ปองปวัน เชียรวิชัย

โรคของต่อมไทรอยด์ในสตรีตั้งครรภ์

พญ. ปองปวัน เชียรวิชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. สุชยา ลือวรรณ

โรคของต่อมไทรอยด์เป็นโรคของต่อมไร้ท่อที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรีวัยเจริญพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์ รวมถึงความต้องการไอโอดีนสำหรับทารกในครรภ์ที่เพิ่มขึ้น ทำให้การทำงานและหลั่งฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์เปลี่ยนไป และในหลายๆพื้นที่พบว่ายังมีประชากรที่ขาดไอโอดีนอยู่มาก ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะดูแลสตรีตั้งครรภ์โดยเฉพาะกลุ่มที่มีภาวะผิดปกติของต่อมไทรอยด์อยู่เดิม ให้ควบคุมโรคได้อย่างเหมาะสม(1)

 สรีรวิทยาของต่อมไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์

การสร้างฮอร์โมนไทรอยด์จะสัมพันธ์กับ hypothalamic-pituitary-thyroid axis โดยเริ่มจากไฮโปทาลามัสหลั่ง thyrotropin-releasing hormone (TRH) เพื่อกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้หลั่ง thyrotropin หรือthyroid-stimulating hormone (TSH) จากนั้น TSH จึงไปกระตุ้นต่อมไทรอยด์ให้สร้างและหลั่งฮอร์โมนไทรอยด์ทั้ง 2 ตัว ได้แก่ thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) (1, 2) สำหรับ TSH นั้นจะประกอบด้วยไกลโคโปรตีนสองตัวได้แก่ β-subunit และ α-subunit ซึ่ง β-subunit เป็นไกลโคโปรตีนที่จำเพาะต่อ TSH ในขณะที่ α-subunit จะเหมือนกับไกลโคโปรตีนที่เป็นส่วนประกอบของฮอร์โมน Human chorionic gonadotropin (hCG) ดังนั้นในระหว่างตั้งครรภ์ ระดับ hCG ที่สูงขึ้น จะกระตุ้นการทำงานของต่อมไทรอยด์ได้ผ่านทาง α-subunit ของไกลโคโปรตีน ที่คล้ายกับใน TSH โดย hCG จะเพิ่ม¬สูงที่สุดช่วงอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ ส่งผลให้สตรีตั้งครรภ์กว่าร้อยละ 80 มีค่า TSH ลดลง จากกระบวนการ negative feedback ของฮอร์โมนไทรอยด์ แต่ยังคงอยู่ในเกณฑ์ปกติของสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์(2) โดย hCG ที่เพิ่มขึ้น 10,000 IU/L จะทำให้ค่า TSH ลดลง 0.1 mU/L(1) ซึ่งในระหว่างตั้งครรภ์จะมีการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์เพิ่มขึ้นร้อยละ 40-100 เพื่อให้เพียงพอสำหรับมารดาและทารก สำหรับลักษณะทางกายวิภาคพบว่าต่อมไทรอยด์มีเลือดมาเลี้ยงเพิ่มขึ้นและมีขนาดโตขึ้นเล็กน้อย(2)

T4 และ T3 เกือบทั้งหมดจะจับกับโปรตีนเป็นส่วนใหญ่ ได้แก่ thyroid-binding globulin (TBG) และโปรตีนอื่นๆอีกเล็กน้อย เช่น thyroxine-binding prealbumin, albumin (1) มีฮอร์โมนเพียงร้อยละ 0.03 ที่เป็นอิสระ (free T4, free T3) และเป็นส่วนที่ออกฤทธิ์(3) ฮอร์โมน T4 ทั้งหมดจะสร้างจากต่อมไทรอยด์ และ T4 สามารถเปลี่ยนรูปเป็น T3 และ reverse T3 (reverse triiodothyronine, rT3 ) ที่ตับและไต ซึ่งเป็นรูปที่ไม่ออกฤทธิ์ (inactive form) ในขณะที่ T3 เองสร้างจากต่อมไทรอยด์เพียงร้อยละ 20 เท่านั้น ส่วนอีกร้อยละ 80 เกิดจากการเปลี่ยนรูปของ T4 ตามเนื้อเยื่อต่างๆ (Peripheral conversion) (1) ทั้งนี้ T3 ออกฤทธิ์ได้ดีกว่า T4 เนื่องจากสามารถจับกับ nuclear receptor ได้ดีกว่าถึง 10 เท่า(1)

การเปลี่ยนแปลงในสตรีตั้งครรภ์

ในไตรมาสแรก TSH จะลดลงจากระดับ hCG ที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วตามกลไกที่ได้กล่าวไป โดยค่าปกติจะลดลงในช่วงไตรมาสแรก กล่าวคือค่าปกติต่ำสุดจะลดลง 0.4 mU/L และค่าปกติสูงสุดลดลง 0.5 mU/L (3) TBG จะถูกสร้างจากตับมากขึ้นและลดการสลายในช่วงไตรมาสแรก ระดับของ TBG จะเพิ่มสูงสุดช่วงอายุครรภ์ 20 สัปดาห์(2) เป็นผลมาจากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ทำให้ total T4 และ T3 เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 7 สัปดาห์ เพิ่มสูงที่สุดเมื่อ 16 สัปดาห์ และคงที่ไปตลอดการตั้งครรภ์เพื่อให้เพียงพอต่อความต้องการของมารดาและทารก(3) ในขณะที่ free T4 และ free T3 จะลดลงประมาณร้อยละ 10-15 (1) เนื่องจากไปจับกับโปรตีนมากขึ้น แต่ไม่ได้ส่งผลต่อการทำงานของต่อมไทรอยด์(2)

รูปที่ 1 เปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในมารดาและทารกในครรภ์
ที่มา : William obstetrics, 25th edition(2)

ทารกในครรภ์จะเริ่มสร้างไอโอดีนและฮอร์โมนไทรอยด์ตั้งแต่อายุครรภ์ 12 สัปดาห์ เนื่องจาก TSH ไม่สามารถผ่านรก ในช่วงแรกทารกในครรภ์ จะได้รับ T3 และ T4 ผ่านทางรกตั้งแต่อายุครรภ์ 6 สัปดาห์ ซึ่งเป็นช่วงสำคัญที่สุดของการพัฒนาระบบประสาท ไปจนถึงช่วงไตรมาสที่สอง ดังนั้นทารกที่มารดาขาดไอโอดีนในช่วงนี้ อาจส่งผลต่อพัฒนาการทางสมองได้ในระยะยาว ส่วนในไตรมาสสามจนถึงหลังคลอดช่วง 2-3 ปีแรก ทารกจะใช้ฮอร์โมนที่สร้างเองในการพัฒนาสมองต่อไป(1)

แอนติบอดีที่พบบ่อยในต่อมไทรอยด์

แอนติบอดีต่อ TSH receptor มีทั้งไปกระตุ้นการทำงาน ยังยั้ง หรือทำให้เกิดกระบวนการอักเสบของต่อมไทรอยด์ สำหรับแอนติบอดีที่จะกล่าวถึงและพบบ่อยได้แก่ thyroid- stimulating immunoglobulins (TSIs) ซึ่งจะกระตุ้นการทำงานของ TSH receptor ทำให้ต่อมไทรอยด์สร้างฮอร์โมนมากขึ้น TSIs เป็นแอนติบอดีที่จำเพาะต่อ Graves disease บางครั้งอาจเรียกกันว่า TSH receptor antibodies (TRAb) แอนติบอดีต่อเอนไซม์ Thyroid peroxidase (TPO) หรือ anti-TPO เป็นอีกชนิดที่พบบ่อย โดย Thyroid peroxidase (TPO) เป็นเอนไซม์ในกระบวนการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์ anti-TPO พบในหญิงตั้งครรภ์ได้ประมาณร้อยละ 5-15 (2) และสามารถผ่านรกได้ แต่ Anti-TPO ที่ผ่านรกไปสู่ลูกไม่ส่งผลต่อการทำงานของไทรอยด์ในทารกหลังคลอด(3) มารดาที่มี anti-TPO มีแนวโน้มที่จะมี TSH สูงในช่วงไตรมาสแรก และเกิดภาวะ Subclinical hypothyroidism ในช่วงใกล้คลอดได้ประมาณร้อยละ 20 (4) มีการศึกษาพบว่า anti-TPO สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการคลอดก่อนกำหนดและแท้ง ในช่วงไตรมาสแรกประมาณสองเท่า(5) อย่างไรก็ดี ยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดในการรักษาด้วยยา Levothyroxine เพื่อลดการคลอดก่อนกำหนดและลดภาวะแท้ง ในรายที่ค่าไทรอยด์ปกติแต่ตรวจพบ anti-TPO(3) แนวปฏิบัติของ American Thyroid Association(ATA) ปีค.ศ. 2017 แนะนำให้ตรวจติดตาม TSH ทุก 4 สัปดาห์ตั้งแต่ทราบว่าตั้งครรภ์จนถึงช่วงกลางไตรมาสที่สอง เพื่อเฝ้าระวังภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ(3) นอกจากนี้ anti-TPO ยังสัมพันธ์กับการเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด (Postpartum thyroiditis) ได้(1)

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษในหญิงตั้งครรภ์ (Thyrotoxicosis)

พบได้ประมาณร้อยละ 0.05-0.2 สาเหตุของไทรอยด์เป็นพิษร้อยละ 90-95 เกิดจากภาวะ Graves’ disease จากการที่มี thyroid- stimulating immunoglobulins (TSIs) หรือ TSH receptor antibodies (TRAb) เป็นแอนติบอดีที่จำเพาะต่อโรค กระตุ้นการทำงานของ TSH-receptor ที่ต่อมไทรอยด์ เพิ่มการสร้างฮอร์โมน T4 และ T3 ส่วนสาเหตุอื่นๆที่พบได้รองลงมาเช่น toxic multinodular goiter ,toxic adenoma ,subacute thyroiditis(3) และสาเหตุที่เกิดนอกต่อมไทรอยด์เช่น hyperemesis Gravidarum และ gestational trophoblastic disease เป็นต้น(1, 2)

gestational transient thyrotoxicosis จะพบได้ช่วงไตรมาสแรก เป็นภาวะที่มี TSH ต่ำ และ FT4 สูงซึ่งเป็นผลจากระดับ hCG ที่เพิ่มสูงขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ โดยอาจพบร่วมกับ hyperemesis gravidarum ที่สำคัญคือต้องแยกระหว่างกับ gestationtal transient thyrotoxicosis กับ Graves’ disease โดยภาวะ gestational transient thyrotoxicosis นั้นสตรีตั้งครรภ์จะไม่มีลักษณะของต่อมไทรอยด์โต ตาโปน และมีอาการเพียงเล็กน้อยซึ่งสามารถหายได้เอง รวมถึงอาจมีประวัติคลื่นไส้อาเจียนรุนแรงร่วมด้วย (3) ซึ่งภาวะนี้จะรักษาตามอาการ ไม่จำเป็นต้องใช้ยาต้านไทรอยด์ เพราะ T4 จะลดลงสู่ระดับปกติในช่วงอายุครรภ์ 14-18 สัปดาห์ นอกจากนี้ยังมีภาวะอื่นๆที่สัมพันธ์กับ hCG สูงจนส่งผลให้มีอาการของไทรอยด์เป็นพิษ (hCG-induced thyrotoxicosis) เช่น ครรภ์แฝด ครรภ์ไข่ปลาอุก และมะเร็งของเนื้อรก เป็นต้น(3) การวินิจฉัยทำได้โดยการซักประวัติ ร่วมกับการตรวจร่างกายและตรวจค่าการทำงานของต่อมไทรอยด์ จะพบว่า free T4 และ free T3 มีค่าสูงขึ้น และ TSH มีค่าต่ำกว่าปกติเมื่อเทียบกับค่าปกติในไตรมาสนั้นๆ แต่ค่า free T4 อาจปกติได้ในกรณีที่เป็น T3 toxicosis การวินิจฉัยให้ตรวจ total T3 ในเลือดแทน จะพบว่าค่าสูงกว่าปกติ (1)

Subclinical hyperthyroid คือภาวะที่มี TSH ต่ำ โดยที่ค่า T4 ปกติ ซึ่งไม่ส่งผลกระทบต่อมารดาและทารก จึงไม่แนะนำให้รักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ เนื่องจากยาต้านไทรอยด์อาจส่งผลเสียต่อทารกมากกว่าได้ประโยชน์ และพบว่าค่า TSH สามารถกลับมาสู่ปกติได้เองประมาณครึ่งหนึ่ง(1, 2)

อาการและอาการแสดง

อ่อนเพลีย ร้อนง่าย เหงื่อออกมาก มือสั่น ใจสั่น อารมณ์แปรปรวน น้ำหนักลดแม้จะรับประทานอาหารอย่างเพียงพอ ชีพจรเต้นเร็ว ต่อมไทรอยด์โตทั่วๆ และตาโปนจะพบได้ใน Graves’ disease

ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และทารก

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษที่ไม่ได้รักษาหรือควบคุมโรคไม่ได้ จะส่งผลให้เกิดความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์รวมทั้งครรภ์เป็นพิษ ไทรอยด์เป็นพิษรุนแรง (Thyroid storm) คลอดก่อนกำหนด ภาวะแท้ง และหัวใจวาย(3) สำหรับทารกในครรภ์นั้นโดยส่วนมากการทำงานของไทรอยด์จะปกติ มีประมาณร้อยละ 1 ที่จะเกิดไทรอยด์เป็นพิษหลังคลอดในมารดาที่มีภาวะ Graves disease จากการที่ thyroid- stimulating immunoglobulins ผ่านรกและไปกระตุ้นการทำงานของต่อมไทรอยด์ ส่งผลให้หัวใจทารกเต้นเร็วมากกว่า 160 ครั้งต่อนาที ทารกโตช้าในครรภ์ ต่อมไทรอยด์โต อายุกระดูกมากกว่าอายุครรภ์(advanced bone age) รอยแยกของศีรษะเชื่อมต่อกันเร็วกว่าปกติ (craniosynostosis) หรือเกิดภาวะทารกบวมน้ำ (Nonimmune hydrops) และทารกเสียชีวิตในครรภ์ได้(1, 2)

