Ovulation Induction Drugs for Anovulatory Patients

Ovulation Induction Drugs for Anovulatory Patients

 

พญ.ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่


บทนำ

ภาวะความผิดปกติเกี่ยวกับการตกไข่พบได้ 18-25% ในคู่สมรสที่มาตรวจด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (1) ซึ่งมักจะมีปัญหาเรื่อง oligomenorrhea ร่วมด้วย ในหญิงกลุ่มนี้จึงมีโอกาสที่จะตั้งครรภ์ได้ด้วยตนเองค่อนข้างน้อย เนื่องจากไม่มีการตกไข่ ดังนั้นเป้าหมายในการรักษาภาวะเจริญพันธ์ในหญิงกลุ่มนี้ จึงอยู่ที่การพยายามให้มีการเจริญของฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งใบ และทำให้มีการตั้งครรภ์และคลอดทารกหนึ่งคนที่แข็งแรงสมบูรณ์ ซึ่งจะแตกต่างกับการกระตุ้นไข่ในหญิงที่มีบุตรยากจากสาเหตุอื่นๆ นอกเหนือจากภาวะไม่ตกไข่

ชนิดของภาวะไม่ตกไข่ตามองค์การอนามัยโลก (WHO classification)

WHO class 1: Hypogonadotropic hypogonadal anovulation

เป็นภาวะที่เกิดจากไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH น้อยลงหรือต่อมใต้สมองไม่ตอบสนองต่อ GnRH พบได้ประมาณ 5-10% (2) ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบว่าระดับ gonadotropin และ estradiol ต่ำ สาเหตุนั้นอาจเกิดจากภาวะเครียด, การออกกำลังกายอย่างหนักติดต่อกันนานๆ, anorexia nervosa หรือมีภาวะพร่องฮอร์โมน GnRH ตั้งแต่เกิด เช่น Kallmann syndrome เป็นต้น จะเห็นได้ว่าพฤติกรรมบางอย่างก็อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่ และการขาดประจำเดือนได้ ดังนั้น การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมจึงเป็นสิ่งที่ควรทำเป็นอันดับแรก ซึ่งจะสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้เอง โดยที่ไม่ต้องใช้ยาใด ๆ

WHO class 2: Normogonadotropic normoestrogenic anovulation

เป็นภาวะไม่ตกไข่ที่พบมากที่สุด ประมาณ 70-85% โดยสาเหตุที่สำคัญ ได้แก่ polycystic ovarian syndrome (PCOS) ตรวจระดับ FSH และ estrogen ในกระแสเลือดจะปกติ และพบ LH อยู่ในเกณฑ์ปกติหรือสูงกว่าปกติได้ (3) ในรายที่มีภาวะอ้วนร่วมกับ PCOS พบว่าการลดน้ำหนักจะทำให้ภาวะไม่ตกไข่ดีขึ้น ได้โดยไม่ต้องใช้ยากระตุ้น (4) นอกจากนี้ในรายที่มีบุตรยาก ก่อนการตั้งครรภ์ควรมีการตรวจคัดกรองภาวะเบาหวานไปด้วยเลย เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ (5)

WHO class 3: Hypergonadotropic hypoestrogenic anovulation

พบประมาณ 5-10% สาเหตุเบื้องต้นเกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว ได้แก่ Turner’s syndrome, primary ovarian insufficiency ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบระดับ gonadotropin สูงและ estradiol ต่ำ กลุ่มนี้มักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยการใช้ยากระตุ้นไข่ เนื่องจากความผิดปกตินั้นอยู่ที่รังไข่โดยตรง จำเป็นต้องอาศัยไข่บริจาคร่วมกับการทำเด็กหลอดแก้ว

การรักษาภาวะไม่ตกไข่ควรเริ่มจากการรักษาตามสาเหตุที่ตรวจพบ เช่น การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตประจำวัน ไม่อดอาหาร ไม่ออกกำลังหักโหม กรณี hyperprolactinemic anovulation ก็ควรรักษาด้วย dopamine agonist ก่อน ส่วนในรายที่รักษาตามสาเหตุแล้วไม่ได้ผล หรือตรวจไม่พบสาเหตุที่ชัดเจนจึงพิจารณารักษาด้วยยากระตุ้นไข่ โดยยาที่นิยมใช้ในปัจจุบันที่จะกล่าวในบทความนี้ ได้แก่ clomiphene citrate, aromatase inhibitor และ gonadotropin

Clomiphene citrate

Clomiphene citrate เป็นอนุพันธ์ของ Triphenylethylene ซึ่งมีโครงสร้างคล้าย estradiol มาก และชอบที่จะจับกับ estrogen receptor ยาถูกดูดซึมที่ทางเดินอาหาร ทำลายที่ตับ และขับออกทางอุจจาระ เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายจะไปออกฤทธิ์โดยจับกับ estrogen receptors ที่ไฮโปธาลามัสทำให้ไม่เกิด negative feedback จาก estradiol ในร่างกาย (6) จึงกระตุ้นให้ไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH มากขึ้น กระตุ้นต่อมใต้สมองให้หลั่ง FSH และ LH มากขึ้น ไปกระตุ้นรังไข่ให้สร้างฟอลลิเคิล

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา (7)

  • Normogonadotropic normoestrogenic anovulation (WHO class 2) เช่น ในรายที่เป็น PCOS ถือเป็นข้อบ่งชี้หลักในการใช้ยา และมักจะตอบสนองต่อยาได้ดี จะไม่ได้ผลในคนที่เป็น Hypogonadotropic hypogonadal anovulation (WHO class 1)
  • Luteal phase defect เป็นภาวะที่ corpus luteum ไม่สามารถสร้าง progesterone ได้เพียงพอ ยากระตุ้นไข่จะช่วยได้โดยการที่ทำให้จำนวนไข่มากขึ้น เกิด corpus luteam มากกว่าหนึ่งใบ ทำให้ progesterone มากขึ้นด้วย พบว่ามีอัตราการตั้งครรภ์เทียบเท่ากับการให้ progesterone
  • Unexplained infertility ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมีบุตรยากที่หาสาเหตุไม่ได้
  • Mild stimulation IVF

 

รูปที่ 1 ตัวอย่างยา Clomiphene citrate

ข้อห้ามใช้ยา โรคตับ หรือมีถุงน้ำรังไข่ที่สงสัยเป็นมะเร็ง

ชื่อการค้า Clomid, Duinum, Serophene

การบริหารยา

โดยปกติแล้วจะให้เริ่มกินยาในวันที่ 3-5 หลังจากมีประจำเดือน การเริ่มยาเร็ว จะสามารถกระตุ้นไข่ได้มากกว่า 1 ฟอง จึงนิยมให้ตั้งแต่วันที่ 3 โดยเฉพาะในรายที่ต้องการทำ IVF ขนาดยาที่ให้เริ่มที่ 50 mg ต่อวันเป็นเวลา 5 วัน ถ้ายังไม่มีการตกไข่หลังจากได้ยาไปแล้ว 1 รอบ จะเพิ่มขนาดยาเป็น 100 mg ต่อวันขนาดสูงสุดอยู่ที่ 250 mg ต่อวัน (100 mg เป็นขนาดสูงสุดที่รับรองโดย FDA แล้ว และ ACOG กำหนดไว้ว่าไม่ควรใช้เกินกว่า 150 mg ต่อวัน) (8) จะเกิด LH surge ในวันที่ 5-12 หลังได้ยา clomiphene dose สุดท้าย ดังนั้นควรแนะนำให้มีเพศสัมพันธ์วันเว้นวันไปประมาณ 1 สัปดาห์ เริ่มจากได้รับยา dose สุดท้ายไปแล้ว 5 วัน แต่ถ้ายังไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นในรอบแรก ก็อาจจะลองใช้วิธีนี้ได้อีก 4-6 รอบ โดยพบว่าการให้ยาเกิน 6 รอบเดือนไม่เพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ และการให้ยานานกว่า 12 รอบเดือนอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ ACOG จึงได้แนะนำว่าไม่ควรใช้ยานี้ในการกระตุ้นไข่มากกว่า 12 รอบ (9)

ผลข้างเคียงของยา

อาการที่พบบ่อยที่สุดคือร้อนวูบวาบ (ร้อยละ 10) (10) นอกจากนี้อาจพบอาการอืดแน่นท้อง (ร้อยละ 5), คัดตึงเต้านม (ร้อยละ 2), คลื่นไส้อาเจียน (ร้อยละ 2) ปวดศีรษะและอาการทางสายตา (ร้อยละ 1) เช่น มองไม่ชัด เห็นภาพซ้อน ซึ่งอาการเหล่านี้หายได้เองหลังหยุดยา แต่มีรายงานการเกิด optic neuropathy แบบถาวร ดังนั้นหากมีอาการทางสายตาควรหยุดยาทันที

การประเมินผลการใช้ยา สามารถทำได้หลายวิธี ดังต่อไปนี้

  1. Basal Body Temperature เป็นการวัดอุณหภูมิร่างกายหลังตื่นนอนตอนเช้า ถ้าเปลี่ยนจาก uniphasic เป็น biphasic แสดงว่ามีการตกไข่เกิดขึ้น แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ อาจจะไม่สะดวกกับผู้ป่วยบางราย และไม่สามารถกำหนดช่วงเวลาที่เหมาะสมในการมีเพศสัมพันธ์ได้ เนื่องจากอุณหภูมิอาจเปลี่ยนหลังจากตกไข่ไปแล้ว 1-5 วัน
  2. การวัดระดับ midluteal serum progesterone ซึ่งหมายถึงช่วงระยะเวลา 1 สัปดาห์หลังจากมีการตกไข่ หรือ 1 สัปดาห์ก่อนระยะเวลาที่คาดว่าจะเป็นประจำเดือน ซึ่งถ้ามีค่ามากกว่า 3 ng/mL (หรือจะให้ดีคือมากกว่า 10 ng/mL) จะบ่งบอกว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นแล้ว
  3. การวัด LH surge โดยใช้ urinary kit มีประโยชน์ในการประเมินระยะเวลาตกไข่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่ไม่ต้องการใช้วิธีการวัดอุณหภูมิ นอกจากนี้ยังใช้ในการคาดคะเนช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการมีเพศสัมพันธ์ หลักการคือ หลังจากได้ clomiphene ครบแล้วจะมี LH surge เกิดขึ้นภายใน 5-12 วัน และถ้าใช้การตรวจปัสสาวะด้วยชุดตรวจนี้จะทำให้ทราบเวลาที่เกิด LH surge ซึ่งเราคาดว่าจะมีการตกไข่ตามมาใน 14-26 ชั่วโมง และไม่เกิน 48 ชั่วโมง (11) ซึ่งเป็นระยะเวลาที่ดีที่สุดถ้าหากมีเพศสัมพันธ์จะมีโอกาสตั้งครรภ์ได้สูงสุด คือ ภายใน 2 วันหลังจากเริ่มมี LH surge
  4. การใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound) สามารถใช้เพื่อติดตามจำนวนและขนาดของฟอลลิเคิล และเป็นวิธีที่ใช้เพื่อกำหนดระยะเวลาในการให้ยาตัวอื่นเพิ่มเติม เช่น hCG เพื่อให้สามารถระบุวันตกไข่ที่แน่นอนได้ นอกจากนี้ยังสามารถหาหลักฐานของการตกไข่โดยดูจากการติดตามฟอลลิเคิลที่โตขึ้นจนกระทั่งฟอลลิเคิลนั้นแฟบลงซึ่งบ่งบอกว่าได้เกิดการตกไข่ไปแล้ว และยังสามารถบอกโอกาสที่จะเกิดครรภ์แฝด หรือ ภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)

ผลการรักษา

Clomiphene citrate ทำให้มีอัตราการตกไข่ 60-85% โดยพบว่าในรายที่มี free androgen index ต่ำ, BMI ต่ำและ ovarian volume น้อยเป็นสิ่งที่จะช่วยทำนายได้ว่าจะประสบความสำเร็จในการตกไข่ ส่วนเรื่องการตั้งครรภ์นั้นมีอัตราการตั้งครรภ์เกิดขึ้น 30-40% ในกลุ่มที่เป็น oligomenorrhea ก็จะประสบความสำเร็จมากกว่าในกลุ่มที่เป็น amenorrhea (12)

การที่มีความแตกต่างกันมากของอัตราการตกไข่ที่สูง (60-80%) กับอัตราการตั้งครรภ์ที่ต่ำ (30-40%) อธิบายจาก antiestrogen effect ของยาต่อเยื่อบุโพรงมดลูกและมูกบริเวณปากมดลูก โดยทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางไม่เหมาะกับการฝังตัวของตัวอ่อน และมูกที่ปากมดลูกมีปริมาณและคุณสมบัติแย่ลง ยาไม่เพิ่มอัตราการแท้ง, ไม่เพิ่มการตั้งครรภ์นอกมดลูกและไม่ทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด รวมทั้งไม่มีผลต่อพัฒนาการของทารก ครรภ์แฝดนั้นเกิดขึ้นได้ประมาณ 7-9% ในขณะที่การตั้งครรภ์แฝดสามเกิดได้ประมาณ 0.3% ส่วนความเสี่ยงที่จะเกิด ovarian hyperstimulation syndrome นั้นมีน้อยกว่า 1%

Aromatase inhibitors

Aromatase เป็น cytochrome P450-dependence enzyme ที่มีหน้าที่เปลี่ยน androgen ไปเป็น estrogen ซึ่งจะเกิดขึ้นบริเวณ peripheral ได้แก่ กล้ามเนื้อ, ไขมันและตับ ยาในกลุ่ม aromatase inhibitors จึงยับยั้งไม่ให้เกิดการเปลี่ยน testosterone และ androstenedione เป็น estradiol และ estrone ทำให้ลด negative feedback ของ estrogen ทำให้หลั่ง gonadotropins เพิ่มขึ้นจึงสามารถใช้ในการกระตุ้นไข่ได้ในรายที่มีปัญหาไม่ตกไข่ และจะเห็นว่าการออกฤทธิ์ไม่มีผลต่อ estrogen receptor จึงไม่มีผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูก หรือมูกบริเวณปากมดลูกซึ่งแตกต่างจากยา clomiphene citrate ที่มีฤทธิ์ antiestrogen ที่อวัยวะดังกล่าว (13)

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

พิจารณาเช่นเดียวกับ clomiphene citrate จึงถือเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในกรณีที่ดื้อต่อ clomiphene citrate คือเมื่อใช้แล้วไม่ได้ไข่ ซึ่งพบได้ประมาณ 20-25% หรือในรายที่ใช้ clomiphene citrate แล้วมีเยื่อบุโพรงมดลูกบางมากจากผล antiestrogen

ชื่อการค้า Letrozole, Anastrozole

รูปที่ 2 แสดงความแตกต่าง ในการกระตุ้นไข่ระหว่าง Clomiphene citrate และ Aromatase inhibitor

