได้ยากดภูมิคุ้มกัน มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วย HIV ที่อายุน้อยกว่า 21 ปี และมีเพศสัมพันธ์ มีความเสี่ยงในการเป็นรอยโรคก่อนมะเร็งมากกว่าในกลุ่มประชากรปกติ จึงมีคำแนะนำตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7)

  • Routine screening
    • เริ่มตรวจคัดกรองหลังมีเพศสัมพันธ์ภายใน 1 ปี จนถึงตลอดชีวิต
    • ตรวจทุกปีในช่วง 3 ปีแรก ตามด้วยตรวจ cytology อย่างเดียวทุก 3 ปี จนอายุ 30 ปี
    • เมื่ออายุ ≥ 30 ปี ตรวจ cytology อย่างเดียวหรือ co-testing ทุก 3 ปี
  • Colposcopy ในรายที่
    • ≥ HPV positive ASC-US ทุกช่วงอายุ
  • ASC-US cytology แต่ไม่มีผล HPV test
    • ตรวจ cytology ซ้ำใน 6-12 เดือน ถ้าผล ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
    • HPV test ถ้า positive 🡪 colposcopy
  • ไม่แนะนำให้ทำ co-testing ก่อนอายุ 30 ปี เนื่องจากพบ HPV prevalence ได้สูงก่อนอายุ 30 ปี
  1. After Hysterectomy

ผู้ป่วยที่ผ่าตัดมดลูกมีแนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7)

  • Hysterectomy เนื่องจากความผิดปกติของปากมดลูก
    • HPV-based testing ทุก 1 ปี ใน 3 ปีแรก 🡪 long-term surveillance ด้วย HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
  • Hysterectomy เนื่องจากสาเหตุอื่น และไม่เคยมีประวัติ CIN2+ ในช่วง 25 ปีที่ผ่านมา หรือ Hysterectomy เนื่องจากความผิดปกติของปากมดลูก แต่ surveillance ครบ 25 ปีแล้ว

🡪 ไม่แนะนำการตรวจคัดกรองต่อ

  1. Patients older than 65 years with history of prior abnormalities

เนื่องจากพบ cervical cancer ประมาณ 20% ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 65 ปี ดังนั้นในรายที่ตรวจพบความผิดปกติจึงมีแนวทางการดูแลต่อเหมือนในรายที่อายุ 25-65 ปี และไม่แนะนำให้หยุด surveillance ในผู้ป่วยที่ยังสุขภาพแข็งแรง แต่สามมารถหยุด surveillance ต่อในรายที่มี life expectancy จำกัด

เอกสารอ้างอิง

  1. WHO. Cervical cancer 2022 [updated 22 February 2022. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer.
  2. Michael J. Campion KC. Preinvasive disease. In: Jonathan S. Berek NFH, editor. Barek and Hacker’s gynecologic oncology. 7 ed. China: Wolters Kluwer; 2021. p. 500-619.
  3. Annekathryn Goodman M, MPH, MSWarner K Huh, MDMark H Einstein, MD, MS, FACS, FACOG. Cervical cancer screening: Management of results 2022 [updated 18 November 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cervical-cancer-screening-management-of-results?source=history_widget.
  4. คณะอนุกรรมการมะเร็งวิทยานรีเวช. การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก. แนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. 2022.
  5. Wright JD. Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention 2022 [updated 6 July 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cervical-intraepithelial-neoplasia-terminology-incidence-pathogenesis-and-prevention?topicRef=3215&source=see_link.
  6. คณะอนุกรรมการมะเร็งวิทยานรีเวช. การดูแลสตรีที่มีผลการตรวจการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ. แนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. 2021.
  7. Perkins RB, Guido RS, Castle PE, Chelmow D, Einstein MH, Garcia F, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020;24(2):102-31.
  8. Egemen D, Cheung LC, Chen X, Demarco M, Perkins RB, Kinney W, et al. Risk Estimates Supporting the 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines. J Low Genit Tract Dis. 2020;24(2):132-43.