สิ่งที่ทำนายการเกิดไทรอยด์เป็นพิษของทารกในครรภ์คือระดับของแอนติบอดีในสตรีตั้งครรภ์ ถ้าระดับแอนติบอดีที่สูงมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ หรือมากกว่า 5 IU/L จะมีโอกาสเกิดไทรอยด์เป็นพิษในทารกมากขึ้น โดยเฉพาะช่วงไตรมาสที่สองเป็นต้นไป(2) ดังนั้นจึงแนะนำให้ตรวจอัลตราซาวน์ประเมินทารกและต่อมไทรอยด์ ตอนอายุครรภ์ 18-20 สัปดาห์ ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีระดับแอนติบอดีเกิน 2-3 เท่าของค่าปกติหรือในรายที่รักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์(1) ตามแนวทางของสมาคมต่อมไร้ท่อ (Endocrine society) ปีค.ศ. 2012 แนะนำให้เจาะเลือดสายสะดือทารกเพื่อตรวจหาแอนติบอดี ในกรณีที่ไม่แน่ใจในการวินิจฉัยเนื่องจากอาการและผลตรวจอัลตราซาวน์ไม่ชัดเจน(6) ร่วมกับตรวจระดับแอนติบอดีในสตรีตั้งครรภ์ ที่อายุครรภ์ 22 สัปดาห์ใน 4 กรณี ดังนี้(6)

1. สตรีตั้งครรภ์เป็น Graves’ disease
2. มีประวัติรักษา Graves’ disease ด้วยการกลืนแร่ (I131 ablation) หรือผ่าตัดต่อมไทรอยด์
3. มีประวัติทารกคนก่อนเป็น Graves’ disease
4. มีประวัติระดับแอนติบอดีสูงมาก่อน

การรักษา

หากมีภาวะไทรอยด์เป็นพิษอยู่เดิม การเริ่มรับยาต้านไทรอยด์ก่อนการตั้งครรภ์จะมีผลลัพธ์ดีกว่าการเริ่มยาขณะตั้งครรภ์ ยาต้านไทรอยด์หรือยากลุ่ม Thionamides มีทั้งหมด 3 ตัว ได้แก่ Propylthiouracil (PTU) , Methimazole (MMI), Carbimazole (CM) โดยยาจะออกฤทธิ์ด้วยการจับกับเอมไซม์ peroxidase แทนที่ไอโอดีน ไอโอดีนจึงจับกับ Thyroglobulin ไม่ได้ จึงยับยั้งกระบวนการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์ สำหรับ PTU ยังออกฤทธิ์ด้วยการยังยั้งการเปลี่ยน T4 เป็น T3 อีกด้วย ยาใช้อย่างแพร่หลายคือ PTU และ MMI โดยเป้าหมายของการรักษาคือการรักษาระดับ Free T4 ให้อยู่ในช่วงสูงสุดของค่าปกติเหรือเกินมาเล็กน้อย หรือค่า total T4 สูงกว่าค่าปกติของสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ 1.5 เท่า และ TSH มีค่าน้อยกว่า 0.5 mU/L เพื่อป้องกันการเกิดภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำในทารก เนื่องจากทารกจะตอบสนองต่อยามากกว่า โดยสตรีตั้งครรภ์ส่วนใหญ่อาจหยุดยาได้ในช่วงอายุครรภ์ 32-36 สัปดาห์ เนื่องจาก Graves’ disease มักจะสงบช่วงตั้งครรภ์(1, 3)

แนวทางการใช้ยากลุ่ม Thionamides

• Propylthiouracil (PTU) เป็นยาที่แนะนำให้ใช้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจาก Methimazole (MMI) ทำให้เกิดความพิการและผิดปกติของทารกในครรภ์มากกว่า PTU
• กรณีมารดาที่เคยใช้ยา MMI ขนาดต่ำมา 12-18 เดือน ระดับ TSH ปกติ และไม่มี TRAb อาจพิจารณาหยุดยาและติดตามค่าการทำงานของไทรอยด์ทุกสัปดาห์ในช่วงไตรมาสแรก และทุก 1 เดือนตลอดการตั้งครรภ์(1)
• ผลข้างเคียงของ Methimazole (MMI) ได้แก่ ความผิดปกติของผิวหนัง (aplasia cutis), หนังศีรษะผิดปกติ (scalp defect) ภาวะจมูกด้านหลังตีบตัน (choanal atresia) หลอดอาหารอุดตัน (Esophageal atresia) ภาวะผนังหน้าท้องไม่ปิดแบบมีเยื่อบุช่องท้องคลุม (omphalocele) หลอดอาหารและหลอดลมเชื่อมกัน (tracheoesophageal fistula) ไปจนถึงความผิดปกติของใบหน้าต่างๆ (facial anomalies) (1-3)
• แนะนำให้เริ่มใช้ PTU กรณีที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อนหรือวินิจฉัยครั้งแรกขณะเริ่มตั้งครรภ์ แล้วจึงเปลี่ยนเป็น MMI หลังอายุครรภ์ 16 สัปดาห์เป็นต้นไป อย่างไรก็ตามสามารถใช้ MMI ได้ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงจากยา PTU หรือสถานพยาบาลนั้นไม่มี PTU
• หากเปลี่ยนเป็น MMI แล้วให้ติดตามดูค่าการทำงานของไทรอยด์ทุก 2-4 สัปดาห์ หากอยู่ในระดับที่เหมาะสม ให้ติดตามต่อทุก 4 สัปดาห์(1, 3)
• ผลข้างเคียงของ PTU ที่สำคัญคือ เป็นพิษต่อตับ (Hepatotoxicity) จึงแนะนำให้เปลี่ยนเป็น MMI ช่วง ไตรมาสที่สองและสาม ส่วนผลข้างเคียงต่อทารกนั้นพบได้บ้าง แต่ไม่รุนแรงเท่า MMI (3)
• กรณีที่แพ้ยา MMI หรือเกิดภาวะ Thyroid storm สามารถให้ PTU ต่อไปได้ แต่ควรตรวจติดตามค่าการทำงานของตับเป็นระยะ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษายืนยันว่าจะสามารถป้องกันการทำลายตับชนิดรุนแรง (Fulminant PTU-induced hepatotoxicity )ได้อย่างมีประสิทธิภาพ(3)
• ผลข้างเคียงอื่นๆของยากลุ่ม Thionamides ได้แก่ ผื่นคัน (น้อยกว่าร้อยละ 5) ไข้ ตับอักเสบ หลอดลมตีบ กลุ่มอาการคล้ายโรคลูปัส (Lupus-like syndrome) แต่ภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงคือ Agranulocytosis หรือภาวะที่มีเม็ดเลือดขาวต่ำมาก โดยเฉพาะชนิดนิวโทรฟิล ซึ่งเป็นภาวะที่พบได้น้อย ประมาณร้อยละ 0.1-0.3 (1, 2) แม้โอกาสเกิดน้อย แต่ก็ทำนายการเกิดได้ยาก เนื่องจากไม่สัมพันธ์กับขนาดยา และเมื่อเกิดมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้มาก อาจติดเชื้อแทรกซ้อนและเสียชีวิตได้ โดยอาการที่พบบ่อยคือ ไข้และเจ็บคอ เมื่อตรวจเลือดจะพบเม็ดเลือดขาวต่ำ ค่า Absolute neutrophil count (ANC) ต่ำกว่า 100-200 ตัวต่อไมโครลิตร(7) ดังนั้นหากสตรีตั้งครรภ์ามีอาการไข้ เจ็บคอ ให้หยุดยาทันที และประเมินระดับเม็ดเลือดขาวเป็นระยะ ซึ่งปริมาณเม็ดเลือดขาวจะค่อยๆเพิ่มขึ้น และหากมีภาวะนี้เกิดขึ้นแล้วถือเป็นข้อห้ามในการให้ยากลุ่ม Thionamides (1)
•  ยาต้านไทรอยด์สามารถใช้ในช่วงให้นมบุตรได้ โดยที่ยาสามารถผ่านทางน้ำนมได้ร้อยละ 10 ของระดับยาในเลือด(1) แต่ไม่ส่งผลต่อต่อมไทรอยด์รวมถึงพัฒนาการของทารก ทั้งนี้แนะนำให้ทานยาในช่วงหลังให้นมทันที เพื่อทิ้งระยะดูดซึมของยา 3-4 ชั่วโมงก่อนให้นมครั้งต่อไป(1)
• หลังคลอดมีโอกาสที่ Graves’ disease ที่อยู่ในระยะสงบ จะกำเริบได้สูงจึงควรติดตามค่า TSH และ FT4 ช่วง 6 สัปดาห์หลังคลอดเพื่อปรับยาให้เหมาะสม(1, 3)

ขนาดยาที่ใช้

• PTU ขนาดเริ่มต้น 200-400 มิลลิกรัมต่อวัน แบ่งรับประทาน 3 เวลา หลังอาหาร เนื่องจากค่าครึ่งชีวิตของ PTU สั้นกว่า MMI จึงควรแบ่งให้หลายครั้งต่อวัน
• MMI ขนาดเริ่มต้น 10-20 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละ 1 ครั้ง หลังอาหาร
• Carbimazole ขนาดเริ่มต้น 10-40 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละ 1 ครั้ง หลังอาหาร
• การเปลี่ยนยาให้คำนวณขนาดยา MMI:PTU เป็น 1:20 จึงจะได้การออกฤทธิ์ที่พอๆกัน เช่น MMI 5 มิลลิกรัม จะเทียบเท่า PTU 100 มิลลิกรัม เป็นต้น(3)

ยา β-Blockers

มีประโยชน์ในการควบคุมภาวะเมตาบอลิซึมที่มากผิดปกติ เช่น หัวใจเต้นเร็ว ซึ่งเป็นผลข้างเคียงจากไทรอยด์เป็นพิษ ยาที่ใช้แพร่หลายคือ Propranolol 10-40 มิลลิกรัมทุก 6-8 ชั่วโมง(3) ยาตัวอื่นในกลุ่มเดียวกันก็สามารถใช้ได้ เช่น ในภาวะฉุกเฉินอาจใช้ Esmolol ซึ่งเป็นรูปฉีดเข้าหลอดเลือดดำที่ออกฤทธิ์เร็ว ยกเว้น Atenolol ซึ่งเป็นยาใน Category D (1) ควรพิจารณาลดขนาดยาจนถึงหยุดยาเมื่อเข้าสู่ภาวะ euthyroid เนื่องจากการได้รับยา β-Blockers ต่อเนื่อง สัมพันธ์กับภาวะโตช้าในครรภ์ ทารกหัวใจเต้นช้า และน้ำตาลต่ำในทารก(3) ซึ่งยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่ใช้เพื่อรักษาและควบคุมอาการก่อนผ่าตัดต่อมไทรอยด์

ไอโอไดด์ (Iodides)

ไอโอไดด์ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการหลังฮอร์โมนจากต่อมไทรอยด์ ทำให้ระดับ T4 และ T3 ลดลงประมาณร้อยละ 50 ภายใน 10 วัน โดยนิยมใช้รักษาภาวะ Thyroid storm ร่วมกับยากลุ่ม Thionamides และ β-Blockers โดยจะในรูปของใช้โพแทสเซียมไอโอไดด์ หรือ saturated solution of potassium iodide (SSKI) แต่เนื่องจากไอโอด์สามารถผ่านรกได้ จึงไม่ควรใช้เกิน 2 สัปดาห์เพื่อป้องกันต่อมไทรอยด์โตในทารก(1)

การรักษาด้วยการผ่าตัดต่อมไทรอยด์

การผ่าตัด Subtotal thyroidectomy อาจพิจารณาทำได้ในกรณีที่ ไม่ตอบสนองต่อการใช้ยาต้านไทรอยด์ขนาดสูง (MMI > 30 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ PTU > 450 มิลลิกรัมต่อวัน) มีผลข้างเคียงรุนแรงจากยา ผู้ป่วยไม่รับประทานยาอย่างสม่ำเสมอ หรือเกิดภาวะ Agranulocytosis ซึ่งเป็นเหตุให้ต้องหยุดยา(6) โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมที่สุดในการผ่าตัดคือช่วงไตรมาสที่สอง เพื่อลดโอกาสแท้งและคลอดก่อนกำหนด(3, 6)

สำหรับการรักษาโดยการกลืนน้ำแร่ไอโอดีน 131 หรือ I131 ablation ถือเป็นข้อห้ามในหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร โดยเฉพาะหลังอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ เนื่องจากสารรังสีจะไปทำลายการสร้างฮอร์โมนในต่อมไทรอยด์ของทารก โดยควรตั้งครรภ์หลังกลืนแร่ไปแล้วอย่างน้อย 6 เดือน แต่หากมีความจำเป็นต้องรักษาในช่วงให้นม ควรบีบน้ำนมทิ้งในช่วง 3-4 วันหลังกลืนแร่(1, 2, 6)

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษรุนแรง (Thyroid storm)

เป็นภาวะฉุกเฉินที่อันตรายถึงชีวิตหากไม่ได้รับการดูแลอย่างรวดเร็วและใกล้ชิด โดยจะมีอาการของไทรอยด์เกิน แต่รุนแรงมากขึ้น มีเมตาบอลิซึมที่สูงมากผิดปกติ มีอาการทางระบบประสาท ได้แก่ ซึมลง สับสน กระสับกระส่าย จนถึงโคม่าได้ ส่วนระบบหัวใจและหลอดเลือด มักพบหัวใจเต้นเร็วกว่า 130 ครั้งต่อนาที หัวใจเต้นผิดจังหวะ ความดันโลหิตต่ำจนอาจเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวได้ และมักพบไข้สูงมากกว่า 39.4 องศาเซลเซียส ส่วนค่าการทำงานของไทรอยด์ จะพบ TSH ต่ำ T3 และ T4 สูง แต่มักไม่รุนแรงกว่าภาวะฮอร์โมนไทรอยด์สูงทั่วๆไป (1, 2) ปัจจุบันมีการใช้เกณฑ์ “Burch-WartofskyPoint Scale” เพื่อช่วยในการวินิจฉัย โดยสิ่งกระตุ้นอาจเป็นได้ทั้ง การเจ็บครรภ์คลอด การผ่าตัดคลอด การติดเชื้อ ไปจนถึงภาวะครรภ์เป็นพิษ โดยแนวทางการรักษา จะต้องดูแลในห้องพักผู้ป่วยวิกฤต นอกจากการให้สารน้ำและการดูแลประคับประคองแล้ว ยังมีการรักษาที่จำเพาะ แสดงเป็นแผนภูมิการรักษาเรียงลำดับขั้นตอนดังต่อไปนี้(1, 2)