รูปที่ 3 ตัวอย่างยา Aromatase inhibitors

การบริหารยา รับประทาน 2.5 mg ต่อวัน ในวันที่ 3-7 ของรอบเดือน จากการศึกษาพบว่า aromatase inhibitors ทำให้เกิดการตกไข่ประมาณ 75% และไม่ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง แต่ราคาค่อนข้างแพงและข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาต่อทารกยังค่อนข้างน้อย

ผลข้างเคียงของยา ได้แก่ ปวดกระดูก (20%), ร้อนวูบวาบ (18%), ปวดหลัง (17%), คลื่นไส้ (15%) และหายใจลำบาก (14%)

Gonadotropin

เริ่มมีการนำ Gonadotropin มาใช้ทางคลินิกในปี 1961 โดยสกัดจากปัสสาวะของหญิงวัยหมดประจำเดือนคือ human menopausal gonadotropin (hMG) มีสัดส่วนของ LH ต่อ FSH bioactivity เป็น 1:1 ซึ่งเป็นแบบเดียวกันกับในร่างกายจึงกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ได้ (14) ต่อมาได้มีการพัฒนาให้ยาดังกล่าวบริสุทธิ์มากขึ้น จนกระทั่งในปี 1996 ได้มีการสกัด recombinant FSH ขึ้น ซึ่งมีประสิทธิภาพเท่า ๆ กัน แต่บริสุทธิ์กว่า และฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังได้เลย ไม่ต้องฉีดเข้ากล้ามเหมือนแต่ก่อน

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

  • Normogonadotropic anovulatory (WHO class 2) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย clomiphene citrate
  • Hypogonadotropic anovulatory (WHO class 1) แต่ในรายที่ pituitary ยังสามารถทำงานได้ตามปกติ อาจให้การรักษาด้วย pulsatile GnRH ได้ด้วย

ชื่อการค้า Urinary FSH (Menogon), Recombinant FSH (Puregon, Gonal-F)

รูปที่ 4 ตัวอย่างยา Gonadotropin

การบริหารยา

เป้าหมายของการกระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ก็เช่นเดียวกันกับ clomiphene citrate คือทำให้เกิดฟอลลิเคิลที่เจริญเติบโตเพียงฟอลลิเคิลเดียว สำหรับขนาดและวิธีการให้ยาจะพิจารณาเป็นราย ๆ เนื่องจากว่าความไวต่อการกระตุ้นจาก FSH ของรังไข่ในแต่ละรายนั้นไม่เท่ากัน ดังนั้นจึงมีวิธีการให้ยาได้หลายวิธีการดังต่อไปนี้

Step up protocol เป็นวิธีการให้ gonadrotropin แบบดั้งเดิม โดยขนาดเริ่มต้นของ FSH ที่ให้คือ 150 IU/day อย่างไรก็ตาม การบริหารยาดังกล่าวสัมพันธ์กับการเกิดครรภ์แฝดได้ถึง 36% และเกิด ovarian hyperstimulation syndrome ได้ถึง 14% ต่อรอบ (15) ซึ่งในหญิงที่มีภาวะ PCOS ผู้มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนอยู่แล้วจึงแนะนำให้ใช้แบบขนาดต่ำ ๆ มากกว่า (16) โดยการที่ค่อย ๆ ให้ FSH ช้า ๆ จะช่วยไม่ให้เกิดการกระตุ้นไข่ที่มากเกินไป ดังนั้นจะใช้วิธีฉีด FSH 37.5-75 IU/day เข้าทางกล้ามเนื้อ หรือผิวหนัง แต่อาจจะเพิ่มขนาดยาได้ถ้าพบว่าผ่านไป 14 วัน ไม่มีการตอบสนองต่อยาโดยการติดตามจากภาพจากคลื่นเสียงความถี่สูง และระดับ estradiol โดยจะเพิ่มทีละ 37.5 IUต่อสัปดาห์และเพิ่มได้สูงสุดถึง 225 IU/day

Step down protocol เป็นวิธีที่เลียนแบบฮอร์โมนในร่างกายได้ใกล้เคียงกับภาวะรอบเดือนปกติมากกว่า โดยจะเริ่มให้ FSH 150-250 IU/day ทันทีที่มีประจำเดือน ไม่ว่าจะเป็นประจำเดือนตามรอบเดือนปกติหรือ withdrawal bleeding จากการให้ progesterone ให้ยาไปจนกระทั่งเห็นฟอลลิเคิลขนาดมากกว่า 10 มิลลิเมตรจากภาพคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด หลังจากนั้นลดขนาดยาลงทีละ 37.5 IU ทุก 3 วันจนกระทั่งใช้อยู่ที่ 75 IU/day ให้ในขนาดนี้ไปเรื่อยๆ จนได้ขนาดไข่ที่ต้องการ แล้วจึงให้ hCG (Human chorionic gonadotropin) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการเจริญเต็มที่และเกิดการตกไข่ตามมา

Modified regimen เป็นการให้ clomiphene citrate 50-100 mg/day นาน 5 วัน เริ่มวันที่ 3-5 ของรอบเดือน ตามด้วยการฉีด gonadotropin 75-150 IU/day นาน 3 วัน ข้อดีคือประหยัดและปลอดภัยมากกว่า แต่ผลการรักษาไม่ดีเท่าการฉีด gonadotropin เพียงอย่างเดียว

การจะเลือกใช้ FSH ชนิดใดในการกระตุ้นไข่นั้นยังเป็นหัวข้อที่ยังถกเถียงกันอยู่ ที่ผ่านมาได้มีการรวบรวมงานวิจัยเป็น meta-analysis จากงานวิจัยที่เป็น randomized controlled trials เปรียบเทียบระหว่างการใช้ uFSH กับ rFSH ในหญิงที่มีภาวะ PCOS ที่ไม่ตอบสนองต่อ clomiphene citrate พบว่า ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทั้งในแง่ของอัตราการตกไข่ (OR 1.19; 95% CI 0.78-1.80), อัตราการตั้งครรภ์ (OR 0.95; 95% CI 0.64-1.41), อัตราการแท้ง (OR 1.26; 95% CI 0.59-2.70), อัตราการเกิดครรภ์แฝด (OR 0.44; 95% CI 0.16-1.21) และการเกิด ovarian hyperstimulation syndrome (OR 1.55; 95% CI 0.50-4.84) (17)

ข้อแตกต่างอย่างหนึ่งของ uFSH กับ rFSH คือ uFSH มีการทำงานของ LH อยู่ด้วย ดังจะเห็นได้ว่า ถ้านำ rFSH ไปใช้ในหญิงที่เป็น hypogonadrotopic hypogonadal anovulation พบว่าหญิงเหล่านี้จะมี LH ในระดับที่ต่ำมาก คือ น้อยกว่า 0.5 IU/L และต้องได้ hCG หรือ recombinant LH 75 IU/day เพื่อคงระดับของ estradiol ไว้และเพื่อให้ฟอลลิเคิลเจริญต่อไปได้ (18)

การประเมินผลการรักษา

ติดตามดูฟอลลิเคิลจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด โดยจะเริ่มทำการตรวจในช่วงท้ายของ follicular phase และมักจะติดตามดูทุก 2-3 วัน โดยให้ความสนใจไปที่ฟอลลิเคิลที่เริ่มมีการเจริญและโตขึ้น hCG จะเริ่มให้ในวันที่พบว่ามีฟอลลิเคิลอย่างน้อย 1 ฟอลลิเคิลที่มีลักษณะโตเต็มที่ โดยจะวัดจากขนาดคือมีขนาด 18 mm แต่ถ้าพบว่ามีฟอลลิเคิลขนาดใหญ่กว่า 15 mm ตั้งแต่ 3 ฟอลลิเคิลขึ้นไป ควรหยุดการกระตุ้นก่อน และยังไม่ให้ hCG ระหว่างนี้ให้แนะนำผู้ป่วยให้ใช้การคุมกำเนิดแบบ barrier method เช่น ถุงยางอนามัยก่อน ทั้งนี้เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome และเพื่อไม่ให้มีการตั้งครรภ์แฝด

ผลการรักษา

มีการศึกษาในสถาบันแห่งหนึ่งซึ่งติดตามการรักษาหญิงที่เป็น PCOS ที่ใช้ gonadotropin แบบ low dose step-up protocol ในการกระตุ้นไข่มาเป็นเวลา 10 ปี พบว่าอัตราการตกไข่อยู่ที่ 72% และอัตราการตั้งครรภ์อยู่ที่ 45% (16) มีภาวะแทรกซ้อนจาก ovarian hyperstimulation syndrome ค่อนข้างน้อยเมื่อเทียบกับวิธีปกติ และอัตราการตั้งครรภ์ก็พอ ๆ กัน (19)

สำหรับการใช้ gonadrotopin ในกรณีที่ใช้ clomiphene citrate แล้วไม่ได้ผลถือว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสมในการกระตุ้นให้มีการตกไข่ ซึ่งเมื่อใช้วิธีนี้แล้วพบว่า ภายใน 2 ปีอัตราการเกิดรอดมีชีพสะสมอยู่ที่ 71% และในครรภ์แฝดเป็น 7% (20) ดังนั้น จึงเป็นวิธีการที่ควรนำมาใช้เนื่องจากมีประสิทธิภาพดี ก่อนที่จะไปทำวิธีการที่ยุ่งยากมากกว่าเช่นการทำ IVF เป็นต้น ปัจจัยที่อาจจะทำให้วิธีการนี้ไม่ประสบความสำเร็จนั้นส่วนมากจะเกิดจากความอ้วน และภาวะ insulin resistance นั้นเอง (20-22)

ผลข้างเคียงของการใช้ยากระตุ้นไข่

1. การตั้งครรภ์แฝด

ความเสี่ยงต่อการเกิด multiple gestation นั้นเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ใช้ clomiphene citrate (6.9-9%) และถ้าใช้ gonadotropin ยิ่งเพิ่มมากขึ้นไปอีก (23)

2. ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากไป (Ovarian hyperstimulation syndrome: OHSS)

เป็นเรื่องที่ต้องให้ความสำคัญเนื่องจากเป็นภาวะแทรกซ้อนที่อันตรายถึงชีวิตที่อาจเกิดขึ้นในหญิงที่มากระตุ้นไข่ อาการและอาการแสดงมีได้หลายระดับ ได้แก่ การตรวจพบว่ามีรังไข่ขนาดใหญ่และพบเป็นถุงน้ำอยู่ภายใน มีภาวะความเข้มข้นของเลือดสูงขึ้น และมีการรั่วของสารน้ำออกนอกเส้นเลือด ซึ่งอาจจะทำให้เกิดไตวาย หรือภาวะขาดน้ำจนช็อค หรือเกิดหลอดเลือดอุดตันและมีลิ่มเลือดลอยไปอุดส่วนต่าง ๆ ของร่างกาย เกิดภาวะระบบหายใจล้มเหลว และเสียชีวิตได้ ซึ่งภาวะดังกล่าวจะเกิดน้อยในกลุ่มที่ได้รับการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene citrate แต่เกิดในกลุ่มที่กระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ได้บ่อยกว่า ภาวะนี้หายได้เองใน 10-14 วัน การรักษาจึงเป็นแบบรักษาตามอาการ

3. การเกิดมะเร็ง

มะเร็งรังไข่ สำหรับยาบางตัวที่ใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น อาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเนื้องอกรังไข่ และบางส่วนเป็น borderline ovarian tumors (9, 24) แต่ไม่ใช่ว่าจะพบได้ในทุกการศึกษา (25-27) ในปัจจุบันได้มีการศึกษาโดยมุ่งไปที่ clomiphene และ gonadotropin ว่าจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งหรือไม่ โดยในการศึกษาหนึ่งพบว่าความเสี่ยงจะเกิดขึ้นเพียงในบางกรณี คือ ในหญิงที่ได้รับการรักษาด้วย clomiphene มาแล้ว 12 รอบขึ้นไปเท่านั้น (9) จากการรวบรวมข้อมูลการศึกษาพบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากโดยการใช้ยานั้นไม่ได้มีผลโดยตรงต่อการเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ แต่ด้วยภาวะมีบุตรยากเองนั้น ก็เป็นความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งด้วยตัวของโรคเองอยู่แล้ว (24, 28-30) ดังนั้นจึงมักจะพบความสัมพันธ์ของการเกิดมะเร็งรังไข่ในหญิงที่มีภาวะมีบุตรยากและใช้ยากระตุ้นไข่นั่นเอง (31) สำหรับสมมุติฐานดังกล่าวมาจากการสังเกตหญิงที่ไม่เคยมีบุตรมาก่อนและมีภาวะมีบุตรยาก มักจะเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ โดยที่ไม่มีความเกี่ยวข้องกับการใช้ยากระตุ้นไข่เลย (30-32) อย่างไรก็ตาม จากการที่พบว่าภาวะมะเร็งรังไข่นั้นเพิ่มมากขึ้นในหญิงที่มีการใช้ clomiphene มามากกว่า 12 เดือน ทำให้มีการจำกัดให้ใช้ยาดังกล่าวเพียง 6 เดือนในบางประเทศ ส่วนในสหรัฐอเมริกา ACOG ได้แนะนำว่าควรใช้ clomiphene รักษาภาวะมีบุตรยากไม่เกิน 12 รอบ และเช่นเดียวกันกับการใช้ gonadotropin ก็ควรใช้ลดลงด้วยเช่นกัน

มะเร็งเต้านม เท่าที่มีการศึกษาในปัจจุบันพบว่ายากระตุ้นไข่ไม่เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม (25, 26, 33-37) แต่ยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนเนื่องจากการศึกษามีข้อจำกัดอยู่หลายอย่าง เช่น ข้อมูลที่ได้นั้นมาจากการสำรวจกลุ่มประชากรน้อยเกินไป ในแต่ละกลุ่มการศึกษาขาดการรวบรวมชนิดของยา ขนาดยา หรือแม้แต่สาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยาก นอกจากนี้ยังตัวกวนจากความเสี่ยงบางอย่างที่มีผลต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอยู่แล้วด้วย ซึ่งควรจะมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมีบุตรยากที่ได้รับ clomiphene เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากขึ้น ซึ่งอาจไม่ได้สัมพันธ์กับยาแต่สัมพันธ์กับการที่หญิงมีบุตรยากนั้นมีภาวะไม่ตกไข่เรื้อรังอยู่เดิม ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่แล้ว

มะเร็งชนิดอื่น ๆ เช่น melanoma, มะเร็งต่อมธัยรอยด์, มะเร็งลำไส้และมะเร็งปากมดลูก ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงไม่ว่าจะเป็นการใช้ clomiphene หรือ gonadotropin (38) รวมทั้งไม่เพิ่มการเกิดมะเร็งในเด็กที่มารดาได้รับยากระตุ้นไข่ แต่การติดตามเรื่องของผลจากยาเป็นสิ่งที่ต้องศึกษาต่อไป

