พนิดา มีลาภกิจ

การเสริมสร้างภูมิคุ้มกันระหว่างตั้งครรภ์

พญ.พนิดา มีลาภกิจ
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อินทิรา ศรีประเสริฐ

การสร้างภูมิคุ้มกันให้กับมารดา เป็นสิ่งที่ช่วยป้องกันอันตรายจากการติดเชื้อได้ทั้งในมารดาและทารก และยังสามารถป้องกันการติดเชื้อจากมารดาสู่ทารกหลังคลอดได้(¹⁾ สิ่งที่คาดว่าดีที่สุดคือการสร้างภูมิคุมกันให้กับมารดาตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ แต่ถ้าไม่เคยได้ก่อนตั้งครรภ์บางครั้งอาจพิจารณาให้ขณะตั้งครรภ์ได้ตามความเหมาะสม

ผู้หญิงยังไม่มีภูมิคุ้มกัน สมควรจะได้รับการฉีดวัคซีนเมื่อมีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ เนื่องจากถ้ามีติดเชื้อแล้วอาจมีอันตรายต่อทั้งมารดาและทารก ทั้งนี้การให้วัคซีนขณะตั้งครรภ์ก็ต้องมีการปรับเปลี่ยนตามความเหมาะสมด้วย และพบว่าการสร้างภูมิคุ้มกันในหญิงก่อนตั้งครรภ์และขณะตั้งครรภ์มีประสิทธิภาพดีพอๆกัน⁽²⁾

สมาคมโรคติดเชื้อแห่งประเทศสหรัฐอเมริกาได้เผยแพร่แนวทางการให้วัคซีนสำหรับหญิงตั้งครรภ์ไว้ว่า⁽³⁾ ผู้ที่ให้วัคซีนควรเลือกวัคซีนชนิดที่เหมาะสมและมีข้อบ่งชี้ในการให้ โดยประเมินถึงความเสี่ยงที่ได้จากการรับวัคซีน และประโยชน์ต่อการป้องกันการติดเชื้อด้วย และถ้าหลังคลอดบุตรแล้วควรจะได้รับวัคซีนทั้งหมดที่แนะนำหรือยังไม่ได้ฉีดในขณะตั้งครรภ์ (เช่น หัด, คางทูม, หัดเยอรมัน, อีสุกอีใส, บาดทะยัก, ไอกรน เป็นต้น)

ความสำคัญอีกประการคือ สูตินรีแพทย์มักเป็นแพทย์คนแรกที่ได้พบหญิงวัยเจริญพันธุ์ที่กำลังเตรียมพร้อมต่อการมีบุตร ซึ่งเป็นโอกาสอันดีที่จะได้ตรวจคัดกรองหรือให้คำแนะนำในการฉีดวัคซีนที่เหมาะสม อย่างไรก็ตามปัจจัยทางเศรษฐสถานะของผู้ป่วย ความรู้ในการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวัคซีน ความปลอดภัยและวิธีการให้วัคซีนก็เป็นสิ่งที่ต้องคำนึงเช่นกัน ^(4,5)

การสร้างเสริมภูมิคุ้มกัน คือ การทำให้ร่างกายมีภูมิคุ้มกันมากขึ้น แบ่งออกได้เป็น 2 วิธี ได้แก่

1. การให้ภูมิคุ้มกันจากคน หรือ สัตว์ที่สร้างมาก่อนแล้ว (passive immunization) โดยเรียกสารที่ให้นี้ว่า เซรุ่ม หรือ ซีรั่ม (serum) มักจะใช้ในกรณีที่ได้รับหรือสัมผัสกับสิ่งแปลกปลอมมาแล้ว ตัวอย่างของเซรุ่ม ได้แก่ เซรุ่มแก้พิษงู เซรุ่มแก้พิษสุนัขบ้า เป็นต้น
2. การกระตุ้นให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันเอง (active immunization) โดยเรียกสารที่ให้ว่า วัคซีน (vaccine) มักจะใช้ในกรณีป้องกันก่อนสัมผัสสิ่งแปลกปลอม ตัวอย่างของวัคซีน ได้แก่ วัคซีนป้องกันหัดเยอรมัน วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ เป็นต้น

ชนิดของวัคซีน วัคซีนแบ่งออกได้เป็น 3 ชนิด ได้แก่

1. ท็อกซอยด์ (toxoids) เป็นวัคซีนที่ได้จากการนำเชื้อโรคมาทำลายความเป็นพิษให้หมดไป แต่ยังมีคุณสมบัติในการนำมากระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ดี เช่น พิษจากโรคคอตีบ พิษจากโรคบาดทะยัก เป็นต้น
2. วัคซีนชนิดเชื้อตาย (killed vaccine) เป็นวัคซีนที่ได้จากการนำเชื้อโรคมาทำให้ตาย อาจใช้เชื้อทั้งตัวหรือสกัดเอาบางส่วนของเชื้อมาทำวัคซีน เช่น วัคซีนไอกรน วัคซีนไข้หวัดตามฤดูกาล วัคซีนโปลิโอชนิดฉีด วัคซีนตับอักเสบบี เป็นต้น
3. วัคซีนชนิดเชื้อเป็น (live attenuated vaccine) เป็นวัคซีนที่ได้จากการเพาะเลี้ยงเพิ่มจำนวนเชื้อโรค แล้วนำเชื้อโรคมาทำให้อ่อนแรงลง จนไม่สามารถก่อโรคได้ แต่ยังมีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันได้ เช่น วัคซีนหัด-หัดเยอรมัน-คางทูม วัคซีนโปลิโอชนิดกิน เป็นต้น

วิธีการให้วัคซีน

1. การรับประทาน เป็นวิธีการให้วัคซีนที่ง่ายที่สุด แต่มีวัคซีนเพียงไม่กี่ชนิดที่สามารถให้ด้วยวิธีนี้ได้ ทำให้เกิดภูมิคุ้มกันที่ลำไส้ได้ด้วย เช่น วัคซีนโปลิโอ วัคซีนไทฟอยด์
2. การพ่นเข้าทางจมูก ทำให้เกิดภูมิคุ้มกันในทางเดินหายใจด้วย เช่นวัคซีนไข้หวัดใหญ่ชนิดพ่น
3. การฉีดเข้าในชั้นผิวหนัง เป็นการให้วัคซีนที่ใช้ปริมาณน้อย การฉีดทำได้ยาก ต้องมีความชำนาญในการฉีด แต่ทำให้เกิดภูมิคุ้มกันได้ดี เช่น วัคซีนบีซีจี วัคซีนพิษสุนัขบ้า
4. การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ใช้สำหรับวัคซีนที่ไม่มี adjuvant (เป็นสารประกอบ หรือ โมเลกุล ที่ช่วยให้แอนติเจนในวัคซีนชนิดใดชนิดหนึ่งกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้ดีขึ้น)
5. การฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ใช้สำหรับวัคซีนที่มี adjuvant วัคซีนแต่ละชนิดได้รับการออกแบบมาโดยมีวิธีการให้ที่เหมาะสม การให้วัคซีนจึงต้องทำโดยผู้ชำนาญเพื่อความปลอดภัยและประสิทธิภาพสูงสุดของวัคซีน

การเสริมสร้างภูมิคุ้มกันก่อนการตั้งครรภ์

การตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงภายหลังจากได้รับการฉีดวัคซีนอย่างน้อย 4 สัปดาห์

Human papillomavirus

HPV วัคซีนจัดอยู่ใน category B ตามการจัดแบ่งขององค์การอาหารและยา (FDA) ประสิทธิภาพของ HPV vaccine จะสูงที่สุดในสตรีที่ยังไม่ติดเชื้อ HPV ดังนั้นจึงควรฉีดวัคซีนก่อนถึงวัยที่จะมีเพศสัมพันธ์ เพื่อป้องกันการติดเชื้อ HPV และรอยโรคที่จะเกิดตามมา ช่วงอายุที่แนะนำคือ 9-26 ปี ส่วนสตรีที่มีอายุมากกว่า 26 ปี ยังไม่มีข้อมูลด้านประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเชื้อ HPV และรอยโรค , และวัคซีนนี้ไม่แนะนำให้ฉีดในหญิงตั้งครรภ์

การฉีด HPV vaccine ให้ฉีด 0.5 มล. เข้ากล้ามเนื้อจำนวน 3 ครั้ง (3 เข็ม) ดังนี้

• ครั้งที่ 1 : ฉีดในวันที่กำหนดเลือก
• ครั้งที่ 2 : ฉีดในเดือนที่ 1-2 หลังจากการฉีดครั้งแรก
• ครั้งที่ 3 : ฉีดในเดือนที่ 6 หลังจากการฉีดครั้งแรก

Measles, mumps, rubella (โรคหัด, คางทูม, หัดเยอรมัน)

เป็นวัคซีนเชื้อเป็น (Live attenuated vaccine) เพราะฉะนั้นควรให้ในผู้หญิงที่ยังไม่ได้ตั้งครรภ์ที่ยังไม่มีภูมิคุ้มกัน และหากได้รับวัคซีนในช่วงก่อนตั้งครรภ์ภายใน 4 สัปดาห์หรือได้รับวัคซีนในขณะตั้งครรภ์ก็ไม่ใช่เหตุผลสำหรับยุติการตั้งครรภ์

โรคหัด ระหว่างการตั้งครรภ์นั้นสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของอัตราการคลอดก่อนกำหนด และอาจทำให้แท้งได้^(6,7) แต่ยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าทำให้เกิดความพิการเพิ่มขึ้นหากมีการติดเชื้อระหว่างตั้งครรภ์⁽⁷⁾

โรคคางทูม ถ้าเป็นในช่วงไตรมาศแรกของการตั้งครรภ์ อาจจะสัมพันธ์กับการเสียชีวิตของทารก ส่วนเรื่องความผิดปกติของทารกยังไม่ปรากฏว่าเพิ่มขึ้น แม้ว่าจะสัมพันธ์กับ endocardial fibroelastosis จากที่พบในบางการศึกษาก็ตาม⁽⁸⁾

โรคหัดเยอรมัน สัมพันธ์ต่อการเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งและการเสียชีวิตของทารก

โรคหัดเยอรมันในทารกแรกเกิด (Congenital rubella syndrome) จะมีอาการหูหนวก ความผิดปกติทางสายตา หัวใจพิการ ความผิดปกติของกระดูก รวมทั้งความผิดปกติของระบบประสาทรวมถึงสติปัญญาด้วย ซึ่งพบได้ประมาณ 20-85% ในทารกที่เกิดจากมารดาที่ได้รับเชื้อหัดเยอรมันก่อนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ ซึ่งมีความเสี่ยงสูงที่สุดหากได้รับการติดเชื้อในช่วงเดือนแรกของการตั้งครรภ์⁽⁶⁾

การตรวจเพื่อหาภูมิคุ้มกันโรคหัดเยอรมันใช้ IgG antibody titer และ IgM antibody titer ไม่ควรเจาะตรวจเพราะบอกได้แค่ว่ามีเชื้อเมื่อไม่นานหรือเพิ่งติดเชื้อ

วัคซีน MMR สามารถให้ได้ปลอดภัยหลังคลอดหรือในหญิงที่ให้นมบุตร แม้ว่า Rubella virus จะสามารถผ่านทางน้ำนมได้⁽⁹⁾

Varicella (โรคอีสุกอีใส)

โรคอีสุกอีใสที่เกิดในวัยเด็ก ไม่ต้องใช้ยา อาการต่างๆ ก็จะหายได้เอง แต่การติดเชื้อในทารกและผู้ใหญ่ ร้อยละ 20-30 จะเกิดอาการรุนแรง ได้แก่ ปอดอักเสบ และ สมองอักเสบ จนต้องเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาล ต้องได้รับยาต้านไวรัส และอาจถึงแก่ชีวิตได้

มารดาที่ได้รับการติดเชื้อระหว่างตั้งครรภ์ในช่วง 20 สัปดาห์แรก เป็นสาเหตุให้เกิด Congenital rubella syndrome ซึ่งมีอาการดังนี้ แขนขาเล็ก, ศีรษะเล็ก ,ผิวหนังผิดปกติ และตาบอดได้ ซึ่งพบประมาณ 2% ⁽¹⁰⁾

ในผู้หญิงทั่วไปที่ไม่ได้ตั้งครรภ์เมื่อฉีดวัคซีนแล้วควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์อย่างน้อย 1 เดือน ไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนขณะตั้งครรภ์ แต่ถ้าได้โดยบังเอิญก็ไม่ใช่เหตุผลอ้างอิงเพื่อยุติการตั้งครรภ์

การรับวัคซีนสำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 13 ปี ที่ยังไม่เคยมีเป็นโรคอีสุกอีใส ให้รับ 2 เข็มห่างกันอย่างน้อย 3 เดือน สำหรับอายุ 13 ปีขึ้นไปและผู้ใหญ่ รับวัคซีน 2 เข็มห่างกันอย่างน้อย 1 เดือน

ปัจจุบันมีวัคซีนรวมป้องกันโรคหัด คางทูม หัดเยอรมัน และ อีสุกอีใส (MMRV) สำหรับเด็กอายุ 1-12 ปี จำหน่ายในประเทศสหรัฐอเมริกาตั้งแต่ปี พ.ศ. 2548 วัคซีนประสิทธิภาพดีพอพอกับวัคซีนเดี่ยว แต่พบมีไข้สูงและชักเนื่องจากไข้ ในเด็กอายุ 1-2 ขวบ หลังรับวัคซีนรวม MMRV บ่อยกว่าวัคซีนเดี่ยว จึงแนะนำให้รับเข็มแรกเป็นวัคซีนเดี่ยว และรับเข็มที่สองเป็นวัคซีนรวมเมื่ออายุ 4-6 ปี

ACIP จึงกำหนดให้รับวัคซีน 2 เข็มสำหรับทุกอายุ วัคซีน 1 เข็มป้องกันโรคได้เพียงร้อยละ 85.7 วัคซีน 2 เข็มป้องกันโรคได้สูงถึงร้อยละ 99.6 และคาดว่าภูมิคุ้มกันอยู่ได้นานตลอดชีวิต ดังนั้นผู้ที่เคยได้รับวัคซีนมาแล้ว 1 เข็มเมื่อวัคซีนนี้เพิ่งเข้าสู่ตลาดใหม่ ๆ ควรรับอีกหนึ่งเข็มทันที โดยที่ไม่จำเป็นต้องตรวจว่ามีภูมิคุ้มกันหรือไม่ เพราะการรับวัคซีนขณะที่มีภูมิคุ้มกันอยู่แล้วไม่มีอันตรายใดใด

เนื่องจากหญิงตั้งครรภ์มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหรือภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงของอีสุกอีใส การให้ VZIG (Varicella zoster immunoglobulin) ควรได้รับการแนะนำในหญิงตั้งครรภ์ที่ยังไม่มีภูมิคุ้มกันหรือไม่เคยเป็นโรคอีสุกอีใสมาก่อน แม้ว่า VZIG ไม่ได้ป้องกันการติดเชื้อเข้าสู่กระแสเลือดหรือการติดเชื้อในทารก congenital varicella syndrome ดังนั้นข้อบ่งชี้ในการให้เบื้องต้นเพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง จากการเกิดโรคอีสุกอีใสในมารดามากกว่าป้องกันทารก

VZIG ผลิตจากพลาสมาสกัดที่มี anti varicella antibody ปริมาณสูง ให้ในมารดาที่มีความเสี่ยงหรือมีประวัติสัมผัสคนที่เป็นโรคอีสุกอีใส หรือโรคงูสวัสชัดเจน โดยสามารถให้ได้ภายใน 10 วันหลังสัมผัสเชื้อหรือทางที่ดีที่สุดคือให้เร็วที่สุดเท่าที่จะทำได้ โดยหลักการให้เน้นเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงในมารดา ขนาดยาที่ให้ VZIG 400 mg/kg ครั้งเดียว

โรคงูสวัส(Zoster)