แผนภูมิที่ 1 แสดงแนวทางการรักษาภาวะ Thyroid storm
ที่มา William obstetrics, 25th edition(2)

ภาวะขาดไอโอดีน (Iodine insufficiency)

ช่วงตั้งครรภ์ความต้องการไอโอดีนจะมากขึ้นเนื่องจากมีการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์เพิ่มขึ้นเพื่อส่งไปให้ทารกในครรภ์ และไอโอดีนถูกขับทางไตมากขึ้น(2) ดังนั้นหญิงวัยเจริญพันธุ์ที่วางแผนตั้งครรภ์ควรรับประทานไอโอดีนก่อนตั้งครรภ์ 3 เดือน ในรูปของโพแทสเซียมไอโอไดด์ ให้ได้ไอโอดีน 150 ไมโครกรัมต่อวัน และเมื่อตั้งครรภ์จนถึงช่วงให้นมบุตรควรได้รับไอโอดีนเสริม 250 ไมโครกรัมต่อวัน ตามคำแนะนำของ WHO รวมทั้ง สมาคมต่อมไร้ท่อแห่งสหรัฐอเมริกา และสมาคมไทรอยด์แห่งสหรัฐอเมริกา(ATA) (1, 3, 6) แต่ไม่ควรให้เกิน 500 ไมโครกรัมหรือ 2 ครั้งต่อวัน เนื่องจากมีรายงานว่าอาจเกิดภาวะ Subclinical hypothyroid และ Autoimmune thyroiditis ได้(2) ภาวะขาดไอโอดีนจะมีการสร้างฮอร์โมน Thyroxine(T4) ลดลง และ TSH เพิ่มขึ้น อาจมีต่อมไทรอยด์โตทั้งในหญิงตั้งครรภ์และทารก สมองทารกพัฒนาผิดปกติได้ หากขาดไอโอดีนรุนแรง คือได้ไอโอดีนน้อยกว่า 20-25 ไมโครกรัมต่อวัน ในทารกอาจเกิดภาวะ Cretinism หรือโรคเอ๋อได้ โดยลักษณะเด็กที่เป็นจะมีความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างมาก เป็นใบ้ หูหนวก ตาเข โดยความรุนแรงขึ้นกับระดับการพร่องไอโอดีนและช่วงเวลาที่ขาดในขณะตั้งครรภ์(1)

ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำในหญิงตั้งครรภ์

ภาวะไทรอยด์ต่ำอาจแบ่งได้ 3 ชนิด ได้แก่

1. Overt hypothyroidism คือมี TSH สูง และ T4 ต่ำ ซึ่งเป็นกลุ่มเดียวที่ต้องรักษาด้วยยา
2. Subclinical hypothyroidism คือมีค่า TSH สูง แต่ T4 ปกติ เป็นกลุ่มที่ไม่ต้องรักษายกเว้นกรณีตรวจพบ Anti-TPO หรือค่า TSH สูงกว่า 10 mU/L(3)
3. Isolated hypothyroxinemia คือกลุ่มที่มีค่า FT4 ต่ำกว่าเกณฑ์ แต่ค่า TSH ปกติ พบได้ประมาณร้อยละ 2 โดยจากการศึกษายังไม่พบประโยชน์ชัดเจนจากการรักษาด้วยยา Levothyroxine(2, 3) ทั้งนี้ American Thyroid association (ATA) กำหนดให้ค่าปกติของ TSH ในไตรมาสแรกไม่เกิน 2.5 mU/L ในไตรมาสที่สองและสามไม่เกิน 3.0 mU/L(3)

สาเหตุของภาวะไทรอยด์ต่ำที่พบได้บ่อยที่สุดคือ ต่อมไทรอยด์อักเสบเรื้อรัง (Hashimoto thyroiditis) เป็นภาวะที่เกิดจากการมี thyroid peroxidase antibody หรือ Anti-TPO ไปทำลายต่อมไทรอยด์ ทำให้ต่อมไทรอยด์ผลิตฮอร์โมนได้ลดลง ดังนั้น ATA แนะนำให้ตรวจ Anti-TPO ในมารดาทุกรายที่ตรวจพบค่า TSH น้อยกว่า 2.5 mU/L(3) สำหรับสาเหตุอื่นๆได้แก่ Graves’ disease ที่รักษาด้วยการกลืนแร่ไอโอดีน 131 แล้วเกิดภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำภายหลัง หรือมีประวัติผ่าตัดต่อมไทรอยด์มาก่อน และที่พบได้น้อย เช่น subacute viral thyroiditis, suppurative thyroiditis เป็นต้น ลักษณะของ Hashimoto thyroiditis จะพบต่อมไทรอยด์โตท ไม่เจ็บ ภายในต่อมจะประกอบด้วย lymphocytes และ plasma cells

อาการของภาวะไทรอยด์ต่ำ ได้แก่ อ่อนเพลีย หนาวง่าย ผิวแห้ง แต่ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ(1, 6)

ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และทารก

ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำที่ไม่ได้รักษาอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้มาก ได้แก่ ภาวะแท้งบุตร รกลอกตัวก่อนกำหนด ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และครรภ์เป็นพิษ คลอดก่อนกำหนด ตกเลือดหลังคลอด ส่วนในทารกจะส่งผลให้น้ำหนักตัวน้อย ภาวะตายคลอด ทารกหายใจลำบากหลังคลอด (1, 3, 6) สำหรับภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำรุนแรงจะพบได้น้อย เนื่องจากส่วนใหญ่จะส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ ทำให้ไม่ตั้งครรภ์ หรือแท้งไปก่อนจึงไม่ได้ตั้งครรภ์ต่อจนตรวจพบ(2)

การรักษา

แนวทางปัจจุบันแนะนำให้รักษาด้วยยา Levothyroxine หรือ LT4 และไม่แนะนำให้ใช้ยาตัวอื่นที่เป็น T3 ร่วมกับ T4 เช่น Desiccated thyroid extract เพราะมีสัดส่วนของ T4 ไม่เพียงพอ เนื่องจากการพัฒนาสมองทารกต้องการ T4 เป็นหลัก และพบว่า T3 ผ่านเข้าระบบประสาททารกได้น้อย และมักเกิดจากการเปลี่ยนของ T4 เป็น T3 ในสมองมากกว่า(3)

ขนาดรักษา : LT4 แนะนำให้เริ่มที่ 1-2 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน(2) หรือ 0.1-0.15 มิลลิกรัมต่อวัน(1) และปรับยาทุก 4 สัปดาห์จน TSH ลดลงน้อยกว่าค่ากลางของเกณฑ์ปกติในไตรมาสนั้นๆ หรืออาจใช้ค่า TSH น้อยกว่า 2.5 mU/L ก็ได้ โดยเพิ่ม LT4 ครั้งละ 25-50 ไมโครกรัม(1-3, 6) สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่รักษาด้วยยามาก่อนการตั้งครรภ์ แนะนำให้เพิ่มขนาดยาร้อยละ 20-30 (3) หรืออาจมากกว่านี้ในกรณีที่ไม่มีเนื้อเยื่อต่อมไทรอยด์เหลืออยู่เลย เช่นกรณีผ่าตัดต่อมไทรอยด์ออก หรือทำ I131 ablation เนื่องจากขณะตั้งครรภ์ร่างกายจะต้องการ T4 เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 5 สัปดาห์ จากผลของเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น แล้วจึงปรับเป็นขนาดยาก่อนตั้งครรภ์ในช่วงหลังคลอด แต่ในมารดาที่เพิ่งเริ่มยาขณะตั้งครรภ์ก็มีโอกาสหยุดยาได้หลังคลอดเช่นกัน โดยเฉพาะรายที่ใช้ ขนาดยา LT4 น้อยกว่า 50 ไมโครกรัมต่อวัน แล้วแต่พิจารณารายบุคคล และหลังลดขนาดยาหรือหยุดยาแนะนำให้ตรวจค่า TSH อีก 6 สัปดาห์(3)

ภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด (Postpartum thyroiditis, PPT)

เป็นภาวะผิดปกติทางออโตอิมมูน พบได้ประมาณร้อยละ 5 โดยเกิดจากมีแอนติบอดีต่อต่อมไทรอยเช่น TSIs หรือ Anti-TPO ไปทำลายเซลล์ในต่อมไทรอยด์ โดยพบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่มีแอนติบอดีในไตรมาสแรก มีโอกาสเกิดภาวะนี้ได้ร้อยละ 30-50 และผู้ป่วย type I diabetes มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดมากขึ้น(2, 3) โดยจะเกิดในช่วง 1 ปีแรกหลังคลอด อาจแสดงออกได้ทั้งลักษณะของ hyperthyroidism และ hypothyroidism โดยลักษณะ classic form จะประกอบด้วย 2 ช่วงคือ

1. Transient thyrotoxicosis phase จะเกิดก่อน ในช่วง 6 สัปดาห์ถึง 6 เดือนหลังคลอด แต่ก็มีรายงานว่าอาจเกิดช้าได้ถึง 1 ปีหลังคลอด เกิดจากการทำลายต่อมไทรอยด์ ทำให้เซลล์ที่ถูกทำลาย ปล่อย T4 ออกมามากขึ้น อาจมีต่อมไทรอยด์โตเล็กน้อย มีอาการอ่อนเพลียหรือใจสั่น หรือไม่แสดงอาการเลยก็ได้ ระยะนี้ไม่จำเป็นต้องใช้ยาต้านไทรอยด์ เนื่องจาก T4 ที่เพิ่มขึ้นเกิดจากการทำลายของต่อมไทรอยด์ ไม่ได้เกิดจากการสร้าง T4 เพิ่มขึ้น ยาจึงใช้ไม่ได้ผล แต่หากมีอาการใจสั่นมาก สามารถใช้ยากลุ่ม β-Blockers ได้ เช่น Propranolol หรือ Metoprolol ซึ่งปลอดภัยในช่วงให้นมบุตร(1-3)
2. Transient hypothyroid phase เกิดช่วง 4-8 เดือนหลังคลอดและมักสิ้นสุดภายใน 1 ปีหลังคลอด อาจมีอาการอ่อนเพลีย ผมร่วง ซึมเศร้า ผิวแห้ง และต่อมไทรอยด์โตชัดขึ้นได้ โดยระยะนี้ควรรักษาด้วย Levothyroxine 25-75 ไมโครกรัมต่อวัน และให้ต่อเนื่อง 6-12 เดือน (1, 2) เนื่องจากพบว่าเมื่อครบ 1 ปีหลังคลอด ยังพบภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำอยู่ได้ประมาณร้อยละ 50

อย่างไรก็ตาม มีเพียงร้อยละ 20-25 เท่านั้นที่แสดงออกแบบ Classic form ส่วนใหญ่มักแสดงออกในรูปของ Hyperthyroidism หรือ Hypothyroidism เพียงอย่างเดียว และพบว่าผู้ป่วยทุกแบบมีโอกาสที่จะมีภาวะHypothyroidism ตลอดชีวิตประมาณร้อยละ 20-30(2)

การตรวจคัดกรอง PPT แนะนำให้ตรวจเฉพาะรายที่มีความเสี่ยง เช่น มีประวัติเคยเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดมาก่อน มี type I diabetes และแม้ว่าภาวะซึมเศร้าหลังคลอดจะยังไม่มีการศึกษาที่ยืนยันชัดเจนว่าเกี่ยวของกับภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด แต่ภาวะ Hypothyroidism ก็ทำให้เกิดอาการซึมเศร้าได้ ดังนั้น ATA และ Endocrine society จึงแนะนำให้ตรวจคัดกรองในมารดาหลังคลอดที่มีภาวะซึมเศร้าด้วย (3, 6)

ก้อนที่ต่อมไทรอยด์และมะเร็งไทรอยด์ (Thyroid nodules and cancer)

หากตรวจพบก้อนที่ต่อมไทรอยด์ ให้ตรวจดูค่าการทำงานไทรอยด์เบื้องต้นทุกราย ส่วนใหญ่กว่าร้อยละ 90 มักเป็นก้อนที่ไม่ใช่มะเร็ง เช่น Hyperplastic หรือ Colloid nodule และพบเป็นมะเร็งเพียงร้อยละ 7-8 โดยชนิดของมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดคือชนิด Papillary cancer การตรวจที่แนะนำที่สุดคือการทำ Fine-needle biopsy (FNA) ซึ่งสามารถตรวจได้ทุกไตรมาส ตามแนวทางของ ATA แนะนำดังนี้(1, 3)

• ตรวจอัลตราซาวน์แล้วไม่พบลักษณะที่เหมือนมะเร็ง และขนาดก้อนน้อยกว่า 1.5 เซนติเมตร สามารถติดตามจนถึงหลังคลอดได้
• ตรวจอัลตราซาวน์พบลักษณะน่าสงสัยเช่น เป็น solid hypoechoic nodule, irregular margin, microcalcifications, taller than wide shape ให้ทำ FNA เมื่อก้อนมีขนาดมากกว่า 1 เซนติเมตร
• กรณีผลตรวจชิ้นเนื้อพบเป็น Papillary cancer แต่เป็น nonaggressive type แนะนำให้ผ่าตัดหลังคลอดได้ โดยตรวจอัลตราซาวน์ติดตามขนาดก้อนทุกไตรมาส
• ในรายที่ต้องรักษาด้วยการผ่าตัด เช่น ก้อนโตเร็ว มีมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำแหลือง แนะนำให้ผ่าตัดช่วงไตรมาสที่สอง (1)

สรุป

ในช่วงตั้งครรภ์ระดับฮอร์โมนไทรอยด์จะมีการเปลี่ยนแปลง โดย TSH จะลดลงช่วงไตรมาสแรก การประเมินค่าการทำงานของต่อมไทรอยด์จึงเปลี่ยนแปลงไปตามไตรมาส ซึ่งส่งผลต่อการรักษาและตรวจติดตาม ทั้งภาวะไทรอยด์เป็นพิษและภาวะไทรอยด์ต่ำ มีความต้องการฮอร์โมน Thyroxine สูงขึ้น เพื่อให้เพียงพอสำหรับหญิงตั้งครรภ์และทารก การให้ไอโอดีนเสริมที่เพียงพอจึงเป็นสิ่งสำคัญ นอกจากนี้ในช่วงหลังคลอดควรประเมินภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดในรายที่เป็นกลุ่มเสี่ยง และหากตรวจพบก้อนที่ต่อมไทรอยด์ ควรประเมินขนาดก้อนเพื่อส่งตรวจชิ้นเนื้อเพิ่มเติม และให้การรักษาที่เหมาะสมต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Robert Resnik CL, Thomas Moore, Michael Greene, Joshua Copel ,Robert Silver. Thyroid disease and pregnancy. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 8th ed. Philadelphia, United states of Ameriaca: ELSEVIER; 2018. p. 1116-34.
2. F. Gary Cunningham KJL, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong. Thyroid disorders. In: April A. Bailey M, Donald D. McIntire, PhD,David B. Nelson, MD,, editor. Williams Obstertrics. 25th ed. United States of America: McGraw-Hill Education; 2018. p. 1118-28.
3. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. (1557-9077 (Electronic)).
4. Negro R, Formoso G Fau – Mangieri T, Mangieri T Fau – Pezzarossa A, Pezzarossa A Fau – Dazzi D, Dazzi D Fau – Hassan H, Hassan H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. (0021-972X (Print)).
5. Thangaratinam S, Tan A Fau – Knox E, Knox E Fau – Kilby MD, Kilby Md Fau – Franklyn J, Franklyn J Fau – Coomarasamy A, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. (1756-1833 (Electronic)).
6. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(8):2543-65.
7. Andersohn F, Konzen C Fau – Garbe E, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. (1539-3704 (Electronic)).