บทสรุป

ภาวะไม่ตกไข่ เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยในผู้ที่มาตรวจด้วยภาวะมีบุตรยาก หลังจากรักษาสาเหตุแล้วถ้ายังไม่ได้ผล การใช้ยากระตุ้นไข่ก็เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสูง โดยเป้าหมายของการรักษานั้นคือการกระตุ้นฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งเดียวที่จะสามารถเจริญต่อไปและเกิดการตกไข่ได้ในที่สุด สำหรับวิธีการที่จะใช้กระตุ้นไข่นั้น แพทย์ผู้รักษาควรเลือกวิธีการโดยดูจากสาเหตุของการไม่ตกไข่เป็นหลัก และพิจารณาร่วมกับประสิทธิภาพ ราคา ความเสี่ยง และผลข้างเคียงต่าง ๆ ที่อาจจะเกิดขึ้นได้ ดังนี้

สำหรับหญิงที่มีภาวะ hypogonadotropic anovulation (WHO class 1) แนะนำให้ใช้ pulsatile GnRH ในรายที่ต่อมใต้สมองปกติ หรือให้เป็น gonadotropin โดยให้ทั้ง LH และ FSH เนื่องจากส่วนใหญ่มักจะไม่ตอบสนองต่อการให้ FSH เพียงอย่างเดียว

สำหรับหญิงที่มีภาวะ normogonadotropin anovulation (WHO class 2) ซึ่งส่วนใหญ่คือกลุ่มที่มีภาวะ PCOS clomiphene citrate เป็นยาตัวแรกที่นำมาใช้ ถ้าหากไม่ได้ผล ขั้นต่อไปคือการให้ gonadotropin ซึ่งในกรณีนี้การให้แต่ FSH ก็อาจจะเพียงพอแล้ว

สำหรับหญิงที่มาภาวะ hypergonadotropic anovulation (WHO class 3) พบว่าไม่มียากระตุ้นไข่ตัวใดจะสามารถนำมาใช้รักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ โดยการทำเด็กหลอดแก้ว หรือ IVF ร่วมกับการใช้ไข่บริจาคจะประสบความสำเร็จค่อนข้างมาก

Reference

  1. Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291(6510):1693-7.
  2. De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, Luciano AA, Pescatello LS, Campbell CG. High frequency of luteal phase deficiency and anovulation in recreational women runners: blunted elevation in follicle-stimulating hormone observed during luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(12):4220-32.
  3. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv. 2002;57(11):755-67.
  4. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(6):251-7.
  5. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):673-83.
  6. Li RH, Ng EH. Management of anovulatory infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Jun 13.
  7. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril. 2006;86(5):S187-93.
  8. ACOG Practice Bulletin. Management of infertility caused by ovulatory dysfunction. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2002;99(2):347-58.
  9. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994;331(12):771-6.
  10. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L, Jr. A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators. Hum Reprod Update. 2000;6(3):212-24.
  11. Miller PB, Soules MR. The usefulness of a urinary LH kit for ovulation prediction during menstrual cycles of normal women. Obstet Gynecol. 1996;87(1):13-7.
  12. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril. 2002;77(1):91-7.
  13. Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril. 2001;75(2):305-9.
  14. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453-67.
  15. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18(1):71-106.
  16. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gilling-Smith C. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-4.
  17. Bayram N, van Wely M, van Der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2001(2):CD002121.
  18. Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2607-18.
  19. Calaf Alsina J, Ruiz Balda JA, Romeu Sarrio A, Caballero Fernandez V, Cano Trigo I, Gomez Parga JL. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the IO-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial. BJOG. 2003;110(12):1072-7.
  20. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod. 2003;18(11):2357-62.
  21. Mulders AG, Eijkemans MJ, Imani B, Fauser BC. Prediction of chances for success or complications in gonadotrophin ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility. Reprod Biomed Online. 2003;7(2):170-8.
  22. Mulders AG, Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. IVF outcome in anovulatory infertility (WHO group 2)–including polycystic ovary syndrome–following previous unsuccessful ovulation induction. Reprod Biomed Online. 2003;7(1):50-8.
  23. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807-16.
  24. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol. 2002;155(3):217-24.
  25. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet. 1999;354(9190):1586-90.
  26. Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, Blumstein T, Menczer J, Rabinovici J. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol. 1998;147(11):1038-42.
  27. Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, Kleinhaus K, Perrin MC, Manor O. Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction. Am J Epidemiol. 2009;169(3):365-75.
  28. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004;103(4):785-94.
  29. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol. 2004;103(6):1194-203.
  30. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil Steril. 2004;82(2):405-14.
  31. Rodriguez C, Tatham LM, Calle EE, Thun MJ, Jacobs EJ, Heath CW, Jr. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of US women. Cancer Causes Control. 1998;9(6):645-51.
  32. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW, Weiss LK, Wicklund KG. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs. Am J Epidemiol. 2004;160(11):1070-8.
  33. Ricci E, Parazzini F, Negri E, Marsico S, La Vecchia C. Fertility drugs and the risk of breast cancer. Hum Reprod. 1999;14(6):1653-5.
  34. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Risk of breast cancer in a cohort of infertile women. Gynecol Oncol. 1996;60(1):3-7.
  35. Doyle P, Maconochie N, Beral V, Swerdlow AJ, Tan SL. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod. 2002;17(8):2209-13.
  36. Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Althuis MD, Mabie JE, et al. Breast cancer risk associated with ovulation-stimulating drugs. Hum Reprod. 2004;19(9):2005-13.
  37. Gauthier E, Paoletti X, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk associated with being treated for infertility: results from the French E3N cohort study. Hum Reprod. 2004;19(10):2216-21.
  38. Althuis MD, Scoccia B, Lamb EJ, Moghissi KS, Westhoff CL, Mabie JE. Melanoma, thyroid, cervical, and colon cancer risk after use of fertility drugs. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 1):668-74.
Read More

Cervical Insufficiency

Cervical insufficiency

พ.ญ. ปิยะธิดา ภุมรา


บทนำ

Cervical insufficiency หมายถึง ภาวะที่ปากมดลูกเปิดโดยที่ไม่ได้มีการเจ็บครรภ์เกิดขึ้นก่อน และทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ การที่ปากมดลูกมีโครงสร้างที่ผิดปกติ หรือไม่แข็งแรงพอที่จะสามารถทำให้การตั้งครรภ์ดำเนินต่อไปได้นั้น เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้การแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญ เนื่องจากทำให้เกิดผลลัพธ์ที่ไม่ดีกับทารกได้

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency จะนำมาใช้กับหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติของการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด อย่างน้อย 1-2 ครั้งที่ผ่านมา หรือหญิงตั้งครรภ์ที่อยู่ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดซึ่งจะกล่าวต่อไป ถึงแม้ว่าลักษณะโครงสร้างของปากมดลูกที่ผิดปกติหรือไม่แข็งแรงพอ จะเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด แต่อันที่จริงแล้ว ยังมีสาเหตุอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดเหตุการณ์ดังกล่าวร่วมด้วยได้ เช่น มีการอักเสบหรือติดเชื้อของรก มีเลือดออก หรือจากการที่มดลูกมีการยืดขยายมากเกินไป เป็นต้น สิ่งเหล่านี้สามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีของปากมดลูก ส่งผลให้ปากมดลูกเปิดและสั้นลงก่อนกำหนด ทำให้เกิดการแท้ง หรือคลอดก่อนกำหนดได้ด้วยตัวของมันเอง จึงจำเป็นต้องทำการวินิจฉัยแยกภาวะดังกล่าวออกไปก่อนที่จะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency

อาการแสดงทางคลินิกที่ตรวจพบ

เราสามารถวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ได้จากการสืบค้นจากประวัติและการตรวจร่างกาย โดยสิ่งที่ต้องคำนึงถึงในการซักประวัติและตรวจร่างกายมีดังต่อไปนี้

ประวัติการตั้งครรภ์ก่อน

ในหญิงตั้งครรภ์ที่สงสัยว่ามีภาวะ Cervical insufficiency มักจะมีประวัติสำคัญซึ่งถือว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงอันได้แก่ ประวัติเคยแท้ง หรือมีการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์มาก่อน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไม่มีประวัติการเจ็บครรภ์คลอดนำมา หรือมีการดำเนินการคลอดเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในครรภ์ต่อมา

ปัจจัยเสี่ยงที่เกิดจากปากมดลูกผิดปกติ

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ Cervical insufficiency ที่เกิดจากปากมดลูกมีความผิดปกติเองนั้น อาจเกิดขึ้นเองตั้งแต่กำเนิด (congenital) หรือเกิดขึ้นทีหลัง (acquired) แต่โดยส่วนใหญ่แล้วจะมีสาเหตุมาจากการเกิดขึ้นภายหลังมากกว่า

ปากมดลูกที่มีความผิดปกติมาตั้งแต่กำเนิด อาจเกิดจากสาเหตุต่อไปนี้

1. ความผิดปกติของคอลลาเจนบริเวณปากมดลูก (Collagen abnormalities) จากการศึกษาพบว่ากระบวนการ regulation ของ type I collagen ที่ผิดปกติอาจทำให้เกิดการบางตัวของปากมดลูกก่อนกำหนด (1,2) หรือโรคทางพันธุกรรมบางโรคที่มีผลทำให้คอลลาเจนในร่างกายผิดปกติ ก็เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดด้วยเช่น Ehler-Danlos syndrome เป็นต้น ซึ่งสามารถนำมาอธิบายได้ว่าเหตุใดจึงมีการเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้เหมือน ๆ กันในหญิงตั้งครรภ์ที่เกิดในครอบครัวเดียวกัน ตัวอย่างเช่นมีการศึกษาหนึ่ง พบว่า 27% ของหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency มีญาติสายตรงที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะดังกล่าวเหมือนกัน แต่ในหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่มีภาวะนี้ ก็ไม่พบว่ามีประวัติของคนในครอบครัวที่มีภาวะ Cervical insufficiency เช่นกัน (2)

2. ความผิดปกติของมดลูกตั้งแต่กำเนิด ความผิดปกติของรูปร่างของมดลูกนั้นอาจมีผลทำให้เกิดปากมดลูกผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้ (3) ดังจะเห็นได้ว่าความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์เพิ่มขึ้นได้จากการที่มีความผิดปกติของรูปร่างของมดลูก เช่น การ canalization ผิดปกติในภาวะ septate uterus การ unification ผิดปกติในภาวะ bicornuate uterus หรือแม้แต่ใน arcuate uterus เป็นต้น (4)

3. ผลจากการที่เคยได้รับสาร Diethylstilbestrol (DES) การที่เคยได้รับสารนี้ตั้งแต่ในครรภ์มารดา ทำให้หญิงตั้งครรภ์ที่มารดาได้รับสารดังกล่าว มีความผิดปกติของมดลูกได้ ซึ่งในรายที่มีโพรงมดลูกผิดปกติก็มักจะมีปากมดลูกที่ผิดปกติด้วย ดังนั้นจึงอาจเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้เมื่อเติบโตขึ้นและตั้งครรภ์ (5) แต่สาเหตุจาก DES ในปัจจุบันพบได้น้อยลงเนื่องจากไม่มีการใช้ DES แล้ว ยกเว้นในรายที่อายุมากกว่า 40 ปีอาจจะเคยได้รับสารดังกล่าวในครรภ์มารดามาก่อนได้

4. ความหลากหลายทางชีวภาพ (Biological variation) ความยาวของปากมดลูกในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ในประชากรนั้น มีการกระจายในลักษณะของรูประฆังคว่ำ หรือ normal distribution ช่วงความยาวของปากมดลูกที่ถือว่าอยู่ในเกณฑ์ปกติคือ ที่ 10 เปอร์เซ็นไทล์ถึง 90 เปอร์เซ็นไทล์ อยู่ที่ 25-45 มิลลิเมตร ซึ่งความสั้นยาวของปากมดลูกนั้นไม่เท่ากันสืบเนื่องมาจากความหลากหลายทางชีวภาพของหญิงตั้งครรภ์แต่ละราย และบางรายก็เกิดจากการที่มีการบางตัวของปากมดลูกก่อนกำหนด อย่างไรก็ตามรายที่มีปากมดลูกสั้นก็มิได้หมายความว่าจะมีภาวะ Cervical insufficiency เสมอไป ในหญิงตั้งครรภ์บางรายที่ปากมดลูกสั้นก็อาจจะมาสามารถตั้งครรภ์ต่อได้จนครบกำหนดจึงจะคลอด

ปากมดลูกที่ผิดปกติที่เกิดขึ้นภายหลัง อาจมีสาเหตุดังต่อไปนี้

1. มีประวัติของการฉีกขาดของปากมดลูกในการคลอดครั้งก่อน ไม่ว่าจะเป็นการฉีกขาดเองหรือจากการใช้หัตถการช่วยคลอด ได้แก่การใช้คีมช่วยคลอด การใช้เครื่องดูดสุญญากาศช่วยคลอด หรือแม้แต่ในกรณีที่ทำการผ่าตัดคลอด (6) ทำให้ต่อมาปากมดลูกไม่มีความแข็งแรงพอและทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ตามมา

2. มีประวัติการทำหัตถการที่ต้องมีการถ่างขยายปากมดลูก ในกรณีที่มีการทำหัตถการทางนรีเวชที่ต้องมีการถ่างขยายกับปากมดลูกอาจทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้ เช่น การขูดมดลูก (dilatation and curette หรือ dilatation and evacuation) การทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์ การส่องกล้องในโพรงมดลูก (hysteroscopy) เป็นต้น (7,8) ซึ่งในหญิงที่มีปากมดลูกสั้นลงแต่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน อาจจะต้องซักประวัติว่าเคยผ่านการทำหัตถการที่ทำให้เกิดการถ่างขยายของปากมดลูกมาก่อนด้วยหรือไม่ดังตัวอย่างที่ได้กล่าวมา ซึ่งพบว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงของการเกิด Cervical insufficiency ในการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่ายิ่งผ่านการทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์มากขึ้นเท่าใด ยิ่งมีความสัมพันธ์และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดมากขึ้นเท่านั้น (8) การเกิดการฉีกขาดของปากมดลูกระหว่างการทำหัตถการนั้นสามารถป้องกันได้ด้วยการทำให้ปากมดลูกบางตัวและนุ่มลงก่อนด้วยการใช้ยา เช่น การใช้ misoprostal หรือ laminaria หรือการหลีกเลี่ยงการใช้เครื่องมือทำหัตถการมาใช้ยาเพื่อยุติการตั้งครรภ์แทน (8,9)