วัคซีนป้องกันโรคงูสวัส Zostavax เป็นวัคซีนเชื้อเป็น ที่ใช้ป้องกันโรคงูสวัสและอาการปวดแสบร้อนปลายประสาท (postherpetic neuralgia) ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 60 ปี วัคซีนนี้ไม่ควรให้ในผู้หญิงที่กำลังตั้งครรภ์ และผู้หญิงที่จะตั้งครรภ์หลังจากฉีดวัคซีนแล้วควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์ไปก่อนอย่างน้อย 4 สัปดาห์ แต่ถ้าหากได้รับการฉีดวัคซีนขณะตั้งครรภ์โดยบังเอิญก็ไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการยุติการตั้งครรภ์(11,12)

การเสริมสร้างภูมิคุ้มกันขณะตั้งครรภ์

เมื่อได้รับวัคซีนขณะตั้งครรภ์ ต้องเปรียบเทียบข้อดีและข้อเสียของทั้งมารดาและทารก ในขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานบ่งชี้ว่าวัคซีนเชื้อตาย (inactivated vaccine) จะเป็นอันตรายต่อมารดาหรือทารก อย่างไรก็ตามวัคซีนเชื้อเป็น(Live vaccine) แม้ว่าจะปลอดภัยในเด็กและผู้ใหญ่ แต่ก็อาจมีอันตรายต่อทารกขณะกำลังพัฒนาในครรภ์ได้

วัคซีนที่แนะนำให้ให้สำหรับผู้หญิงตั้งครรภ์ทุกราย

วัคซีนที่แนะนำให้ให้ในผู้หญิงตั้งครรภ์ทุกรายได้แก่ วัคซีนป้องกันโรคคอตีบ ไอกรนและบาดทะยัก (Tdap) และวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่⁽³⁾ โดยการฉีดวัคซีนนั้นแนะนำให้เลื่อนไปจนกว่าจะเข้าไตรมาสที่ 2 หรือไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์ ซึ่งมีผลกระทบต่อการเจริญที่ผิดปกติของตัวอ่อนน้อยมาก

วัคซีนป้องกันคอตีบ ไอกรน บาดทะยัก( Tetanus, diphtheria, pertussis) สามารถแบ่งให้ได้สามกลุ่ม

1. ไม่เคยได้รับวัคซีนมาก่อน, ได้ไม่ครบ หรือไม่ทราบประวัติการฉีดวัคซีนป้องกันบาดทะยักและคอตีบมาก่อน
   • ผู้หญิงที่ไม่เคยได้รีบวัคซีนมาก่อนเลย ควรได้รับการฉีดวัคซีนใหม่ครบ 3 เข็ม ที่ 0, 4 สัปดาห์ และที่ 6-12 เดือนหลังจากเข็มแรก
   • และเพื่อป้องกันโรคไอกรนด้วย ควรให้ Tdap แทนที่การฉีด Td 1 เข็ม ช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการให้คือ หลัง 20 สัปดาห์จนกระทั่งคลอด เนื่องจากหลัง 20 สัปดาห์ไปจะมีผลกระทบต่อการเจริญของทารกในครรภ์น้อยมาก
2. กรณีเคยได้รับวัคซีนบาดทะยักครบมาก่อนและยังอยู่ภายใน 5 ปี
   • ผู้หญิงตั้งครรภ์ที่เคยได้รีบการฉีดวัคซีน Td ครบ 3 เข็ม ควรได้รับ Tdap 1 เข็มขณะตั้งครรภ์ โดยช่วงที่แนะนำคือหลังจากอายุครรภ์ 20 สัปดาห์
   • แต่ถ้าไม่ได้รับ Tdap ในช่วงตั้งครรภ์ ควรให้ทันทีหลังคลอด ซึ่งสามารถสร้างภูมิคุ้มกันและส่งผ่านจากมารดาสู่ทารกได้จาก antibody ผ่านทางน้ำนม แต่อาจจะไม่ได้ป้องกันทันที ต้องรออย่างน้อย 2 สัปดาห์หลังจากมารดาได้รับวัคซีน(13)
3. กรณีได้รับวัคซีนกระตุ้น Td booster เข็มสุดท้ายมานานกว่า 5 หรือ 10 ปี
   • Tdap วัคซีน เป็นวัคซีนที่ควรได้รับในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย ในรายที่เคยได้รับวัคซีนกระตุ้นเพื่อป้องกันบาดทะยักและคอตีบภายใน 5 หรือ 10 ปี หลังจากฉีดกระตุ้นเข็มสุดท้าย หากไม่เคยได้รับ Tdap มาก่อน
   • แนะนำให้ฉีด Td booster ระหว่างตั้งครรภ์ หากเคยได้รับการกระตุ้นเข็มสุดท้ายมานานมากกว่า 10 ปี (แนะนำช่วงไตรมาศที่สองถึงสาม) แต่ถ้าหากต้องการฉีดกระตุ้นเพื่อดูแลรักษาบาดแผล จะแนะนำฉีดกระตุ้นเมื่อเคยได้รับเข็มสุดท้ายมานานมากกว่าหรือเท่ากับ 5 ปี

Influenza (วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่)

เป็นวัคซีนเชื้อตาย (Inactivated vaccine)- ไข้หวัดใหญ่ทำให้เกิดอันตรายต่อหญิงตั้งครรภ์ โดยอันตรายเพิ่มขึ้นจากการมีภาวะแทรกซ้อนและเป็นสาเหตุให้ต้องนอนโรงพยาบาลเพิ่มขึ้น^(14-16) วิธีการบริหารยาเป็นแบบฉีดเข้ากล้ามเนื้อ และเนื่องจากวัคซีนทำจากเชื้อตายจึงแนะนำให้ให้ เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดอันตรายจากภาวะแทรกซ้อน และเพื่อเสริมสร้างภูมิคุ้มกันต่อทารกด้วย และไม่เป็นข้อห้ามต่อการให้นมบุตรด้วย^(17-21)

ในประเทศสหรัฐอเมริกาแนะนำให้ฉีดวัคซีนในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย ก่อนเข้าสู่ฤดูระบาดของโรคไข้หวัดใหญ่ คือ ช่วงตุลาคมถึงกลางเดือนพฤศจิกายน โดยวัคซีนจะมีผลครอบคลุมสูงสุดจนกระทั่งเดือนมกราคมหรือกุมภาพันธ์^(22,23)

LAIV เป็นวัคซีนเชื้อเป็น ให้ผ่านการพ่นจมูก เพราะฉะนั้นไม่ควรให้ขณะตั้งครรภ์^(20,24) ส่วนหลังคลอดสามารถให้ได้ แม้ว่าอาจจะมีโอกาสที่มารดาที่ได้รับวัคซีนจะเกิดการติดเชื้อแล้วสัมผัสกับทารกอย่างใกล้ชิด แต่ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนว่าสามารถส่งผ่านไปทางน้ำนมได้ ดังนั้นจึงยังไม่เป็นข้อห้ามในหญิงที่ให้นมบุตร

ไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B)

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี อาจทำให้เกิดโรคตับอักเสบเฉียบพลัน และอาจเกิดตับวายได้ หรือบางคนอาจกลายเป็นพาหะของโรค และต่อมาอาจกลายเป็นโรคตับแข็ง และมะเร็งตับในที่สุด เชื้อชนิดนี้ติดต่อไปยังผู้อื่นโดยผ่านทางเลือด การมีเพศสัมพันธ์ การใช้เข็มฉีดยา หรือของมีคมร่วมกัน เชื้อนี้สามารถติดจากแม่สู่ลูกได้ในขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นในหญิงที่ตั้งครรภ์ การตรวจเลือดสามารถทราบว่าเป็นพาหะของเชื้อโรคนี้หรือไม่ และอาจพิจารณาได้ว่าควรได้รับวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีหรือไม่

ผู้หญิงตั้งครรภ์ที่ควรได้รับวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบี ได้แก่ คนยังไม่มีภูมิคุ้มกันต่อไวรัสตับอักเสบบี หรือมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี เช่น มีคู่นอนมากกว่า 1 คนภายใน 6 เดือน หรือ คู่นอนมีผล HBsAg เป็นบวก ควรได้รับการฉีดวัคซีนและประเมินโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ เป็นต้น⁽²⁵⁾

ขนาดและการบริหารวัคซีน

กำหนด การให้วัคซีนมาตรฐานคือ ฉีดเข้ากล้าม 3 เข็ม โดย 2 เข็มแรกห่างกัน 1 เดือน และเข็มที่ 3 ห่างจากเข็มแรก 6 เดือน

การ ให้วัคซีนสำหรับทารกแรกเกิดทุกคน ให้วัคซีนเข็มแรกทันที (ไม่เกิน 24 ชั่วโมงหลังคลอด) เข็มที่สองเมื่ออายุ 1-2 เดือน และเข็มที่สามเมื่ออายุ 6 เดือน ทารกที่เกิดจากมารดาที่เป็นพาหะ ควรได้รับวัคซีนเข็มที่ 2 เมื่ออายุ 1 เดือน จะลดความเสียงต่อการติดเชื้อได้ดีกว่าการรับวัคซีนเมื่ออายุ 2 เดือน

เด็กที่เกิดจากมารดาที่ไม่ได้เป็นพาหะ เข็มแรกหลังคลอดรับเป็นวัคซีนเดี่ยว แต่เข็มต่อไปอาจรับเป็นวัคซีนรวมที่มีวัคซีนป้องกันโรคคอตีบ บาดทะยักและไอกรน เมื่ออายุ 2 เดือน 4 เดือน และ 6 เดือน รวมได้รับวัคซีนไวรัสตับอักเสบบี 4 เข็ม

วัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบเอ

ไวรัสตับอักเสบเอเป็นสาเหตุของตับอักเสบที่พบบ่อยและมีความสำคัญเนื่องจากมีอันตรายต่อชีวิตได้ โดยมารดาที่เป็นโรคไวรัสตับอักเสบเอ อาจสัมพันธ์กับการคลอดก่อนกำหนด⁽²⁶⁾ การติดเชื้อในโพรงมดลูกก็มีการกล่าวถึง เช่น meconium peritonitis, ทารกมีน้ำในช่องท้องและภาวะน้ำคร่ำเกิน เป็นต้น

เป็นวัคซีนเชื้อตาย ได้จากการเลี้ยงไวรัสในเซลล์เพาะเลี้ยง (human fibroblast) และทำให้หมดฤทธิ์ด้วยฟอร์มาลิน สำหรับหญิงมีครรภ์ ไม่แนะนำให้รับวัคซีนทุกราย ยกเว้นรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคไวรัสตับอักเสบเอ เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลเรื่องความปลอดภัยของวัคซีนตับอักเสบเอสำหรับหญิงมีครรภ์ แต่ยังไม่มีหลักฐานว่าเป็นอันตรายต่อหญิงมีครรภ์และทารกในครรภ์ และเชื่อว่าความเสี่ยงต่ำมาก

วัคซีนป้องกัน Pneumococcus

แนะนำสำหรับผู้หญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรค ยังมีข้อมูลเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับความปลอดภัยของการให้วัคซีนในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ แต่พบว่ามีความปลอดภัยหากให้ในช่วงไตรมาสที่สองหรือสามของการตั้งครรภ์และยังมีประโยชน์เนื่องจากสามารถส่งผ่านไปให้ลูกได้ อย่างไรก็ตามยังไม่ได้พิสูจน์ว่าสามารถลดอัตราการติดเชื้อของเด็กแรกเกิดได้

วัคซีนป้องกันไข้เหลือง (Yellow fever)

ไข้เหลือง เป็นโรคติดต่อที่มียุงเป็นพาหะ โดยการถูกยุงที่เป็นพาหะกัด ยุงที่เป็นพาหะนำไข้เหลือง พบได้ในทวีปแอฟริกาบริเวณเส้นศูนย์สูตร (Equatorial Africa) และอเมริกาใต้ ไข้เหลืองเป็นโรคที่ช่วงฝักตัวเป็นเวลา 3-6 วัน โดยจะมีอาการเป็นไข้ ปวดหัว ปวดท้อง และอาเจียน หลังจากนี้จะเป็นช่วงฟื้นตัวขึ้นอย่างสั้นๆ โดยจะตามต่อด้วยอาการช็อค เลือดออก และการทำงานของตับล้มเหลวซึ่งเป็นสัญญาณของโรคดีซ่าน จึงทำให้เป็นที่มาของชื่อโรค “ไข้เหลือง” สำหรับโรคไข้เหลืองยังไม่มียารักษาโรค ประมาณ 5% ของผู้ติดเชื้อเสียชีวิต แต่สามารถฉีดวัคซีนป้องกันได้ซึ่งจะมีฤทธิ์ป้องกันโรคได้ถึง 10 ปีผู้ที่ได้รับวัคซีนแล้วจะได้สมุดเหลืองที่สามารถใช้เป็นหลักฐานการรับวัคซีน ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงการเดินทางไปท่องเที่ยวในพื้นที่นั้นๆ แต่ถ้าหากไม่สามารถหลีกเลี่ยงได้ควรได้รับวัคซีนป้องกัน และกรณียังไม่ตั้งครรภ์แนะนำให้หลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์อย่างน้อย 1 เดือนหลังเข้ารับการฉีดวัคซีน และหลังคลอดถ้าได้รับวัคซีนป้องกันไข้เหลืองควรงดการให้นมบุตร^(27,28)

การป้องกันโรค สำหรับผู้ที่จะเดินทางไปประเทศที่เป็นเขตติดโรคไข้เหลืองควรฉีดวัคซีนป้องกันโรคล่วงหน้าก่อนออกเดินทาง 10 วัน และวัคซีนนี้จะให้ภูมิคุ้มกันได้นาน 10 ปี

วัคซีนป้องกันโรคโปลิโอ

แม้ว่ายังไม่มีผลกระทบที่ชัดเจนกับหญิงตั้งครรภ์หรือทารก แต่ตามทฤษฎีแล้วควรหลีกเลี่ยงการฉีดวัคซีน อย่างไรก็ตามโรคโปลิโอยังคงมีการระบาดอยู่ในประเทศกำลังพัฒนา เช่น อัฟกานิสถาน อินเดีย ปากีสถาน ไนจีเรียและแอฟริกา ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงการเดินทางไปท่องเที่ยวในประเทศดังกล่าวหากเป็นไปได้

วัคซีนป้องกันโปลิโอเป็นวัคซีนเชื้อเป็น ให้โดยการรับประทานซึ่งพบว่าน้อยมากที่จะเกิดความเสี่ยงต่อการเป็นกล้ามเนื้อลีบ (paralytic poliomyelitis) หลังได้รับวัคซีน^(29,30) ขณะนี้มีการผลิตวัคซีนโปลิโอจากเชื้อตาย (IVP) ได้แล้วที่ประเทศสหรัฐอเมริกา

วัคซีนป้องกันไข้ไทฟอยด์

ไข้ไทฟอยด์เกิดจากเชื้อ Salmonella Typhi โดยจะมีอาการไข้ต่ำช่วงแรก ตามด้วยอาการไข้สูง อ่อนแรง ปวดท้อง มักมีอาการท้องเสีย ปวดศีรษะ ไม่อยากรับประทานอาหารและอาจมีผื่นร่วมด้วย ติดต่อโดยการรับประทานอาหารหรือดื่มน้ำที่มีเชื้อ

ไข้ไทฟอยด์สามารถป้องกันได้โดยรับประทานอาการและดื่มน้ำที่สะอาด รวมถึงการได้รับวัคซีนป้องกันไข้ไทฟอยด์ วัคซีนป้องกันไข้ไทฟอยด์เป็นชนิดเชื้อเป็น(Ty21a) สามารถให้ในรูปของการรับประทาน ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงไปท่องเที่ยวในถิ่นระบาด ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลรายงานการใช้วัคซีนขณะตั้งครรภ์

ขนาดที่ให้

• oral live-attenuated vaccine [vivotif] 1capsule on day 1,3,5 ก่อนอาหาร ให้ booster ทุก 5 ปี
• capsular polysaccharide vaccine ขนาด0.025 mg IM BOOSTER ทุก 2 ปี