การรักษาเนื้องอกมดลูกโดยการใช้ยาและฮอร์โมน
(Medical treatment in symptomatic leiomyomas)

พญ. ปองปวัน เชียรวิชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. อุบล แสงอนันต์

เนื้องอกมดลูก (Uterine fibroids, Leiomyomas, Uterine myomas) เป็นเนื้องอกของกล้ามเนื้อเรียบที่เจริญอยู่ในชั้นกล้ามเนื้อของมดลูก และเป็นเนื้องอกชนิดที่ไม่ร้ายแรง (Benign tumor) พบได้บ่อยในสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉลี่ยพบได้ประมาณ 20-25% (1, 2) สาเหตุการเกิดเนื้องอกมดลูก ปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด แต่มีปัจจัยบางอย่างที่สัมพันธ์กับการเจริญของเนื้องอกได้ ได้แก่

1. พันธุกรรม (Genetics) พบว่าประมาณ 40% ของสตรีที่มีเนื้องอกมดลูก มีโครโมโซมที่ผิดปกติ เช่น เกิดการสับเปลี่ยน (Translocation) ระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 12 และ 14 หรือ การหายไปของโครโมโซมคู่ที่ 7 เป็นต้น (1)
2. ฮอร์โมน โดยเนื้องอกมดลูกจะตอบสนองต่อทั้งฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยที่ในเนื้องอกมดลูกจะมีตัวรับเอสโตรเจน (Estrogen receptor) มากขึ้น และมีเอนไซม์อะโรมาเตสมากขึ้นเมื่อเทียบกับเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกปกติ ทำให้เพิ่มการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจนมากขึ้น ดังนั้นจึงมักพบภาวะนี้ได้บ่อยในวัยเจริญพันธุ์ และเมื่อเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน ฮอร์โมนในร่างกายปริมาณลดลง ขนาดของเนื้องอกก็จะฝ่อลงไปด้วย (1, 2)
3. โกรทแฟคเตอร์ต่างๆ (Growth factors) กล้ามเนื้อเรียบในมดลูกจะสร้างโกรทแฟคเตอร์ โปรตีน และโพลีแปปไทด์ต่างๆ ซึ่งส่งผลให้มีการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อและสารเนื้อเยื่อเกี่ยวพันนอกเซลล์ (Extracellular matrix) เพิ่มขึ้น (1)

นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ที่สัมพันธ์กับเกิดเนื้องอกมดลูก ดังนี้

1.อายุ โดยจะพบเนื้องอกมดลูกได้มากขึ้น เมื่ออายุเพิ่มขึ้น โดยในสตรีช่วงอายุ 25-29 ปี พบได้ 4 ใน 1000 คน ขณะที่สตรีช่วงอายุ 40-44 ปี พบเพิ่มขึ้นเป็น 22 ใน 1000 คน(1)

2.เชื้อชาติ เนื้องอกมดลูกพบในหญิงชาวแอฟริกัน อเมริกัน ได้บ่อยกว่าหญิงผิวขาวประมาณ 2.9 เท่า(1)

3.น้ำหนัก จากการศึกษาพบว่า น้ำหนักที่เพิ่มขึ้น 10 กิโลกรัม จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกมดลูกประมาณ 21%(1) โดยอาจอธิบายได้ว่า ในผู้ที่มีไขมันในร่างกายเพิ่มขึ้น มีการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจนในชั้นมากขึ้น ทำให้มีฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายมากขึ้น และกระตุ้นในเนื้องอกมดลูกมีขนาดเพิ่มขึ้นตามมา

3.ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ไม่พบว่ามีความสัมพันธ์ต่อการเกิดเนื้องอกมดลูกเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน

4.การตั้งครรภ์ พบว่าสตรีที่ผ่านการตั้งครรภ์หลายครั้ง จะยิ่งลดโอกาสการเกิดเนื้องอกมดลูกได้ เนื่องจากช่วงหลังคลอด จะมีการปรับเปลี่ยนเรียงตัวของชั้นกล้ามเนื้อมดลูกใหม่ และเส้นเลือดบางส่วนที่ไปเลี้ยงเนื้องอกมดลูกได้โดนทำลายไป ทำให้เนื้องอกมดลูกสลายไปหรือลดขนาดลง(1)

5.การสูบบุหรี่ จะลดโอกาสการเกิดเนื้องอกลดมดลูกได้ เนื่องจากสารนิโคตินในบุหรี่ ไปยับยั้งเอนไซม์อะโรมาเตส ทำให้ลดการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน(1)

6.การบาดเจ็บเนื้อเยื้อ (Tissue injury) การบาดเจ็บของชั้นกล้ามเนื้อและหลอดเลือดซ้ำๆ จากสาเหตุต่างๆ เช่น การขาดเลือด การติดเชื้อ จะกระตุ้นให้มีการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบแบบเซลล์เดียว (Monoclonal smooth muscle) มากขึ้น ซึ่งจะเจริญต่อมาเป็นเนื้องอกมดลูกได้ (1)

ชนิดของกล้ามเนื้อมดลูก

แบ่งเป็น 3 ชนิดหลักๆตามตำแหน่งที่เนื้องอกเจริญอยู่ ได้แก่ Subserous myoma, Intramural myoma และ Submucous myoma โดยยังสามารถแบ่งย่อยตาม FIGO leiomyoma classification system ปี 2011 ได้ดังนี้

รูปที่ 1 กล้ามเนื้อมดลูกชนิดต่างๆ แบ่งตาม

FIGO classification(3)

รูปที่ 2 แสดงตำแหน่งของเนื้องอกมดลูก (2)

อย่างไรก็ตาม เนื้องอกมดลูกมักไม่เกิดขึ้นแยกอยู่ในชั้นใดชั้นหนึ่งอย่างชัดเจน โดยขอบเขตของเนื้องอกจะคาบเกี่ยวกันในตำแหน่งที่ใกล้เคียงกัน เช่น submucous และ intramural เป็นต้น

อาการแสดง

1. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด โดยส่วนใหญ่จะมีประจำเดือนมามากผิดปกติ สาเหตุสันนิษฐานว่าเกิดจาก หลอดเลือดดำฝอยบริเวณกล้ามเนื้อมดลูกมีการขยายตัว จึงทำให้มีเลือดออกมากผิดปกติ(2) โดยอาการจะมีมากขึ้นตามขนาดและจำนวนของเนื้องอกมดลูก ดังนั้นความรุนแรงของเลือดที่ออกจึงสามารถเกิดได้กับกล้ามเนื้อมดลูกทุกชนิด ไม่จำเพาะต่อ submucous myoma(1, 2)

2. ปวดท้องน้อย อาจพบเป็นลักษณะปวดประจำเดือนเพิ่มขึ้นซึ่งสัมพันธ์กับก้อนที่มีขนาดใหญ่ หรืออาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ นอกจากนี้อาการปวดท้องน้อยแบบฉับพลันที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมดลูก ได้แก่ ภาวะเสื่อมสภาพของเนื้องอก (Fibroid degeneration) และการบิดขั้วของเนื้องอกที่มีก้านยื่น(Torsion of pedunculated fibroid) ก็ยังพบได้ แต่ไม่บ่อยนัก(1, 2)

3. อาการทางระบบปัสสาวะและขับถ่าย ก้อนเนื้องอกมดลูกที่มีขนาดใหญ่ สามารถกดเบียดกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรง ทำให้ปัสสาวะบ่อย กลั้นปัสสาวะไม่ได้ ปัสสาวะค้าง หรือถ่ายลำบากได้ และหากก้อนโตออกทางด้านข้างมาก อาจกดเบียดท่อไต ทำให้เกิดภาวะไตบวมน้ำได้(1, 2, 4)

4. การมีบุตรยาก เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกอาจทำให้ท่อนำไข่ผิดรูป และเยื่อบุโพรงมดลูกมีการอักเสบและผิดรูปไป ส่งผลต่อการเดินทางของอสุจิ และการฝังตัวของตัวอ่อน ดังนั้นชนิดของเนื้องอกที่ส่งผลมักเป็นชนิดที่เจริญเข้าไปในเยื่อบุโพรงมดลูกด้วย ได้แก่ชนิด Submucous และ Intramural myoma(2)

การรักษา

1. ติดตามอาการ ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการผิดปกติจากเนื้องอกมดลูกใดๆ ตามที่ได้กล่าวมาข้างต้น สามารถติดตามอาการได้ โดยการตรวจภายในเพื่อประเมินขนาดก้อนอย่างสม่ำเสมอ เฉลี่ยปีละครั้ง(2) โดยทั่วไปเนื้องอกมดลูกจะโตช้า โดยประมาณปีละ 0.5 เซนติเมตร(2) อย่างไรก็ตาม การทำนายการโตของก้อนทำได้ยาก ขึ้นกับหลายปัจจัย หากเป็นหญิงที่ใกล้วัยหมดประจำเดือน แม้จะมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง จะแนะนำให้ตรวจติดตามอาการ เนื่องจากขนาดก้อนจะลดลงหลังหมดประจำเดือน รวมทั้งโอกาสเกิดก้อนเนื้องอกใหม่หรือมีอาการจากก้อนจะลดลง(1, 2, 5)

2. การรักษาด้วยยา (Medical treatment) ประกอบไปด้วยยาฮอร์โมนและยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมน ซึ่งจะได้กล่าวในรายละเอียดต่อไป

3. การรักษาโดยใช้วิธีทางรังสีวิทยา (Radiologic Interventions) ได้แก่

1. การทำให้ก้อนเนื้องอกขาดเลือดโดยการทำให้เส้นเลือดอุดตัน (Uterine artery embolization)
2. การใช้คลื่นอัลตราซาวด์ความเข้มสูงร่วมกับคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าช่วยระบุตำแหน่ง เพื่อทำลายเนื้อเยื่อของก้อนเนื้องอก (Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound (MRgFUS)) โดยการใช้ความร้อนทำให้เกิดการตายของเนื้อเยื่อ(2)

4. การรักษาโดยการผ่าตัด (Surgical treatment)

1. การผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) เป็นการรักษาเนื้องอกมดลูกที่ยังเป็นที่นิยมมากที่สุด เนื่องจากเป็นรักษาที่จำเพาะ และทำให้หายขาดได้ โดยทั่วไปจะเลือกผ่าตัดในผู้ป่วยที่รักษาเชิงอนุรักษ์ด้วยวิธีอื่นๆมาแล้วไม่ได้ผลเท่าที่ควร หรือผู้ที่มีบุตรเพียงพอแล้ว การผ่าตัดมดลูกสามารถทำได้หลายวิธี ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ผ่าตัดผ่านช่องคลอด และการผ่าตัดผ่านกล้องทางหน้าท้อง ซึ่งเริ่มมีความนิยมมากขึ้น เนื่องจากแผลผ่าตัดเล็ก ฟื้นตัวเร็ว ภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดน้อยกว่าการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง(2, 5)
2. การผ่าตัดเฉพาะก้อนเนื้องอกมดลูก (Myomectomy) เป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วยที่ยังต้องการมีบุตร โดยมีวิธีผ่าตัด 3 วิธี ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง การผ่าตัดผ่านการส่องกล้อง และการผ่าตัดผ่านทางช่องคลอด ซึ่งวิธีสุดท้ายนี้เหมาะกับเนื้องอกที่เจริญเข้ามาในโพรงมดลูกหรือมีก้านยื่นออกมาในช่องคลอด เป็นวิธีผ่าตัดที่ฟื้นตัวเร็วที่สุด เนื่องจากไม่มีแผลทางหน้าท้อง ดังนั้นจึงควรเลือกวิธีที่เป็นอันดับแรก แต่หากเป็นเนื้องอกที่อยู่ในชั้นกล้ามเนื้อ(Intramural myoma) หรือเจริญอยู่ชั้นผิวนอกมดลูก (Subserous myoma) ควรเลือกผ่าตัดผ่านกล้อง หรือเปิดหน้าท้องแทน อย่างไรก็ตาม การผ่าตัดฉพาะเนื้องอกมดลูกนั้น อาจไม่ได้รักษาอาการให้หายขาด รวมทั้งมีโอกาสกลับเป็นซ้ำได้ประมาณ 15-30% (2, 5)
3. การจี้สลายเนื้องอกในโพรงมดลูก (Endometrial ablation) เดิมเป็นการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด แต่สามารถนำมารักษาเนื้องอกมดลูกได้ กรณีที่เนื้องอกอยู่ในโพรงมดลูก และทำให้เกิดเลือดออกผิดปกติ การรักษาร่วมกับวิธีผ่าตัดเฉพาะเนื้องอกมดลูกผ่านช่องคลอด (hysteroscopic resection) จะช่วยลดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ดีขึ้นกว่าการผ่าตัดอย่างเดียว แต่การใช้วิธีจี้สลายเนื้องอกมดลูกก็มีข้อจำกัดกล่าวคือ สามารถรักษาได้เฉพาะเนื้องอกที่เจริญในโพรงมดลูกเท่านั้นและขนาดก้อนโตไม่เกิน 3 เซนติเมตร และการจี้ไม่สามารถรักษาอาการจากเนื้องอกอื่นๆได้ เช่น ภาวะปวดหน่วงท้อง อาการปัสสาวะบ่อยจากก้อนโตกดเบียด เป็นต้น
4. การทำลายเนื้องอกมดลูก (Myolysis) เป็นการส่องกล้องผ่านหน้าท้องเพื่อทำลายเนื้องอกมดลูกด้วยวิธีการจี้โดยใช้ความร้อน(Bipolar electrosugery) เลเซอร์(laser vaporization) หรือจี้ความเย็น(Cryotherapy) ทะลุผ่านเนื้องอกมดลูก เพื่อให้เกิดเนื้อตายและเนื้องอกฝ่อไปจากการทำลายตัวเนื้องอกเองรวมทั้งทำลายเส้นเลือดที่ไปเลี้ยงเนื้องอกด้วย ซึ่งข้อดีของวิธีนี้คือ ไม่ต้องเย็บปิดแผลเหมือนการทำ Myomectomy แต่ทำให้เกิดพังผืดหลังการรักษามากกว่า และอาจไม่เหมาะกับผู้ที่ยังต้องการมีบุตรอยู่ (1, 2)

การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

ยาฮอร์โมน

1. ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (Estrogen-progestin contraceptive pills)

มีกลไกทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ และลดการหลั่งพรอสตาแกลนดิน(2) จึงช่วยรักษาอาการเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากเนื้องอกมดลูกได้ดี ทั้งประจำเดือนมามาก ประจำเดือนมากะปริบกะปรอย และยังช่วยลดอาการปวดประจำเดือนได้ แต่ไม่ได้ช่วยในแง่ของการลดขนาดก้อน ดังนั้นอาจไม่ช่วยลดอาการกดทับจากก้อนที่โตได้ ปัจจุบันยังเป็นที่นิยมสูง เนื่องจากใช้ง่าย มียาแพร่หลาย หากต้องการมีบุตร สามารถมีได้หลังหยุดยาทันที แนะนำให้ดูการตอบสนองหลังรับประทานยา 3-6 เดือน หากอาการไม่ดีขึ้น หรือก้อนโตขึ้นชัดเจน ควรเปลี่ยนเป็นวิธีอื่น(2, 5, 6)

2. ยาฮอร์โมนโปรเจสติน (Progestin-only therapy)

ช่วยรักษาเรื่องเลือดออกผิดปกติได้ดีเช่นกัน โดยออกฤทธิ์ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ และยังเหมาะกับผู้ที่ต้องการคุมกำเนิดไปด้วยขณะรักษา ได้แก่

• ยาคุมกำเนิดชนิดรับประทาน (Progestin-only pill)
• ยาคุมกำเนิดชนิดฉีดเข้ากล้าม (Depot medroxyprogesterone acetate; DMPA) จากการศึกษาพบว่าหากใช้ติดต่อกันนานกว่า 5 ปี สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ 90%(6)
• ห่วงคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน (Levonorgestrel intrauterine system; Mirena) ช่วยลดอาการประจำเดือนมามากได้ดี โดยพบว่าหลังใส่ห่วงคุมกำเนิดประมาณ 1 ปี สามารถลดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ถึง 80-90% โดยที่ผู้ป่วยประมาณ 40% จะมีการขาดประจำเดือน(1) และยังช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้อย่างมีนัยสำคัญ(6) แต่มีโอกาสห่วงหลุดได้สูงกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีเนื้องอกมดลูก โดยโอกาสแปรผันตามขนาดของโพรงมดลูก ซึ่งโตขึ้นตามขนาดของเนื้องอก และหากมีเนื้องอกที่เจริญเข้ามาในโพรงมดลูก และทำให้โพรงมดลูกผิดรูปไป ถือเป็นข้อห้ามในการรักษาด้วยวิธีนี้(2)

3. Mifepristone (RU-486)

เนื่องจากเนื้องอกมดลูกมี Estrogen และ Progesterone receptor มากกว่ากล้ามเนื้อมดลูกปกติ ทำให้ตอบสนองต่อการกระตุ้นโดยฮอร์มนทั้งสองชนิดได้มากกว่า ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว โปรเจสเตอโรนจึงเป็นตัวกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก ดังนั้นการยับยั้งการกระตุ้นบริเวณ Progesterone receptor จึงเป็นทางเลือกหนึ่งที่สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้(7) Mifepristone (RU-486) เป็น Progesterone receptor modulator ที่ออกฤทธิ์แบบยับยั้งที่ Progesterone receptor เพียงอย่างเดียว บางครั้งจึงอาจเรียกว่าเป็น “Antiprogestin”(2) โดยสามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้มากเทียบเท่าการใช้ GnRH agonist บางการศึกษาพบว่าหากใช้ยาติดต่อกันทุกวันเป็นเวลา 6 เดือน จะสามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ครึ่งหนึ่ง(1) นอกจากนี้ยังช่วยเรื่องของประจำเดือนมามาก โดยหากใช้ยาในขนาดต่ำ 5-10 มิลลิกรัม/วัน ผู้ป่วยจะเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือนได้ประมาณ 40-70 % โดยขนาดยาที่แนะนำให้ใช้คือรับประทาน 2.5-10 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 3-6 เดือน(2, 7) อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันทางองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา หรือ FDA ยังไม่อนุมัติให้ใช้ Mifepristone ในการรักษาเนื้องอกมดลูก นอกจากนี้ Mifepristone และ Progesterone receptor modulator ตัวอื่นๆยังมีผลข้างเคียงคือ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว เนื่องจากการได้รับเอสโตรเจนอย่างเดียว (Unopposed estrogen) เป็นเวลานานอย่างน้อย 3 เดือนหรือที่เรียกว่าภาวะ Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC) จากการศึกษาพบว่าไม่ใช่ลักษณะการแบ่งตัวผิดปกติแบบ Endometrial hyperplasia และภาวะนี้สามารถหายได้ หากหยุดใช้ยา การใช้ยากลุ่มนี้จึงยังไม่พบว่าสัมพันธ์ต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(2, 7, 8)

4. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs)

SPRMs เป็นอนุพันธุ์สเตียรอยด์สังเคราะห์ที่มีโครงสร้างคล้ายโปรเจสเตอโรน ออกฤทธิ์บริเวณ Progesterone receptor โดยสามารถเป็นได้ทั้งการกระตุ้นหรือยับยั้ง ขึ้นกับตัวรับและสิ่งแวดล้อมรอบๆของอวัยวะนั้นๆ(2, 8) โดยออกฤทธิ์ 3 อวัยวะได้แก่

1. ต่อมใต้สมอง (Pituitary gland) โดยลดระดับ FSH ลดการออกฤทธิ์ของโปรเจสเตอโรน แต่ยังคงระดับของเอสโตรเจนในช่วง Mid-follicular range ไว้ ซึ่งต่างจาก GnRH agonist ส่งผลให้ไม่เกิดการตกไข่ และทำให้ไม่มีประจำเดือน หรือประจำเดือนออกลดลง และเนื่องจากเอสโตรเจนไม่ต่ำจึงทำให้ไม่มีผลข้างเคียงเกี่ยวกับอาการวัยทองหรือมวลกระดูกลดลง เหมือนกับ GnRH agonist(5)
2. เนื้องอกมดลูก โดยการลดการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก ส่งผลให้เนื้องอกมีขนาดลดลง
3. เยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เลือดประจำเดือนออกลดลง และเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือน

ตัวอย่างยาที่สำคัญในกลุ่มนี้แก่ Ulipristal acetate (UPA) ซึ่งประเทศแคนาดาและฝั่งยุโรปอนุมัติให้ใช้รักษาเนื้องอกมดลูกได้ ในขณะที่ทาง FDA แห่งสหรัฐอเมริกายังไม่อนุมัติให้ใช้เพื่อจุดประสงค์อื่นนอกเหนือจากการใช้คุมกำเนิด แต่อยู่ในระหว่างการศึกษา(5, 7, 8)

จากการศึกษาพบว่า UPA มีประสิทธิภาพในการรักษาเรื่องของประจำเดือนมามากได้ดีเทียบเท่าGnRH agonist โดยผู้ใช้กว่า 90% มีประจำเดือนออกลดลง และยังพบว่าผู้ใช้ยาจะขาดประจำเดือนหลังใช้ยาประมาณ 5-7 วัน ในขณะที่ GnRH agonist ใช้เวลาประมาณ 21 วัน และกว่าครึ่งหนึ่งของผู้ใช้ยาพบว่าก้อนเนื้องอกลดลงประมาณ 50% นอกจากนี้อาการร้อนวูบวาบยังพบน้อยกว่าในกลุ่ม UPA อีกด้วย(7, 8)

ขนาดยาที่ใช้ในการศึกษาหนึ่ง จะใช้ UPA 5 -10 มิลลิกรัม โดยเริ่มรับประทานช่วง 4 วันแรกของรอบเดือน ทุกวันเป็นเวลา 3 เดือน และหยุดยาเพื่อให้มีรอบเดือน 2 ครั้ง แล้วจึงเริ่มยาใหม่อีก 3 เดือน จนครบ 4 ครั้ง พบว่าได้ผลดีทั้งเรื่องของเลือดออกผิดปกติ โดยพบว่าผู้ป่วยขาดประจำเดือนประมาณ 70% หลังได้ยาครบ 4 คอร์ส และขนาดของเนื้องอกมดลูกที่ลดลง 25% โดยที่ขนาดยังคงที่หลังหยุดยาไปแล้ว 6 เดือน อย่างไรก็ตามในช่วงแรกเริ่ม มีการกล่าวถึงผลข้างเคียงต่อตับของยา แต่ยังไม่มีการศึกษาที่ระบุว่าสัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ยาแต่อย่างใด และมีผู้ป่วยจำนวนน้อยมากที่พบว่ามีการบาดเจ็บต่อตับรุนแรง(9)

ด้วยเหตุนี้จึงแนะนำให้ตรวจค่าเอนไซม์ตับก่อนเริ่มยาแต่ละครั้ง และตรวจเดือนละครั้งระหว่างรับยาช่วง 2 คอร์สแรก รวมทั้งหลังหยุดยา 2-4 สัปดาห์อีก 1 ครั้ง หากพบว่าค่าขึ้นมากกว่า 2 เท่าของปกติ ควรหยุดยาและติดตามค่าเอนไซม์ต่อเป็นระยะ(8, 9)

ปัจจุบันขนาดยาที่แนะนำให้ใช้คือ 5 มิลลิกรัมต่อวัน โดยอาจให้ยาเป็นรอบๆในระยะสั้น ครั้งละ 3เดือน เช่น เพื่อลดขนาดก้อนเนื้องอกก่อนการผ่าตัด หรือให้ในระยะยาวกรณีใกล้เข้าสู่วัยหมดประจำเดือนแล้วก็ได้ โดยยังไม่มีการจำกัดระยะเวลาของการใช้ยา(8, 9)

5. GnRH agonist

นับเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงและใช้กันมาอย่างแพร่หลาย โดยจะออกฤทธิ์แห่งเดียวคือต่อมใต้สมอง โดยช่วง 1 สัปดาห์แรกจะเป็นการกระตุ้นการหลั่ง GnRH ทำให้ระดับ LH และ FSH เพิ่มขึ้น (Flare effect) เมื่อกระตุ้นไปสักระยะจะทำให้ปริมาณตัวรับลดลง ทำให้ลดการตอบสนองต่อฮอร์โมน GnRH (Down regulation) ส่งผลให้ระดับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนในเลือดลดลง เสมือนว่าผู้ป่วยเข้าสู่วัยทองชั่วคราว(1, 2) จึงมีภาวะขาดประจำเดือน โดยภาวะเลือดออกผิดปกติมักดีขึ้นชัดเจนหลังเริ่มยาได้ประมาณ 6 เดือน(1) และช่วยลดขนาดก้อนได้ดี ขนาดเนื้องอกมดลูกจะลดลงชัดเจนเฉลี่ย 35-60% ช่วง 3 เดือนแรกของการรักษา (10) และช่วยให้ภาวะซีดดีขึ้น ลดการเติมเลือดก่อนการผ่าตัด(6) แต่ผลข้างเคียงของยาชนิดนี้คือ ผลจากระดับเอสโตรเจนที่ต่ำ ทำให้ผู้ป่วยมีอาการร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง นอนไม่หลับ อารมณ์แปรปรวนได้ ซึ่งล้วนเป็นอาการของวัยทอง โดยอาการที่พบบ่อยที่สุดคือร้อนวูบวาบ พบประมาณ 80%(1) และผลข้างเคียงที่สำคัญคือเมื่อใช้ยาเป็นเวลานานคือ ภาวะมวลกระดูกลด โดยพบว่ามวลกระดูกลดลง 6% หลังใช้ยาติดต่อกันนานกว่า 6 เดือน(2) และส่วนใหญ่จะเป็นการสูญเสียที่สร้างใหม่ไม่ได้ พบน้อยกว่า 5% ที่กระดูกจะสร้างกลับมาเท่าเดิมหลังหยุดยา(2)