3. ประวัติการรักษาภาวะ cervical intraepithelial neoplasia มักจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดได้ เนื่องจากการรักษาที่ถือว่าเป็นมาตรฐานของภาวะดังกล่าวในปัจจุบัน คือการตัดปากมดลูกส่วนที่มีพยาธิสภาพออก ด้วยการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้า (Loop electrosurgical excision procedure: LEEP) หรือการทำการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยโดยการทำ cold knife conization ซึ่งทำให้เนื้อเยื่อบริเวณปากมดลูกหายไป ทำให้ความแข็งแรงของปากมดลูกลดลง และเกิดการเปิดขยายของปากมดลูกก่อนกำหนด ซึ่งทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดได้ (10,11)

อาการแสดง

หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency อาจจะไม่มีอาการหรือมีอาการแสดงเพียงเล็กน้อย เช่น ความรู้สึกปวดหน่วง ๆ ในอุ้งเชิงกราน หรือปวดคล้ายอาการก่อนเป็นประจำเดือน หรือมีตกขาวที่ผิดปกติ เช่นมีการเปลี่ยนสีจากใส หรือสีขาว เป็นสีชมพูหรือน้ำตาลออกกะปริดกะปรอย ความหนืดของมูกปากช่องคลอดลดลง ซึ่งเป็นอาการแสดงที่บอกว่าเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงของการบางตัวของปากมดลูก อาการต่าง ๆ เหล่านี้เป็นอาการเตือนที่อาจจะเกิดขึ้นก่อนเป็นเวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห์ก่อนที่จะมีการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดจริง และมักจะเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ 14 – 20 สัปดาห์

การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายเบื้องต้นพบว่าปากมดลูกนุ่มและบางลง และอาจจะมีการเปิดขยายของปากมดลูก การเพิ่มความดันในอุ้งเชิงกราน การดันบริเวณยอดมดลูก หรือการทำ Valsava อาจทำให้มองเห็นส่วนของถุงน้ำคร่ำยื่นลงมาในปากมดลูก หรือในช่องคลอดได้ แม้ว่าจะมีโอกาสดังกล่าวไม่มากนักแต่ถ้าเห็นก็นับว่าเป็นสิ่งผิดปกติ ส่วนเรื่องของการหดรัดตัวของมดลูกนั้น ส่วนใหญ่จะพบว่าไม่มีการหดรัดตัวของมดลูกหรือมีเพียงเล็กน้อย การติดเครื่องมือเพื่อตรวจจับการหดรัดตัวของมดลูกอาจจะพบการหดรัดตัวได้แต่นาน ๆ มาครั้งและไม่สม่ำเสมอ ไม่มากเพียงพอที่จะอธิบายการเปิดและการบางตัวของปากมดลูกได้

อาการที่ตรวจพบส่วนใหญ่นั้นมักจะมาในระยะที่มีการดำเนินของปากมดลูกไปมากแล้ว ทั้งความบางของปากมดลูกและการเปิดขยายของปากมดลูก หรือแม้แต่มาตรวจพบในระยะที่มีส่วนของถุงน้ำคร่ำยื่นออกมา หรือมีการแตกของถุงน้ำไปแล้ว การตรวจพบว่ามีการติดเชื้อบริเวณปากมดลูก มีเลือดออกจากสาเหตุต่าง ๆ เช่น มีรกเกาะต่ำ หรือเกิดการลอกตัวของรกจากโพรงมดลูก หรือภาวะครรภ์แฝดที่พบร่วมกันในหญิงที่มีภาวะ Cervical insufficiency ล้วนเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดด้วยตัวเองโดยที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับภาวะ Cervical insufficiency จึงต้องพิจารณาแยกโรคออกไปด้วย

การตรวจด้วย Imaging

จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกด้วยการใช้คลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound :TVU) ในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 28 สัปดาห์แล้วพบว่ามีค่าต่ำกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ คือ 25 มิลลิเมตรนั้น ถือว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนด (12-17) นอกจากนี้ การตรวจโดยการใช้คลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดแล้วพบว่ามีการแยกตัวของชั้นถุงน้ำคร่ำกับโพรงมดลูกหรือพบว่ามี debris หรือ sludge ในน้ำคร่ำซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีการติดเชื้อซ่อนอยู่ ก็เป็นสัญญาณที่บอกว่าอาจจะเกิดการคลอดก่อนกำหนดได้เช่นกัน (18)

สำหรับการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางหน้าท้องนั้น The American College of Obstetricians and Gynecologists (the College) and the American Institute of Ultrasound in Medicine ได้แนะนำให้ทำการตรวจความยาวของปากมดลูกไปพร้อมกับการตรวจคัดกรองหาความผิดปกติแต่กำเนิด คือ ช่วงอายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์ แต่การจะใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดเพื่อตรวจคัดกรองในหญิงตั้งครรภ์ทุกรายอาจจะทำได้เฉพาะในสถาบันที่พร้อมที่จะสามารถทำการรักษาเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดได้ เช่น พร้อมจะทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ได้เท่านั้น (19)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

ในขณะนี้ยังไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการใด ๆ ที่พบว่าผิดปกติในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency แต่ในกรณีที่คิดว่าภาวะดังกล่าว อาจจะเกิดจากการติดเชื้อในน้ำคร่ำซ่อนอยู่ ก็อาจจะทำการวินิจฉัยได้ด้วยการเจาะน้ำคร่ำออกมาตรวจ นอกจากนี้อาจจะพบว่าการตรวจ cervico-vaginal fetal fibronectin อาจจะให้ผลบวกได้

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency นั้นอาจใช้จากประวัติเรื่องปัจจัยเสี่ยงของหญิงตั้งครรภ์รายนั้น หรือใช้ร่วมกันทั้งจากประวัติและการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อวัดความยาวของปากมดลูกซึ่งน่าเชื่อถือมากกว่าการใช้แต่ประวัติอย่างเดียวมาวินิจฉัย โดยที่ถ้าใช้จากประวัติอย่างเดียวจะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีปากมดลูกเปิดโดยที่ไม่มีภาวะการเจ็บครรภ์คลอดมาก่อน และทำให้มีการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ คือก่อนอายุครรภ์ 28 สัปดาห์อย่างน้อย 2 ครั้งขึ้นไป ส่วนในหญิงตั้งครรภ์แรกหรือหญิงที่เคยตั้งครรภ์มาแล้วโดยที่ไม่เคยมีประวัติการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดมาก่อนจะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ได้ก็ต่อเมื่อทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงผ่านทางช่องคลอดแล้วพบว่า ปากมดลูกมีความยาวน้อยกว่า 25 มิลลิเมตร หรืออาจจะใช้เกณฑ์การวินิจฉัยที่ได้จากการตรวจร่างกายแล้วพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ โดยที่เคยมีประวัติอย่างใดอย่างหนึ่งดังนี้คือ เคยมีการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วง 14-36 สัปดาห์อย่างน้อย 1 ครั้ง หรือมีปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่ทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ดังที่ได้กล่าวมาแล้วตอนต้น

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency สามารถใช้กับหญิงที่ตั้งครรภ์เดี่ยวเท่านั้น ในครรภ์แฝดหรือครรภ์ที่มีทารกมากกว่า1 คนขึ้นไป การคลอดก่อนอายุครรภ์ 14-28 สัปดาห์ส่วนใหญ่แล้วไม่ได้เกี่ยวข้องกับการที่ปากมดลูกไม่แข็งแรงพอ นอกจากนี้การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด หรือมีการติดเชื้อ มีเลือดออกจากรกเกาะต่ำ หรือภาวะที่มีรกลอกตัวก่อนกำหนดจะต้องได้รับการวินิจฉัยแยกโรคเหล่านี้ออกไปก่อนทุกครั้งด้วย เนื่องจากภาวะดังกล่าวจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของสารชีวเคมีบริเวณปากมดลูกแล้วทำให้เกิดการบางตัวลงของปากมดลูกจนทำให้เกิดการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดโดยที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับภาวะ Cervical insufficiency

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency นั้น ไม่สามารถทำได้ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ไม่ว่าจะใช้วิธีการตรวจด้วยวิธีใด ๆ ก็ตาม แม้แต่การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงหรือการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic resonance imaging) หรือการฉีดสีเข้าไปในโพรงมดลูกก็เพียงได้แต่บอกถึงรูปร่างลักษณะของมดลูกที่อาจจะพบว่ามีความผิดปกติอันจะเป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดภาวะ Cervical insufficiency แต่นั่นก็ไม่ใช่การวินิจฉัย

แนวทางการรักษา (Approach to management)

แนวทางการรักษาของหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency อาจมีความแตกต่างกันแล้วแต่กรณี ในที่นี้จึงขอเสนอแนวทางการรักษาของหญิงตั้งครรภ์ในแต่ละกรณีดังนี้คือ

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน

ในหญิงที่เคยมีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดมาก่อนถือว่าเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงที่จะมีภาวะ Cervical insufficiency ดังนั้นในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปจึงควรได้รับการดูแลที่มากกว่าหญิงตั้งครรภ์รายอื่น ๆ ได้แก่การทำการเย็บผูกปากมดลูก หรือ การทำ Cervical cerclage โดยเกณฑ์การคัดเลือกหญิงตั้งครรภ์ที่จะมาทำการเย็บผูกปากมดลูกนั้นอาจใช้เกณฑ์ดังต่อไปนี้

1. การคัดเลือกโดยการใช้ประวัติเป็นข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage

หญิงที่มีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์มีเพียงส่วนหนึ่งเท่านั้นที่เกิดจากภาวะ Cervical insufficiency จากการที่ปากมดลูกมีความผิดปกติตั้งแต่กำเนิด หรือเกิดภายหลัง อย่างไรก็ตามภาวะดังกล่าวสามารถรักษาได้ด้วยการทำ cervical cerclage แม้ว่าจะใช้แต่ประวัติอย่างเดียวเป็นเกณฑ์การคัดเลือกโดยไม่ได้ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกจริง ๆ ก็ตาม ดังหลักฐานสนับสนุนที่ได้เคยมีการทำการศึกษาไว้ก่อนหน้านี้ ทั้งการศึกษาแบบ observational study และ randomized trials (20,21) ซึ่งได้แนะนำว่าควรมีการทำ cervical cerclage ในช่วงอายุครรภ์ 12-14 สัปดาห์ในหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าเกณฑ์ดังนี้คือ

  1. มีการแท้งซ้ำอย่างน้อย 2 ครั้งติดต่อกันในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์หรือมีการคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 34 สัปดาห์ 3 ครั้งขึ้นไป
  2. มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ cervical insufficiency เช่น เคยผ่านการตัดปากมดลูกเพื่อการรักษาหรือเคยมีการฉีกขาดของปากมดลูกในครรภ์ก่อน หรือในหญิงที่เคยคลอดมาแล้วและมีการดำเนินการคลอดที่เร็วกว่าปกติ
  3.  ได้รับการวินิจฉัยแยกโรคและภาวะอื่น ๆ ที่อาจทำให้เกิดการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด เช่น มีการติดเชื้อ เลือดออกจากรก หรือในครรภ์แฝด เป็นต้น

 

นอกจากการทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าเกณฑ์การคัดเลือกดังที่ได้กล่าวมาแล้ว หญิงตั้งครรภ์นั้น ๆ จะได้รับการรักษาด้วยการให้ 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate สัปดาห์ละ 1 ครั้งตั้งแต่อายุครรภ์ 16-36 สัปดาห์ด้วย (22,23) แม้ว่าที่ผ่านมายังไม่มีการศึกษาแบบ randomizes trials ที่สนับสนุนว่า ในหญิงที่ตั้งครรภ์ที่มีข้อบ่งชี้จากประวัติในการทำ cervical cerclage เมื่อรักษาร่วมกับการให้โปรเจสเตอโรนแล้วจะมีประสิทธิภาพในการรักษามากขึ้นก็ตาม

2. การคัดเลือกหญิงตั้งครรภ์ที่ควรได้รับการตรวจติดตามความยาวของปากมดลูก และมีข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

เนื่องจากหญิงตั้งครรภ์ส่วนใหญ่เข้าข่ายสงสัยว่ามีภาวะ Cervical insufficiency แต่ยังไม่เข้าเกณฑ์การคัดเลือกเพื่อมาทำ cervical cerclage โดยข้อบ่งชี้จากประวัติ ในกรณีนี้จึงอาจจะเริ่มต้นด้วยการตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกด้วยการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด ร่วมกับการให้17-alpha-hydroxyprogesterone caproate เพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนด และทำ cervical cerclage เมื่อความยาวของปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตร เนื่องจากมีหลักการและเหตุผลดังนี้

  1. มีหลักฐานว่าการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดชัดเจน (24)
  2. จากการทำ systemic review ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดโดยไม่ทราบสาเหตุพบว่า การวัดความยาวของปากมดลูกในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์นั้น สามารถใช้ทำนายความเสี่ยงของการเกิดการคลอดก่อนกำหนดซ้ำได้ โดยพบว่าการตรวจพบความยาวของปากมดลูกที่น้อยกว่า 25 มิลลิเมตรที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์สามารถทำนายการคลอดก่อนอายุครรภ์ 35 สัปดาห์ได้ โดย sensitivity เท่ากับ 65.4% และมี specificity เท่ากับ 75.5% มีค่า positive predictive value เท่ากับ 33% และมี negative predictive value ถึง 92% ยิ่งมีการสั้นลงของปากมดลูกมากเท่าไหร่ยิ่งสามารถทำนายได้แม่นยำมากขึ้นเท่านั้น (24)
  3. จากการศึกษาแบบ randomized trials พบว่า การให้โปรเจสเตอโรนเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดเริ่มที่อายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดโดยไม่ทราบสาเหตุและให้ต่อเนื่องไปจนถึงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์จะช่วยลดการเกิดการคลอดก่อนกำหนดซ้ำในครรภ์ต่อมาได้ (22,23)
  4. การทำ cervical cerclage ในรายที่ทราบแน่นอนแล้วว่ามีปากมดลูกสั้นกว่าปกติจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดมีประสิทธิภาพในการลดการเกิดการคลอดก่อนกำหนด (25) โดยดูได้จากผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์เมื่อเทียบกับในหญิงตั้งครรภ์ที่ได้ทำ cervical cerclage โดยใช้ประวัติเป็นข้อบ่งชี้ และวิธีดังกล่าวนี้สามารถจะลดการนำหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าข่ายสงสัยภาวะ cervical insufficiency มาทำ cervical cerclage โดยไม่มีข้อบ่งชี้ได้ถึง 60% (26) ข้อดีของการทำ cervical cerclage นั้นก็คือทำให้ปากมดลูกแข็งแรงขึ้น (27) ช่วยป้องกันไม่ให้ถุงน้ำคร่ำยื่นลงมา และทำให้มีมูกที่ปากมดลูกคงอยู่ที่เดิมเพื่อป้องกันอีกชั้น
  5. จาก meta-analysis ของการศึกษาแบบ randomized trial ในหญิงตั้งครรภ์เดี่ยวและเคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดที่มีปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ พบว่าช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการตายของทารกแรกเกิดได้อย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ ทั้งนี้เนื่องมาจากกว่า การทำ cervical cerclage สามารถลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดได้นั่นเอง (25)
  6. ใน meta-analysis ของการศึกษาแบบ randomized trial อีกฉบับหนึ่งที่ทำการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์เดี่ยวและมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดที่ได้รับการดูแลโดย การตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกและทำ cervical cerclage เมื่อพบว่าปากมดลูกสั้นลง หรือ ได้ทำ cervical cerclage โดยอาศัยข้อบ่งชี้จากประวัติ พบว่ามีอัตราการเกิดการคลอดก่อนกำหนดคือทั้งก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์และที่อายุครรภ์ก่อน 34 สัปดาห์ไม่แตกต่างกัน รวมถึงอัตราการตายของทารกแรกคลอดก็ไม่แตกต่างกัน (26)

การตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกโดยทั่วไปจะเริ่มทำที่อายุครรภ์ 14 สัปดาห์ แต่อาจจะเริ่มก่อนตั้งแต่ 12 สัปดาห์ได้ในหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก ๆ ในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ มีการแท้งซ้ำ หรือเคยผ่านการตัดปากมดลูกด้วยวิธีการ cold knife conization มาก่อน(28) ส่วนในหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ 28-36 สัปดาห์ แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองในช่วงอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ ตราบใดที่ปากมดลูกยังคงมีความยาวมากกว่า 30 มิลลิเมตร จะทำการตรวจซ้ำทุก ๆ 2 สัปดาห์เพื่อดูความเปลี่ยนแปลงไปจนกระทั่งอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ แต่ถ้าหากว่ามีการสั้นลงของปากมดลูกมาอยู่ในช่วง 25-29 มิลลิเมตร จะทำการตรวจคัดกรองเร็วขึ้นเป็นทุก ๆ 1 สัปดาห์ ทั้งนี้เนื่องจากคาดการณ์ไว้ว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกไปมากพอจนทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดได้หรือเกิดถุงน้ำคร่ำแตกรั่ว ภายใน 3-6 สัปดาห์หลังจากนั้น (29) สาเหตุที่ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกถึงแค่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์นั้น เนื่องจากไม่นิยมทำ cervical cerclage ภายหลังอายุครรภ์ดังกล่าวแล้ว

ส่วนการให้โปรเจสเตอโรนนั้นจะให้ต่อไปจนถึงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ แม้ว่าจะทำ cervical cerclage หรือไม่ก็ตาม ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาใดที่รายงานว่าผลของการตั้งครรภ์ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการทำ cervical cerclage ร่วมกับการให้โปรเจสเตอโรนมีผลลัพธ์ที่ดีกว่าอย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ แต่มีการศึกษาหนึ่งพบว่าอัตราการคลอดก่อนกำหนดมีแนวโน้มลดลงในกลุ่มที่ได้รับโปรเจสเตอโรนร่วมกับการทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์ที่ทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (30)

ล่าสุด The American College of Obstetricians and Gynecologists ได้ลงความเห็นว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อนควรได้รับโปรเจสเตอโรนระหว่างการตั้งครรภ์ และควรได้รับการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดตั้งแต่อายุครรภ์ 16 สัปดาห์ และเมื่อพบว่ามีความยาวของปากมดลูกน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ ควรจะได้รับการรักษาด้วยการทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ซึ่งการรักษาดังกล่าวจะช่วยลดการคลอดก่อนกำหนดได้อย่างมีนัยยะสำคัญ (19)

หญิงตั้งครรภ์เดี่ยวที่ไม่มีประวัติของการคลอดก่อนกำหนด แต่มีปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้การคลอดก่อนกำหนดได้

ในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ เป็นกลุ่มที่พบว่ามีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด เช่น มีมดลูกที่ผิดปกติ เคยผ่านการผ่าตัดที่ปากมดลูกมาก่อน หรือเคยทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์ด้วยการถ่างขยายปากมดลูก ซึ่งได้มีความพยายามที่จะศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่างการคลอดก่อนกำหนดกับความยาวของปากมดลูกของหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ แต่ยังมีข้อมูลค่อนข้างจำกัด (31-33) อย่างไรก็ตามพบว่า อัตราการคลอดก่อนกำหนดในหญิงตั้งครรภ์ดังกล่าวมีความแตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษาขึ้นอยู่กับความยาวของปากมดลูกที่ใช้ในแต่ละอายุครรภ์ที่ทำการวัดความยาวของปากมดลูก (34) และขณะนี้ยังไม่มีการศึกษาแบบ randomized trials เกี่ยวกับกลุ่มหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้

โดยทั่วไปในหญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเนื่องจากมีปัจจัยเสี่ยง แต่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน ควรได้รับการตรวจทางช่องคลอดด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง เพื่อวัดความยาวของปากมดลูก 1 ครั้งระหว่างอายุครรภ์ 18-24 สัปดาห์ และทำการรักษาเมื่อพบว่า ปากมดลูกสั้นกว่า 20 มิลลิเมตร ด้วยการให้โปรเจสเตอโรนทางช่องคลอด (table2) ซึ่งจะช่วยลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดและช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการตายในทารกแรกเกิดได้อย่างมีประสิทธิภาพและคุ้มค่าต่อการรักษา (35-38)

หญิงตั้งครรภ์ที่พบว่าปากมดลูกสั้นที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์โดยที่ไม่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดหรือไม่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน

หญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้คือว่าไม่เข้าตามเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ดังที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้น แต่ก็พบว่ามีการคลอดก่อนกำหนดในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ประมาณ 30% และแม้ว่าส่วนใหญ่จะคลอดครบกำหนดได้ แต่ก็มีหลักฐานจากการทำ randomized trials และคำแนะนำของ The American College of Obstetricians and Gynecologists ที่กล่าวว่าเมื่อตรวจทางช่องคลอดด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงที่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์หรือต่ำกว่า แล้วพบว่าปากมดลูกสั้นกว่า 20 มิลลิเมตร เมื่อได้รักษาด้วยการให้โปรเจสเตอโรนทางช่องคลอดก็สามารถจะลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดได้ (19,35,39,) ช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการเสียชีวิตของทารกแรกเกิดได้เช่นกัน โดยขนาดที่ให้ในการศึกษานี้คือ แบบ 90 mg gel หรือ 200 mg micronized แต่ไม่แนะนำให้ทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้เนื่องจากว่ามีการศึกษาแล้วว่าไม่มีประโยชน์ในการลดการคลอดก่อนกำหนดได้ ดังจะเห็นได้จากการทำ meta-analysis โดยนำการศึกษาแบบ randomized trials ในหญิงตั้งครรภ์ที่มาตรวจแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น โดยไม่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดอย่างอื่น แบ่งเป็น 2 กลุ่มคือกลุ่มที่ได้ทำ cervical cerclage และไม่ได้ทำ cervical cerclage แล้วพบว่าไม่ได้ช่วยลดการคลอดก่อนกำหนดคือก่อน 35 สัปดาห์ (40) ส่วนในกลุ่มที่เป็นครรภ์แฝดพบว่าการทำ cervical cerclage ยิ่งทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนด (40)

หญิงตั้งครรภ์ที่ตรวจร่างกายแล้วพบว่าปากมดลูกเปิดและเห็นถุงน้ำคร่ำที่ปากมดลูกที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์

หญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์ที่ตรวจร่างกายแล้วพบว่าปากมดลูกเปิดและมองเห็นถุงน้ำคร่ำที่ปากมดลูกโดยไม่มีอาการนั้นพบได้น้อยมาก ในกรณีอาจจะพบจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดแล้วพบว่าปากมดลูกสั้นมาก คือ น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร การดูแลหญิงตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้ขึ้นอยู่กับว่ามีภาวะอื่นแทรกซ้อนที่ต้องให้คลอดในขณะนี้หรือไม่ เช่น มีการติดเชื้อ มีน้ำเดิน หรือเลือดออกมากทางช่องคลอด ถ้าหากไม่มีภาวะดังที่กล่าวมา สิ่งที่ต้องพิจารณาต่อคืออายุครรภ์ในขณะนั้น และดูว่าปากมดลูกเปิดไปมากน้อยเพียงใด ถ้าเป็นช่วงอายุครรภ์ที่ยังไม่สามารถจะเลี้ยงรอดได้ การรักษาจะมุ่งเน้นเพื่อยืดอายุครรภ์ให้ได้มากที่สุด แต่ในบางราย อาจเลือกที่จะยุติการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะในกรณีที่มีการแตกของถุงน้ำคร่ำแล้วหรือปากมดลูกเปิดมากกว่า 4 เซนติเมตร แต่ถ้าอายุครรภ์มากพอที่จะเลี้ยงรอดแล้ว เป้าหมายในการรักษาจะเป็นทั้งเพื่อยืดอายุครรภ์และให้ยาเพื่อช่วยให้ทารกสามารถคลอดแล้วอยู่รอดมากที่สุดเหมือนการรักษาในกลุ่มที่มีการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดทั่วไป

ในบางรายที่มีปากมดลูกเปิดมากและเห็นว่ามีถุงน้ำคร่ำยื่นลงมา ถือว่าเป็นข้อบ่งชี้จากการตรวจร่างกายในการทำ cervical cerclage จากการศึกษาพบว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์และได้ทำ cervical cerclage สามารถที่จะยืดอายุครรภ์และช่วยให้ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ดีขึ้นได้ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่รักษาแบบเฝ้าดูอาการ (41-43) ซึ่งก็แตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษา อย่างไรก็ตามหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ต้องไม่มีการติดเชื้อซ่อนอยู่ ไม่มีอาการเจ็บครรภ์คลอดจริง และไม่มีเลือดออกทางช่องคลอดจึงจะมาทำวิธีนี้ได้

ในหญิงที่ไม่มีอาการแสดงของการติดเชื้อที่อื่น อาจจะให้ทำการเจาะเอาน้ำคร่ำมาตรวจเพื่อหาว่ามีการติดเชื้อซ่อนอยู่หรือไม่ เนื่องจากโอกาสที่จะมีการติดเชื้อในน้ำคร่ำจะมากขึ้นถ้าปากมดลูกเปิดมากกว่า 2 เซนติเมตร หรือทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่ามีถุงน้ำคร่ำหนา มีการแยกตัวของถุงน้ำคร่ำกับโพรงมดลูก หรือพบว่ามี sludge หรือ debris ในน้ำคร่ำ เนื่องจากเชื่อว่ามีความเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อซึ่งจะนำมาสู่การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดได้ (18, 44, 45)

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยทำ cervical cerclage แล้วประสบความสำเร็จในครั้งก่อน

แม้ว่าจะเคยทำ cervical cerclage แล้วประสบความสำเร็จสามารถคลอดเมื่อครบกำหนดได้ก็ไม่ได้หมายความว่า หญิงตั้งครรภ์ดังกล่าวมีภาวะ Cervical insufficiency จริงที่รักษาได้ด้วยการทำ cervical cerclage เพราะหลายครั้งที่พบว่าการที่ปากมดลูกบางตัวลงก่อนกำหนดก็ยังสามารถจะตั้งครรภ์ต่อไปได้แม้ว่าจะไม่ได้ทำ cervical cerclage เลยก็ตาม ดังจะเห็นได้จากมีการศึกษาแบบ randomized trial ที่พบว่า 60% ของหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดหรือมีการแท้งซ้ำ ๆ ปากมดลูกก็ยังคงมีความยาวมากกว่า 25 มิลลิเมตร และไม่มีการอัตราการแท้งซ้ำหรือการคลอดก่อนกำหนดที่เพิ่มมากขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้ cervical cerclage ก็ตาม (27,41,46-48) นอกจากนี้การทำ cervical cerclage ในรายที่เคยประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์ที่ผ่านมา ก็ไม่มีความจำเป็นจะต้องทำทุกครั้งที่ตั้งครรภ์ด้วย

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยทำ cervical cerclage ด้วยข้อบ่งชี้ที่ไม่ถูกต้องเท่าที่ควร โดยเฉพาะในกลุ่มที่แม้ว่าจะตัดปมที่ทำ cervical cerclage แล้วที่อายุครรภ์ 36-37 สัปดาห์ก็ยังไม่มีการเจ็บครรภ์คลอดภายใน 2 สัปดาห์ ถือว่าในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปก็ไม่ได้มีข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage จากประวัติที่ว่าเคยทำมาก่อน แต่อาจจะแนะนำให้ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกเพื่อเป็นการคัดกรองแทน (26)

หญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ประสบความสำเร็จจากการทำ cervical cerclage

การทำการผูกปากมดลูกจากทางหน้าท้อง (Transabdominal cerclage) อาจจะเป็นอีกวีธีที่นำมาใช้ในกรณีที่การทำ cervical cerclage แล้วไม่สำเร็จในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนด

การรักษาด้วยวิธีอื่นที่พิสูจน์แล้วว่าไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอในการรักษาภาวะ cervical insufficiency

การใช้เครื่องพยุง (Pessary) ทางช่องคลอด

การใช้เครื่องพยุงทางช่องคลอดจะทำให้แนวแกนของปากมดลูกเปลี่ยนแปลงและทำให้น้ำหนักของมดลูกออกจากแนวแกนของปากมดลูก จากการรวบรวมข้อมูลพบว่าประโยชน์จากการใช้เครื่องพยุงดังกล่าวกับการป้องกันการคลอดก่อนกำหนดยังไม่แน่นอน (49) เพราะขณะนี้ยังไม่มี randomized trials ที่เปรียบเทียบการรักษาด้วยเครื่องพยุงทางช่องคลอดกับการรักษาอื่น ๆ เช่นการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) แต่ก็มีบางการศึกษาที่พบว่าประสิทธิภาพนั้นเทียบเท่ากับการทำ cervical cerclage เลยทีเดียว (50) แต่อย่างไรก็ตามยังมีรายงานเกี่ยวกับการใช้น้อยและยังไม่เป็นที่แนะนำให้มาใช้ในทางคลินิก

Indomethacin

จากการทบทวนข้อมูลจากการศึกษาแบบ randomized trial พบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดแต่มีปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตรขณะที่อายุครรภ์ 14-27 สัปดาห์ที่ได้รับ indomethacin เพื่อรักษาแต่ไม่ได้ทำการเย็บผูกปากมดลูก ไม่ได้ลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่อายุครรภ์ 35 สัปดาห์ แต่อาจจะลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์ (51) ถึงอย่างไรยังคงต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความเสี่ยงและประสิทธิภาพในการรักษาด้วยวิธีนี้