วัคซีนป้องกันไข้ทรพิษ(smallpox)

ไม่แนะนำให้ให้ในหญิงตั้งครรภ์ในทุกอายุครรภ์ หรือวางแผนจะตั้งครรภ์ใน 1 เดือนหรือผู้ที่ให้นมบุตรเนื่องจากสามารถผ่านทางน้ำนมได้ วัคซีนนี้ผลิตจากไวรัสเชื้อเป็น (vaccinia virus) ไม่ได้เป็นสารที่ก่อให้เกิดความพิการ และทาง CDC ไม่แนะนำให้ใช้ vaccinia immune globulin (VIG) เพื่อป้องกันหรือลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคไข้ทรพิษในทารกด้วย^(31,32)

วัคซีนป้องกันไข้ทรพิษระหว่างตั้งครรภ์ยังไม่มีคำอธิบายชัดเจนว่าสัมพันธ์กับการคลอดก่อนกำหนด เด็กมีน้ำหนักตัวน้อย หรือความผิดปกติตั้งแต่กำเนิด ดังนั้นจึงไม่ใช่ข้อบ่งชี้เพื่อยุติการตั้งครรภ์

วัคซีนป้องกันโรคพิษสุนัขบ้า (Rabies)

การตั้งครรภ์ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการฉีดวัคซีนป้องกันโรคพิษสุนัขบ้าหลังสัมผัสเชื้อ^(33,34) มีการศึกษาเมื่อเร็วๆนี้พบว่าไม่ได้เพิ่มอุบัติการณ์ของการแท้ง การคลอดก่อนกำหนดหรือพิการของทารกหลังจากมารดาได้รับการฉีดวัคซีน และไม่ใช้ข้อบ่งชี้ในการยุติการตั้งครรภ์

วัคซีนป้องกันโรคแอนแทรกซ์( Anthrax)

ไม่แนะนำให้ให้ในประชากรทั่วไป หรือในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำต่อการสัมผัสหรือสูดหายใจเอาเชื้อ B. anthracis เข้าไป ควรยืดเวลารับวัคซีนออกไปจนกว่าจะคลอดบุตรแล้ว(35) แต่ถ้ามีความเสี่ยงสูงก็อาจพิจารณาให้เป็น AVA ฉีดใต้ผิวหนัง 3 เข็มที่ 0,2 และ 4 สัปดาห์ ตามด้วยให้ยาต้านเชื้อต่ออีก 60 วัน

• Ciprofloxacin 500 mg ครั้งละ 1 เม็ด 2 เวลา
• Amoxycillin 500 mg ทุก 8 ชั่วโมง
• Doxycyclin 100 mg ครั้งละ 1 เม็ด 2 เวลา (แต่อาจมีผลต่อเด็กเช่น กดการเจริญของกระดูก เคลือบฟันโดนทำลาย ฟันเปลี่ยนสี) เป็นข้อบ่งชี้ในการใช้เฉพาะในหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อ และมีอันตรายต่อชีวิตบางรายเท่านั้น

การเสริมสร้างภูมิคุ้มกันหลังคลอดบุตร

ข้อบ่งชี้ในการรับวัคซีนในหญิงหลังคลอดบุตรเหมือนกับประชากรทั่วไป สามารถให้ได้ทั้งวัคซีนจากเชื้อตายและวัคซีนจากเชื้อเป็น (ยกเว้นวัคซีนป้องกันไข้ทรพิษ) วัคซีนที่แนะนำให้ให้ก่อนออกจากโรงพยาบาลเพื่อป้องกันมารดาและทารก ได้แก่

• MMR
• Varicella ที่ 0,4 และ 8 สัปดาห์ สามารถให้ได้ในหญิงให้นมบุตร (36)
• Tdap ควรให้ในรายที่ยังไม่เคยได้รับมาก่อน

Immunoglobulins

สามารถให้เพื่อป้องกันหรือลดความรุนแรงของโรค แม้ว่ายังไม่ทราบความเสี่ยงต่อทารกจากการได้รับ passive immunization จากมารดาที่ได้ฉีด immunoglobulin ขณะตั้งครรภ์

ข้อสรุปและคำแนะนำ

• สำหรับหญิงที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ที่วางแผนว่าจะมีบุตร ควรฉีดวัคซีนอย่างน้อย 1 เดือนก่อนตั้งครรภ์
• สำหรับผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบเอหรือบี , ปอดอักเสบหรือไข้สมองอักเสบ ก็ควรได้รับวัคซีนป้องกันไว้ด้วย
• การตรวจการตั้งครรภ์ในผู้หญิงทุกรายที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ก่อนเข้ารับการฉีดวัคซีนนั้น ไม่จำเป็น
• ในฤดูที่มีการแพร่ระบาดของไข้หวัดใหญ่ซึ่งเป็นความเสี่ยงต่อหญิงตั้งครรภ์ แนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ทุกคนเข้ารับการฉีดวัคซีน และภูมิคุ้มกันในมารดามีประโยชน์เนื่องจากสามารถส่งผ่านไปให้ทารกได้และสร้างภูมิคุ้มให้ในช่วง 2-3 เดือนแรกหลังคลอดด้วย
• หญิงตั้งครรภ์ควรหลีกเลี่ยงการเดินทางไปในถิ่นระบาดของโรค รับประทานอาหารที่ถูกสุขอนามัย ดื่มน้ำสะอาดหรือน้ำต้มสุกเป็นต้น
• เมื่อปรากฏว่าตั้งครรภ์หลังจากได้รับวัคซีนชนิดเชื้อเป็นภายใน 1 เดือน (MMR หรือ yellow fever vaccine) ไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ในการยุติการตั้งครรภ์ และยังไม่มีข้อพิสูจน์ว่าทำให้เกิดความผิดปกติในตัวอ่อน
• MMR และวัคซีนป้องกันอีสุกอีใส สามารถให้ได้อย่างปลอดภัยหลังคลอด หรือในหญิงที่ให้นมบุตร เนื่องจากเชื้อไวรัสไม่สามารถผ่านทางน้ำนมได้
• แนะนำให้ฉีดวัคซีนป้องกันบาดทะยัก คอตีบและไอกรน (Tdap) ในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย โดยช่วงระยะเวลาที่ให้คือหลังอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ไป เพื่อช่วยลดความเสี่ยงในการติดเชื้อไอกรนในมารดาซึ่งสามารถติดต่อสู่ลูกได้ รกสามารถส่งผ่าน antibody ของมารดา เพื่อช่วยเสริมสร้างภูมิคุ้มกันให้กับทารกจากโรคไอกรนได้ในช่วง 2-6 เดือนด้วย

CDC Guideline for vaccinating pregnant women (October2012)

Reference

1. Englund JA. The influence of maternal immunization on infant immune responses. J Comp Pathol 2007; 137 Suppl 1:S16.
2. Gonik B, Fasano N, Foster S. The obstetrician-gynecologist’s role in adult immunization. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:984.
3. Pickering LK, Baker CJ, Freed GL, et al. Immunization programs for infants, children, adolescents, and adults: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49:817.
4. Leddy MA, Anderson BL, Power ML, et al. Changes in and current status of obstetrician-gynecologists’ knowledge, attitudes, and practice regarding immunization. Obstet Gynecol Surv 2009; 64:823.
5. Akinsanya-Beysolow I, Wolfe CS. Update: Vaccines for women, adolescence through adulthood. J Womens Health (Larchmt) 2009; 18:1101.
6. Watson JC, Hadler SC, Dykewicz CA, et al. Measles, mumps, and rubella–vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1998; 47:1.
7. Siegel M, Fuerst HT. Low birth weight and maternal virus diseases. A prospective study of rubella, measles, mumps, chickenpox, and hepatitis. JAMA 1966; 197:680.
8. St Geme JW Jr, Noren GR, Adams P Jr. Proposed embryopathic relation between mumps virus and primary endocardial fibroelastosis. N Engl J Med 1966; 275:339.
9. Landes RD, Bass JW, Millunchick EW, Oetgen WJ. Neonatal rubella following postpartum maternal immunization. J Pediatr 1980; 97:465
10. Pastuszak AL, Levy M, Schick B, et al. Outcome after maternal varicella infection in the first 20 weeks of pregnancy. N Engl J Med 1994; 330:901.
11. www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi.pdf (Accessed on October 01, 2007).
12. www.cdc.gov/nip/recs/provisional_recs/zoster-11-20-06.pdf (Accessed on October 01, 2007).
13. Håberg SE, Trogstad L, Gunnes N, et al. Risk of Fetal Death after Pandemic Influenza Virus Infection or Vaccination. N Engl J Med 2013.
14. Tamma PD, Ault KA, del Rio C, et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:547.
15. Moro PL, Broder K, Zheteyeva Y, et al. Adverse events in pregnant women following administration of trivalent inactivated influenza vaccine and live attenuated influenza vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System, 1990-2009. Am J Obstet Gynecol 2011; 204:146.e1.
16. Moro PL, Broder K, Zheteyeva Y, et al. Adverse events following administration to pregnant women of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System. Am J Obstet Gynecol 2011; 205:473.e1.
17. Pasternak B, Svanström H, Mølgaard-Nielsen D, et al. Vaccination against pandemic A/H1N1 2009 influenza in pregnancy and risk of fetal death: cohort study in Denmark. BMJ 2012; 344:e2794.
18. Pasternak B, Svanström H, Mølgaard-Nielsen D, et al. Risk of adverse fetal outcomes following administration of a pandemic influenza A(H1N1) vaccine during pregnancy. JAMA 2012; 308:165.
19. Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, et al. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1098.
20. Pool V, Iskander J. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:1200; author reply 1201.
21. MacDonald NE, Riley LE, Steinhoff MC. Influenza immunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2009; 114:365.
22. McDuffie RS Jr, Bader T. Fetal meconium peritonitis after maternal hepatitis A. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1031.
23. Leikin E, Lysikiewicz A, Garry D, Tejani N. Intrauterine transmission of hepatitis A virus. Obstet Gynecol 1996; 88:690.
24. Chaithongwongwatthana S, Yamasmit W, Limpongsanurak S, et al. Pneumococcal vaccination during pregnancy for preventing infant infection. Cochrane Database Syst Rev 2012; 7:CD004903.
25. Nasidi A, Monath TP, Vandenberg J, et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Trans R Soc Trop Med Hyg 1993; 87:337.
26. Suzano CE, Amaral E, Sato HK, et al. The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine 2006; 24:1421.
27. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices: revised recommendations for routine poliomyelitis vaccination. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48:590.
28. Garde V, Harper D, Fairchok MP. Tertiary contact vaccinia in a breastfeeding infant. JAMA 2004; 291:725.
29. Cono J, Casey CG, Bell DM, Centers for Disease Control and Prevention. Smallpox vaccination and adverse reactions. Guidance for clinicians. MMWR Recomm Rep 2003; 52:1.
30. Napolitano PG, Ryan MA, Grabenstein JD. Pregnancy discovered after smallpox vaccination: Is vaccinia immune globulin appropriate? Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1863.
31. The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States. A joint statement by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep 1996; 45:1.
32. Marin M, Güris D, Chaves SS, et al. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56:1.
33. Pavelka R, Salzer H, Reinold E. [Post partum rubella vaccination and anti-D prevention]. Zentralbl Gynakol 1978; 100:1025.
34. www.cdc.gov/vaccines/pubs/preg-guide.htm#1 (Accessed on October 01, 2007).
35. Edgar WM, Hambling MH. Rubella vaccination and anti-D immunoglobulin administration in the puerperium. Br J Obstet Gynaecol 1977; 84:754.
36. Marin M, Güris D, Chaves SS, et al. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56:1.

Fertility sparing surgery for invasive cervical cancer

พญ. พนิดา มีลาภกิจ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

คำนำ

สมาคมโรคมะเร็งแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา (American cancer society) ได้สนับสนุนให้แพทย์อภิปรายเกี่ยวกับหัวข้อการมีบุตรในผู้ป่วยมะเร็งที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ เพื่อนำไปใช้ประโยชน์ในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ยังมีความต้องการมีบุตร (1) ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งที่มีอิทธิพลต่อทางด้านจิตใจและสังคมอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วยส่วนมากมีประสบการณ์ความรู้สึกหดหู่ ความเศร้าโศกเสียใจ ความเครียดและความรู้สึกทางเพศที่ลดลง (2, 3)

มีความน่าเป็นห่วงเกี่ยวกับการอนุรักษ์ภาวะการดำรงพันธุ์ในผู้ป่วยทางมะเร็งนรีเวช พบว่าร้อยละ 42 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูก ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุน้อยกว่า 45 ปี (4) โดยผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้รับการผ่าตัดเพื่อรักษาการดำรงพันธุ์ไว้ ได้แก่การผ่าตัด Radical trachelectomy, เมื่อได้รับการวินิจฉัยโรคระยะต้น (ตารางที่ 1) พบว่ามีโอกาสรอดชีวิตมากกว่าร้อยละ 90 (4) การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบสังเกตติดตาม (Observational study) ถูกตีพิมพ์ครั้งแรกเมื่อ 10 ปีที่ผ่านมา และพบว่ามีผลลัพธ์ที่ดีทั้งด้านมะเร็งและทางสูติศาสตร์

การตัดปากมดลูก(Conization) ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะที่ IA1 (ตารางที่ 1) โดยจะทำเมื่อยังไม่มีการแพร่กระจายไปยังหลอดน้ำเหลือง (LVSI) ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะได้รับการคัดเลือกให้ทำการรักษาโดยการตัดปากมดลูกเพียงอย่างเดียว (Cold knife conization) (5) จากข้อมูลการศึกษาของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ จำนวน 1409 ราย ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะที่ IA1 พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการมีชีวิตอยู่ในช่วง 5 ปี (5 yrs survival) ของผู้ป่วยที่ได้รับการตัดปากมดลูก เทียบกับการผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) คิดเป็นร้อยละ 98 และร้อยละ 99 ตามลำดับ (6)

การตัดปากมดลูกและช่องคลอด (Vaginal radical trachelectomy) หรือ VRT ถูกพัฒนาขึ้นโดย Professor Danlel Dargent จาก Lyon ประเทศฝรั่งเศสตั้งแต่ปี ค.ศ. 1980s (7)

การคัดเลือกผู้ป่วย – เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่จะเข้ารับการผ่าตัด VRT ยังคงมีความสำคัญและถูกใช้มาตั้งแต่ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ.1998 และไม่ถูกเปลี่ยนแปลงจนถึงปัจจุบัน (8)

1. ต้องการภาวะดำรงพันธุ์
2. อายุน้อยกว่า 40 ปี (45 ปีได้รับการยกเว้นในบางราย)
3. มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ที่มีการรุกรานเข้าไปในหลอดเลือด (LVSI) , IA2 หรือ IB1
   (ระยะ IA1 ที่ไม่มีการรุกรานเข้าหลอดเลือด สามารถรักษาโดยการตัดปากมดลูกเพียงอย่างเดียว)
4. ขนาดรอยโรคน้อยกว่า 2-2.5 เซนติเมตรและจำกัดอยู่เฉพาะในปากมดลูกด้านใน (endocervical) โดยการตรวจด้วยวิธีส่องกล้อง (colposcopy) และการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า(MRI)
5. ผลพยาธิชิ้นเนื้อเป็น Squamous carcinoma หรือ Adenocarcinoma
6.  ไม่มีหลักฐานการแพร่กระจายไปยังหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง
7. ไม่มีหลักฐานการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลือง
8. ไม่มีผลพยาธิชิ้นเนื้อที่รุนแรง(High risk histology เช่น Neuroendocrine)

การใช้เกณฑ์การคัดเลือกใน 1 กลุ่ม เฉลี่ยมีผู้ป่วยร้อยละ 40 ที่ผ่านการคัดเลือกเข้ารับการผ่าตัด VRT(9) อย่างไรก็ตาม เฉลี่ยร้อยละ 10-12 ของผู้ป่วย พบว่ามีการแผ่ขยายของรอยโรคเข้าไปในปากมดลูกเมื่อถึงเวลาผ่าตัดจริง หรือพบว่ามีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองจากการตัดชิ้นเนื้อแช่แข็ง (Frozen) ซึ่งต้องทำการรักษาในขั้นตอนต่อไปเช่น การฉายแสง หรือการผ่าตัดโดยสมบูรณ์ (Radical hysterectomy) (10-13)