เพื่อป้องกันอาการของวัยทองและการเกิดกระดูกพรุน จึงแนะนำให้ใช้ยาเอสโตรเจนและโปรเจสเจอโรนร่วมด้วย หรือที่เรียกว่า Add-back therapy โดยระดับเอสโตรเจนที่ต้องการเพื่อลดผลข้างเคียงจาก GnRH agonist นั้นน้อยกว่าระดับที่จะกระตุ้นการโตขึ้นของเนื้องอกมดลูก ดังนั้นจึงไม่รบกวนการทำงานของ GnRH agonist ในการลดขนาดเนื้องอกมดลูกแต่อย่างใด(2) โดยจะเริ่มให้ Add-back therapy หลังเริ่ม GnRH agonist ไปแล้วประมาณ 1-3 เดือน โดยฮอร์โมนที่ให้จะใช้ขนาดต่ำคล้ายกับการเสริมฮอร์โมนในสตรีวัยหมดประจำเดือน เช่น Equine estrogen 0.3-0.625 มิลลิกรัม ร่วมกับ Medroxyprogesterone acetate(MPA) 2.5 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นต้น(2)

เนื่องจาก GnRH agonist มีผลข้างเคียงหลายประการ ปัจจุบันจึงใช้รักษาเนื้องอกมดลูกในระยะสั้นๆไม่เกิน 6 เดือน โดยเฉพาะการให้เพื่อลดขนาดก้อนก่อนการผ่าตัด เพื่อให้ผ่าตัดได้ง่าย ลดภาวะแทรกซ้อนและการเสียเลือดขณะผ่าตัด ส่วนการใช้เพื่อรักษาอาการในระยะสั้นๆแล้วหยุดยา อาจไม่นิยมนักเนื่องจาก ขนาดเนื้องอกมดลูกจะกลับมาเท่าก่อนรักษาในเวลาประมาณ 3 เดือนหลังหยุดยา(1, 2, 7)

ตัวอย่างยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Leuprolide acetate(Lupron), Goserelin(Zoladex), Triptorelin(Trelstar), Nafarelin(Synarel) แต่มีเพียง Leuprolide acetate เท่านั้นที่ได้รับอนุมัติจาก FDA ในการรักษาเนื้องอกมดลูก ส่วนยาตัวอื่นๆยังเป็นการใช้นอกข้อบ่งชี้อยู่ และมีการใช้น้อยกว่า(2) โดยขนาดยาที่ใช้มีดังนี้

• Leuprolide acetate 3.75 มิลลิกรัมฉีดเข้ากล้ามทุกเดือน หรือ 11.25 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Goserelin 3.6 มิลลิกรัมฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกเดือน หรือ 10.8 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Triptorelin 3.75 มิลลิกรัม ฉีดเข้ากล้ามทุกเดือน หรือ 11.25 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Nafarelin 200 ไมโครกรัม ฉีดพ่นจมูก 2 ครั้งต่อวัน

การเริ่มยาจะเริ่มช่วงมีประจำเดือน หรือช่วงระยะท้ายของ Luteal phase แต่ต้องแน่ใจว่าไม่ตั้งครรภ์(2)

6. GnRH antagonist

ข้อได้เปรียบคือ ยาจะออกฤทธิ์เร็วกว่า เนื่องจากไปยับยั้งการหลั่ง GnRH โดยไม่มีการกระตุ้นในช่วงแรก ทำให้ LH, FSH ไม่สูงกว่าค่าปกติมากช่วงเริ่มยา แต่ยังมีผลข้างเคียงเช่นเดียวกับ GnRH agonist ทั้งอาการร้อนวูบวาบหรือมวลกระดูกลดลง สำหรับยารุ่นแรกๆได้แก่ Cetrolerix และ Ganilerix ปัจจุบัน FDA ยังไม่อนุมัติให้ใช้สำหรับรักษาเนื้องอกมดลูก แต่จะใช้ในกระบวนการกระตุ้นไข่ และยังต้องฉีดทุกวัน จึงไม่เหมาะกับการรักษาระยะยาว(2) ปัจจุบันมีการพัฒนายาตัวใหม่คือ Elagolix เป็นรูปแบบรับประทาน ซึ่ง FDA อนุมัติให้ใช้รักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แล้ว และยังอยู่ในระหว่างการศึกษาเพื่อนำมาใช้รักษาเนื้องอกมดลูก โดยพบว่าสามารถลดประจำเดือนมามากได้อย่างมีประสิทธิภาพ และการให้ Add-back therapy ยังช่วยลดอาการร้อนวูบวาบได้ดี(11)

7. Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

หลักการออกฤทธิ์จะคล้ายกับ SPRMs คือจะสามารถกระตุ้นหรือยับยั้งก็ได้ ขึ้นกับการตอบสนองของตัวรับสัญญาณของเอสโตรเจนที่อวัยวะนั้นๆ โดยทั่วไป SERMs เป็นที่รู้จักในแง่การรักษามะเร็งเต้านมที่มีตัวรับเอสโตรเจน (Positive estrogen receptor) เช่น Tamoxifen ในส่วนของยาที่ใช้รักษาเนื้องอกมดลูกจะใช้ Raloxifene แต่ประสิทธิภาพในการรักษายังไม่ชัดเจน แม้พบว่าอาจมีประโยชน์ในการลดขนาดเนื้องอก หากให้คู่กับ GnRH agonist(12) แต่การให้ Raloxifene เพียงอย่างเดียวก็ยังไม่มีการศึกษามากพอที่จะบอกประสิทธิภาพของยาได้ชัดเจน โดยขนาดยาที่ใช้ในการศึกษาที่ผ่านมาจะอยู่ในช่วง 60-180 มิลลิกรัมต่อวัน ติดต่อกัน 1-3 เดือน (7, 12)

8. Aromatase Inhibitors (Letrozole)

ในเนื้องอกมดลูกจะมี Aromatase receptor มากกว่ากล้ามเนื้อมดลูกข้างเคียง จึงถูกกระตุ้นได้มากกว่า กลไกของยาคือการยับยั้งการเปลี่ยนจากแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน ทำให้ลดการกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก(6) จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า Letrozole สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ดีหลังได้ยา 3 เดือน และผลข้างเคียงน้อยกว่ายาฮอร์โมนตัวอื่น อย่างไรก็ตามจำนวนการศึกษาที่ผ่านมายังไม่เพียงพอที่จะสนับสนุนให้ใช้ยา Letrozole ในการรักษาเนื้องอกมดลูกในปัจจุบัน(7)

9. Androgens

Danazol และ Gestrinone เป็นสเตียรอยด์สังเคราะห์ที่ออกฤทธิ์เป็นแอนโดรเจน ทำหน้าที่ยับยั้งการหลั่ง FSH และ LH ที่ต่อมใต้สมอง ลดการสร้างเอสโตรเจนที่รังไข่ และยังลดการฝังตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ทำให้ขาดประจำเดือน จึงช่วยแก้ปัญหาเลือดออกมากผิดปกติ ช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ ประมาณ 20-25%(7) และหลังได้รับยานาน 6 เดือนแล้วหยุดยา เมื่อติดตามไป 18 เดือนขนาดมดลูกยังคงเล็กกว่าก่อนการรักษา(13) แต่เนื่องจากเป็นยาที่ออกฤทธิ์เป็นฮอร์โมนเพศชาย จึงมีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก ได้แก่ น้ำหนักขึ้น มีสิว ผิวมัน ขนดก อารมณ์แปรปรวน ร้อนวูบวาบ เป็นต้น(14)

ปัจจุบันยากลุ่มนี้ใช้สำหรับรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่เป็นหลัก แต่อาจนำมาประยุกต์ใช้ในการชักนำให้ประจำเดือนขาดเพื่อหยุดเลือดในกลุ่มผู้ป่วยเนื้องอกมดลูกที่มีประจำเดือนมามากได้ สำหรับ Gestrinone ยังมีผลในการลดขนาดเนื้องอกมดลูกด้วย แต่ยังมีการใช้เฉพาะฝั่งยุโรปและออสเตรเลียเท่านั้น ทางฝั่งอเมริกาและแคนาดายังไม่มีการนำเข้ามาใช้(13)

ยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมน

10.ยาต้านการสลายลิ่มเลือด (Antifibrinolytic agents)

ได้แก่ Tranexamic acid ซึ่ง FDA อนุมัติให้ใช้รักษาภาวะประจำเดือนมามากผิดปกติ โดยเป็นรูปแบบรับประทาน จากการศึกษาก็พบว่าสามารถลดอาการเลือดประจำเดือนออกมากได้ดี (15) โดยแนะนำให้รับประทานครั้งละ 1 กรัม วันละ 3-4 ครั้ง เริ่มทานในช่วงที่มีประจำเดือนมามาก และพบว่าหากรับประทานมากกว่า 3 กรัมต่อวันติดต่อกัน 5 วัน จะช่วยลดปริมาณประจำเดือนได้ 35-55%(14) แต่สำหรับการนำมารักษาจำเพาะอาการเลือดออกผิดปกติที่สัมพันธ์กับเนื้องอกมดลูก ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอ(2)

11. ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) ยังไม่พบว่า NSAIDs มีประโยชน์ในการรักษาอาการเลือดออกผิดปกติจากเนื้องอกมดลูกได้เทียบเท่ายาตัวอื่นๆ จากหลายการศึกษายังไม่เป็นไปในทางเดียวกันว่า NSAIDs สามารถลดปริมาณเลือดออกได้อย่างมีนัยสำคัญหรือไม่(1, 2, 5, 16) แต่เนื่องจากยามีประสิทธิภาพลดอาการปวดประจำเดือนได้ดี จึงยังมีการใช้อย่างแพร่หลาย แต่ไม่แนะนำให้ใช้ตัวเดียวในการรักษา(2) สำหรับยาที่นิยมใช้ได้แก่ Mefenamic acid, Ibuprofen, Naproxen เป็นต้น(14)

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecology. 15 ed. United States of America: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, a WOLTERS KLUWER business; 2012.
2. Barbara L. Hoffman, John O. Schorge, Karen D. Bradshaw, Lisa M. Halvorson, Joseph I. Schaffer, Corton MM. Williams Gynecology. 3rd ed. United States of America: McGraw-Hill Education; 2016.
3. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and Sterility. 2011;95(7):2204-8.e3.
4. Fletcher HM, Wharfe G Fau – Williams NP, Williams Np Fau – Gordon-Strachan G, Gordon-Strachan G Fau – Johnson P, Johnson P. Renal impairment as a complication of uterine fibroids: a retrospective hospital-based study. (1364-6893 (Electronic)).
5. De La Cruz MS, Buchanan EM. Uterine Fibroids: Diagnosis and Treatment. (1532-0650 (Electronic)).
6. Laughlin-Tommaso SK. Non-surgical Management of Myomas. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2018;25(2):229-36.
7. Vilos GA, Allaire C, Laberge P-Y, Leyland N, Vilos AG, Murji A, et al. The Management of Uterine Leiomyomas. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2015;37(2):157-78.
8. Rabe TA-O, Saenger N, Ebert AA-OX, Roemer T, Tinneberg HR, De Wilde RA-O, et al. Selective Progesterone Receptor Modulators for the Medical Treatment of Uterine Fibroids with a Focus on Ulipristal Acetate. (2314-6141 (Electronic)).
9. Laberge PY, Murji A, Vilos GA, Allaire C, Leyland N, Singh SS. Guideline No. 389-Medical Management of Symptomatic Uterine Leiomyomas – An Addendum. (1701-2163 (Print)).
10. Carr BR, Marshburn Pb Fau – Weatherall PT, Weatherall Pt Fau – Bradshaw KD, Bradshaw Kd Fau – Breslau NA, Breslau Na Fau – Byrd W, Byrd W Fau – Roark M, et al. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. (0021-972X (Print)).
11. Archer DF, Stewart EA, Jain RI, Feldman RA, Lukes AS, North JD, et al. Elagolix for the management of heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids: results from a phase 2a proof-of-concept study. (1556-5653 (Electronic)).
12. Palomba S, Russo T Fau – Orio F, Jr., Orio F Jr Fau – Tauchmanova L, Tauchmanova L Fau – Zupi E, Zupi E Fau – Panici PLB, Panici Pl Fau – Nappi C, et al. Effectiveness of combined GnRH analogue plus raloxifene administration in the treatment of uterine leiomyomas: a prospective, randomized, single-blind, placebo-controlled clinical trial. (0268-1161 (Print)).
13. Coutinho EM, Goncalves MT. Long-term treatment of leiomyomas with gestrinone. (0015-0282 (Print)).
14. Sriprasert IA-OX, Pakrashi T, Kimble T, Archer DF. Heavy menstrual bleeding diagnosis and medical management. (2055-7426 (Electronic)).
15. Lukes AS, Moore Ka Fau – Muse KN, Muse Kn Fau – Gersten JK, Gersten Jk Fau – Hecht BR, Hecht Br Fau – Edlund M, Edlund M Fau – Richter HE, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. (1873-233X (Electronic)).
16. Makarainen L Fau – Ylikorkala O, Ylikorkala O. Primary and myoma-associated menorrhagia: role of prostaglandins and effects of ibuprofen. (0306-5456 (Print)).