การใช้ยาปฏิชีวนะ

ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลที่มากเพียงพอที่จะนำยาปฏิชีวนะมาใช้ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ cervical insufficiency ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนด มีปากมดลูกสั้นที่พบว่ามีการเปิดของปากมดลูกแล้ว

การเปลี่ยนแปลงกิจวัตรประจำวัน

ยังไม่มีการศึกษาที่ดีพอในเรื่องการจำกัดกิจวัตรประจำวันบางอย่าง เช่นการทำงาน ออกกำลังกาย การมีเพศสัมพันธ์ ว่ามีผลต่อการคลอดก่อนกำหนดหรือไม่ โดยเฉพาะเรื่องการมีเพศสัมพันธ์ยังคงไม่มีข้อมูลว่าสามารถทำได้อย่างปลอดภัยในหญิงที่คลอดก่อนกำหนดเนื่องจากมีปากมดลูกเปิดก่อนกำหนด (52) ดังนั้นจึงต้องพิจารณาเป็นราย ๆ แต่โดยทั่วไปแนะนำให้หลีกเลี่ยงในรายที่มีทั้งประวัติคลอดก่อนกำหนด และมีปากมดลูกสั้น

Summary and recommendations

  • ภาวะ cervical insufficiency คือการที่ปากมดลูกไม่มีความแข็งแรงมากพอทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดได้ในหญิงตั้งครรภ์ ซึ่งมักจะเกิดในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์
  • ภาวะ cervical insufficiency อาจจะเกิดได้ตั้งแต่แรกเกิด หรือจากภายหลัง หญิงที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะดังกล่าว คือหญิงที่เคยผ่านการทำหัตถการ เช่น การขูดมดลูก การตัดปากมดลูก มีโรคประจำตัวเกี่ยวกับความผิดปกติของ collagen หรือมีปากมดลูก หรือมดลูกที่ผิดปกติแต่กำเนิด
  • การวินิจฉัยภาวะ cervical insufficiency สามารถใช้ได้ทั้งประวัติเพียงอย่างเดียว หรือใช้ทั้งประวัติและการวัดความยาวของปากมดลูกโดยการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด โดยประวัติที่ชี้นำให้นึกถึงภาวะนี้ คือประวัติการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์โดยที่มีปากมดลูกเปิดโดยไม่มีการเจ็บครรภ์คลอดนำมาก่อน ส่วนการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงวัดความยาวทางช่องคลอดจะวินิจฉัยเมื่อปากมดลูกมีความยาวน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรหรือมีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกจากการตรวจร่างกายก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ ร่วมกับมีประวัติดังนี้คือ
    • มีการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ 14-36 สัปดาห์ หรือ
    • มีปัจจัยเสี่ยงที่จะทำให้เกิดภาวะ cervical insufficiency อยู่แล้ว
  • ในหญิงที่มีประวัติการแท้งอย่างน้อย 2 ครั้งขึ้นไป หรือคลอดก่อนกำหนดอย่างน้อย 3 ครั้งและมีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด cervical insufficiency แนะนำให้ทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ได้เลยโดยอาศัยข้อบ่งชี้จากประวัติดังกล่าว
  • ในหญิงที่สงสัยภาวะ cervical insufficiency และมีภาวะคลอดก่อนกำหนดแต่ไม่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัยโดยการใช้ประวัติเพื่อทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ควรได้รับการทำการคัดกรองวัดความยาวของปากมดลูกโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดตั้งแต่อายุครรภ์ 14-16 สัปดาห์ และแนะนำให้ทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) เมื่อปากมดลูกยากน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์
  • ในหญิงที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนดควรได้รับโปรเจสเตอโรนเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดในครรภ์ต่อไป

REFERENCES

  1.  Iwahashi M, Muragaki Y, Ooshima A, Umesaki N. Decreased type I collagen expression in human uterine cervix during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2231.
  2. Warren JE, Silver RM, Dalton J, et al. Collagen 1Alpha1 and transforming growth factor-beta polymorphisms in women with cervical insufficiency. Obstet Gynecol 2007; 110:619.
  3. Rackow BW, Arici A. Reproductive performance of women with müllerian anomalies. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19:229.
  4. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, et al. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:371.
  5. Kaufman RH, Adam E, Hatch EE, et al. Continued follow-up of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol 2000; 96:483.
  6. Vyas NA, Vink JS, Ghidini A, et al. Risk factors for cervical insufficiency after term delivery. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:787.
  7. Johnstone FD, Beard RJ, Boyd IE, McCarthy TG. Cervical diameter after suction termination of pregnancy. Br Med J 1976; 1:68.
  8. Shah PS, Zao J, Knowledge Synthesis Group of Determinants of preterm/LBW births. Induced termination of pregnancy and low birthweight and preterm birth: a systematic review and meta-analyses. BJOG 2009; 116:1425.
  9. Henriet L, Kaminski M. Impact of induced abortions on subsequent pregnancy outcome: the 1995 French national perinatal survey. BJOG 2001; 108:1036.
  10. Sjøborg KD, Vistad I, Myhr SS, et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86:423.
  11. Albrechtsen S, Rasmussen S, Thoresen S, et al. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: population based cohort study. BMJ 2008; 337:a1343.
  12. Taipale P, Hiilesmaa V. Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks’ gestation and the risk of preterm delivery. Obstet Gynecol 1998; 92:902.
  13. Heath VC, Southall TR, Souka AP, et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:312.
  14. Iams JD, Johnson FF, Sonek J, et al. Cervical competence as a continuum: a study of ultrasonographic cervical length and obstetric performance. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1097.
  15. Berghella V, Kuhlman K, Weiner S, et al. Cervical funneling: sonographic criteria predictive of preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:161.
  16. Hassan SS, Romero R, Berry SM, et al. Patients with an ultrasonographic cervical length < or =15 mm have nearly a 50% risk of early spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:1458.
  17. Rust OA, Atlas RO, Kimmel S, et al. Does the presence of a funnel increase the risk of adverse perinatal outcome in a patient with a short cervix? Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1060.
  18. Kusanovic JP, Espinoza J, Romero R, et al. Clinical significance of the presence of amniotic fluid ‘sludge’ in asymptomatic patients at high risk for spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:706.
  19. The American Collage of Obstetricians and Gynecologists. Incidentally detected short cervical length. Committee opinion no. 522. Obstet Gynecol 2012: 879-82
  20. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:516.
  21. Iams JD, Berghella V. Care for woman with prior preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 89
  22. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:419.
  23. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003; 348:2379.
  24. Crane JM, Hutchens D. Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31:579.
  25. Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 117:663.
  26. Berghella V, Mackeen AD. Cervical length screening with ultrasound-indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 118:148.
  27. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1.
  28. Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies? Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:140.
  29. Iams JD, Cebrik D, Lynch C, et al. The rate of cervical change and the phenotype of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2011.
  30. Berghella V, Figueroa D, Szychowski JM, et al. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:351.e1.
  31. Visintine J, Berghella V, Henning D, Baxter J. Cervical length for prediction of preterm birth in women with multiple prior induced abortions. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31:198.
  32. Airoldi J, Berghella V, Sehdev H, Ludmir J. Transvaginal ultrasonography of the cervix to predict preterm birth in women with uterine anomalies. Obstet Gynecol 2005; 106:553.
  33. Berghella V, Pereira L, Gariepy A, Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1393.
  34. Berghella V, Roman A, Daskalakis C, et al. Gestational age at cervical length measurement and incidence of preterm birth. Obstet Gynecol 2007; 110:311.
  35. Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:18.
  36. DeFranco EA, O’Brien JM, Adair CD, et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:697.
  37. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, et al. Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:548.e1.
  38. Werner EF, Han CS, Pettker CM, et al. Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:32.
  39. Fonseca EB, Celik E, Parra M, et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007; 357:462.
  40. Berghella V, Odibo AO, To MS, et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005; 106:181.
  41. Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, et al. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial (CIPRACT): study design and preliminary results. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:823.
  42. Pereira L, Cotter A, Gómez R, et al. Expectant management compared with physical examination-indicated cerclage (EM-PEC) in selected women with a dilated cervix at 14(0/7)-25(6/7) weeks: results from the EM-PEC international cohort study. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:483.e1.
  43. Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. Management of cervical insufficiency and bulging fetal membranes. Obstet Gynecol 2006; 107:221.
  44. Espinoza J, Gonçalves LF, Romero R, et al. The prevalence and clinical significance of amniotic fluid ‘sludge’ in patients with preterm labor and intact membranes. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:346.
  45. Gorski LA, Huang WH, Iriye BK, Hancock J. Clinical implication of intra-amniotic sludge on ultrasound in patients with cervical cerclage. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36:482.
  46. Guzman ER, Forster JK, Vintzileos AM, et al. Pregnancy outcomes in women treated with elective versus ultrasound-indicated cervical cerclage. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:323.
  47. To MS, Palaniappan V, Skentou C, et al. Elective cerclage vs. ultrasound-indicated cerclage in high-risk pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:475.
  48. Groom KM, Bennett PR, Golara M, et al. Elective cervical cerclage versus serial ultrasound surveillance of cervical length in a population at high risk for preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 112:158.
  49. Abdel-Aleem H, Shaaban OM, Abdel-Aleem MA. Cervical pessary for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD007873.
  50. Acharya G, Eschler B, Grønberg M, et al. Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 2006; 273:283.
  51. Berghella V, Rust OA, Althuisius SM. Short cervix on ultrasound: does indomethacin prevent preterm birth? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:809.
  52. Yost NP, Owen J, Berghella V, et al. Effect of coitus on recurrent preterm birth. Obstet Gynecol 2006; 107:793.

 

Read More

Pathogenesis and treatment of infertility in woman with endometriosis

Pathogenesis and treatment of infertility in woman with endometriosis

แพทย์หญิง ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.นพ.อภิชาติ โอฬารรัตนชัย


สาเหตุของภาวะมีบุตรยากนั้นเกิดขึ้นได้จากหลายประการ สาเหตุจาก ovulatory disorders, tubal obstruction และภาวะ semen abnormality นั้นเป็นภาวะที่สามารถวินิจฉัยได้โดยง่าย และเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก ได้ถึง 65% (1) สาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่สำคัญอีกสาเหตุหนึ่งเกิดจากภาวะ endometriosis ซึ่งมีในการศึกษาหนึ่งพบภาวะ endometriosis ได้ถึง 25-35 % ในฝ่ายหญิงของคู่สมรสที่มาด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (2) ส่วนสาเหตุอื่น ๆ ที่นอกเหนือจากนี้ อาจจัดให้อยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า unexplained infertility

                ถึงแม้ว่าภาวะ endometriosis จะเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ไม่ถึงกับทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ ปัจจุบันด้วยเทคโนโลยีของการผ่าตัด การกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ (ovulation induction) ร่วมกับการทำ intrauterine insemination และการทำ in vitro fertilization สามารถช่วยให้สตรีที่มีภาวะ endometriosis สามารถตั้งครรภ์ได้เช่นกัน

Pathogenesis of infertility

กระบวนการที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis นั้น ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่ และยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้ชัดเจน อย่างไรก็ตามมีความเชื่อว่าจะมีความเกี่ยวข้องกับกับภาวะความรุนแรงของโรค ซึ่งสำหรับ endometriosis นั้น การจำแนกความรุนแรงของโรค จะใช้ the American society of reproductive medicine (ASRM) staging system ซึ่งเป็น surgical staging ระดับความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่พบ ectopic tissue เล็กน้อย ไปจนถึง ทำให้เกิด severe anatomic distortion ดังรูป

รูปที่ 1 Classification of endometriosis

ถึงแม้ว่า endometriosis stage I หรือ II อาจจะเป็น abnormal finding ที่พบได้จากการสืบค้นหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ยังไม่พบหลักฐานที่สนับสนุนอย่างแน่ชัดว่า early stage ของ endometriosis นั้นเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่แท้จริงในผู้ป่วยเหล่านี้ มีเพียงข้อสันนิษฐานที่อาจเป็นไปได้ว่าในผู้ป่วยที่เป็น minimal หรือ mild endometriosis อาจมีการสร้าง prostaglandin, metalloproteinases, cytokines และ chemokines (3) จาก endometriotic tissue มากเกินไป ทำให้มี inflammatory process เกิดขึ้น แล้วไปรบกวนการทำงานของ ovary, peritoneum, tube ตลอดจน endometrial function จึงทำให้เกิดความบกพร่องของกระบวนการ folliculogenesis, fertilization และ implantation ตามมา (4)

                มีงานวิจัยที่ช่วยสนับสนุนข้อสันนิษฐานดังที่ได้กล่าวมาบางงานวิจัย พบว่า ในหญิงที่มีภาวะ endometriosis จะมีจำนวน macrophage และ cytokines เช่น IL-1, IL-6 เพิ่มมากขึ้นใน peritoneal fluid (4,5) ซึ่งจะทำให้ไปยับยั้ง sperm function (6) และ ciliary function ใน in vitro (7) อันจะทำให้เกิดปัญหาเรื่อง fertilization ตามมา หรืออาจมีปัญหาที่ endometrium เอง ทำให้แม้ว่าจะเป็น endometrium ที่อยู่ในตำแหน่งปกติ แต่มีการทำงานที่ผิดปกติไป จึงไม่สามารถเกิดการ implantation ได้ (4) นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่เป็น endometriosis อาจมีภาวะดื้อต่อ progesterone เนื่องจากมีการสร้าง estradiol ขึ้นบน endometrium (5), มีการลดลงของ progesterone receptor หรือ progesterone coactivators เช่น Hic-5 ใน endometrium อีกด้วย (8)

รูปที่ 2 Effect of endometriosis on human reproduction

ในรายที่เป็น moderate หรือ severe endometriosis นั้นมีหลักฐานสนับสนุนมากกว่าว่า อาจจะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่น มีการศึกษาหนึ่งในลิงโดยใช้วิธีการทำให้ลิงนั้นมีภาวะ endometriosis พบว่า ในกลุ่มที่เป็น control group มีอัตราการตั้งครรภ์มากถึง 40% ในขณะที่ ในลิงที่เป็น advanced endometriosis มีอัตราการตั้งครรภ์ 12% และ ไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นเลยในลิงที่มี ovarian adhesion ร่วมด้วย (9) จะเห็นได้ว่า endometriosis ที่ไม่รุนแรงไม่ได้มีผลต่อการตั้งครรภ์มากเท่าใดนัก ส่วนผู้ป่วย endometriosis ที่มี major pelvic adhesion ร่วมด้วยอาจจะเกิดภาวะมีบุตรยากจาก impaired oocyte release หรือมีการขัดขวางไม่ให้ sperm เข้ามาสู่ peritoneal cavity หรือไปยับยั้งการทำงานของท่อรังไข่ในการพัดโบกเอา sperm เข้ามา

                อัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงในผู้ป่วยที่มี advanced endometriosis เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่เป็น early stage หรือมี tubal factor infertility อาจเกิดจากการลดลงของจำนวน ovarian follicle ที่เร็วกว่าปกติ หรือมีความผิดปกติของ folliculogenesis (10) หรือ oozyte มีความสามารถในการ fertilization ลดลง ยิ่งถ้ามีประวัติของการผ่าตัดของรังไข่มาก่อนหน้านี้ยิ่งทำให้อัตราการตั้งครรภ์นั้นลดลงไปอีก (11)

Approach to treatment

การตัดสินใจว่าจะใช้วิธีใดในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น เป็นเรื่องค่อนข้างยาก เนื่องจากงานวิจัยแบบ Randomized controlled Trials ที่จะเปรียบเทียบวิธีการและประสิทธิภาพในการรักษาแต่ละวิธีนั้นยังมีน้อย (13) แต่จากข้อมูลที่ผ่านมาพบกว่าการรักษาที่ได้ผล ได้แก่ conservative surgical therapy และ assisted reproductive technologies ส่วนการรักษาด้วยยานั้น มักจะไม่ค่อยได้ผล (12)

สิ่งที่นำมาพิจารณาในการรักษาผู้ป่วย endometriosis ที่เป็นคู่สมรสที่มีบุตรยาก ได้แก่ (13)

  • อายุของฝ่ายหญิง
  • ระยะเวลาของการมีบุตรยาก
  • ภาวะมีบุตรยากนี้มี male factor ร่วมด้วยหรือไม่
  • ระยะเวลาที่เข้ารับการรักษา
  • มีภาวะ pelvic pain ร่วมด้วยหรือไม่
  • stage of endometriosis
  • ประวัติทางครอบครัวอื่น ๆ
  • ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย

ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น จะต้องหาสาเหตุและรักษาโรคที่สามารถรักษาได้ก่อน ถ้าในบางสถาบัน สามารถทำ laparoscopy ได้ ก็จะสามารถช่วยวินิจฉัยแยกโรคได้ แต่สถาบันส่วนใหญ่อาจไม่ได้ใช่ laparoscopy ในการค้นหาสาเหตุของภาวะ infertility ทุกราย เนื่องจากจะต้องทำภายใต้การดมยาสลบ และอาจมีโอกาสต่อการเกิด complication ตามมาได้ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่ได้ทำ laparoscopy เพื่อวินิจฉัย แต่ผู้ป่วยมีอาการที่ทำให้สงสัยว่ามีภาวะ endometriosis จะเริ่มให้การรักษาในแบบเดียวกันการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ unexplained infertility ไปเลยก็ได้ คือ ได้รับ clomiphene citrate 3-4 cycle และการใช้วิธี intrauterine insemination (IUI) ร่วมกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีความเห็นว่าควรจะใช้ laparoscopy เพื่อเป็นการยืนยันการวินิจฉัยภาวะ endometriosis และวางแผนการรักษา (12)

ในกรณีที่เริ่มการรักษาเลย หากว่าการตั้งครรภ์ยังไม่เกิดขึ้นแม้ว่าจะได้ clomiphene และ ทำ IUI แล้ว สิ่งที่ควรทำต่อไปคือ

  1. 1.อาจจะต้องตัดสินใจที่จะส่องกล้อง laparoscopy เพื่อให้ได้ definitive diagnosis เรื่องของ staging ของ endometriosis และรักษาด้วยการผ่าตัดเบื้องต้นให้
  2. 2.ใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับใช้วิธี IUI
  3. 3.ใช้วิธี IVF

รูปที่ 3 Approach to treatment ในกรณีที่มี laparoscopy

ในผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 35 ปี ควรทำ laparoscopy เพื่อการ diagnosis และการรักษาด้วยการทำ resection of endometriosis ก่อน ภายหลังจากทำการรักษาแล้ว อาจจะให้เวลาแก่คู่สมรสอีก 6 เดือนเพื่อที่จะให้โอกาสในการที่จะพยายามที่จะมีบุตรด้วยตัวเอง ถ้าไม่สำเร็จจะเปลี่ยนไปใช้วิธีการกระตุ้นให้มีการตกไข่ด้วยการใช้ clomiphene ตามด้วยการฉีด gonadotropin ร่วมกับการทำ IUI หรือในบางรายอาจจะให้ clomiphene ร่วมกับการทำ IUI ไปเลยก็ได้ ส่วนในรายที่อายุมากแล้ว อาจจะไม่จำเป็นต้องทำ laparoscope แต่ควรไปทำการกระตุ้นด้วยไข่ด้วย gonadotropin ร่วมกับทำ IUI หรือในบางรายที่สามารถทำ laparoscope ได้ และสามารถผ่าตัด endometriosis ได้ด้วย ก็ควรจะลดระยะเวลาเพื่อที่จะใช้การกระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI ให้เร็วขึ้น ทั้งนี้เนื่องจากว่าในรายที่อายุมากแล้ว ยิ่งให้ intervention เร็วเท่าไหร่ยิ่งดีเพราะจำนวนของ ovarian folloicle เองก็จะลดลง ๆ ทุกที ในขณะที่ถ้าผู้ป่วยรายนี้สามารถทำ IVF ได้ การยืดระยะเวลาออกไป จะทำให้อัตราความสำเร็จจากการทำ IVF ก็จะลดลงไปด้วย โดยเฉพาะในรายที่รอยโรคเป็นไปมากแล้ว การทำ IVF เลยก็ถือว่าเป็นอีกทางเลือกที่ดีอีกทางเลือกหนึ่ง

ในกรณีที่คู่สมรสมีสาเหตุที่ทำให้มีภาวะมีบุตรยากหลายประการ เช่น มีปัญหาภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย มีปัญหาว่ามีจำนวนไข่ในฝ่ายหญิงลดลง อาจจะพิจารณาทำ IVF ไปเลยเนื่องจากการรักษาแบบ conservative therapy จะให้ผลเสียมากกว่า

Treatment of infertility in woman with endometriosis

  • Medical therapy

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ยาที่ใช้ในการรักษา endometriosis ในปัจจุบันนั้น จะยับยั้งการทำงานของ ovarian function และเป็น contraceptive drugs มากกว่า ดังนั้น จึงไม่มีข้อบ่งชี้ที่จะใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis ไม่ว่าจะเป็นการใช้เพื่อรักษาเดี่ยว ๆ หรือตามหลังการผ่าตัดก็ตาม (5) จากการศึกษาแบบ Randomized clinical trials พบว่าการรักษาด้วยการใช้ hormone อย่าง Danazol หรือ GnRH agonists เพื่อกดการโตของ endometriosis ไม่ช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยาก หรือเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์แต่อย่างใด (14-17) แต่พบว่าจะมีประสิทธิภาพในการช่วยลดอาการปวดจาก endometriosis มากกว่า

  • Surgical resection

การรักษาด้วยการผ่าตัดในผู้ป่วย endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope นั้น การวางแผนการรักษาในขั้นต่อไปจะขึ้นอยู่กับ operative findings ที่ได้จากการทำ laparoscope และผลจากการผ่าตัดผ่าน laparoscope ในครั้งนั้น ซึ่งแบ่งการรักษาตาม stage ของโรคได้ดังนี้

          Mild/minimal disease

สำหรับผู้ป่วยที่ เป็น mild/minimal endometriosis จากการศึกษาแบบ Randomized controlled trials พบว่า การทำ ablation หรือ excision ส่วนของ endometriosis ออก จะช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยากได้ ถือว่า cost-effective (14,18) ภายหลังจากผ่าตัด ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี จะให้โอกาสในการมีบุตรเอง 6 เดือน ก่อนที่จะใช้วิธีกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี นั้น กระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI อาจจะเริ่มได้เร็วกว่า 6 เดือนหลังจากที่ปล่อยให้คู่สมรสพยายามมีบุตรด้วยตัวเอง หรืออาจจะเริ่มทำทันทีหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ ซึ่งที่ผ่านมาพบกว่าผู้ป่วยเองก็เลือกที่จะทำการกระตุ้นไข่ ร่วมกับทำ IUI เลยมากกว่าเนื่องจากความกังวลใจต่อการรักษา

          Moderate/ severe disease

รายที่โรค endometriosis เป็นแบบ moderate หรือ severe endometriosis การผ่าตัดจะผ่าตัดเอา ovarian endometrioma ตลอดจน superficial หรือ deep implants ของ endometriosis และ ส่วนที่เป็น pelvic adhesions ออกเพื่อให้กายวิภาคของอุ้งเชิงกรานและการทำงานกลับมาเป็นปกติ แม้ว่าประสิทธิภาพของการผ่าตัดเพื่อเลาะส่วนของ advanced endometriosis ออกเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากจะยังไม่มี Randomized trials พิสูจน์ว่าได้ผลจริง แต่ข้อมูลจาก nonrandomized study บางฉบับก็สรุปว่ามีความเป็นไปได้ที่โอกาสการตั้งครรภ์จะเพิ่มมากขึ้นหลังการทำ laparoscopy หรือ laparotomy ในการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย severe endometriosis (19) นอกจากนี้ยังมี observational study อื่น ๆ ที่กล่าวว่า ในผู้ป่วย endometriosis Stage III/IV ที่ไม่มี infertility factor อื่น การทำ conservative surgery ด้วย laparoscopy หรือ laparotomy จะช่วยเพิ่มโอกาสในการมีบุตรได้มากขึ้น (12) และแม้ว่าท้ายที่สุดแล้วต้องทำ IVF อยู่ดี แต่การผ่าตัดเพื่อเลาะ deep infiltrating endometriosis โดยใช้ laparoscope จะก็ช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ได้ (20)

ถ้าหากว่าการผ่าตัดในรายที่เป็น advanced stage endometriosis สำเร็จไปได้ด้วยดี การเริ่มการกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ก็จะสามารถทำได้ทันทีภายหลังจากผ่าตัดหรือจะให้โอกาสในการพยายามมีบุตรเอง 3-6 เดือนก่อนก็ได้เช่นเดียวกับในรายที่เป็น mild stage อย่างไรก็ตามหลังการผ่าตัด ถ้าหากว่าส่วนของ fallopian tube ยังไม่กลับสู่สภาพปกติ ยังมี adhesion มาก หรือว่ารอยโรคยังมีความรุนแรงอยู่ การทำ IVF อาจจะเป็นทางเลือกที่ดีกว่าการกระตุ้นไข่ภายหลังจากการทำการผ่าตัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่เป็นหญิงอายุค่อนข้างมาก หรือว่ามีปัจจัยเรื่องการมีบุตรยากจากทางด้านฝ่ายชายด้วย

          Repeated surgical resection

ในการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย endometriosis ควรจะทำให้บรรลุผลการรักษาโดยเร็ว และเสร็จสิ้นตั้งแต่การผ่าตัดครั้งแรกเพราะว่าหลังจากนี้ อาจจะมี periovarion adhesions ที่รุนแรงเกิดตามมาได้และจะไปรบกวนการทำงานของท่อนำไข่ในการพัดโบกไข่เข้ามาในท่อ ซึ่งถ้าหากว่าการผ่าตัดครั้งแรกไม่สามารถทำให้มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้ การผ่าตัดซ้ำก็มิได้มีประสิทธิภาพในการเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ใหม่แต่อย่างใด จาก systemic review พบว่า ภายหลังจากการผ่าตัดซ้ำในผู้ป่วยที่มี recurrent endometriosis ความสำเร็จในการตั้งครรภ์มีเพียง 25% ซึ่งนับว่าเป็นเพียงครึ่งหนึ่งของความสำเร็จจากการผ่าตัดในครั้งแรก และน้อยกว่าอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ดังนั้น แพทย์จึงควรพิจารณาถึงประโยชน์จากการทำการผ่าตัดครั้งที่สองหรือสามในการรักษาภาวะมีบุตรยาก กับความเสี่ยงในการผ่าตัดและโอกาสที่จะประสบความสำเร็จจากการเปลี่ยนไปทำ IVF แทน (21)

  • Ovulation induction plus IUI

ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี พบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากด้วยการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI ถือว่าเป็นการรักษาที่เหมาะสม ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี ขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานยืนยันชัดเจนว่าระหว่างการใช้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI จะให้ผลดีมากกว่าการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI แต่โดยส่วนใหญ่ แพทย์มักจะใช้ gonadotropin injection ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มากกว่าเนื่องจากว่าต้องการการกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle ด้วย

                จุดมุ่งหมายของการใช้ combined therapy คือ จะสามารถกระตุ้นให้เกิด follicle development ได้ ทำให้มีการตกไข่ และมีระดับของ progesterone ที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะ luteal phase ในขณะเดียวกัน ก็จะส่งอสุจิจำนวนมากเข้าไปใน reproductive tract เพื่อจะให้เกิดการ fertilization จากการศึกษาแบบ randomized trial ที่ผ่านมาพบว่า การกระตุ้นให้มีการตกไข่เมื่อใช้ร่วมกับการทำ IUI มักจะได้ผลดี และช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็น early stage endometriosis ได้ (22)

          Clomephene plus IUI

                จากการศึกษาจะเห็นว่ามีการกล่าวถึงการใช้ clomephene ร่วมกับ IUI ในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็มีบางท่านเชื่อว่าจะสามารถนำมาใช้กับผู้ป่วย endometriosis ระดับ advanced disease ที่ fallopian tubes ยังดี และได้มีการผ่าตัดเลาะ adhesion ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม อัตราการตั้งครรภ์จากการใช้ clomiphene กับ IUI จะลดลง ๆ ตามจำนวนรอบ โดยเฉพาะเมื่อให้ไปรอบ 3-4 cycle (23) ดังนั้นถ้าให้ clomiphene ไปแล้ว 3-4 รอบยังไม่มีการตั้งครรภ์ อาจจะเปลี่ยนไปเป็นใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับ IUI แทน ส่วนในผู้ป่วยที่รอยโรครุนแรงมาก มีอาการปวด สงสัยกว่าอาจจะเป็น persistent หรือ recurrent disease ควรจะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน

          Gonadotropin plus IUI

                ผู้ป่วยที่ผ่านการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene แล้วแต่ไม่ประสบผลสำเร็จ อาจจะลองเปลี่ยนมาใช้ gonadotropin injections ร่วมกับทำ IUI แทน หลักการของการใช้วิธีนี้ คือ ช่วยกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle กระตุ้น ovulation และ fertilization ซึ่งปัจจุบันมีการศึกษาแบบ randomized trials จำนวนมากที่สนับสนุนวิธีการนี้ ในการรักษาหญิงที่มีภาวะ mild endometriosis เมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ให้การรักษาอะไรเลย หรือการให้การรักษาด้วยวิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (24 – 26)