 

Read More
Theera Tongsong09/05/2023

Asthma in Pregnancy

Asthma in Pregnancy

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

โรคปอดเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยขณะตั้งครรภ์ มีการศึกษาพบว่าโรคหอบหืดและโรคปอดอักเสบเป็นสาเหตุของการรักษาตัวในโรงพยาบาลระหว่างตั้งครรภ์ที่ไม่ได้เกิดจากภาวะทางสูติศาสตร์ถึงร้อยละ 10 และการตั้งครรภ์ส่งผลให้โรคปอดรุนแรงมากขึ้นได้เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจ โดยเฉพาะช่วงไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์ (1)

การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจขณะตั้งครรภ์

  1. การเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคศาสตร์ (Anatomical change)

ขณะตั้งครรภ์ กระบังลม (diaphragm) จะยกสูงขึ้นประมาณ 4 ซม. Subcostal angle กว้างมากขึ้น เส้นรอบวงทรวงอก (thoracic circumference) มากขึ้นประมาณ 6 ซม. AP diameter ของทรวงอกเพิ่มขึ้นประมาณ 2 ซม. แต่ไม่สามารถป้องกันการลดของ residual lung volumes ที่เกิดจากการยกขึ้นของกระบังลมได้ ทำให้เกิดอาการเหนื่อยขณะตั้งครรภ์ได้ (1)

รูปที่ 1 ขนาดผนังทรวงอกในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ (ซ้าย) ในสตรีตั้งครรภ์ (ขวา) จาก Williams Obstetrics, 26th ed, 2022 (1)

  1. การทำงานของปอด (Pulmonary function)
  • Vital capacity และ inspiratory capacity เพิ่มประมาณร้อยละ 20 ช่วงท้ายของการตั้งครรภ์
  • Expiratory reserve volume ลดลงจาก 1300 มล. เป็น 1100 มล.
  • Tidal volume เพิ่มขึ้นร้อยละ 40
  • Minute ventilation เพิ่มร้อยละ 30-40 เนื่องจาก Tidal volume ที่เพิ่มขึ้น ทำให้ PaO2 เพิ่มขึ้นจาก 100 เป็น 105 มิลลิเมตรปรอท
  • การสร้างคาร์บอนไดออกไซด์เพิ่มขึ้นร้อยละ 30 เนื่องจาก metabolic demand ที่มากขึ้น แต่ PaCO2 ลดลง จาก 40 เป็น 32 มิลลิเมตรปรอท เป็นผลมาจาก diffuse capacity ที่มากขึ้น และ hyperventilation
  • Residual volume ลดลงร้อยละ 20 จาก 1500 มล. เป็น 1200 มล.
  • Chest wall compliance ลดลง 1/3 ส่วน เนื่องจากมดลูกขยายขนาดมากขึ้นและความดันในช่องทองเพิ่มสูงขึ้น ทำให้ Functional residual capacity ลดลงร้อยละ 10-20

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ทำให้เกิด hyperventilation เนื่องจากต้องหายใจลึกขึ้นแต่ไม่ได้เพิ่มอัตราการหายใจ ซึ่งเกิดจากมี oxygen consumption ที่เพิ่มมากขึ้นระหว่างตั้งครรภ์จาก 20 เป็น 40 mL/min ในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ (1)

พยาธิสรีรวิทยาของโรคหอบหืด (Pathophysiology of Asthma)

โรคหอบหืดเป็นโรคที่เกิดจากการอักเสบเรื้อรังของท่อหายใจ (Chronic airway inflammation) ทำให้มีอาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินหายใจ เช่น หายใจเสียงวี๊ด หายใจเหนื่อย แน่นหน้าอก และไอ ซึ่งอาการจะแตกต่างกันออกไปตามระยะเวลาและความรุนแรง ร่วมกับมี expiratory airflow limitation ที่แตกต่างกัน (2)

โรคหอบหืดเป็นโรคที่มีสาเหตุมาจากหลายปัจจัย (Heterogeneous disease) ร่วมกับมีปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม เช่น ไข้หวัดใหญ่ (Influenza) และควันบุหรี่ ซึ่งสิ่งกระตุ้นจะทำให้มี eosinophil, mast cell, T-lymphocyte เพิ่มมากขึ้น เพิ่มการหลั่ง inflammatory mediators ต่างๆ ได้แก่ histamine, leukotrienes, prostaglandins, cytokines, immunoglobulin E (IgE) และอื่นๆ ทำให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่หลอดลม มีการคั่งของหลอดเลือด มีการหลั่งมูกมากขึ้น และเยื่อบุหลอดลมบวมซึ่งทำให้เกิดการอุดกันของหลอดลมแบบไม่ถาวร (reversible airway obstruction) (1)

ลักษณะทางคลินิก (Clinical course)