หลักการเย็บปิดหน้าท้องและภาวะแทรกซ้อนจากการเย็บปิดหน้าท้อง

พญ. ปองปวัน เชียรวิชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. จารุวรรณ ตันติพลากร

การเย็บปิดแผลผ่าตัดหน้าท้องที่ดี ควรมีความแข็งแรง ป้องกันการติดเชื้อจากภายนอกได้ แผลมีความสวยงาม และไม่ดึงรั้งจนเกิดภาวะขาดเลือดหรือผู้ป่วยรู้สึกเจ็บบริเวณแผล(1, 2)

กระบวนการหายของแผล (Wound healing)

1. การห้ามเลือด (Hemostasis) เกิดขึ้นทันทีหลังเกิดแผล โดยเส้นเลือดฝอยจะหดตัว และเกร็ดเลือดจะเกาะกลุ่มกันทำให้เกิดกระบวนการแข็งตัวของเลือดตามมา มีการหลั่ง growth factors และ cytokines ต่างๆซึ่งมีความสำคัญต่อกระบวนการหายของแผล(3)
2. การอักเสบ (Inflammation) ใช้เวลาประมาณ 3 วัน โดยมีการสร้างเซลล์อักเสบเช่น neutrophil และ macrophages เพื่อทำลายแบคทีเรียและเนื้อเยื่อที่ตายแล้ว และยังกระตุ้น growth factors หลายชนิด ซึ่งมีผลต่อการสร้างคอลลาเจนในแผลต่อไป(3)
3. ระยะแบ่งตัว (Proliferation) เป็นระยะที่มีการสร้าง Fibroblast และเยื่อบุผนังหลอกดเลือด เพื่อสร้างเส้นเลือดฝอยขึ้นใหม่ รวมทั้งสร้างคอลลาเจนเพื่อเสริมความแข็งแรงของแผลในระดับเซลล์(4)
4. การสร้างเนื้อเยื่อบุผิว (Epithelialization) เซลล์เยื่อบุผิวมีการแบ่งตัวเพิ่มขึ้น และเคลื่อนที่มายังบริเวณผิวหนังชั้น Dermis ซึ่งหากเป็นแผลผ่าตัดที่เย็บปิดทันที ระยะนี้จะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ใช้เวลา 48 ชั่วโมงก็เสร็จสิ้น(4)
5. การเจริญและการปรับรูปร่างแผล (Maturation and remodeling) เป็นระยะที่คอลลาเจนมีการจัดเรียงตัวใหม่ มีทั้งการสร้างและการสลายคอลลาเจนอย่างเหมาะสม ความแข็งแรงของแผลขึ้นกับปริมาณ คอลลาเจนที่สร้างขึ้นได้ในระยะนี้(3)

การเย็บปิดแผล(Wound closure)

1. การปิดแผลแบบปฐมภูมิ (Primary closure) เป็นการเย็บปิดแผลหลังผ่าตัดทันที จุดประสงค์เพื่อให้ขอบแผลชิดติดกัน แผลจะสมานกันเร็วขึ้น ลดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อและลดรอยแผลเป็น ป้องกันการติดเชื้อ โดยการปิดแผลลักษณะนี้จะทำในแผลที่สะอาด มีการสูญหายของผิวหนังน้อยมาก ไม่เกิดแรงตึงขณะเย็บ และไม่มีข้อห้ามในการปิดแผล(5)
2. การปิดแผลแบบทุติยภูมิ (Secondary closure) คือการเปิดแผลไว้ เพื่อให้มี granulation tissue ขึ้นใหม่เองโดยไม่มีการเย็บปิด เช่น แผลที่สกปรกเสี่ยงติดเชื้อ แผลถูกแทงที่มีความลึกมาก โพรงหนอง เป็นต้น(6)
3. การปิดแผลแบบตติยภูมิ (Delayed primary or tertiary closure) คือการทำแผลไประยะหนึ่งก่อนอย่างน้อย 4-5 วัน จนแน่ใจว่าแผลสะอาดดี ปราศจากการติดเชื้อแล้วจึงเย็บแผลปิดได้ ตัวอย่างแผลเช่น บาดแผลถูกสัตว์กัด บาดแผลที่ปนเปื้อนอย่างมากหรือมีสิ่งแปลกปลอมอยู่ในแผล เป็นต้น(1)

ข้อห้ามในการปิดแผล (Contraindication)(4)

1. แผลที่ติดเชื้อหรือเสี่ยงต่อการติดเชื้อ เช่น แผลที่เกิดขึ้นนานกว่า 12 ชั่วโมง, บาดแผลถูกบดทับ (Crush injury), แผลถูกแทง (Puncture wound), แผลถูกสัตว์กัด ยกเว้นแผลบริเวณใบหน้าซึ่งมีเลือดมาเลี้ยงมาก สามารถปิดแผลได้หากเกิดขึ้นไม่เกิน 24 ชั่วโมง
2. เนื้อเยื่อแหว่งไปมาก (Major tissue defect) หากการเย็บนั้นทำให้เกิดแรงตึงของแผลมากเกินไป ก็ไม่ควรเย็บปิดแผลทันที
3. แผลในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ (Immunocompromised host) เช่น ผู้ป่วยที่ผ่าตัดม้าม ผู้ป่วยเบาหวาน โรคหลอดเลือดส่วนปลาย ผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกัน เป็นต้น

ระดับชั้นต่างๆของผนังหน้าท้อง

1. ชั้นผิวหนังและ (Skin) มีลักษณะการเรียงตัวของคอลลาเจนและไฟเบอร์เป็นแนวขวาง เรียงว่า Langer lines ดังนั้นการลงแผลแนวขวางจะทำให้เกิดแผลเป็นน้อยกว่าแนวตั้งเนื่องจากเป็นแนวเดียวกับ Langer lines และทำให้มีแรงดึงรั้งน้อยกว่า(2)
2. เนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง (Subcutaneous tissue) แบ่งได้อีก 2 ชั้นย่อย ได้แก่ Camper fascia ซึ่งอยู่ตื้นกว่าและประกอบด้วยชั้นไขมันเป็นส่วนใหญ่ (Adipose tissue layers) ต่อมาจากชั้นไขมันใต้ผิวหนัง ถัดลงไปจะเป็นชั้น Scarpa fascia ซึ่งมีลักษณะเป็นเนื้อเยื่อมากกว่า (Membranous layer)(2)
3. ชั้นกล้ามเนื้อ (Rectus sheath) มีกล้ามเนื้อที่สำคัญ 3 มัดเรียงจากชั้นตื้นไปลึกได้แก่ External oblique, Internal oblique และ Transversus abdominis ตามลำดับ โดยเอ็นแผ่กล้ามเนื้อหรือ Aponeurosis ของกล้ามเนื้อทั้งสามมัดจะมารวมกันตรงกลาง เกิดเป็น Rectus sheath ซึ่งบริเวณแนวกลางที่ Aponeurosis มาเชื่อมกันจะเรียกว่า Linea alba แบ่ง rectus abdominis เป็น 2 ฝั่ง และถูกปกคลุมด้วย rectus sheath (3) นอกจากนี้ นอกจากนี้ยังมีความแตกต่างกันของชั้น rectus sheath บนและใต้ต่อ Arcuate line กล่าวคือ เหนือ Arcuate line จะมีทั้ง Anterior และ Posterior rectus sheath แต่หากใต้ต่อ Arcuate line ลงไป Aponeurosis ของกล้ามเนื้อ external oblique และ internal oblique จะมารวมกันบริเวณ anterior rectus sheath เท่านั้น ดังนั้นจึงไม่มี Posterior rectus sheath ใต้ต่อ Arcuate line (7)
   เนื่องจากแนวเนื้อเยื่อของชั้นกล้ามเนื้อเรียงตัวในแนวขวางเช่นเดียวกับชั้นผิวหนัง การลงแผลในแนวตั้ง จะทำให้เกิดแรงดึงรั้งมากกว่าแผลแนวขวาง ดังนั้นจึงมีโอกาสเกิดแผลแยกและไส้เลื่อนได้มากกว่า(2, 7)
4. ชั้นพังผืดใต้กล้ามเนื้อ (Transversalis fascia) เป็นชั้นเนื้อเยื่อบางๆก่อนถึงชั้นเยื่อบุช่องท้อง โดยจะมีชั้นไขมันบางๆแทรกอยู่ (Preperitoneal fat layer) ชั้น transversalis fascia สามารถแยกได้ง่ายขณะเลาะแยกออกจากกระเพาะปัสสาวะด้านหน้า(2)
5. ชั้นเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneum) เป็นเยื่อบุชั้น serosa บางๆ แบ่งเป็น parietal peritoneum ซึ่งปกคลุมอวัยวะภายใน peritoneal cavity และ visceral peritoneum จะปกคลุม hollow viscus organ ดังนั้นการเปิดหน้าท้องจะผ่านเฉพาะ parietal peritoneum เท่านั้น (2)

รูปที่ 1 กายวิภาคของผนังหน้าท้อง(3)

วัสดุเย็บแผล (Suture materials)

วัสดุเย็บแผลหรือไหมที่ใช้เย็บแผลควรใช้ขนาดเล็กที่สุดที่จะสามารถคงรูปของแผลให้ปิดอยู่ได้ เนื่องจากเส้นผ่านศูนย์กลางของไหมที่เล็กย่อมช่วยลดปริมาณสิ่งแปลกลอมในแผลได้มากกว่าไหมที่มีขนาดใหญ่ (8, 9)

ไหมเย็บแผลสามารถแบ่งได้หลายประเภท หากแบ่งเป็นวัสดุที่ใช้ทำจะมี 2 ประเภทคือ ไหมเส้นใยธรรมชาติ (Natural sutures) เช่น Plain catgut, Chromic catgut, Silk, Cotton และไหมเส้นใยสังเคราะห์ (Synthetic sutures) เช่น Nylon, Vicryl, Dexon เป็นต้น ปัจจุบันการผ่าตัดทางนรีเวชนิยมใช้ Synthetic suture มากกว่า เนื่องจากมีปฏิกิริยาการอักเสบน้อยกว่า และทำให้แผลมีความคงทนมากกว่า Biologic suture (2)

สำหรับการแบ่งไหมตาม Physical configuration จะแบ่งได้ 2 แบบ คือ Monofilament และ Multifilament โดย Monofilament เป็นไหมแบบเส้นเดียว มีความเสียดทานน้อยกว่า แต่ก็แข็งแรงน้อยกว่า มีปฏิกิริยาการอักเสบน้อย เสี่ยงต่อการติดเชื้อน้อยกว่าเนื่องจากไม่มีร่องเหมือนไหมชนิด Multifilament ซึ่งเป็นไหมแบบถักหลายเส้น ทำให้แบคทีเรียเข้าไปแทรกอยู่ด้านในได้ (10)

นอกจากนี้ยังสามารถแบ่งไหมเย็บแผลได้เป็นไหมละลาย (Absorbable sutures) และ ไหมไม่ละลาย (Nonabsorbable sutures) ดังนี้

ไหมละลาย (Absorbable sutures)

หมายถึงไหมที่จะสูญเสียแรงตึงของไหมไปภายใน 60 วันหลังจากวันที่เย็บแผล(11) ไหมละลายที่ดีควรมีปฏิกิริยาต่อเนื้อเยื่อน้อย มีแรงดึงมาก ละลายช้า มัดปมได้แน่นไม่เลื่อนหลุด สำหรับไหมที่ละลายเร็วจะใช้ในการเย็บผิวหนังบริเวณใบหน้า

1. ไหมเส้นใยธรรมชาติ (Natural suture) ได้แก่ Plain catgut, Chromic catgut ทำมาจากไส้ของวัวหรือแกะ โดย Plain gut จะมีแรงตึงไหมอยู่ได้ 5-7 วัน ขณะที่ Chromic catgut จะเคลือบด้วย Chromium salts ทำให้

ไม่ถูกเอนไซม์สลาย จึงอยู่ได้นานกว่าคือ 10-14 วัน (12)

2.ไหมเส้นใยสังเคราะห์ (Synthetic suture) สร้างจาก Polyglycolic acid หรือ Glycolide polymers อื่นๆ โดยทั่วไปจะสลายภายใน 1-3 สัปดาห์ หรือไหมชนิด Delayed absorbable suture เช่น Maxon ซึ่งไหมอาจอยู่ได้นานถึง 2 เดือน แต่ก็ยังถือว่ามีปฏิกิริยาอักเสบต่อเนื้อเยื่อน้อยกว่า Natural sutures เนื่องจากขบวนการสลายของ Synthetic suture เป็นแบบ Hydrolysis ในขณะที่ Natural sutures เป็นแบบ Proteolysis

1. Vicryl (Polyglactin 910) เป็นไหมแบบถักที่มีความลื่น จับผูกปมได้ง่าย ไหมคงความแข็งแรงอยู่ 3-4 สัปดาห์ และจะสลายจนหมดภายใน 60-90 วัน และเป็นไหมชนิดที่ดีที่สุดในการเย็บชั้น Subcutaneous tissue นอกจากนี้ยังมีไหมชนิด Vicryl rapide ซึ่งละลายได้เร็วกว่า คือภายใน 10-14 วัน เหมาะกับการเย็บปิดชั้นผิวหนังในแผลที่ตัดไหมได้ยาก เช่น แผลฉีกขาดที่ต้องพันด้วยเฝือกหรือไม้ดาม เป็นต้น (12)
2. Monocryl (Poliglecaprone 25) เป็นไหมชนิด Monofilament suture ที่มีความยืดหยุ่น สามารถจับและผูกปมได้ง่ายและปมมีความแน่น เสี่ยงติดเชื้อน้อยกว่าไหมแบบถัก โดยเฉพาะการเย็บในชั้นกล้ามเนื้อลึกๆ ส่วนมากใช้เย็บ Subcuticular suture เพื่อปิดผิวหนัง ไหมมีแรงตึงอยู่ได้ประมาณ 21 วัน (12)
3. Dexon (Polyglycolic acid) เป็น Synthetic absorbable suture ตัวแรกที่นำมาใช้ เป็นไหม Polymer ชนิดถัก ที่ผูกปมได้แน่นดีมาก แต่ข้อเสียคือไหมมีความฝืด จึงได้มีการพัฒนาไหมรุ่นใหม่ๆขึ้น เช่น Dexon II, Dexon plus ซึ่งเคลือบสารสังเคราะห์ ทำให้สามารถจับไหมได้ถนัดขึ้นและง่ายขณะผูกปม (8)
4. PDS (Polydioxanone) เป็นไหมชนิด Monofilament จึงลดความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้มากกว่า และมีความแข็งแรงของไหมอยู่ได้นานากว่า Vicryl โดยอยู่ได้นาน 5-6 สัปดาห์โดยไม่สูญเสียความแข็งแรงของไหมเลย นอกจากนี้ไหมยังมีความเสียดทานน้อยกว่า และตัวปมไหมแน่นกว่า Vicryl (13) ข้อด้อยคือมีราคาแพงกว่าทั้ง Vicryl และ Dexon (12)
5. Maxon (Polytrimethylene carbonate) ไหมชนิด monofilament พัฒนาต่อยอดมาจาก PDS คือยังคงความแข็งแรงของไหมที่ดีเยี่ยมอยู่ที่ 5-6 สัปดาห์ แต่จับได้ถนัดมือมากขึ้น มีปฏิกิริยาต่อเนื้อเยื่อน้อย ผูกปมแรกแล้วไม่เลื่อนหลุดง่าย แต่ไม่ฝืดขณะรูดไหม ข้อด้อยคือราคาพงกว่า Dexon และ Vicryl (12)

ตารางที่ 1 ลักษณะของไหมแบบต่างๆ (Absorbable suture) (2)