นอกจากนี้ได้มีการศึกษาที่ได้รับการสนับสนุนโดย the National Instituted of Health ศึกษาในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis หรือเป็น unexplained infertility ว่าการให้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI เป็นวิธีรักษาที่มีประสิทธิภาพ กว่าการทำ Intracervical insemination of sperm (ICI) หรือ Intrauterine insemination of sperm (IUI) เพียงอย่างเดียว (25) ข้อเสียหลัก ๆ ของการทำวิธีนี้ก็คือ อาจจะเพิ่มโอกาสการเกิดการตั้งครรภ์แฝดขึ้นได้ ดังนั้น แพทย์บางท่านจึงอาจจะข้ามวิธีการนี้ไป คือ หลังจากกระตุ้นด้วย clomiphene ไม่สำเร็จแล้ว ก็จะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน เนื่องจากสามารถจะควบคุมจำนวน embryo ที่จะนำไปฝังยัง uterus ได้

เช่นเดียวกับการให้ clomiphene พบว่าอัตราการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับ 3-4 cycle ของการฉีด gonadotropin และทำ IUI จะมีอัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงเรื่อย ๆ ตาม cycle แพทย์ จึงอาจจะต้องให้คำแนะนำถึงการเปลี่ยนการรักษาไปเป็นการทำ IVF แทนด้วย ส่วนในกรณีที่เป็น mild endometriosis ก็สามารถที่จะเลือกทำ IVF ได้เลยเช่นเดียวกัน เพราะเคยมีการศึกษาในหญิงที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี low stage endometriosis หรือ unexplained infertility ที่เคยได้ clomiphene กับ IUI มาก่อนนำมาสุ่มให้ได้รับการรักษาต่อด้วยการให้ FSH/IUI ต่อ 3 cycle ตามด้วย IVF อีก 6 cycle เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ IVF ไปเลย (27) พบว่า กลุ่มที่ได้ทำ IVF ต่อจะมีอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มสูงขึ้นกว่า ระยะเวลาจากได้รับการรักษาจนถึงการตั้งครรภ์นั้นจะน้อยกว่า และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า

  • In vitro fertilization

แม้ว่าการทำ IVF เป็นวิธีการที่ได้ผลดีที่สุดในการรักษาภาวะมีบุตรยาก และยังเป็นวิธีการที่มีอัตราการตั้งครรภ์สูงสุด แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบ Randomized trial ในกลุ่มประชากรที่มากพอ ที่จะพิสูจน์ประสิทธิภาพของการทำ IVF ในผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis (12) อย่างไรก็ตามได้มีการทำ meta – analysis ของการศึกษาแบบ observational study ถึงความสำเร็จของการตั้งครรภ์ด้วยวิธี IVF พบว่าในผู้ป่วยที่มีบุตรยากจาก endometriosis นั้นมีความสำเร็จของการตั้งครรภ์น้อยกว่าผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจากความผิดปกติของท่อนำไข่ และ เมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มผู้ป่วย endometriosis เองพบว่า กลุ่ม severe endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์น้อยกว่ากลุ่มที่เป็น mild/minimal endometriosis (28) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลจากการศึกษาบางฉบับกล่าวว่าไม่พบว่าการทำ IVF จะประสบผลสำเร็จน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้หญิงคนอื่นที่ไม่ได้เป็น endometriosis (29)

ดังที่กล่าวมาแล้วว่าเมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มของ mild endometriosis กับกลุ่มที่เป็น severe endometriosis ที่ทำ IVF ในกลุ่ม mild endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์มากกว่า (28) ดังนั้น stage of disease มีความสำคัญโดยเฉพาะในกลุ่ม severe endometriosis ที่จำนวน oocyte ลดลง เก็บยาก มีทางเลือกในการรักษาน้อย อัตราความสำเร็จในการตั้งครรภ์ก็จะน้อยตามไปด้วย (30)

  • Endometrioma

การรักษาผู้ป่วยที่มี endometrioma ที่มีภาวะมีบุตรยากโดยใช้วิธี IVF ใน เป็นเรื่องที่ตัดสินใจลำบาก เนื่องจากที่ผ่านมายังไม่มีการ แบบ randomized control trial ที่ยืนยันว่าการรักษา endometrioma ก่อน ซึ่งก็คือใช้การผ่าตัด จะสามารถเพิ่มโอกาสที่จะได้ทำ IVF สำเร็จ (31) สิ่งที่ต้องนึกถึงไว้เสมอนั้นก็คือ ตัวโรคเองก็ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้อยู่แล้ว ถ้าจะผ่าตัดเอา endometrioma ออกไปก็อาจจะส่งผลให้จำนวน oocyte ที่อยู่ใกล้ ๆ กับ cyst wall นั้นมีจำนวนน้อยลง ความถี่ของการเกิด ovulation ของรังไข่ด้านนั้น ๆ ก็จะลดลง (32 – 34)

อย่างไรก็ตามพบว่า มีการศึกษาแบบ randomized control trials ว่าด้วยการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยที่มี endometioma ด้วยการผ่าตัด endometrioma ออกก่อน เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ให้การรักษาเรื่อง endometrioma ใด ๆ เลยก่อนทำ IVF ผลลัพธ์สุดท้ายพบว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยยะสำคัญในเรื่องอัตราการตั้งครรภ์ (35) นอกจากนี้ยังมี การทำ Meta-analyses ของการศึกษาแบบ randomized controlled trial ระหว่างกลุ่มที่รักษา endometrioma ด้วยการผ่าตัดกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษา ก็พบไปในทางเดียวกันว่า ไม่มีความแตกต่างกันทั้งในแง่ของการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น หรืออัตราการตั้งครรภ์ (36)

แม้ว่ายังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดถึงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่มี endometrioma ร่วมกับภาวะมีบุตรยาก แต่แพทย์ผู้เชี่ยวชาญมักจะไม่เลือกการผ่าตัดเอา endometrioma ออกก่อนทำ IVF เนื่องมาจากว่ายังไม่มีข้อดีที่ชัดเจน และการผ่าตัดรังไข่ อาจทำให้ ovarian function ลดลงได้ (35,36) ดังนั้น จะมีเพียงบางกรณีที่จะทำการผ่าตัดเอาก้อน endometrioma ออกก่อนได้แก่ gynecological indication เช่น มี pelvic pain หรือสงสัยภาวะ ovarian malignancy หรือว่าตำแหน่งหรือขนาดของ endometrioma นั้นอาจจะไปขัดขวางการทำ oocyte retrieval ระหว่างการทำ IVF

Cost- effectiveness

ในผู้ป่วยภาวะมีบุตรยากจาก advanced endometriosis เมื่อนำการรักษาหลาย ๆ วิธีการมาเปรียบเทียบกัน พบว่า การทำ IVF เลยจะเป็นวิธีการที่มี cost effective สูงสุด (37) ในขณะนี้ mild disease การทำตามขั้นตอน คือทำการกระตุ้นไข่ก่อนด้วย clomiphene ตามด้วย IUI ถ้าไม่สำเร็จก็เปลี่ยนไปทำ IVF เลย จะเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่าการเปลี่ยนไปทำการกระตุ้นด้วย gonadotropins ร่วมกับ IUI แล้วถ้าไม่สำเร็จค่อยมาทำเป็น IVF ซึ่งจะเสียค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นไปอีกด้วย (38) ปัจจุบันการทำ IVF ก็มีอัตราการประสบความสำเร็จได้ดีขึ้น (39) และค่าใช้จ่ายต่อการเกิดมีชีพ 1 ครั้งก็ลดลงอีกด้วย

Summary and recommendations

          การ approach การรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น ควรจะค้นหาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากอื่น ๆ ที่สามารถรักษาได้ไปก่อน จากนั้นจึงมาคำนึงถึงปัจจัยสำคัญที่มีผลในการตัดสินใจเลือกวิธีการรักษา ได้แก่ อายุของฝ่ายหญิง มีภาวะมีบุตรยากจากสาเหตุอื่นร่วมด้วยขณะทำการรักษาหรือไม่ เช่น มีภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย ความรุนแรงของโรค endometriosis และ ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย และต้องคำนึงถึงความเสี่ยงและค่าใช้จ่ายของการรักษากับประสิทธิภาพของการรักษาด้วยวิธีนั้น ๆ ด้วย

          ในผู้ป่วยที่เป็น mild/ minimal endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope เพื่อการวินิจฉัย แนะนำว่าให้ทำการรักษาไปด้วยเลย คือ ทำ ablation หรือ excision ส่วนที่เป็น endometriosis implants หลังการผ่าตัด ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ควรจะพยายามมีบุตรด้วยตนเองให้ได้ก่อนภายใน 6 เดือน ถ้าไม่ประสบความสำเร็จ ควรทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ส่วนหญิงที่อายุมากกว่า 35 ปีแล้วนั้น การทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI อาจทำได้เลยภายหลังการพยายามมีบุตรเองภายใน 3 – 6 เดือนหรือ ภายหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ เนื่องจากอายุที่มากขึ้น ทำให้โอกาสที่จะตั้งครรภ์น้อยอยู่แล้ว

          ผู้ป่วยที่พบว่ามีภาวะ moderate หรือ severe endometriosis ระหว่างการทำ laparoscope แนะนำว่าให้ทำการ resection ส่วนของ endometriosis และ adhesion ไปเลยใน operative เดียวกัน ถ้าสามารถทำการผ่าตัดได้สำเร็จ ให้ทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ต่อซึ่งสามารถทำได้เลยหลังการผ่าตัด หรือ 3 -6 เดือนภายหลังที่ได้พยายามมีบุตรเองก่อนก็ได้

          ในรายที่เคยได้รับการผ่าตัดไปแล้ว แนะนำว่าไม่ควรจะทำการผ่าตัดเพื่อ resection รอยโรคจาก endometriosis อีก เนื่องจากว่าไม่ได้ช่วยให้ภาวะมีบุตรยากนั้นดีขึ้น

          การทำ ovulation induction ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี first line therapy ควรจะเป็น clomiphene citrate 3 – 4 cycles ก่อน และใช้วิธี gonadotropin injections เป็น second line therapy ส่วนรายที่อายุมากกว่า 35 ปี ควรใช้ gonadotropin injections เป็น first line therapy และการทำ ovulation induction ควรทำควบคู่ไปกับการทำ IUI

          สำหรับการทำ IVF นั้น ให้ทำในกรณีที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้แม้ว่าจะใช้วิธีการต่าง ๆ ดังกล่าวข้างต้นมาแล้ว และควรใช้ในกรณีที่พบว่าการผ่าตัดไม่สามารถทำให้ fallopian tubes กลับมาเป็นปกติ หรือ ยังคงมี severe tubal adhesions หรือ รอยโรคนั้นมีความรุนแรงมากจริง ๆ ไม่สามารถรักษาให้หมดไปได้ด้วยการผ่าตัด

          ในผู้ป่วยที่มี endometrioma การรักษาด้วยการผ่าตัดก่อนการทำ IVF มีเพียงกรณีที่เกี่ยวข้องกับ gynecological indication เท่านั้น ได้แก่ มี pelvic pain หรือ สงสัยว่ามี ovarian malignancy หรือ ตัว endometrioma นั้นไปขัดขวาง oocyte retrieval ระหว่าง IVF cycle

 

Reference

 

  1. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA. Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003; 290:1767-1770.
  2. Tanahatoe SJ, Hompes PG, Lambalk CB. Investigation of the infertile couple: should diagnostic laparoscopy be performed in the infertility work up programme in patients undergoing intrauterine insemination?. Hum Reprod 2003; 18:8-11.
  3.  Bulun SE. Mechanism of Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-279.
  4. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, et al. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008; 90:247-257.
  5. Dominique de Ziegler, Bruno Borghese, Charles Chapron. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376: 730-738.
  6. Oral E, Arici A, Olive DL, Huszar G. Peritoneal fluid from women with moderate or severe endometriosis inhibits sperm motility: the role of seminal fluid components. Fertil Steril 1996; 66:787-792.
  7.  Lyons RA, Djahanbakhch O, Saridogan E, et al. Peritoneal fluid, endometriosis, and ciliary beat frequency in the human fallopian tube. Lancet 2002; 360:1221-1222.
  8.  Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology 2009; 150:3863-3870.
  9. Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41:122-130.
  10. Toya M, Saito H, Ohta N, et al. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2000; 73:344-350.
  11. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, AI-Inany HG, Aboul-ghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case-controlled study. AmJ Obstet Gynecol. 2003;188(2):371-375.
  12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Endometriosis and Infertility. Fertil Steril 2006; 14:156-160.
  13. Carlo Bulletti & Maria Elisa betta Coccia & Silvia Battistoni & Andrea Borin. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet 2010; 27:441-447.
  14. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698-2704.
  15. Loverro G, Carriero C, Rossi AC, et al. A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 136:194-198.
  16. Harrison RF, Barry-Kinsella C. Efficacy of medroxyprogesterone treatment in infertile women with endometriosis: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril 2000; 74:24-30.
  17. M.Busacca, E.Somigliana, S.Bianchi, S.De Marinis, C.Calia, M.Candiani and M.Vignali. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III–IV: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2001; 16:2399-2402.
  18. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337:217-222.
  19. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1488-1504.
  20. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, et al. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:174-180.
  21. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, et al. The effect of second-line surgery on reproductive performance of women with recurrent endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88:1074-1082.
  22. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54:1083-1088.
  23. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088-1095.
  24. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997; 68:8-12.
  25. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999; 340:177-183.
  26. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004635: 1-19.
  27. Reindollar, RH, Regan, MM, Neumann, PJ, Levine, BS, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility in the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94: 888-899.
  28. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77:1148-1155.
  29. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:1198-1200.
  30. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV, et al. Effects of endometriomas on ooccyte quality, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled study. J Assist Reprod Genet 1998; 15:193-197.
  31. Somigliana E, Vercellini P, Viganó P, et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006; 12:57-64.
  32. Horikawa T, Nakagawa K, Ohgi S, et al. The frequency of ovulation from the affected ovary decreases following laparoscopic cystectomy in infertile women with unilateral endometrioma during a natural cycle. J Assist Reprod Genet 2008; 25:239-244.
  33. Exacoustos C, Zupi E, Amadio A, et al. Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:68-72.
  34. Ragni G, Somigliana E, Benedetti F, et al. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1908-1914.
  35. Demirol A, Guven S, Baykal C, Gurgan T. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2006; 12:639-643.
  36. Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG. The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009; 92:75-87.
  37. Philips Z, Barraza-Llorens M, Posnett J. Evaluation of the relative cost-effectiveness of treatments for infertility in the UK. Hum Reprod 2000; 15:95-106.
  38. Trad FS, Hornstein MD, Barbieri RL. In vitro fertilization: a cost-effective alternative for infertile couples? J Assist Reprod Genet 1995; 12:418-421.
  39. Cramer DW, Liberman RF, Powers D, et al. Recent trends in assisted reproductive techniques and associated outcomes. Obstet Gynecol 2000; 95:61-66.

 

 

 

Read More