โรคหอบหืดมีอาการแสดงที่รุนแรงแตกต่างกันไปตั้งแต่หายใจเสียงวี๊ดเล็กน้อยไปจนถึงมีหลอดลมตีบอย่างรุนแรง ทำให้เกิดการอุดกั้นของหลอดลมและอากาศผ่านหลอดลมได้ลดลง ต้องใช้แรงในการหายใจที่มาก เกิดอาการเหนื่อย หายใจเสียงวี๊ด แน่นหน้าอกและหายใจไม่ออก

การแบ่งความรุนแรงของโรคหอบหืดในที่นี่จะกล่าวถึงการแบ่งความรุนแรงตาม National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 2020 และ Global Initiative for Asthma (GINA) 2022

  • NAEPP 2022 แบ่งความรุนแรงโดยใช้ความถี่ในการเกิดอาการ ความถี่ในการใช้ reliever และ lung function ตามตารางที่ 1
  • GINA 2022 แบ่งความรุนแรงโดยใช้ความยากในการรักษาเป็นหลัก ตามตารางที่ 2 (2)
Component Severity
Intermittent Persistent
Mild Moderate Severe
Symptoms ≤ 2 d/wk >2 d/wk, not daily Daily Throughout day
Nocturnal awakenings ≤2x/mo 3-4x/mo >1x/wk, not nightly Often 7x/wk
Short-acting β-agonist for symptoms ≤2d/wk ≥2d/wk, but not >1x/d Daily Several times daily
Interference with normal activity None Minor limitation Some limitation Extremely limited
Lung function Normal between exacerbations
FEV1 >80% predicted ≥80% predicted 60-80% predicted <60% predicted
FEV1/FVC Normal Normal Reduced 5% Reduced >5%

ตารางที่ 1 การแบ่งระดับความรุนแรงของโรคหอบหืด จาก Williams Obstetrics, 26th ed, 2022 (1)

Severity Definition
Mild Well controlled with

  • As-needed ICS-formoterol
  • Low dose ICS + as-needed SABA
Moderate Well controlled with step 3 or step 4 treatment
Severe
  • Uncontrolled despite high dose ICS-LABA
  • Required high dose ICS-LABA to prevent from being uncontrolled

ตารางที่ 2 การแบ่งระดับความรุนแรงของโรคหอบหืด ตาม GINA 2022 (2)

ในรายที่มีการอุดกั้นหลอดลมถาวรหรือรุนแรงจะมีอาการที่มากขึ้นเป็นลำดับ (ภาพที่ 2) เริ่มจากมี respiratory alkalosis จากภาวะ hypoxia ทำให้เกิด hyperventilation เพื่อทำให้ระดับ PaO2 อยู่ในระดับปกติ แต่ทำให้ PaCO2 ต่ำลง เมื่อหลอดลมตีบมากขึ้น ventilation-perfusion defect มากขึ้น ก็จะเกิด hypoxemia มากขึ้น เมื่อเกิดหลอดลมอุดกั้นอย่างรุนแรง จะทำให้เกิดการคั่งของ CO2 และ ventilation ที่แย่ลง เกิดภาวะการหายใจล้มเหลวตามมา (1)

รูปที่ 2 การเปลี่ยนแปลงอาการเมื่อเกิดการอุดกั้นหลอดลมอย่างถาวรหรือรุนแรง จาก Williams Obstetrics, 26th ed, 2022 (1)

การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เป็นแค่ชั่วคราวสามารถกลับคืนภาวะปกติได้ ซึ่งมักไม่รุนแรงในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์และมีสุขภาพแข็งแรง แต่ในสตรีตั้งครรภ์จะมี residual capacity ที่ลดลงจากมดลูกที่ขยายขนาดขึ้นทำให้เกิดภาวะ hypoxemia ได้ง่ายกว่า ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์แม้จะมีอาการของโรคหอบหืดในระยะต้น ก็สามารถทำให้เกิดอัตรายต่อมารดาและทารกในครรภ์ได้ (1)

ผลกระทบจากการตั้งครรภ์ต่อโรคหอบหืด (Effects of Pregnancy on Asthma)