การประเมินก่อนการผ่าตัด

ก่อนเริ่มทำการผ่าตัด เป็นข้อตกลงกันให้ใช้การตรวจทางคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า(MRI) ดูภายในอุ้งเชิงกรานของผู้ป่วยทุกราย ที่มีก้อนเนื้องอกที่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า (14) จากภาพตัดขวางระดับ T2 จะเห็นภาพที่ชัดเจนทั้งด้านขนาดและตำแหน่งของก้อน ระดับความกว้างที่เข้าสู่ปากมดลูกด้านใน ความยาวของปากมดลูก และระยะห่างของขอบบนสุดของรอยโรคและ isthmus (15) ในระยะหลัง การวัดขนาดต้องพิถีพิถันเป็นพิเศษ เพราะว่าในรายที่ระยะห่างน้อยกว่า 1 เซนติเมตร มีสิทธิที่จะได้รับการให้ Neoadjuvant chemotherapy (NACT) ครั้งแรกและก่อนผ่าตัด VRT ต่อไป

วิธีการปฏิบัติ

การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองนั้นสามารถทำได้ตั้งแต่ครั้งแรก นอกจากรายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองแล้ว ซึ่งเป็นข้อห้ามในการผ่าตัดแบบดำรงพันธุ์(16) แม้ว่าจะมีการทำแผนที่ sentinel node มาแทนวิธีนี้

ซึ่งน่าเชื่อถือกว่า ซึ่งสามารถใช้ได้ในการรักษามะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มแรก แต่ก็ยังไม่มีการยืนยันแน่นอน

รายละเอียดประกอบคำบรรยายของการผ่าตัด VRT สามารถสรุปขั้นตอนได้ 6 ขั้นตอนดังนี้

1. Preparatory phase: ลากเส้น 1-2 เซนติเมตร บริเวณเยื่อบุช่องคลอดที่อยู่รอบปากมดลูกและตัดออก ขอบทางด้านหน้าและด้านหลัง กะประมาณว่าสามารถมาเชื่อมกันได้ในแนวกึ่งกลาง เพื่อปิดบริเวณปากมดลูก
2. Anterior phase: กำหนดขอบเขตของ vesicovaginal space ทางด้านหน้าให้ชัดเจน เพื่อความปลอดภัยต่อของกระเพาะปัสสาวะ ต้องเห็น paravesicle space ชัดเจนทางด้านข้าง สามารถใช้ bladder pillar ช่วยได้ และคลำ ureter และแยกออกมาให้เห็นชัดเจนเพื่อความปลอดภัย
3. Posterior phase: ทางด้านหลังของ Cul-de-sac (pouch of Douglas) ถูกเปิดออก แยกด้าน pararectal ให้ชัดเจนและตัดบริเวณ proximal ของ uterosacral ligament ออกไป
4. Lateral phase: หลังจากเห็นตำแหน่งของ ureter แล้ว ตัดชิ้นเนื้อบริเวณ proximal ของ parametrial ที่ระดับเดียวกับ isthmus ออกไป , ต้องระมัดระวังเก็บเส้นเลือดสาขาของ uterine artery ไว้เพื่อให้เกิดผลดีต่อการหล่อเลี้ยงมดลูกขณะตั้งครรภ์ แม้ว่า ureteral stent สามารถที่จะทำให้เห็น ureter ที่ชัดเจนได้ แต่ก็มีการรายงานว่าพบไตวายทุติยภูมิ( secondary renal failure) ทำให้เกิดการบวมบริเวณรูทางเข้าของ ureter จากการใส่ stent ได้ (18)
5. Excision: ชิ้นส่วน Trachelectomy ถูกตัดออกเฉลี่ยประมาณ 1 เซนติเมตร ต่ำกว่า isthmus และตามด้วยการทำการขูดด้านในปากมดลูก (endocervical curettage)
6. Closure : เย็บปิดบริเวณด้านหลัง Cul-de-sac ด้วยวิธี purse string และทำการเย็บปิดแบบถาวรที่ระดับ Isthmus , เยื่อหุ้มบริเวณช่องคลอด ถูกดึงกลับมาชิดกันอีกครั้ง เพื่อทำปากมดลูกนอกอันใหม่ และเย็บปิดด้วยวิธี interrupted suture.

วิธีที่ดีที่สุดของการทำ cerclage ยังเป็นที่ถกเถียงกัน เราใช้ permanent nonresorbale monofilament เบอร์ 0 (Polypropylene) เป็นวัสดุในการเย็บ(13) ซึ่งมีความเหนียวและแข็งแรง และสามารถลดความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ด้วย สิ่งสำคัญคือ ต้องไม่เย็บลึกลงไปใน cervical stroma เพื่อหลีกเลี่ยงการเซาะเข้าไปในปากมดลูกด้านใน (endocervical canal)

ศัลยแพทย์บางท่านได้แนะนำการใช้ Mersilene tape(19) แต่ทางคณะผู้ประพันธ์เห็นว่าเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการกัดเซาะ และเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อมากขึ้น และไม่มีความแข็งแรงพอ

Dargent ใช้วิธี Saling(20) เพราะว่าสามารถเย็บปิดปากมดลูกได้ทั้งหมด แต่ก็ไม่ได้ปรากฏว่าจะช่วยเพิ่มผลลัพท์ที่ดีมากกว่าการใช้ cerclage ทั่วไป และสัมพันธ์กับการเพิ่มภาวะแทรกซ้อนที่มากขึ้น (19,22,23) ซึ่งสรุปว่าควรใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถทำ cerclage แบบทั่วไปได้เท่านั้น (23)

การใช้การตัดชิ้นเนื้อแช่แข็ง (Frozen section)

ตรวจหารอยโรคที่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า เราจะทำการส่งตรวจชิ้นเนื้อแบบแช่แข็ง(25, 26) โดยนักพยาธิวิทยาจะเริ่มทำการตัดชิ้นเนื้อแช่แข็งในแนวยาว (จาก exocervix ไปยัง endocervix) จนถึงระดับของรอยโรค เพื่อที่จะกำหนดระยะห่างระหว่างขอบบนสุดของ endocervical tumor margin และขอบชิ้นเนื้อที่ตัดออกมา ซึ่งดีที่สุดควรมีชิ้นเนื้อปกติติดออกมาด้วย 8-10 มิลลิเมตร อีกกรณีนึงถ้าต้องตัดชิ้นเนื้อเพิ่มเติม ถ้าก้อนเนื้อนั้นแผ่ขยายมากกว่า และเข้ามาใน endocervical canal และยังมีขอบเขตบวก (positive margin) หรือชิดกับรอยโรคมากเกินไป (น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร) ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดแบบ Radical hysterectomy ต่อไป

หากมองไม่เห็นรอยโรคจากการตรวจร่างกาย (เช่น หลังจากทำ diagnostic cone) เราแนะนำให้เก็บชิ้นส่วนจากการผ่าตัด trachelectomy เพื่อใช้ในการวิเคราะห์ผลพยาธิวิทยาขั้นตอนสุดท้ายต่อไป

Morbidity เปรียบเทียบกับการทำ Hysterectomy

อัตราการป่วยจากการทำผ่าตัด radical trachelectomy นั้นใกล้เคียงหรือน้อยกว่าการผ่าตัด Radical hysterectomy หนึ่งในการศึกษาในงานวิจัยที่ใหญ่ที่สุดของสถาบันแห่งหนึ่ง เปรียบเทียบ perioperative morbidity

จากการทำการผ่าตัด Laparoscopic assisted vaginal radical trachelectomy (LAVRT n=118) เทียบกับการผ่าตัดส่องกล้อง Laparoscopic assisted vaginal radical hysterectomy (LAVRH n=139) (10) พบว่าอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนขณะทำการผ่าตัดและหลังทำการผ่าตัดของทั้งสองกลุ่มใกล้เคียงกัน (ภาวะแทรกซ้อนขณะผ่าตัด มีร้อยละ 2.5 และ 5.8 ตามลำดับ) และภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดเป็นร้อยละ 21.2 และร้อยละ 19.4 ตามลำดับ ซึ่งพบว่าผลการศึกษาใกล้เคียงกันกับการศึกษาอื่นๆ (11,12,27,28)

การศึกษาอื่นๆที่เปรียบเทียบการทำ VRT กับการทำผ่าตัด Radical hysterectomy ผ่านทางหน้าท้อง (ARH) (29), พบว่า VRT เป็นการผ่าตัดที่เล็กกว่าและใช้เวลาน้อยกว่าการทำ ARH แต่พบว่ามีการรายงานของ long term morbidity ในคนที่ทำ VRT ที่ยังเหลือมดลูกอยู่ และยังคงมี cerclage อยู่ก็ได้รับการรายงาน เช่น สารคัดหลั่งบริเวณช่องคลอด การมีเลือดออกผิดปกติ การปวดท้องประจำเดือนอย่างลึก และ cerclage erosion นอกจากนี้ผู้ป่วยที่ได้รับการทำ VRT ไปจะกลายเป็นผู้หญิงที่ไม่มีประจำเดือน

ร้อยละ 10-15 ของผู้ป่วย ที่มีปัญหาของการตีบแคบของปากมดลูก หลังจากการทำ VRT(29,30) โดยผู้ป่วยส่วนมากไม่มีอาการ แต่มักมีประสบการณ์ในเรื่องปวดท้องประจำเดือน มีเลือดคั่งในโพรงมดลูก(Hematometra), hematosalpinx, หรือเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) (31) และการที่มีการตีบแคบของปากมดลูก อาจเป็นปัญหาของผู้หญิงที่ต้องใช้เทคโนโลยีช่วยในการเจริญพันธุ์ ได้แก่ การใส่อุปกรณ์หรือการย้ายตัวอ่อนหลังจากการทำ in vitro fertilization (31-34)

Oncologic issues

การกลับเป็นซ้ำของโรค (Recurrence)- จากผู้ป่วยจำนวน 550 ราย ที่เป็นมะเร็งปากมดลูกที่ได้รับการผ่าตัดแบบ VRT ได้ถูกกล่าวถึงในงานวิจัย พบว่ามีอุบัติการณ์การกลับเป็นซ้ำน้อยกว่าร้อยละ 5 และมีอัตราการเจ็บป่วย (mortality) ร้อยละ 2-3 (10,12) เปรียบเทียบผลลัพธ์หลังการผ่าตัดแบบ Radical hysterectomy ในขนาดใกล้เคียงกัน (10) ซึ่งใกล้เคียงกันกับรายงานฉบับอื่นๆ (24,25)

ประมาณร้อยละ 40 ของผู้ป่วยที่กลับเป็นโรคซ้ำ ซึ่งพบว่าเกิดที่บริเวณ Parametrium หรือ pelvic side wall ซึ่งเป็นไปได้ว่าอาจจะสัมพันธ์กับการตัดเลาะ parametrium ออกไม่เพียงพอ หรือยังมีรอยโรคที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่าซ่อนอยู่ (LVSI) (36), ร้อยละ 25 ของผู้ป่วยที่เกิดโรคซ้ำ เกิดที่ต่อมน้ำเหลืองตำแหน่ง paraaortic และ supraclavicular (12) ในอนาคตการใช้แผนที่ต่อมน้ำเหลือง sentinel node อาจช่วยในการประเมินการแพร่กระจายของโรคมะเร็งที่มีขนาดเล็กมากๆได้ หรือถ้าตรวจพบต่อมน้ำเหลืองที่มีการระบายน้ำเหลืองผิดปกติไป อาจจะหมายถึงว่ามีการเกิดซ้ำของโรค (12,16) , มีการรายงานตรวจพบการเกิดโรคซ้ำที่ 5 ตำแหน่งศูนย์กลางในอุ้งเชิงกราน ซึ่ง 4 ตำแหน่งพบในผู้ป่วยที่เป็น Adenocarcinoma ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ multifocal nature ของรอยโรคชนิดนั้น(37)

ยังไม่มีข้อมูลเชิงคุณภาพที่ดีพอในการเปรียบเทียบ VRT กับการผ่าตัด radical hysterectomy ในการรักษามะเร็งปากมดลูก, มีการศึกษา case control study 137 ราย ที่ได้รับการทำผ่าตัดแบบ VRT เปรียบเทียบกับกลุ่ม control ที่ได้รับการทำ radical hysterectomy(38) พบว่าไม่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคภายใน 5 ปี โดยอัตราเท่าๆกับทั้งสองกลุ่ม คือ ร้อยละ 95 และ 100 ตามลำดับ

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดการกลับเป็นซ้ำของโรค

1. รอยโรคขนาดใหญ่ คือ ขนาดรอยโรคใหญ่กว่าหรือเท่ากับ 2 เซนติเมตร ซึ่งพบว่าสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นต่อการกลับเป็นซ้ำ (10,12,13,39) และควรได้รับการส่งเสริมให้ทำ VRT หากรอยโรคนั้น exophytic มากและมีการเจริญรุกรานเข้ามาใน stromal เล็กน้อย (40)
2. LVSI พบว่าการมีการรุกรานเข้าหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลืองนั้น เพิ่มโอกาสการเกิดโรคซ้ำสูงขึ้น (ร้อยละ 12 เทียบกับร้อยละ 2) (12) แต่ก็ยังไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ VRT แต่ควรจะแจ้งข้อมูลกับผู้ป่วยไว้ด้วย กรณีที่มี LVSI ขยายออกไป(42,43)
3. Non squamous histology- Adenocarcinoma ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่าสัมพันธ์กับการเกิดโรคซ้ำหรือไม่ แต่อย่างไรก็ตาม neuroendocrine tumor นั้นเป็นพยาธิชนิดที่รุนแรงมากชนิดนึงของมะเร็งปากมดลูกพบว่าสัมพันธ์กับการแพร่กระจายไปยังบริเวณที่มีการผ่าตัด โดยไม่คำนึงว่าเคยได้รับการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองออกได้หมดแล้วหรือไม่ (10,12,13)

ความต้องการรักษา Adjuvant treatment

การรักษาแบบส่งเสริม เป็นการรักษาที่เหมาะสำหรับผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรค แต่อาจจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดรังไข่หยุดทำงานก่อนวัย (Premature ovarian failure) และสูญเสียภาวะการดำรงพันธุ์อย่างถาวร

การรักษาแบบ adjuvant สามารถให้การรักษาได้อย่างปลอดภัยแต่ควรหลีกเลี่ยงในรายที่ยังไม่ได้กำหนดระยะของโรคชัดเจน, การรักษาแบบอนุรักษ์ด้วยการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด อาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยง ต้องมีการชั่งน้ำหนักกันระหว่างความเสี่ยงสูงต่อการเกิดรอยโรคซ้ำหรือจะเสียภาวการณ์ดำรงพันธุ์ไปอย่างถาวรจากการได้รับ adjuvant ซึ่งข้อมูลการศึกษายังมีจำกัด:

• หนึ่งในรายงายวิจัยชิ้นใหญ่ที่อธิบายไว้ พบว่าผู้ป่วย 3 ใน 5 รายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่า เลือกที่จะไม่รับการรักษาแบบ adjuvant radiation และพบว่าไม่เกิดกลับเป็นซ้ำของโรค(10), 2 ราย ที่มีขอบก้อนเนื้อชิดกับรอยโรค น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร และปฏิเสธการรับการรักษา adjuvant และไม่มีการกลับซ้ำของโรค
• การศึกษาอื่นๆ 1 ในผู้ป่วยที่มีขอบเขตรอยโรคชิดน้อยกว่า 5 มิลลิเมตร เกิดเป็นโรคซ้ำที่บริเวณ corpus uteri ที่ 3 เดือนหลังจากทำการผ่าตัดแบบ VRT และหนึ่งในผู้ป่วยนั้นเกิดเป็น Adenocarcinoma in situ 2 ปีหลังจากการทำ VRT และปฏิเสธการทำ definitive treatment และเกิดการเป็นมะเร็งชนิดรุกรานเมื่อ 10 เดือนต่อมา (37)
• ในหัวข้อเดียวกัน ผู้ป่วย 4 รายที่มี node positive จากการผลชิ้นเนื้อขั้นสุดท้าย โดยไม่คำนึงถึง positive frozen section โดยทั้ง 4 รายปฏิเสธการเข้ารับการฉายแสงรังสี แต่ยอมรับการให้ยาเคมีบำบัด (Carboplatin/ Ifosfamide) เพื่อจะรักษาภาวะดำรงพันธุ์ไว้ พบว่าทั้งหมดไม่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคผู้ป่วย 3 รายจากผู้ป่วยทั้งหมดที่มี close margin (5,4 และ 1 มิลลิเมตร) ยังไม่พบการกลับเป็นซ้ำของโรคขณะนี้ เป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี ที่ติดตามมา (13)

ยังไม่มีแนวทางการตรวจติดตามผู้ป่วยหลังจากการผ่าตัด VRT ที่ชัดเจน โดยทั่วไปการตรวจด้วยการส่องกล้อง Colposcope ร่วมกับการตรวจทางเซลล์วิทยา (Cytology) โดยจะทำ endocervical curettage หรือไม่ก็ได้ นั้นแนะนำให้ทำทุก 3-4 เดือน ในช่วง 3 ปีแรกหลังทำการผ่าตัด และทุก 6 เดือนใน 2 ปีถัดไป และทุก 1 ปีหลังจากนั้น(44) ผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำให้ทำ pelvic MRI ในการตรวจติดตามที่ 6, 12 และ 24 เดือน(44) ซึ่งผลการอ่านควรเป็นจากผู้อ่านคนเดียวกันในผู้ป่วยแต่ละรายที่เคยได้รับการผ่าตัด VRT, ในผู้ป่วยบางรายที่มีการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาค เนื่องจากการผ่าตัด อาจมีการผิดพลาดในการแปลผลว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรค(45)

การตรวจติดตามทางเซลล์วิทยา หลังจากการทำ VRT เป็นประจำแสดงให้เห็นว่ามีความผิดปกติ และการตรวจด้วยการส่องกล้อง colposcope เหมาะสำหรับใช้ในผู้ป่วยที่สื่อสารได้ดีและเป็นการตรวจโดยผู้เชี่ยวชาญทางพยาธิ เพื่อหลีกเลี่ยงการประเมิน benign smear ที่ไม่จำเป็น(11)

การศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วยจำนวน 197 ราย ที่ได้รับการตรวจ pap smear หลังทำ VRT รายงานพบ false positive ร้อยละ 2, ซึ่งบ่อยครั้งยังมี atypical endometrial cell อยู่, และมากกว่าร้อยละ 41 ของการตรวจ pap smear เป็น squamous cell(46), ซึ่งเห็นว่าควรมีการเสนอผลอ่านเป็น “Unsatisfactory” ใน 2 ปีแรก และ “Negative for intraepithelial neoplasia” หรือ cancer ในปีถัดมา(44), อย่างไรก็ตาม ในบางรายเกิดการกลับเป็นซ้ำก่อนที่จะมีอาการแสดง ดังนั้นต้องตรวจติดตามอย่างระมัดระวัง(46)

การตรวจติดตามผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ HPV อาจจะมีประโยชน์ต่อผู้ป่วยหลังผ่าตัด trachelectomy ซึ่งยังมีความเสี่ยงต่อการเกิด HPV positive ควรได้รับการตรวจติดตามอย่างระมัดระวัง และมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคซ้ำที่ตำแหน่งเดิมสูงมากขึ้น และผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับการฉีดวัคซีน HPV ด้วย

การผ่าตัดมดลูกเมื่อเคยผ่านการคลอดบุตรมาแล้ว (Hysterectomy when childbearing is completed)

การอภิปรายกันถึงการผ่าตัดมดลูกหลังจากการคลอดบุตรแล้ว ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ ยังไม่มีข้อมูลที่เปรียบเทียบกันในระยะยาวเทียบระหว่างผู้ที่ตัดมดลูกและผู้ที่ไม่ได้ตัดมดลูก แต่ทางคณะผู้แต่งเห็นว่ายังไม่แนะนำให้ทำการตัดมดลูกในทุกราย แต่ควรได้ให้คำแนะนำหรือพูดคุยกับผู้ป่วยที่ต้องการตัดมดลูกเฉพาะบางราย และทางคณะผู้แต่งยังไม่แนะนำให้ทำการตัดมดลูกหลังการผ่าตัดคลอดบุตร นอกเสียจากว่ามีเหตุการณ์ฉุกเฉิน แต่แนะนำให้ทำในรายที่การตั้งนั้นจะเป็นการตั้งครรภ์บุตรคนสุดท้ายแล้ว(3)

Reproductive issues

Fertility – การให้คำปรึกษาและเซ็นสัญญาข้อตกลงยินยอมผ่าตัดรักษา ในผู้ป่วยที่คาดหวังว่าสามารถเก็บรักษาภาวะดำรงพันธุ์ไว้ได้หลังจากทำ VRT (47), ผู้หญิงที่อายุมากแล้วหรือทราบว่าตัวเองมีปัญหาในเรื่องการมีบุตรยาก ควรได้รับคำแนะนำก่อนการผ่าตัดจากผู้เชียวชาญทางด้านการมีบุตรยาก (Infertile) (27) อย่างไรก็ตาม ปัจจัยเสี่ยงทางด้านการมีบุตรยาก ก็ยังไม่ใช่ข้อห้ามในการผ่าตัดทำ VRT เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้อาจสามารถช่วยใช้เทคโนโลยีด้านการเจริญพันธุ์ช่วยให้มีบุตรได้ (24,27,30,48)

มีการรายงานอุบัติการณ์ของการมีบุตรยากหลังจากการผ่าตัด VRT พบได้ตั้งแต่ ร้อยละ 14-41 (24,30) หนึ่งในการศึกษาแบบ prospective study พบว่าผู้ป่วย 12 รายจาก 15 ราย ทีมีปัญหาการมีบุตรยากตั้งแต่แรก และสามารถตั้งครรภ์ได้ในที่สุด(24) หลังจากผ่าตัด VRT, ปัจจัยเกี่ยวกับปากมดลูก เช่นการตีบแคบของปากมดลูก พบได้ประมาณร้อยละ 40-75 ที่ทำให้มีปัญหาทางด้านการมีบุตร และยังคิดว่าเป็นต้นเหตุให้มีบุตรยาก ซึ่งไม่สัมพันธ์กับการผ่าตัด VRT (19,24,32,40)

ทั้งนี้ผู้หญิงที่มีปัญหาด้านการมีบุตรยาก ควรได้รับการตรวจประเมินปากมดลูกและสาเหตุอื่นๆ รวมถึงปัจจัยจากฝ่ายชายตามความเหมาะสมและจัดการแก้ไขเมื่อมีการตีบแคบของปากมดลูกและรอยแผลบริเวณทางเข้าปากมดลูก (50)

ผลลัพธ์การตั้งครรภ์ (Pregnancy outcome)

จากการทบทวนวรรณกรรม จำนวนผู้ป่วยที่ตั้งครรภ์ทั้งสิ้น 200 ราย พบว่ามีร้อยละ 66 สามารถตั้งครรภ์ได้หลังผ่าตัด radical trachelectomy ในตอนสุดท้ายหลังคลอด(22) และร้อยละ 42 ของการตั้งครรภ์ทั้งหมด สามารถคลอดครบกำหนดได้ มีเพียงร้อยละ 25 ที่คลอดก่อนกำหนด (อายุครรภ์น้อยกว่า 37 สัปดาห์) แต่มีเพียงครึ่งหนึ่งของการคลอดทั้งหมดที่สัมพันธ์กับการคลอดก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์

การแท้งบุตรในช่วงไตรมาสที่สอง- พบว่าอัตราการแท้งบุตรสูงกว่าเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป (ร้อยละ 9.5 เทียบกับร้อยละ 4) (22,30) สมมติฐานว่าเกิดจากการติดเชื้อในน้ำคร่ำและการกระตุ้นโดย cytokine จะเป็นสาเหตุชักนำให้เกิดการแตกของถุงน้ำก่อนกำหนด (PPROM)

ผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถขับ conceptive product ออกมาได้โดยไม่จำเป็นต้องตัด cerclage หรือเพียงทำการขยายปากมดลูกและคีบออก (Dilatation& Evacuation) โดยทำการขยายเพียงพอที่จะใส่หัวขูดเข้าไปได้เท่านั้น และมีบางรายเสนอให้เอา cerclage ออก หลังจากที่กระตุ้นคลอดด้วย Misoprostol, ส่วนการทำ Hysterotomy นั้นพบน้อยมาก (30)

การคลอดก่อนกำหนด- เป็นสิ่งที่กังวลมากหลังจากการผ่าตัดทำ VRT พบว่ามีอัตราส่วนที่สูงขึ้น โดยสมมติฐานเกี่ยวข้องกับที่ 1 และ 2 ปัจจัย ได้แก่ ปัจจัยด้านกลไก (Mechanical factor) มดลูกบีบตัวแรงมาก ในขณะที่ปากมดลูกสั้น ทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนด หรือปัจจัยด้านการติดเชื้อ (การสร้างมูกเพื่อปิดกั้นบริเวณปากมดลูกไม่ดีพอ) ทำให้เกิดการติดเชื้อง่ายขึ้น (49)

อัตราการคลอดก่อนกำหนด แตกต่างกันมากระหว่างกลุ่มที่เคยทำผ่าตัด VRT(22) เราเชื่อว่ามีอัตราส่วนที่ต่ำมากหากความยาวของ endocervix ยังอยู่อย่างน้อย 1 เซนติเมตร หลังจากผ่าตัด trachelectomy; เพื่อช่วยผยุงบริเวณส่วนล่างของมดลูก เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ตัดชิ้นส่วนตรงไปที่ isthmus โดยไม่เหลือชิ้นส่วนของปากมดลูกไว้เลย (23,49) ข้อมูลทางมะเร็งวิทยา ยังไม่สนับสนุนสมมติฐานว่าการเหลือชิ้นเนื้อบริเวณปากมดลูกไว้มากขึ้น จะเพิ่มโอกาสต่อการเกิดมะเร็งซ้ำบริเวณนั้น (52)

การศึกษาแบบ prospective ในผู้ป่วย 106 รายที่ตั้งครรภ์ หลังจากทำ Vaginal trachelectomy พบว่า ร้อยละ 20 และร้อยละ 3 มีอัตราการแท้งบุตรในช่วงไตรมาสแรกและไตรมาสที่สอง และร้อยละ 75 ของผู้ป่วยสามารถตั้งครรภ์ต่อจนถึงไตรมาสที่สามและคลอดครบกำหนดด้วย (24)

ภาวะแทรกซ้อนหลังการทำ Cerclage

ยังไม่ชัดเจนว่าการทำ cerclage จะเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกและเพิ่มความเสี่ยงต่อการแตกของถุงน้ำก่อนกำหนด (PPROM) (22) เป็นไปได้ว่าผลข้างเคียงจากการทำ cerclage อาจหมายรวมถึงการมีสารคัดหลั่งเรื้อรังและอาจตรวจพบเชื้อ Actinomyces จากผลเซลล์วิทยาได้ (54,55)

หากมีการนำ cerclage ออก ต้องมีการใส่อันใหม่มาแทนขณะตั้งครรภ์ในช่วงอายุครรภ์ 12-14 สัปดาห์, การทำ cerclage ทางช่องท้องอาจจะจำเป็นหากปากมดลูกสั้นมาก หรือมีแผลเป็นหลังจากทำการผ่าตัด trachelectomy(56)

การวางแผนการตั้งครรภ์และการจัดการ

แนะนำให้ผู้ป่วยรออย่างน้อย 6 เดือนหรือถ้าเป็นไปได้ 12 เดือน หลังจากทำ VRT ก่อนที่จะพยายามตั้งครรภ์ใหม่(23) มีการศึกษาเกี่ยวกับการคลอดก่อนกำหนดและถุงน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนดในผู้หญิงที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูก แต่ข้อมูลยังไม่เพียงพอ(52) และยังไม่มีข้อมูลจากการทดลอง Randomize control trail หลังจากการทำ VRT ศึกษาในเรื่องความหลากหลายในการทำ Intervention, การใช้ยาปฏิชีวนะป้องกันตั้งแต่แรก, การนอนพัก และ/หรือลดกิจกรรม และการใช้ยาสเตียรอยด์เพื่อกระตุ้นการเจริญของปอดเด็กก่อนที่จะคลอดก่อนกำหนด(49) ด้วยเหตุนี้แพทย์แผนกดูแลทารกปริกำเนิดจึงควรมีบทบาทในการดูแลและให้คำแนะนำร่วมด้วย(57)

ทางคณะผู้ประพันธ์ยังไม่แนะนำให้ผู้ป่วยลดกิจกรรมระหว่างตั้งครรภ์ จนกว่าจะตรวจพบว่ามี Cervical shortening และถ้ามีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด หรือมีโอกาสแท้งบุตรในช่วงไตรมาสที่สอง ควรจะได้รับการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด ด้วยการอัลตราซาวล์วัดความยาวของปากมดลูก (Cervical length) และส่งเสริมการให้ยา Glucocorticoid ก่อนคลอดตามข้อบ่งชี้ และไม่แนะนำให้ให้ยาปฏิชีวนะไปก่อนในผู้ป่วยที่ถุงน้ำคร่ำยังไม่แตก จากการศึกษาพบว่าไม่มีส่วนช่วยป้องกันการคลอดก่อนกำหนดได้

หากมีการแตกของถุงน้ำคร่ำก่อนกำหนด จะแนะนำให้คลอดเมื่อตรวจพบหลักฐานของการเกิดการติดเชื้อในน้ำคร่ำ (Chorioamnionitis) หรือเมื่ออายุครรภ์ 32-34 สัปดาห์, การทำ cerclage จะถูกละทิ้งไว้ที่เดิม และให้ยาปฏิชีวนะและ expectant management.