การดำเนินโรคระหว่างการตั้งครรภ์มักไม่อาจทำนายได้ ประมาณ 1/3 อาการดีขึ้น 1/3 อาการไม่เปลี่ยนแปลง และ1/3 อาการแย่ลง การกำเริบเกิดได้บ่อยระหว่างการตั้งครรภ์ และมีแนวโน้มบ่อยขึ้นในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ ในรายที่เป็นโรคหอบหืดรุนแรงจะมีโอกาสเกิดการกำเริบได้มากกว่าและมีอัตราการนอนโรงพยาบาลมากกว่า รายที่มีอาการเล็กน้อยมักไม่มีปัญหาในระหว่างการตั้งครรภ์ อัตราการกำเริบอาจเกิดได้ร้อยละ 10-20 ในระยะคลอด และอาจเพิ่มมากขึ้นหลังผ่าตัดคลอด ซึ่งมากกว่าการคลอดทางช่องคลอด (1,2,3)

ผลของโรคหอบหืดต่อการตั้งครรภ์ (Effects of Asthma on Pregnancy)

โรคหอบหืดยังคงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้ผลการตั้งครรภ์แย่ลง แต่โรคหอบหืดไม่ถือเป็นข้อห้ามของการตั้งครรภ์ ซึ่งการรักษาและควบคุมอาการของโรคได้ดีสามารภลดภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ ในกรณีที่โรคไม่รุนแรง ผลลัพธ์การตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกับครรภ์ทั่วไป ผลต่อการตั้งครรภ์ที่พบ ได้แก่ เพิ่มอุบัติการณ์ small-for-gestational-age, perinatal mortality, ปอดอักเสบ, preeclampsia และเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด ซึ่งโรคหอบหืดที่รุนแรงหรือควบคุมตัวโรคได้ไม่ดี สัมพันธ์กับ maternal and perinatal mortality rate ที่สูงมากขึ้น ซึ่งเพิ่มขึ้นชัดเจนในกรณีเกิด status asthmaticus หรือ life-threatening complications อื่นๆ เช่น ภาวะหายใจล้มเหลว ลมรั่วในปอด เป็นต้น (1,4)

สาเหตุที่เป็นไปได้ที่ทำให้ผลลัพธ์การตั้งครรภ์แย่ลง ได้แก่ ภาวะ hypoxia ของมารดาขณะที่โรคกำเริบ เกิดภาวะ respiratory alkalosis ซึ่งทำให้ fetal oxygenation และ uteroplacental blood flow ลดลง เกิด fetal hypoxia ตามมา ซึ่งโรคหอบหืดที่รุนแรงมากจะมีอัตราการเกิด fetal growth restriction ที่มากขึ้น (1)

อีกสาเหตุที่เป็นไปได้ คือ ยาโรคหอบหืดขณะตั้งครรภ์ที่มีโอกาสเป็น teratogen หรือส่งผลต่อทารกในครรภ์ได้ มีบางการศึกษาพบว่า inhaled β2-agonist อาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด cleft lip and palate และ autism spectrum ได้เล็กน้อย แต่เนื่องจากโรคหอบหืดที่ควบคุมไม่ได้ส่งผลต่อทั้งมารดาและทารกในทางที่แย่ลง ดังนั้นควรพิจารณาถึงโทษและประโยชน์จากการใช้ยารักษาโรคหอบหืดอย่างระมัดระวัง (1,5,6)

การดูแลระยะก่อนคลอด (Antepartum Management) (7)

  • ให้ความรู้แก่สตรีตั้งครรภ์เรื่องผลกระทบของโรคหอบหืดต่อการตั้งครรภ์ และผลของการตั้งครรภ์ต่อโรคหอบหืด เสริมความมั่นใจในการใช้ยารักษาโรคหอบหืดอย่างต่อเนื่องในขณะตั้งครรภ์ เนื่องจากการรักษาและควบคุมโรคได้มีประโยชน์มากกว่าการหยุดการรักษา
  • ประเมินอาการและฟังปอดทุกครั้งที่มาฝากครรภ์
  • Ultrasound เพื่อคาดคะเนอายุครรภ์ตั้งแต่ไตรมสาแรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจากมีโอกาสเกิด fetal growth restriction หรือ preterm birth ได้
  • พิจารณา serial ultrasound เพื่อดูการเจริญเติบโตของทารก โดยเริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 32 สัปดาห์เป็นต้นไป ในรายที่ควบคุมโรคหอบหืดได้ไม่ดี หรือ โรคหอบหืดที่รุนแรงปานกลางถึงรุนแรงมาก และในรายที่ฟื้นตัวจากโรคหอบหืดกำเริบรุนแรง
  • พิจารณา antenatal fetal testing ในรายที่โรคหอบหืดรุนแรงปานกลางถึงรุนแรงมากขณะตั้งครรภ์
  • Fetal movement count ในสตรีตั้งครรภ์ทุกราย
  • Low-dose aspirin prophylaxis for preeclampsia เป็นข้อห้ามในรายที่มีประวัติ aspirin-induced acute bronchospasm เนื่องจากทำให้เกิด life-threatening bronchoconstriction (8)

แนวทางการรักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง (Management of Chronic Asthma)

  1. ให้ความรู้แก่สตรีตั้งครรภ์เกี่ยวกับแนวทางการรักษาทั่วไปของโรคหอบหืด ผลกระทบของโรคต่อการตั้งครรภ์ ความปลอดภัยของยาต่อการตั้งครรภ์ และสังเกตอาการที่บ่งบอกการกำเริบของโรค
  2. หลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้นทางสิ่งแวดล้อมที่ทำให้โรคกำเริบ เช่น ฝุ่น ควัน มลภาวะ ไข้หวัดใหญ่ ดังนั้นควรแนะนำให้รับวัคซีนไข้หวัดใหญ่ pneumococcal และ COVID-19
  3. เลิกสูบบุหรี่ เนื่องจากการสูบบุหรี่ทำให้โรคกำเริบได้มากขึ้นและต้องใช้ยาที่มากกว่าปกติในการคุมอาการ
  4. ตรวจวัดการทำงานของปอด ด้วย PEFR หรือ FEV1 ในรายที่มีอาการปานกลางและรุนแรงควรวัด FEV1 หรือ PEFR วันละ 2 ครั้ง ค่าที่น่าพอใจ คือ FEV1 > 80% หรือ PEFR 380-550 L/min
  5. ให้การรักษาด้วยยาเพื่อควบคุมตัวโรคและรักษาการกำเริบของโรค
  6. รักษาความผิดปกติที่เกี่ยวข้องอื่นๆ เช่น ภาวะซึมเศร้า เยื่อบุโพรงจมูกอักเสบ และกรดไหลย้อน เป็นต้น

การรักษาโรคหอบหืดเรื้อรังมีเป้าหมายเพื่อควบคุมอาการและป้องกันการกำเริบ ซึ่งแนวทางการรักษาด้วยยาแบ่งตามระดับความรุนแรงของอาการเหมือนในสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ แนวทางปฏิบัติที่เป็นมาตรฐานมีหลายแนวทาง ซึ่งในที่นี้จะกล่าวถึงแนวทางปฏิบัติของ National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 2020 และ แนวทางปฏิบัติของ Global Initiative for Asthma (GINA) 2022

แนวทางการรักษาตาม NAEPP 2020 (9) เป็นแบบ stepwise approach คือ การรักษาจะเพิ่มทีละขั้นจนกว่าจะควบคุมอาการได้ และลดการรักษาที่ละขั้นหลังสามารถควบคุมอาการได้อย่างน้อย 3 consecutive month แบ่ง step การรักษาเป็น 6 step ได้แก่ (รูปที่ 3)

  • STEP 1: ใช้ในการรักษา intermittent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ การใช้ short-acting β2-agonist (SABA) เป็น rescue therapy
  • STEP 2: ใช้ในการรักษา mild persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ การใช้ daily low-dose inhaled corticosteroids (ICS) ร่วมกับ SABA เป็น rescue therapy หรือ การใช้ ICS ร่วมกับ SABA เป็น rescue therapy
  • STEP 3: ใช้ในการรักษา moderate persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ single maintenance and reliever therapy (SMART) โดยการใช้ low-dose ICS-formoterol เป็นทั้ง daily controller และ rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
  • STEP 4: ใช้ในการรักษา moderate-to-severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ SMART therapy โดยใช้ medium-dose ICS-formoterol เป็นทั้ง daily controller และ rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
  • STEP 5: ใช้ในการรักษา severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ daily medium-to high-dose ICS-LABA (long-acting β-agonist) ร่วมกับ LAMA (long-acting muscarinic antagonist) เป็น controller และใช้ SABA เป็น rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
  • STEP 6: ใช้ในการรักษา uncontrolled severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ daily high-dose ICS-LABA ร่วมกับ oral systemic corticosteroids เป็น controller และใช้ SABA เป็น rescue therapy

รูปที่ 3 Stepwise approach for management of asthma ในคนอายุ 12 ปีขึ้นไป จาก Managing asthma in adolescents and adults 2020 Asthma guideline update from the national asthma education and prevention program, JAMA 2020 (9)