ช่องทางการคลอด (Delivery route)

ควรหลีกเลี่ยงการคลอดทางช่องคลอดเนื่องจากมีโอกาสที่จะเกิดการฉีกขาดบริเวณด้านข้างของปากมดลูกได้ และอาจเกิดกายฉีกขาดที่ขยายเข้าบริเวณหลอดเลือดใกล้เคียงเกิดการสูญเสียเลือดที่รุนแรงตามมาได้ ด้วยเหตุนี้จึงแนะนำให้คลอดบุตรโดยการผ่าตัดคลอด อายุครรภ์ที่เหมาะสมคือ 37-38 สัปดาห์ โดยแนะนำให้ลงแผลผ่าตัดแบบ low transverse incision แต่บางท่านอาจลงแผลแบบ low vertical incision กรณีที่มีความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บของเส้นเลือด ด้านข้างปากมดลูก แต่ก็ยังพบว่าความเสี่ยงต่ำมาก(11,44)

Abdominal radical trachelectomy (ART)

การผ่าตัด ART พบมีมีความคล้ายคลึงกับการผ่าตัดทางหน้าท้องแบบ Radical hysterectomy ซึ่งถูกพัฒนาขึ้นโดยคุณ Smith และคณะ เมื่อปี ค.ศ. 1997 (59) โดยมีการดัดแปลงเทคนิคเล็กน้อยจากต้นแบบ (60) เบื้องต้นได้มีการรายงานเกี่ยวกับการใช้หุ่นยนต์ช่วยผ่าตัดส่องกล้องในการทำ Radical hysterectomy แล้ว (61)

โดยสรุปขั้นตอนการผ่าตัด ลงแผลกึ่งกลาง หลังจากเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานทั้งสองข้าง เปิด paravesicle และ pararectal space แยก round ligament ออกจากกัน, แยก uterine vessel ออกจากต้นกำเนิดของ hypogastric vessel อย่างระมัดระวัง และพยายามเก็บ infundibulopelvic และ tuboovarian ligament ไว้ เนื่องจากเป็นเส้นเลือดที่จะไปเลี้ยงมดลูก, parametrium และ paracolpos ตลอดแนวหลอดเลือด uterine vessel, ถูกเคลื่อนย้ายโดยการทำ trachelectomy specimen ตัด ureteral dissection ผ่านทาง parametrium tunnel ซึ่งจำเป็นในการผ่าตัด Radical hysterectomy type III, ด้านหลังของ Cul-de-sac ถูกตัดและต้องตัด Uterosacral ligament ออก

การกำหนดความยาวในการตัดปากช่องคลอด ตัดออกเป็นวงกลมผ่านทาง anterior colpotomy และชิ้นส่วนนั้นก็จะแยกออกโดยสมบูรณ์จากส่วนปลายของช่องคลอด อาจใช้ vaginal cylinder(กระบอกกลม) เพื่อเป็นโครงสร้างให้กับช่องคลอดก่อน แล้วตัดด้านชิดกับตัวก้อนซึ่งควรตัดต่ำกว่าตำแหน่งนั้น 5 มิลลิเมตร และต่ำกว่าปากมดลูกด้านใน และส่งชิ้นเนื้อแช่แข็งเพื่อวิเคราะห์ผล หากมั่นใจว่าขอบที่ตัดนั้นครอบคลุมดีแล้ว ก็พิจารณาทำ cerclage ได้ทันทีที่ตำแหน่ง isthmus แม้ขณะนี้ทางผู้ประพันธ์จะยังไม่ได้กำหนดตำแหน่งที่ทำ cerclage ไว้ทั้งหมดอย่างชัดเจน สุดท้ายทำการเย็บมดลูกส่วนล่างเชื่อมเข้ากับยอดของปากช่องคลอดแบบ interrupted ด้วยไหมละลายอีก 6-8 ครั้ง

ข้อได้เปรียบของการผ่าตัดทางหน้าท้องคือ ใช้เวลาในการเรียนรู้น้อยและไม่ต้องใช้ทักษะในด้านการส่องกล้อง หรือการผ่าตัดทางช่องคลอด, ข้อเสียคือ ต้องลงแผลในแนวกลางหน้าท้อง เสียเลือดมากกว่า ใช้เวลาในการนอนโรงพยาบาลนานกว่า และต้องเสียเส้นเลือด uterine artery ไปทั้งสองข้าง ซึ่งอาจเป็นสาเหตุให้เกิดการฝ่อไปของกล้ามเนื้อมดลูก และเกิดการตีบแคบของปากมดลูกได้ เกิดเป็นแผลเป็นได้

โอกาสการเกิดโรคซ้ำน้อยมาก มีการรายงานไว้หลังจากทำ ART อย่างน้อย 2 ราย จากจำนวนผู้ป่วย 91 ราย ที่มีรอยโรคขนาดใหญ่ (3.8 และ 5 เซนติเมตร) (63-66)

ทางเลือกในอนาคต

ข้อคิดเห็นกับการผ่าตัดแบบรักษาการดำรงพันธุ์ มีความก้าวหน้าและกว้างขว้างในแวดวงแพทย์ทางมะเร็งวิทยา และเป็นทางเลือกที่ของผู้ป่วยหญิงที่อายุน้อย แต่ก็ยังมีบางส่วนที่ปฏิเสธการผ่าตัดเนื่องจากขนาดของรอยโรค ซึ่งการใช้ Neoadjuvant chemo therapy (NACT) เป็นทางเลือกฉุกเฉินในผู้ป่วยเท่านั้น ในทางตรงข้ามถ้ามีรอยโรคขนาดเล็ก การผ่าตัดแบบครอบคลุม(extensive nature) ของการทำ radical trachelectomy อาจจะมากเกินไป ซึ่งอาจจะทำแค่การผ่าตัดเฉพาะที่ก็คงเพียงพอแล้ว

Neoadjuvant chemo therapy

ขนาดรอยโรคที่ใหญ่กว่า 2 เซนติเมตร พบว่ามีความสัมพันธ์กับการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังจากผ่าตัด VRT (72,73) , NACT ใช้เพื่อลดขนาดของก้อน และเชื่อว่าจะทำให้ตอบสนองดีต่อการผ่าตัดแบบดำรงพันธุ์หลังจากได้ยาเคมีบำบัด(72,74,75) โดยสูตรยาที่ใช้ได้แก่ Toxol, ifosfamide, cisplatin (TIP)

แนวคิดการให้ NACT เป็นที่ดึงดูดความสนใจและควรที่จะได้รับการศึกษาต่อไปในอนาคต และมีการกล่าวถึง non-gonadotoxic ว่าอาจจะรุนแรงน้อยกว่าการให้ยาเคมีบำบัด ก็ควรได้รับไว้พิจารณาเพื่อลดความกระทบกระเทือนที่อาจมีต่อรังไข่ (76)

มีการศึกษาในผู้ป่วย 7 รายที่ได้รับการให้ NACT ที่มีรอยโรคขนาด 3-4.5 เซนติเมตร (77) พบว่าที่ 22 เดือนหลังติดตามอาการ ไม่มีรายใดเลยที่กลับเป็นซ้ำของโรค และมีหนึ่งรายที่สามารถตั้งครรภ์ได้

Ultraconservative fertility sparing

ความคิดเกี่ยวกับการผ่าตัดเพื่อดำรงพันธุ์ ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูกระยะต้น (IA2 และ Early IB1) พบว่าการผ่าตัดทำ Radical trachelectomy ไม่มีประโยชน์เนื่องจากมีความเสี่ยงต่ำมากที่จะเกิดการกระจายของก้อนเนื้องอกไปที่บริเวณ parametrium (78)

นอกจากนั้นยังพบว่าร้อยละ 62-67 ในผู้ป่วย ไม่มี residual cancer ในชิ้นเนื้อที่ได้จากการตัด trachelectomy ออกมาตรวจอย่างละเอียด ดังนั้นเราอาจทำแค่ Diagnostic cone (10,11,13) ก็อาจจะเพียงพอ การผ่าตัด simple trachelectomy หรือการผ่าตัด cold knife cone ขนาดใหญ่เพื่อเอาส่วนของชิ้นเนื้อบริเวณปากมดลูกออกให้มากที่สุด ก็อาจจะเพียงพอสำหรับผู้ป่วย แต่อย่างไรก็ตามถ้ามีความเสี่ยงต่อการเกิดการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลือง ก็อาจจะพิจารณาผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองหรือทำ sentinel lymph node mapping

มีการทำการศึกษาแบ่งการประเมินเป็น 2 ขั้นตอน รักษาแบบผู้ป่วยนอก ผู้ป่วยจำนวน 26 ราย ทีเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะต้น IA1-IB2 (79) ผู้ป่วยจะได้รับการส่องกล้องทำ sentinel node mapping และทำ Frozen section ตามด้วยการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานอย่างสมบูรณ์

1 สัปดาห์ต่อมาแยกผู้ป่วยนอกเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการทำ simple trachelectomy และทำในผู้ป่วยที่ยังไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง ตรวจพบว่าผู้ป่วย 4 รายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองจากการตรวจชิ้นเรื้อแช่แข็ง และได้รับการผ่าตัด Radical hysterectomy ต่อมา, 1 ราย มีการกลับเป็นซ้ำของโรคและเข้ารับยาเคมีบำบัดต่อ อีก 15 ราย สามารถตั้งครรภ์ได้ โดยมี 8 รายที่คลอดเมื่ออายุครรภ์ 24 สัปดาห์, 34 สัปดาห์ 1 ราย, 36 สัปดาห์ 1 ราย และคลอดครบกำหนด 5 ราย (79)

อีกกลุ่มหนึ่ง เป็นการผ่าตัดรักษาแบบอนุรักษ์ (Conservative Surgery) ในผู้ป่วย 5 รายที่เป็นมะเร็งปากมดลูกระยะ IB2 (73) โดยผู้ป่วยทั้งหมดขนาดรอยโรคกว้างน้อยกว่า 2 เซนติเมตร และมีการรุกราน superficial stromal infiltration ลึกน้อยกว่า 2 มิลลิเมตร และปริมาตรชิ้นเนื้อน้อยกว่า 500 มิลลิเมตร(3) ใช้ Loop cone ร่วมกันหรือไม่ก็ได้การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองในตอนสุดท้าย และพบว่าไม่มีการเกิดโรคซ้ำหรือเกิดการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในชิ้นเนื้อชิ้นสุดท้ายจากข้อมูลในขณะนี้

ความคิดเห็นเกี่ยวกับการทำ ultraconservative treatment ควรได้รับการสืบค้นต่อไป เพื่อประเมินความปลอดภัยและกำหนดเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่จำกัดและรายละเอียดเกี่ยวกับการรายงานผลชิ้นเนื้อที่ได้จากการตัดปากมดลูก (cone specimen) มีความสำคัญมากเพื่อหลีกเลี่ยงการกลับเป็นซ้ำของโรคและการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่สามารถรักษาให้หายได้ ส่วนผลกระทบต่อการคลอดบุตรในผู้ป่วยที่เคยได้รับการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยขนาดใหญ่ยังคงต้องได้รับการศึกษาต่อไป

Summary and Recommendation

สำหรับผู้หญิงที่เป็นมะเร็งปากมดลูกความเสี่ยงต่ำ ที่ยังไม่มีบุตร แนะนำให้ทำ Radical trachelectomy มากกว่าการทำ Radical hysterectomy เพื่อที่จะรักษาภาวะดำรงพันธุ์เอาไว้ (Grade 2C)

การทำ MRI อุ้งเชิงกราน นั้นแนะนำให้ทำก่อนการผ่าตัด ในผู้ป่วยที่มีรอยโรคมองเห็นด้วยตาเปล่า

ก่อนที่จะทำ Radical trachelectomy การผ่าตัดส่องกล้องเลาะต่อมน้ำเหลืองเพื่อที่จะแยกว่ามีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองหรือไม่ หากรอยโรคมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า จากนั้นส่งชิ้นเนื้อแช่แข็ง เพื่อประเมินขอบเขตว่าตัดออกได้เพียงพอหรือไม่

ผลที่ตามมาหลังจากการผ่าตัด Radical trachelectomy อาจมีสารคัดหลั่งออกจากช่องคลอดได้ มีเลือดออกผิดปกติ มีอาการปวดประจำเดือนแบบลึกๆ มีรอยถลอกบริเวณที่ทำ cerclage ขาดประจำเดือน และมีปากช่องคลอดตีบแคบ

กรณีที่ขนาดรอยโรคใกล้เคียงกัน พบว่าอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคก็ใกล้เคียงกันระหว่างการทำ Radical trachelectomy กับ Radical hysterectomy

ในผู้หญิงที่เคยผ่าตัด Radical trachelectomy แล้ว ที่มีบุตรเพียงพอแล้ว ก็ไม่ได้แนะนำให้ทำการตัดมดลูก(Hysterectomy) ในทุกราย

2 ใน 3 ของผู้ป่วยสามารถตั้งครรภ์ได้หลังจากผ่าตัด Radical trachelectomy และพบว่าสามารถคลอดบุตรมีชีวิตได้ พบว่าร้อยละ 40 สามารถตั้งครรภ์ครบกำหนดและคลอดบุตรที่สุขภาพแข็งแรงได้

อัตราการแท้งและการคลอดบุตรก่อนกำหนดพบว่าสูงขึ้นมากกว่าหญิงตั้งครรภ์ทั่วไป

การคลอดทางช่องคลอดควรหลีกเลี่ยง เนื่องจากมีโอกาสฉีกขาดของผนังด้านข้างของปากมดลูก ในบริเวณที่เป็นรอยแผลที่ปากมดลูก อาจเกิดการแผ่ขยายออกไปยังหลอดเลือดข้างเคียง เป็นผลให้เสียเลือดอย่างรุนแรง ซึ่งแนะนำให้ผ่าตัดคลอดบุตร โดยอายุครรภ์ที่เหมาะสมคือ 37-38 สัปดาห์

ในอนาคตการใช้ Neoadjuvant chemotherapy หลังจากการได้รับการผ่าตัด Radical trachelectomy อาจได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นทางเลือกหนึ่งของผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดใหญ่ และในทางกลับการผู้ป่วยหญิงที่มีรอยโรคขนาดเล็ก อาจใช้การรักษาโดยการผ่าตัดเฉพาะตำแหน่งเอาได้