อีกแนวทางการรักษาหนึ่ง คือ แนวทางการรักษาตาม GINA 2022 (2) จะแบ่งการรักษาเป็น 2 track

  • Track 1: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever เนื่องจากลดความเสี่ยงในการเกิดการกำเริบได้ดีกว่าการใช้ SABA เป็น reliever และสามารถควบคุมอาการและการทำงานของปอดใกล้เคียงกับการใช้ SABA ดังนั้นควรเลือกใช้ track 1 ในการรักษาเป็นหลัก
  • Track 2: ใช้ SABA เป็น reliever ให้ใช้แนวทางนี้เป็นแนวทางเลือกกรณีที่ไม่สามารถรักษาด้วย track 1 ได้ เนื่องจากให้ประสิทธิภาพต่ำกว่าในการลดการกำเริบของโรค ซึ่งถ้าจะใช้แนวทางนี้ต้องแน่ใจว่าผู้ป่วยใช้ controller อย่างสม่ำเสมอ และไม่มีการกำเริบของโรคในช่วง 12 เดือนที่ผ่านมา

การรักษาจะแบ่งการรักษาเป็น 5 step ซึ่งสามารถ step up การรักษาถ้าควบคุมโรคไม่ได้ และ step down การรักษาได้เมื่อควบคุมโรคได้ดี (รูปที่ 4)

  • STEP 1-2: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever
  • STEP 3: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็นทั้ง controller และ reliever
  • STEP 4: ใช้ medium dose ICS-formoterol เป็น controller และใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever
  • STEP 5: เพิ่ม long-acting muscarinic antagonists (LAMA) เป็น controller และใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever

แม้ว่ายาที่ใช้รักษาโรคหอบหืด ยังไม่ทราบ adverse effect ต่อการตั้งครรภ์ที่แน่ชัด แต่การรักษาโรคหอบหืดระหว่างตั้งครรภ์ถือว่ามีประโยชน์มากกว่าความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นถ้ามีอาการกำเริบระหว่างตั้งครรภ์ (2) ซึ่งชนิดของยาและขนาดยารักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง เป็นดังรูปที่ 4 (1)

การตรวจติดตามโรคหอบหืดขณะตั้งครรภ์ แนะนำให้ติดตามทุกเดือน แม้ว่าในรายที่ควบคุมอาการได้ดีโดยไม่ต้องใช้ controller หรือไม่มีอาการกำเริบมาก่อนจะมีความเสี่ยงต่ำที่จะเกิดการกำเริบระหว่างตั้งครรภ์ แต่ก็ควรได้รับการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด (2)

รูปที่ 3 Management of asthma ในคนอายุ 12 ปีขึ้นไป จาก GINA 2022 (2)

รูปที่ 4 ชนิดและขนาดยาที่ใช้ในการรักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง จาก Williams Obstetrics, 26th ed, 2022 (1)

แนวทางการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน (Management of Acute Exacerbation) (1,2,10)

การรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลันในสตรีตั้งครรภ์คล้ายกับสตรีไม่ตั้งครรภ์ แต่เกณฑ์การนอนโรงพยาบาลสำหรับสตรีตั้งครรภ์ควรต่ำกว่าสตรีไม่ตั้งครรภ์อย่างชัดเจน เมื่อคนไข้มาโรงพยาบาลด้วยอาการกำเริบควรประเมินสัญญาณชีพและตรวจร่างกายเพื่อประเมินความรุนแรงของการกำเริบ และให้การรักษาตามระดับความรุนแรงนั้นๆ (แผนผังที่ 1) (2)

  • Supplement oxygen

ให้ low flow oxygen ผ่าน nasal canulae หรือ mask เพื่อให้ oxygen saturation อยู่ระหว่าง 93-95%

  • Maternal position

ควรอยู่ท่านั่งหรือนอนตะแคง มากกว่านอนหงาย โดยเฉพาะไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์ เพื่อหลีกเลี่ยง aortocaval compression จากมดลูกที่โตขึ้นขณะตั้งครรภ์