REFERENCES

1. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24:2917.
2. Carter J, Rowland K, Chi D, et al. Gynecologic cancer treatment and the impact of cancer-related infertility. Gynecol Oncol 2005; 97:90.
3. Corney RH, Crowther ME, Everett H, et al. Psychosexual dysfunction in women with gynaecological cancer following radical pelvic surgery. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:73.
4. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/cervix.html (Accessed on September 07, 2011).
5. Bisseling KC, Bekkers RL, Rome RM, Quinn MA. Treatment of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix: a retrospective study and review of the literature. Gynecol Oncol 2007; 107:424.
6. Wright JD, NathavithArana R, Nathavithrana R, et al. Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access. Obstet Gynecol 2010; 115:585.
7. Dargent, D, Brun, JL, Roy, M. La trachélectomie élargie (T.E.). Une alternative à l’hystérectomie radicale dans le traitement des cancers infiltrants développés sur la face externe du col utérin. J Obstet Gynecol 1994; 2:292.
8. Roy M, Plante M. Pregnancies after radical vaginal trachelectomy for early-stage cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1491.
9. Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, et al. A fertility-sparing alternative to radical hysterectomy: how many patients may be eligible? Gynecol Oncol 2004; 95:534.
10. Marchiole P, Benchaib M, Buenerd A, et al. Oncological safety of laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy (LARVT or Dargent’s operation): a comparative study with laparoscopic-assisted vaginal radical hysterectomy (LARVH). Gynecol Oncol 2007; 106:132.
11. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TE. Radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women. BJOG 2006; 113:719.
12. Beiner ME, Covens A. Surgery insight: radical vaginal trachelectomy as a method of fertility preservation for cervical cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:353.
13. Plante M, Renaud MC, François H, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2004; 94:614.
14. Sahdev A, Sohaib SA, Wenaden AE, et al. The performance of magnetic resonance imaging in early cervical carcinoma: a long-term experience. Int J Gynecol Cancer 2007; 17:629.
15. Peppercorn PD, Jeyarajah AR, Woolas R, et al. Role of MR imaging in the selection of patients with early cervical carcinoma for fertility-preserving surgery: initial experience. Radiology 1999; 212:395.
16. Hauspy J, Beiner M, Harley I, et al. Sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105:285.
17. Plante M, Renaud MC, Roy M. Vaginal radical trachelectomy. In: Atlas of procedures in gynecologic oncology, Levine DA, Barakat RR, Hoskins WJ (Eds), Martin Dunitz, 2003.
18. Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Black D, et al. Cystoscopic temporary ureteral catheterization during radical vaginal and abdominal trachelectomy. Gynecol Oncol 2006; 103:729.
19. Bernardini M, Barrett J, Seaward G, Covens A. Pregnancy outcomes in patients after radical trachelectomy. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1378.
20. Saling E. [Early total occlusion of os uteri prevent habitual abortion and premature deliveries (author’s transl)]. Z Geburtshilfe Perinatol 1981; 185:259.
21. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000; 88:1877.
22. Jolley JA, Battista L, Wing DA. Management of pregnancy after radical trachelectomy: case reports and systematic review of the literature. Am J Perinatol 2007; 24:531.
23. Plante M, Renaud MC, Hoskins IA, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: a valuable fertility-preserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 98:3.
24. Plante M, Gregoire J, Renaud MC, Roy M. The vaginal radical trachelectomy: an update of a series of 125 cases and 106 pregnancies. Gynecol Oncol 2011; 121:290.
25. Tanguay C, Plante M, Renaud MC, et al. Vaginal radical trachelectomy in the treatment of cervical cancer: the role of frozen section. Int J Gynecol Pathol 2004; 23:170.
26. Park KJ, Soslow RA, Sonoda Y, et al. Frozen-section evaluation of cervical adenocarcinoma at time of radical trachelectomy: pathologic pitfalls and the application of an objective scoring system. Gynecol Oncol 2008; 110:316.
27. Sonoda Y, Chi DS, Carter J, et al. Initial experience with Dargent’s operation: the radical vaginal trachelectomy. Gynecol Oncol 2008; 108:214.
28. Kim JH, Park JY, Kim DY, et al. Fertility-sparing laparoscopic radical trachelectomy for young women with early stage cervical cancer. BJOG 2010; 117:340.
29. Alexander-Sefre F, Chee N, Spencer C, et al. Surgical morbidity associated with radical trachelectomy and radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2006; 101:450.
30. Boss EA, van Golde RJ, Beerendonk CC, Massuger LF. Pregnancy after radical trachelectomy: a real option? Gynecol Oncol 2005; 99:S152.
31. Selo-Ojeme DO, Ind T, Shepherd JH. Isthmic stenosis following radical trachelectomy. J Obstet Gynaecol 2002; 22:327.
32. Aust T, Herod J, Macdonald R, Gazvani R. Infertility after fertility-preserving surgery for cervical carcinoma: the next challenge for reproductive medicine? Hum Fertil (Camb) 2007; 10:21.
33. Klemm P, Tozzi R, Köhler C, et al. Does radical trachelectomy influence uterine blood supply? Gynecol Oncol 2005; 96:283.
34. Aust TR, Herod JJ, Gazvani R. Placement of a Malecot catheter to enable embryo transfer after radical trachelectomy. Fertil Steril 2005; 83:1842.
35. Lanowska M, Mangler M, Spek A, et al. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic lymphadenectomy: prospective study of 225 patients with early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:1458.
36. Lanowska M, Morawietz L, Sikora A, et al. Prevalence of lymph nodes in the parametrium of radical vaginal trachelectomy (RVT) specimen. Gynecol Oncol 2011; 121:298.
37. Hertel H, Köhler C, Grund D, et al. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2006; 103:506.
38. Beiner ME, Hauspy J, Rosen B, et al. Radical vaginal trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early stage cervical cancer: a matched case-control study. Gynecol Oncol 2008; 110:168.
39. Burnett AF. Radical trachelectomy with laparoscopic lymphadenectomy: review of oncologic and obstetrical outcomes. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18:8.
40. Covens, A. Preserving fertility in early cervical cancer with radical trachlectomy. Contemp Ob Gyn 2003; 2:48.
41. Mathevet P, Laszlo de Kaszon E, Dargent D. [Fertility preservation in early cervical cancer]. Gynecol Obstet Fertil 2003; 31:706.
42. Marchiolé P, Buénerd A, Benchaib M, et al. Clinical significance of lympho vascular space involvement and lymph node micrometastases in early-stage cervical cancer: a retrospective case-control surgico-pathological study. Gynecol Oncol 2005; 97:727.
43. Chernofsky MR, Felix JC, Muderspach LI, et al. Influence of quantity of lymph vascular space invasion on time to recurrence in women with early-stage squamous cancer of the cervix. Gynecol Oncol 2006; 100:288.
44. Shepherd JH. Uterus-conserving surgery for invasive cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19:577.
45. Sahdev A, Jones J, Shepherd JH, Reznek RH. MR imaging appearances of the female pelvis after trachelectomy. Radiographics 2005; 25:41.
46. Singh N, Titmuss E, Chin Aleong J, et al. A review of post-trachelectomy isthmic and vaginal smear cytology. Cytopathology 2004; 15:97.
47. Carter J, Sonoda Y, Abu-Rustum NR. Reproductive concerns of women treated with radical trachelectomy for cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105:13.
48. Kay TA, Renninson JN, Shepherd JH, Taylor MJ. Successful pregnancy following radical trachelectomy and in vitro fertilisation with ovum donation. BJOG 2006; 113:965.
49. Shepherd JH, Mould T, Oram DH. Radical trachelectomy in early stage carcinoma of the cervix: outcome as judged by recurrence and fertility rates. BJOG 2001; 108:882.
50. Noyes N, Abu-Rustum NR, Ramirez PT, Plante M. Options in the management of fertility-related issues after radical trachelectomy in patients with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2009; 114:117.
51. Lavie O, Peer G, Sagi S, et al. The management of an early-missed abortion after radical trachelectomy–a case report and a review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2006; 16:1688.
52. Plante M, Roy M. Fertility-preserving options for cervical cancer. Oncology (Williston Park) 2006; 20:479.
53. Speiser D, Mangler M, Köhler C, et al. Fertility outcome after radical vaginal trachelectomy: a prospective study of 212 patients. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:1635.
54. Kolomainen DF, Herod JJ, Holland N, Shepherd JH. Actinomyces on a papanicolaou smear following a radical trachelectomy. BJOG 2003; 110:1036.
55. Allahdin S, Lees DA, Busby-Earle RM, Querleu D. Persistent vaginal discharge after radical trachelectomy. J Obstet Gynaecol 2004; 24:941.
56. Lee KY, Jun HA, Roh JW, Song JE. Successful twin pregnancy after vaginal radical trachelectomy using transabdominal cervicoisthmic cerclage. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:e5.
57. Alexopoulos E, Efkarpidis S, Fay TN, Williamson KM. Pregnancy following radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy for Stage I cervical adenocarcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:791.
58. Petignat P, Stan C, Megevand E, Dargent D. Pregnancy after trachelectomy: a high-risk condition of preterm delivery. Report of a case and review of the literature. Gynecol Oncol 2004; 94:575.
59. Smith JR, Boyle DC, Corless DJ, et al. Abdominal radical trachelectomy: a new surgical technique for the conservative management of cervical carcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:1196.
60. Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Black D, et al. Fertility-sparing radical abdominal trachelectomy for cervical carcinoma: technique and review of the literature. Gynecol Oncol 2006; 103:807.
61. Ramirez PT, Schmeler KM, Malpica A, Soliman PT. Safety and feasibility of robotic radical trachelectomy in patients with early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2010; 116:512.
62. Wan XP, Yan Q, Xi XW, Cai B. Abdominal radical trachelectomy: two new surgical techniques for the conservation of uterine arteries. Int J Gynecol Cancer 2006; 16:1698.
63. Del Priore G, Ungar L, Richard Smith J, Heller PB. Regarding “First case of a centropelvic recurrence after radical trachelectomy: literature review and implications for the preoperative selection of patients,” (92:1002-5) by Morice et al. Gynecol Oncol 2004; 95:414; author reply 414.
64. Ungar, L, Palfalvi, L, Smith, JR, et al. Update on and long-term follow-up of 91 abdominal radical trachelectomies. Gynecol Oncol 2006; 101:S20.
65. Bader AA, Tamussino KF, Moinfar F, et al. Isolated recurrence at the residual uterine cervix after abdominal radical trachelectomy for early cervical cancer. Gynecol Oncol 2005; 99:785.
66. Cibula D, Slama J, Fischerova D. Update on abdominal radical trachelectomy. Gynecol Oncol 2008; 111:S111.
67. Ungár L, Pálfalvi L, Hogg R, et al. Abdominal radical trachelectomy: a fertility-preserving option for women with early cervical cancer. BJOG 2005; 112:366.
68. Abu-Rustum NR, Su W, Levine DA, et al. Pediatric radical abdominal trachelectomy for cervical clear cell carcinoma: a novel surgical approach. Gynecol Oncol 2005; 97:296.
69. Ungár L, Smith JR, Pálfalvi L, Del Priore G. Abdominal radical trachelectomy during pregnancy to preserve pregnancy and fertility. Obstet Gynecol 2006; 108:811.
70. Li J, Li Z, Wang H, et al. Radical abdominal trachelectomy for cervical malignancies: surgical, oncological and fertility outcomes in 62 patients. Gynecol Oncol 2011; 121:565.
71. Hong DG, Lee YS, Park NY, et al. Robotic uterine artery preservation and nerve-sparing radical trachelectomy with bilateral pelvic lymphadenectomy in early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:391.
72. Sakhel K, Khalil A, Kaspar H, et al. Placental site trophoblastic tumor in a patient with secondary infertility and radiological findings consistent with a leiomyoma: a case report. Int J Gynecol Cancer 2004; 14:694.
73. Naik R, Cross P, Nayar A, et al. Conservative surgical management of small-volume stage IB1 cervical cancer. BJOG 2007; 114:958.
74. Landoni F, Parma G, Peiretti M, et al. Chemo-conization in early cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 107:S125.
75. Kobayashi Y, Akiyama F, Hasumi K. A case of successful pregnancy after treatment of invasive cervical cancer with systemic chemotherapy and conization. Gynecol Oncol 2006; 100:213.
76. Plante M, Lau S, Brydon L, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by vaginal radical trachelectomy in bulky stage IB1 cervical cancer: case report. Gynecol Oncol 2006; 101:367.
77. Marchiole P, Tigaud JD, Costantini S, et al. Neoadjuvant chemotherapy and vaginal radical trachelectomy for fertility-sparing treatment in women affected by cervical cancer (FIGO stage IB-IIA1). Gynecol Oncol 2011; 122:484.
78. Covens A, Rosen B, Murphy J, et al. How important is removal of the parametrium at surgery for carcinoma of the cervix? Gynecol Oncol 2002; 84:145.
79. Rob L, Charvat M, Robova H, et al. Less radical fertility-sparing surgery than radical trachelectomy in early cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17:304.
80. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367:489.
81. Klaritsch P, Reich O, Giuliani A, et al. Delivery outcome after cold-knife conization of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2006; 103:604.
82. Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol 2011; 120:321.

Osteonecrosis of the jaw

พ.ญ. พนิดา มีลาภกิจ

คำจำกัดความ

American Society for Bone and Mineral ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การปรากฏอยู่ของ expose bone บริเวณ maxillofacial region ที่ไม่สามารถหายได้ภายใน 8 สัปดาห์ หลังจากได้รับการพิสูจน์โดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม” ⁽³⁾

American Association of oral maxillofacial surgeons ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การคงอยู่ของ expose bone ภายในช่องปาก แม้ว่าจะได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมแล้วเป็นเวลา 8 สัปดาห์ โดยไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าเป็นมะเร็งและไม่เคยได้รับการฉายรังสีบริเวณนั้นมาก่อน” ⁽⁴⁾

Classification

                การจัดประเภทของ ONJ ขึ้นกับความรุนแรง จำนวนของรอยโรคและขนาดของแผล Osteonecrosis of greater severity is given a higher grade, with asymptomatic ONJ designated as grade 1, and severe ONJ designated as grade 4. Osteonecrosis ซึ่งถ้าความรุนแรงมากขึ้นก็จะได้รับเกรดที่สูงขึ้น

Pathophysiology

Pathophysio ของ ONJ นั้นยังไม่ชัดเจน มีการกล่าวไว้ว่า การเกิด ONJ นั้นเป็นกระบวนการตั้งต้นที่สัมพันธ์กับการได้รับสารที่เป็นพิษโดยตรงภายในช่องปาก เข้าสู่กระดูกและ/หรือเนื้อเยื่อ จากการสะสมของสาร Biphosphonate ซึ่งกลายเป็นการติดเชื้อทุติยภูมิตามมา^(5,6) หากความผิดปกตินี้แสดงถึง Primary osteomyelitis ส่วนใหญ่มักสัมพันธ์กับ Actinomyces^(7-10) ซึ่งถูกกระตุ้นให้เกิดความรุนแรงมากขึ้นด้วยสาร Biphosphonate หรือเกิดจากเหตุการณ์ต่างๆที่เกิดขึ้นร่วมกัน ประกอบด้วยการยับยั้งสลายกระดูกและลดการสร้างกระดูก ซึ่งรองจากการใช้  Biphosphonate, การมีสุขภาพช่องปากที่ไม่ดี, การใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะกับช่องปาก หรือการทำหัตถการอื่นๆภายในช่องปาก เช่น การถอนฟัน เป็นต้น^(5,11-16)

ยังไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนว่าถ้ามีการตรวจพบเชื้อ Actinomyces บริเวณรอยโรคนั้นจะแสดงว่ามีโอกาสเกิดเป็น ONJ มากขึ้นหรือสัมพันธ์กับการตรวจพบnecrotic bone ในสภาวะขาดออกซิเจน⁽⁷⁾, นอกจากนี้ยังไม่มีการทดลองใดที่เฉพาะเจาะจง เพื่อใช้ในการทดสอบหรือประเมินการยับยั้งการเจริญของเชื้อโรค หรือการศึกษาที่จะอธิบายระยะเวลาของการรักษาสำหรับเชื้อ Actinomyces ใน ONJ⁽¹⁰⁾

Clinical presentation

Osteonecrosis หรือ Avascular necrosis ของขากรรไกร มักจะมาแสดงด้วยการอักเสบติดเชื้อและ necrotic bone บริเวณขากรรไกรบนหรือล่าง⁽¹⁷⁾ ,หนึ่งในบทความวิจัยที่นำมาทบทวนจากจำนวนกลุ่มตัวอย่าง  368 คน แจกแจงได้ดังนี้

Mandible 65%

Maxilla 26%

Both mandible and maxilla 9% ⁽¹⁸⁾

พบว่าหนึ่งในสามส่วนของกลุ่มตัวอย่าง เป็นรอยโรคที่ไม่เจ็บ (Painless) ⁽¹⁹⁾

มีรายงานกล่าวไว้ว่า ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดและ/หรือชาบริเวณรอยโรค, มีเนื้อเยื่อรอบๆบวม, มีการคั่งของของเหลวรอบๆและส่งผลกระทบต่อการโยกของฟัน และก่อนที่จะกลายเป็น necrotic bone อาจมีอาการเจ็บปวดบริเวณขากรรไกรได้⁽⁷⁾  โดยPain can often be severe, especially if teeth and/or a branch of the trigeminal nerve is involved, but many patients do not experience pain, at least in the earlier

อาการปวดมักจะรุนแรงถ้าฟันอยู่ใกล้กับแขนงของ เส้นประสาท trigeminal

จากการตรวจทางกล้องจุลทรรศน์ใน 12 ตัวอย่างของเนื้อเยื่อกระดูก แสดงให้เห็นการแตกของกระดูกที่ขาดเลือด ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญของแบคทีเรียรูปร่างคล้ายดอกไม้ ประกอบสายพันธ์ Actinomyces, เนื้อเยื่อที่ถูกนำมาตรวจสอบเป็นชนิด Squamous mucosa หรือ granulation tissue, และไม่พบชื้นเนื้อที่เป็นมะเร็งในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด

Actinomyces

                คนไข้ที่ตรวจพบว่าเป็น ONJ อาจมาแสดงด้วยโรคทางช่องปากอื่น ที่ตรวจพบโดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม ซึ่งถ้าเกิดความผิดพลาดในการวินิจฉัย ONJ ก็จะทำให้เกิดการผ่าตัดที่ไม่เหมาะสมที่บริเวณขากรรไกรตามมา ซึ่งส่งผลให้ตัวโรครุนแรงขึ้นและส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของคนผู้ป่วยต่อไปในอนาคต

อุบัติการณ์และปัจจัยเสี่ยง

ส่วนใหญ่การวินิจฉัย ONJ ที่มีความสัมพันธ์กับการใช้ยา bisphosphonate จะแบ่งเป็นการบริหารยาทางหลอดเลือดดำของ bisphosphonates (94%) Only the remaining 6% of cases arose in patients taking bisphosphonates orally. ^{[ 2 ]} เท่านั้นส่วนที่เหลืออีก 6% เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ oral  bisphosphonates  ^[2]

สำหรับผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate มีความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ ต่ำ จากการศึกษาหนึ่งพบผู้ป่วย ONJ เพียงคนเดียว จากผู้ป่วยจำนวน 263,158 ราย ที่ได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate, และจากการศึกษาแบบ Randomize controlled trial ในการใช้ยา IV Bisphosphonate ในการรักษาโรคกระดูกพรุนในผู้ป่วย 7,000 ราย พบว่าเกิดเป็น ONJ เพียง 2 คน โดยหนึ่งคนเป็นคนที่ได้รับยาหลอก(Placebo) และอีกหนึ่งรายเป็นผู้ที่ได้รับการฉีดยาBisphosphonate จริง

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีการใช้ยา IV Bisphosphonate เพื่อการรักษาผู้ป่วยมะเร็งสูงกว่าใช้เพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนเป็น 10 เท่า ดังนั้นผู้ที่เป็นมะเร็งที่ได้รับยาจึงมีความเสี่ยงมากกว่า เนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งจะได้รับการฉีดยา bisphosphonate ทุก 3-4สัปดาห์ ในขณะที่ผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนจะได้รับยาฉีดปีละหนึ่งครั้ง จึงเป็นผลทำให้พบอุบัติการณ์ในการเกิด ONJ สูงในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็ง ประมาณ 11%ในบางประเทศในทวีปยุโรป ที่ได้รับการฉีดยา Bisphosphonate เพื่อรักษามะเร็ง (พบได้บ่อยใน Multiple myeloma และ breast cancer )

เป็นที่ทราบกันว่าการเกิด ONJ เป็นผลข้างเคียงหรือภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยมาก จากผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งกลุ่มนี้ได้แก่ Multiple myeloma, Breast cancer และ Prostate cancer พบว่าอัตราในการเกิดอุบัติกาณ์ของ ONJ ใน 3 ลำดับมะเร็ง มีดังนี้

1. Breast cancer 1.2-12%
2. Multiple myeloma 3.5-17.2%
3. Prostate cancer 2.9-19%

จากการทบทวนงานวิจัยอื่นๆ พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม Multiple myeloma มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด

ภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว มากกว่าผู้ป่วย solid tumor อื่นๆในระยะที่มีการแพร่กระจายเข้าสู่กระดูก (Bone metastasis) ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate⁽²⁰⁾

ONJ พบมากโดยเฉพาะในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา  Bisphosphonate ในปริมาณที่สูงและเป็นระยะเวลานาน ซึ่งเคยมีการกล่าวไว้ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ. 2002 จากการทบทวนบทความจากกลุ่มตัวอย่างจำนวน  71 คน ได้รับการตีพิมพ์ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2003 กล่าวไว้ว่า ^{(11,17,21-31)}

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid อยู่ที่ 10 เดือนและ 1.8 ปีตามลำดับ

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Pamidronate  อยู่ที่ 3 เดือน และ 4.6 ปีตามลำดับ ⁽³²⁾

ซึ่งความแตกต่างนี้ สะท้อนให้เห็นถึงระยะเวลาที่เหมาะสมต่อการใช้ยาในการรักษาผู้ป่วย

มีการกล่าวถึงสภาวะที่คล้ายคลึงของโรค เช่น Osteoradionecrosis ได้ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ในกลุ่มผู้ป่วย Multiple myeloma และมะเร็งอื่นๆ ที่ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสีและรับยาเคมีบำบัด

Osteoradionecrosis affecting the mandible, showing exfoliating necrotic bone

การรักษาโดยใช้  Zoledronic acid อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน พบว่าเกี่ยวข้องกับการพัฒนาเป็น ONJ ได้มากกว่าการใช้ Pamidronate ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ potency ที่มากกว่า แสดงให้เห็นจากการหดตัวของ Collagen type I ทำให้ลดการสร้างลง (N-telopeptide)^{(1,9,11,23,24,30,32-36)}

อย่างไรก็ตาม ได้เริ่มมีการทดลองใช้ antineoplastic agent ใหม่ๆหลายชนิด เพื่อเข้ามาช่วยในเรื่องการลดความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ แทนการใช้ Bisphosphonate

มีการศึกษาในกลุ่มย่อย เรื่องการใช้ Ibandronate ซึ่งเป็น Highly potent bisphosphonate ผลรายงานออกมาว่าไม่สัมพันธ์กับการเกิด ONJ⁽²⁴⁾

มีการศึกษาในระดับ Genome ของกลุ่มพบว่าผู้ป่วย multiple myeloma ที่เป็น ONJ จำนวน 22 คนและกลุ่มที่ไม่ได้เป็น ONJ จำนวน 65 คน พบว่า homozygous ของ T allele polymorphism สำหรับ Cytochrome P450 CYP2C8 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เป็น ONJ (Odd ratio 13; 95% CI 3.7-44) แต่การศึกษานี้ยังต้องการหลักฐานสนับสนุนเพิ่มเติมต่อไป⁽³⁷⁾

จากการสำรวจของ International Myeloma Foundation ผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 904 คนและ Breast cancer จำนวน 299 คน พบว่ามี 75 คนเป็น ONJ และอีก 77 คนมีแนวโน้มที่จะเป็น ONJ ในระยะอันใกล้⁽²³⁾ พบ ONJ 10% และ 4% ของคนที่ได้รับการรักษาด้วยการใช้ยา Zoledronic acid หรือ Pamidronate ตามลำดับ และพบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในคนที่มีโรคทางด้านทันตกรรมอยู่เดิม

อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดอยู่เนื่องจากการวินิจฉัย ONJ ขึ้นกับคำตอบที่ได้รับจากผู้ป่วยทางเครือข่าย (web) ซึ่งยังไม่ทราบว่าเป็นการวินิจฉัยจากผู้เชี่ยวชาญทางด้านทันตกรรมหรือไม่ และผู้ป่วยมีความสามารถในการตอบสนองต่อการสำรวจได้ถูกต้องหรือไม่?

อุบัติการณ์เพิ่มสูงสุดในผู้ป่วย multiple myeloma และจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid ในช่วงที่มีการทำหัตถการทางทันตกรรม อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 1.5% ในคนที่ได้รับการใช้ยาเป็นระยะเวลานาน 4-12 เดือน และเพิ่มขึ้นเป็น 7.7% หลังจากได้รับการรักษาด้วยยานาน  37-48 เดือน⁽³⁴⁾

ในการศึกษา Retrospective study รวมถึงผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 300 คน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Zoledronic acid อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 4.7% ⁽²⁾

จากการทบทวนบทความ retrospective study ของผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 97 คน พบว่ามี 22 คนเป็น ONJ (24%) ⁽¹¹⁾จากการวิเคราะห์สามารถจำแนกทำนายเหตุการณ์การเกิด ONJ ได้ในคนต่อไปนี้

–          คนที่ได้รับการถอนฟัน⁽³⁰⁾

–          คนที่เคยได้รับการรักษาด้วยยา Pamidronate/Zoledronic acid

–          คนที่ได้รับยาเป็นเวลานาน

–          คนที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมาก

อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาต้องดูด้วยความระมัดระวัง เพราะว่าอาจจะมีปัจจัยอื่นๆที่ส่งเสริมให้เกิด ONJ⁽³⁹⁾

รวมทั้งข้อมูลทางด้านสุขภาพฟันที่ต่างกันของผู้ป่วยตั้งแต่เริ่มต้น หรือระหว่างทำการศึกษา และอาจจะมีความแตกต่างในการใช้ยาอื่นๆ เช่น Corticosteroid, ยาเคมีบำบัด, สารชีวภาพอื่นๆ เป็นต้น

กลไกการทำงานของ Bisphosphonate อย่างหนึ่งคือการทำงานในลักษณะยับยั้งการทำลายกระดูก ซึ่ง

ทำให้เลือดไปเลี้ยงกระดูกได้ไม่ดี ซึ่งคาดว่าอาจจะเป็นกลไกอย่างหนึ่งที่ส่งเสริมการเกิด ONJ

จากการศึกษาหนึ่ง ในผู้ป่วย Multiple myeloma 90 คน ได้รับการเฝ้าติดตามต่ออีกประมาณ 3.2 ปี หลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ และจะหยุดใช้ยา Bisphosphonate และติดตามอาการของโรค พบว่า⁽⁴⁰⁾

62% สามารถหายขาดได้เมื่อหยุดยา, 12% รักษาหายแต่กลับมาเป็นซ้ำ และมี 26% ที่ไม่สามารถรักษาได้เลย

พบว่า Dental procedure เป็นเหตุส่งเสริมให้เกิด ONJ

Recommendation

การป้องกัน

ในการรักษาภาวะแทรกซ้อนอย่างต่อเนื่อง ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรม เช่น การผ่าตัดบริเวณกระดูกขากรรไกรบนและล่าง ขณะที่ยังได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate เช่นเดียวกัน ผู้ป่วยควรได้รับทราบรายละเอียดเกี่ยวกับปัญหาทางด้านทันตกรรม คำแนะนำเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยา และโอกาสเกิด ONJ ก่อนที่จะได้รับการรักษาด้วยยาฉีด Bisphosphonate ด้วย^{(18,25,30,41-43)}

มีการศึกษาหนึ่งกล่าวไว้ว่า มีการลดลงของอุบัติการณ์การเกิด ONJ หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปฏิบัติตัวและการหลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรมขณะได้รับยา Bisphosphonate (RR 0.34; 95% CI 0.12-0.94)

มาตรการป้องกันเพิ่มเติม⁽⁴⁴⁾

1. การประเมินสุขภาพฟันก่อนเริ่มใช้ยา Zoledronic acid เพื่อลดภาวะการติดเชื้อ หลีกเลี่ยงการใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะสมและมีการประเมินก่อนการผ่าตัดรากฟัน
2. การทำหัตถการทางทันตกรรมควรเสร็จสิ้นก่อนเริ่มให้ยา Zoledronic acid และการทำฟันนั้นต้องทำโดยทันตแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ควรทำการรักษารากฟันก่อนการทำการผ่าตัด หรือถอนฟัน
4. ควรเริ่มให้ยา Zoledronic acid หลังทำหัตถการทางทันตกรรมแล้วอย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ เพื่อรอให้แผลดีก่อน

การรักษา 

การรักษาแบบอนุรักษ์ (conservative) ร่วมกับการ debridement เฉพาะที่ การใช้ยาปฏิชีวนะ^(10,45,46)และการใช้น้ำยาบ้วนปากจะช่วยในเรื่องของกระบวนการซ่อมแซม แม้บางรายจะกลายเป็นโรคเรื้อรังร่วมกับมีภาวะแทรกซ้อน^(9,43) , การใช้ Pentoxifylline และ oral Vitamin E แสดงแล้วว่ามีประสิทธิภาพในกลุ่มการศึกษาย่อยๆ⁽⁴⁷⁾ , การรักษาโดยใช้ Hyperbaric oxygen⁽¹⁸⁾ ยังมีประสิทธิภาพที่จำกัดอยู่ ส่วนการผ่าตัดเอากระดูกบริเวณที่ตายออก อาจทำให้โรครุนแรงมากขึ้น ควรพิจารณาทำการผ่าตัดในรายที่เฉพาะจริงๆ^{(11,17,21,25,48-49)} และควรได้รับการผ่าตัดโดยทันตแพทย์ที่มีประสบการณ์และเชี่ยวชาญทางด้าน Oral-Maxillofacial^(50,51) 

ส่วนเรื่องการหยุดยาขณะที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ นั้น แล้วเริ่มการรักษาอีกครั้งหลังจากได้รับการรักษาเรื่อง ONJ แล้วยัง controversy ต้องได้รบการศึกษาต่อไป แต่การตัดสินใจว่าจะหยุดยาหรือไม่ ขึ้นกับผลกระทบต่ออาการของผู้ป่วย ONJ เปรียบเทียบกับคนที่ยังคงได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate ต่อไปเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางด้านกระดูกในอนาคต

การใช้ Oral หรือ IV Bisphosphonate แสดงให้เห็นถึงการป้องกันการเกิด Vertebral fracture ได้ 50-70% ใน

ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน และจาก clinical trial สามารถลด Hip fractureได้ 40-50%

ดังนั้นความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporotic fracture และความเสี่ยงที่ต่ำต่อการเกิด ONJ เมื่อใช้ยา

Bisphosphonate จึงมีประโยชน์ในการป้องกันการหักของกระดูกได้อย่างชัดเจนเมื่อเทียบต่อความเสี่ยงที่จะเกิด ONJ

ยังมีผู้ป่วยจำนวนมากที่ยังคงได้รับการฉีดยา Bisphosphonate ต่อ โดยที่ไม่มีอาการกำเริบหรือมีปัญหาเกิดขึ้นกับบริเวณขากรรไกร มีบางรายงานกล่าวว่าแผลสามารถซ่อมแซมและหายเองได้อย่างสมบูรณ์หลังจากหยุดยามาแล้วหลายเดือน⁽²⁾ และสามารถเริ่มการรักษาต่อด้วยยาได้หากยังไม่มีอาการแทรกซ้อนทางกระดูกอื่นๆ

References

1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7:377.
2. Berenson, JR, Yellin, O, Crowley, J, et, al. Prognostic factors and jaw and renal complications among multiple myeloma patients treated with zoledronic acid. Am J Hematol 2010;
3. Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008; 38:635
4. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:369
5. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41:318
6. Scheper MA, Badros A, Chaisuparat R, et al. Effect of zoledronic acid on oral fibroblasts and epithelial cells: a potential mechanism of bisphosphonate-associated osteonecrosis. Br J Haematol 2009; 144:667.
7. Estilo CL, Van Poznak CH, Wiliams T, et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. Oncologist 2008; 13:911
8. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006; 35:155.
9. Saussez S, Javadian R, Hupin C, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors: a Belgian case series. Laryngoscope 2009; 119:323
10. Naik NH, Russo TA. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: the role of actinomyces. Clin Infect Dis 2009; 49:1729.
11. Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24:945
12. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008; 83:1032
13. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic puzzle. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:711
14. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 2008; 14:2387
15. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E, Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes. Oncologist 2009; 14:181
16. Pozzi S, Vallet S, Mukherjee S, et al. High-dose zoledronic acid impacts bone remodeling with effects on osteoblastic lineage and bone mechanical properties. Clin Cancer Res 2009; 15:5829.
17. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104:83.
18. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753
19. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567
20. Migliorati, CA, Epstein, JE, Abt, E, Berenson, J. Osteonecrosis of the jaw and intravenous bisphosphonates: A narrative review. Nat Rev Endocrinol 2010;
21. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527
22. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004; 117:440
23. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:99.
24. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23:8580
25. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 2006; 116:115
26. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1016
27. García-Ferrer L, Bagán JV, Martínez-Sanjuan V, et al. MRI of mandibular osteonecrosis secondary to bisphosphonates. AJR Am J Roentgenol 2008; 190:949
28. Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, et al. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofac Radiol 2006; 35:236.
29. Walter C, Al-Nawas B, Grötz KA, et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate. Eur Urol 2008; 54:1066
30. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1117
31. Edwards BJ, Gounder M, McKoy JM, et al. Pharmacovigilance and reporting oversight in US FDA fast-track process: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Lancet Oncol 2008; 9:1166
32. Palaska PK, Cartsos V, Zavras AI. Bisphosphonates and time to osteonecrosis development. Oncologist 2009; 14:1154.
33. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006; 91:968.
34. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006; 134:620
35. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol 2008; 44:857
36. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia 2007; 21:1545
37. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood 2008; 112:2709
38. Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients. J Clin Oncol 2008; 26:4634.
39. Allegra A, Oteri G, Nastro E, et al. Patients with bisphosphonates-associated osteonecrosis of the jaw have reduced circulating endothelial cells. Hematol Oncol 2007; 25:164
40. Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:5904.
41. Barker K, Lowe D, Olujohungbe A, et al. Survey of members of myeloma UK on biphosphonates-associated jaw osteonecrosis. Br J Haematol 2007; 139:626
42. Fedele S, Kumar N, Davies R, et al. Dental management of patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis 2009; 15:527.
43. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278.
44. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009; 20:117.
45. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008; 49:2156.
46. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67:850.
47. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, et al. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 110:593
48. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach. Head Neck 2009; 31:1249.
49. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Laryngoscope 2010; 120:2165
50. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2006; 81:1100
51. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81:1047