  • Maternal monitoring
    • วัด oxygen saturation อย่างต่อเนื่อง
    • วัด baseline pulmonary function test (PFT) และวัด PFT หลังรักษา เพื่อดูการตอบสนองต่อการรักษา
    • ตรวจ arterial blood gas เพื่อประเมินความรุนแรงของโรค ประเมิน maternal oxygenation, ventilation และ acid-base status แต่ไม่แนะนำทำในทุกราย พิจารณาตรวจ arterial blood gas ในรายที่ PEF or FEV1 < 50% predicted หรือรายที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาเบื้องต้น หรือรายที่มีอาการรุนแรง
    • Chest radiograph ไม่แนะนำทำในทุกรายที่มีการกำเริบของโรค ให้ทำในรายที่สงสัย pneumonia, pneumothorax หรือ impending/actual respiratory failure
  • Fetal monitoring

Continuous electronic fetal monitoring แต่ก็ขึ้นกับอายุครรภ์ด้วย

แผนผังที่ 1 แนวทางการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน จาก GINA 2022 (2)

  • Medications
    • Inhaled short-acting β2-agonists (SABA) เช่น Albuterol เป็น bronchodilator ที่ใช้เป็น first-line therapy ในการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน สามารถให้ได้ทั้งแบบ MDI และ nebulizer
    • Ipratropium เป็น short-acting anticholinergic ซึ่งการให้ ipratropium ร่วมกับ SABA ในรายที่มี moderate to severe exacerbation สามารถลดอัตราการนอนโรงพยาบาลได้ และ PEF หรือ FEV1 ดีกว่าในรายที่ได้ SABA อย่างเดียว โดยสามารถให้ได้ทั้งแบบ MDI และ nebulizer
    • Systemic corticosteroid ช่วยให้การกำเริบหายเร็วขึ้นและป้องกันการกลับเป็นซ้ำ ในสตรีตั้งครรภ์ควรให้ early corticosteroid ร่วมกับ SABA และ oxygen โดยสามารถให้ได้ oral route และ intravenous route ซึ่งแนะนำให้ oral route มากกว่า เนื่องจากไม่ต้องทำหัตการและราคาถูกกว่า จะให้ intravenous route กรณีที่คนไข้หายใจเหนื่อยมากจนไม่สามารถทานยาได้ อาเจียน หรือต้องใส่ท่อช่วยหายใจ
    • Intravenous magnesium sulfate ไม่แนะนำให้ให้ทุกรายที่มีอาการกำเริบ แต่อย่างไรก็ตาม การให้ single dose magnesium sulfate 2 g ใน 20 นาที สามารถลดการนอนโรงพยาบาลได้ในผู้ป่วยบางราย รวมถึงมีประโยชน์ในรายที่ FEV1 < 25-30% predicted ตอนแรกรับ และในรายที่ได้รับการรักษาเบื้องต้นแล้วแต่ยังมี persistent hypoxemia อยู่ แต่การให้ในทุกรายไม่ได้เพิ่มประโยชน์เมื่อเทียบกับการรักษาทั่วไป
    • Theophylline ไม่ควรใช้ในการรักษาโรคหอบหืดกำเริบแล้ว เนื่องจากมีประสิทธิภาพและความปลอดภัยต่ำ
    • Antibiotics ให้เฉพาะรายที่มี lung infection

ขนาดยาและวิธีใช้ตามตารางที่ 2 (10)

ในสตรีตั้งครรภ์ การรักษาอาการกำเริบควรเป็นการรักษาแบบ aggressive ด้วย SABA, oxygen และ early corticosteroid เพื่อป้องกัน fetal hypoxemia หลังการรักษาเบื้องต้น ควรประเมินการตอบสนองต่อการรักษาเป็นระยะ และตรวจ pulmonary function test หลังการรักษา 1 ชั่วโมง เช่น หลังได้ bronchodilator 3 doses เป็นต้น ในรายที่มีอาการรุนแรงไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังได้ intensive bronchodilator และ corticosteroid หรือ status asthmaticus ควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้ง พิจารณารักษาใน intensive care ในสตรีตั้งครรภ์ควรพิจารณา early intubation กว่าคนทั่วไป (1)

ตารางที่ 2 ขนาดยาและวิธีใช้ จาก Management of asthma during pregnancy www.UpToDate.com (10)

การดูแลระยะคลอด (Intrapartum management) (1,7,10)

  • ใช้ controller ต่อตลอดการคลอด และใช้ SABA เป็น reliever เมื่อมีอาการ ไม่จำเป็นต้องให้ stress-dose corticosteroid
  • Acute exacerbation ในระยะคลอดพบไม่บ่อยนัก แต่ hyperventilation ขณะเจ็บครรภ์อาจกระตุ้นให้เกิด bronchoconstriction ถ้ามี exacerbation ให้รักษาด้วย SABA
  • Oxytocin หรือ prostaglandin E1 หรือ E2 สามารถใช้ cervical ripening และ induction ได้
  • Peripartum pain control ควรใช้ non-histamine-releasing narcotic เช่น fentanyl และหลีกเลี่ยง morphine และ meperidine เนื่องจากกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง histamine ได้
  • Epidural anesthesia เป็นวิธีในอุดมคติที่ใช้ลดอาการปวดระหว่างคลอด เนื่องจากลด oxygen consumption และ minute ventilation และเป็น anesthesia ที่เพียงพอถ้าต้องผ่าตัดคลอด
  • ถ้าต้องให้ general anesthesia ควรให้ conduction anesthesia เนื่องจากการใส่ท่อช่วยหายใจกระตุ้นให้เกิด bronchospasm ได้
  • Postpartum hemorrhage
    • สามารถให้ Oxytocin, prostaglandin E1 หรือ E2 และ methylergonovine ได้
    • Prostaglandin F2 alpha เป็นข้อบ่งห้ามในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคหอบหืด เนื่องจากทำให้เกิด bronchospasm
    • Sulprostone เป็นข้อบ่งห้ามในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคหอบหืด
    • Tranexamic acid สามารถให้ได้
  • Tocolytic drugs
    • สามารถให้ magnesium sulfate, nifedipine และ terbutaline ได้
    • Indomethacin อาจทำให้มี bronchospasm ในผู้ป่วยที่ไวต่อ aspirin ได้
  • Antihypertensive drugs
    • สามารถให้ hydralazine, nicardipine และ nifedipine ได้
    • Labetalol เป็นข้อห้ามในโรคหอบหืด
  • Neonatal hypoglycemia อาจเกิดได้โดยเฉพาะ preterm baby ในรายที่มารดาได้ high-dose SABA ภายใน 48 ชั่วโมงก่อนคลอด ดังนั้นควรติดตามระดับน้ำตาลในทารกช่วง 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด

การให้นมบุตร (Breastfeeding)

ยาที่ใช้รักษาโรคหอบหืดผ่านทางน้ำนมเพียงเล็กน้อย การใช้ prednisolone, theophylline, antihistamines, inhaled corticosteroid และ β2-agonist ไม่ได้เป็นข้อห้ามของการให้นมบุตร (7)

เอกสารอ้างอิง

  1. Cunningham F.G., Lenovo K.J., Dashe J.S., Hoffman B.L., Spong C.Y. and Casey B.M. Williams obstetrics. 26 ed. New York: McGraw-Hill Education; 2022.
  2. GINA. Global strategy for asthma management and prevention: Global Initiative for Asthma; 2022.
  3. ธีระ ทองสง. โรคปอดในสตรีตั้งครรภ์. ใน: ธีระ ทองสง.บรรณาธิการ. สูติศาสตร์. ฉบับ 6. กรุงเทพมหานคร: ลักษมีรุ่ง จำกัด; 2021
  4. Steven E Weinberger MS. Asthma in pregnancy: Clinical course and physiologic changes 2021[updated Nov 30, 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/asthma-in-pregnancy-clinicacal-course-and-physiologic-change?source=history_widget.
  5. Eltony S, Blais L. Asthma during pregnancy and congenital malformations: The challenging task of separating the medication effect from asthma itself. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):1623-4
  6. Gidaya NB, Lee BK, Burstyn I, Michael Y, Newschaffer CJ, Mortensen EL. In utero Exposure to β-2-Adrenergic Receptor Agonist Drugs and Risk for Autism Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016;137(2):e20151316.
  7. ACOG. Asthma in pregnancy. ACOG practice bulletin number 90. 2008:457-64
  8. ACOG. Low-dose aspirin use during pregnancy 2018 [updated July 2018. Available from: http://www..acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2018/07/low-dose-aspirin-use-during-pregnancy.
  9. Cloutier MM, Dixon AE, Krishnan JA, Lemanske RF, Jr., Pace W, Schatz M. Managing Asthma in Adolescents and Adults: 2020 Asthma Guideline Update From the National Asthma Education and Prevention Program. Jama. 2020;324(22):2301-17.
  10. Michael Schatz SEW. Management of asthma during pregnancy: UpToDate; 2022 [updated 10 Mar, 2022. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-asthma-during-pregnancy?source=history_widget.

 

Read More