ไหมไม่ละลาย (Nonabsorbable sutures)

โดยทั่วไปไหมชนิดนี้จะคงความแข็งแรงอยู่ได้มากกว่า 2 เดือน ไหมเส้นใยสังเคราะห์หลายชนิดก็คงอยู่ในแผลถาวร

1. ไหมเส้นใยธรรมชาติ (Natural suture) เช่น Linen, cotton แต่ที่นิยมใช้มากที่สุดคือ Silk มีความแข็งแรงของไหมน้อยที่สุดในกลุ่มไหมไม่ละลาย บางครั้งอาจเรียกว่าเป็น Slow absorbable suture (9) มีปฏิกิริยาอับเสบต่อเนื้อเยื่อมาก ปัจจุบันไม่ค่อยนิยมใช้เย็บแผลมากนัก เนื่องจากมีไหมสังเคราะห์ชนิดอื่นที่มีความแข็งแรงมากกว่ามาแทนที่ แต่ยังใช้เย็บผิวหนังในบางหัตถการ เช่น Central line , ICD เป็นต้น

2. ไหมเส้นใยสังเคราะห์ (Synthetic suture)

1. Dacron เป็น Polyester มี ปฏิกิริยาการอักเสบน้อยกว่า Silk แต่มีแรงเสียดทานมาก ทำให้ผูกไหมค่อนข้างยาก แต่สามารถลดการบาดเจ็บจากแรงเสียดสีต่อเนื้อเยื่อได้ด้วยการเคลือบ Teflon (9)
2. Nylon เป็นไหมที่ได้รับความนิยมมาก เนื่องจากมีความแข็งแรงและยืดหยุ่น มีปฏิกิริยาต่อเนื้อเยื่อน้อย ราคาถูก ข้อเสียคือ ปมแรกที่ผูกคลายง่าย ต้องผูกปมหลายครั้งจึงจะแข็งแรง โดย Nylon แบบ monofilament จะเสีย ความแข็งแรงไป 20% หลังผ่านไป 1 ปี ส่วน multifilament จะเสียความแข็งแรงของไหมทั้งหมดใน 6 เดือน(9)
3. Prolene (Polypropylene) เป็นพลาสติก และมีปฏิกิริยาอักเสบน้อยที่สุด ใช้เย็บ Fascia และ Skin รวมทั้งเย็บซ่อม vascular, nerve, tendon injury และเนื่องจากไหมเป็นพลาสติก สามารถเย็บในแผลที่คาดว่าจะบวมได้ดี เนื่องจากมีความยืดหยุ่น แต่มักต้องผูกปมหลายชั้นเนื่องจากไหมลื่นและหลวมง่ายในปมแรก (12)
4. Polybutester (Novafil) เป็นไหม monofilament ที่มีความยืดหยุ่นมากกว่า Nylon และ Prolene สามารถเย็บในแผลที่บวมได้ดี และลดรอย Suture mark ได้ เนื่องจากไหมยืดออกจากความบวมของแผล (14)

ตารางที่ 2 ลักษณะของไหมแบบต่างๆ (Nonabsorbable suture) (6)

การเย็บปิดหน้าท้องในระดับชั้นต่างๆ

การปิดหน้าท้องเรียงจากชั้นลึกสุดจนถึงชั้นผิวหนังได้แก่ Peritoneum, Fascia, Subcutaneous layer และSkin โดยพิจารณาเย็บปิดแบบ Primary หรือ Secondary closure ตามความเหมาะสม ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว โดยการเย็บปิดที่ดีไม่ควรเกิดการติดเชื้อ, แผลแยก, พังผืดใต้แผล, ไส้เลื่อนจากการเย็บผนังหน้าท้องไม่แข็งแรงหรือเกิดโพรงใต้แผลซึ่งเสี่ยงต่อการเกิดโพรงหนองได้ และควรให้ผู้ป่วยรู้สึกเจ็บแผลน้อยที่สุด แผลมีความสวยงามเท่าที่จะทำได้ (2)

1. Peritoneum การเย็บชั้นเยื่อบุช่องท้องไม่มีผลต่อความแข็งแรงและการหายของแผล จากหลายการศึกษาพบว่าการไม่เย็บปิดช่วยลดระยะเวลาผ่าตัด แต่ไม่เพิ่มโอกาสการเกิดพังผืดหรือการติดเชื้อ (15) อีกทั้งชั้นเยื่อบุช่องท้องยังสมานติดกันได้เองภายใน 2-3 วันหลังผ่าตัด
2. Fascia การผ่าตัดหน้าท้องส่วนใหญ่จะเริ่มเย็บปิดที่ชั้น Fascia ซึ่งเป็นชั้นที่สำคัญเนื่องจากมีผลต่อความแข็งแรงและการหายของแผลมากที่สุด ขบวนการหายของ Fascia แผลจะแข็งแรงเท่าปกติใช้เวลาประมาณ 70 วัน นิยมใช้ไหมชนิด Delay-absorbable suture มากกว่า non-absorbable suture เนื่องจากอาการปวดแผลหลังผ่าตัดน้อยกว่า และการเกิด sinus tract formation น้อยกว่า สำหรับรูปแบบการเย็บพบว่าการเย็บแบบ ต่อเนื่องเป็นที่นิยมมากว่าเย็บแบบทีละปม เนื่องจากช่วยลดเวลาผ่าตัดได้ และเนื้อเยื่อขาดเลือดน้อยกว่า โดยเย็บให้ห่างจากขอบ fascia 1 เซนติเมตร และแต่ละปมห่างกันประมาณ 1 เซนติเมตร(2)
3. Subcutaneous tissue การมีเลือดหรือสารคัดหลั่งคั่งอยู่ในชั้นนี้จะทำให้แบคทีเรียเจริญขึ้นและอาจทำให้แผลติดเชื้อ มีเลือดคั่ง (hematoma) หรือน้ำเหลืองคั่ง (Seroma) อยู่ใต้แผลได้ ดังนั้นจึงแนะนำให้เย็บเนื้อเยื่อไขมันหรือในชั้นนี้ด้วย และการวางสายระบายเลือดในชั้นนี้ก็ช่วยลดการเกิด hematoma ได้เช่นกัน โดยหากชั้นนี้มีความหนามากกว่า 2 เซนติเมตรการเย็บปิดจะช่วยลดการติดเชื้อและแผลแยกได้(16) ปัจจุบันยังไม่มีข้อสรุปว่าเทคนิคการเย็บหรือไหมชนิดใดดีที่สุดในการเย็บ แต่การเลือกไหมขนาดเล็กก็ลดการเกิดปฏิกิริยาอักเสบต่อเนื้อเยื่อได้ ตัวอย่างไหมที่เหมาะสม เช่น Plain catgut 2-0
4. skin การเย็บปิดชั้นผิวหนังสามารถทำได้หลายวิธีได้แก่ การเย็บแบบ Subcuticular suturing หรือการใช้อุปกรณ์เช่น Staples, Wound tape หรือ Tissue adhesive glue ซึ่งการเลือกใช้ขึ้นกับศัลยแพทย์แต่ละท่าน – Subcuticular suture หรือการเย็บสอยชั้นใต้ผิวหนัง เป็นหนึ่งในวิธีที่ใช้บ่อย โดยการใช้ไหมละลายเช่น Vicryl หรือ Monocryl เบอร์ 3-0 หรือ 4-0 ข้อดีคือ ขอบแผลชิดเสมอกันดี ไม่ต้องตัดไหม เสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า แต่ต้องอาศัยเวลาและมีความชำนาญในการเย็บ(2) – Staples ใช้เวลาน้อยกว่า แผลมีความสวยงามพอใช้ได้ เสี่ยงติดเชื้อน้อยกว่าการเย็บเนื่องจากสามารถเปิดแผลเพื่อประเมินได้ง่าย ข้อเสียคือผู้ป่วยจะเจ็บแผลมากกว่าการเย็บสอยใต้ผิวหนัง การใช้ Staple เหมาะกับแผลที่อาจต้องมาเปิดแผลซ้ำอีกครั้ง(17) – Skin adhesives glue เช่น Dermabond (octyl-2-cyanoacrylate) เป็นกาวน้ำป้ายเป็นฟิล์มบางๆเพื่อให้ขอบแผลมาชิดกัน ใช้ในแผลขนาดน้อยกว่า 5 เซนติเมตรและไม่ต้องการแรงดึงมาก(9) เช่น แผลผ่าตัดส่องกล้อง หรืออาจใช้เสริมกับวิธีอื่นในการปิดแผลที่มีขนาดใหญ่ได้ ข้อเสียคืออาจทำให้เกิดแผลแยกได้ (18)

รูปที่ 2 Subcuticular suture (2)

รูปที่ 3 Staple suture (19)

รูปที่ 4 Skin adhesive glue (2)

ภาวะแทรกซ้อนจากการเย็บปิดหน้าท้อง

1. Hematoma or Seroma คือการมีเลือดหรือน้ำเหลืองคั่งใต้แผล ส่วนใหญ่เกิดจาการแข็งตัวของเลือดไม่ดี มักพบ Hematoma ได้บ่อยกว่า ซึ่งเลือดที่คั่งอยู่จะเซาะให้แผลแยกออก และเชื้อแบคทีเรียสามารถเจริญลงไปในชั้นที่ลึกกว่าได้ ทำให้เกิดแผลติดเชื้อตามมา อาการแสดง เกิดได้ช่วง 2-3 วันหลังผ่าตัดหรือเกิดช้ากว่านั้นได้ โดยอาจไม่มีอาการ หรือมีเลือดซึมจากแผลเป็นอาการเด่นกว่าการอาการไข้หรือปวดแผล(1) แต่หากมีการติดเชื้อ ผู้ป่วยจะมีไข้ แผลนูนแดงได้ การรักษา กรณีที่ Hematoma ขนาดเล็กสามารถสังเกตอาการต่อได้ เนื่องจากเลือดจะสลายไปเอง แต่หากมีเลือดคั่งมากหรือผู้ป่วยมีอาการปวดแผลมากขึ้น ควรระบายเลือด/น้ำเหลืองออก โดยการเปิดแผลออกบางส่วน หรือเปิดแผลทั้งหมด หากไม่มีลักษณะการติดเชื้อหลังระบายเลือดออกสามารถปิดแผลได้ทันที แต่หากติดเชื้อควรเปิดแผลไว้และทำแผลแบบ Wet-to-dry dressing จนกว่า Granulation tissue จะขึ้นมาใหม่ แล้วจึงปิดแผลภายหลัง (Delayed closure) (1)
2. Wound infection แผลติดเชื้อส่วนใหญ่เกิดภายใน 2 สัปดาห์หลังผ่าตัด อาจเกิดในชั้นตื้นหรือ ชั้นลึกคือตั้งแต่ชั้น Fascia ลงไปก็ได้ ปัจจัยเสี่ยงได้แก่ กลุ่มผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง ภาวะอ้วน โรคเบาหวาน กลุ่มผู้ป่วยที่เคยฉายรังสีรักษามาก่อน เป็นต้น(1) อาการแสดง ผู้ป่วยจะมีไข้ แผลผ่าตัดบวมแดงร้อน กดเจ็บ อาจมีหนองซึมจากแผลหรือมีแผลแยกได้ การรักษา ควรเปิดแผลเพื่อสำรวจดูลักษณะของแผล หากปิดแผลด้วย Staple ให้เอาออก ล้างแผลเอาหนองออกหากมี และทำแผลแบบ Wet-to-dry dressing ต่อเนื่องร่วมกับให้ยาฆ่าเชื้อที่ครอบคลุมแบคทีเรียกลุ่ม Staphylococci ได้แก่ Methicillin-resistant S. aureus, Streptococci ทั้งนี้ให้ปรับยาโดยดูการตอบสนองของผู้ป่วยและผลเพาะเชื้อจากแผลตามความเหมาะสมในภายหลัง(1)
3. Wound dehiscence and Evisceration หากเป็นการแยกของแผลถึงชั้น fascia จะเรียกว่า Dehiscence แต่หากมีแผลแยกจนถึงชั้น Omentum และอวัยวะภายในช่องท้องจะเรียกว่า Evisceration การเกิดแผลแยกมักเกิดในช่วงวันที่ 5-8 หลังการผ่าตัด ซึ่งสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากการผูกไหมแน่นเกินไปหรือไหมชิดขอบ Fascia เกินไปทำให้เกิด Fascial necrosis ไหมจึงถูกดึงขึ้นมาด้านบน Fascia ดังนั้นส่วนใหญ่แล้วการเกิดแผลแยก 95% ตัวปมไหมจะยังอยู่ดี อุบัติการณ์ของการเกิดอยู่ระหว่าง 0.4-3.5 % (20) อาการแสดง ก่อนเกิดการแยกของแผลให้เห็นชัดเจน จะมีเลือดแดงจาง (Serosanginous fluid) จำนวนมากซึมออกมาจากแผลก่อน ผู้ป่วยจะมีความรู้สึกว่าแผลแยกออกหรือได้ยินเสียงแผลฉีกได้ (Popping sensation) การรักษา หากสงสัยว่ามี bowel evisceration ให้ใช้ผ้าปลอดเชื้อชุบน้ำเกลือหมาดปิดแผลและใช้ผ้าพันหน้าท้องในเบื้องต้นก่อน แล้วจึงไปเปิดหน้าท้องในห้องผ่าตัดแบบฉุกเฉิน ให้ล้างแผลและเอาเนื้อตายออกให้หมด หากสามารถเย็บปิด Fascia ได้ ให้เย็บปิดเลยโดยเย็บรวมตั้งแต่ transversalis fascia จนถึงชั้น subcutaneous tissue เรียกว่าการเย็บแบบ Mass closure โดยจะเย็บแบบ interrupted หรือ continuous ก็ได้ และใช้ไหมชนิด delayed absorbable suture สำหรับชั้น skin จะเย็บหรือไม่เย็บก็ได้ แต่หากเป็น Dirty wound แนะนำให้เปิดแผลไว้ และทำแผล wet-to-dry dressing แล้วจึงเย็บแผลแบบ Delayed primary closure ในภายหลัง

รูปที่ 5 Wound dehiscence and Eviceration (21)

รูปที่ 6 Wound dehiscence (22)

เอกสารอ้างอิง

1. Tintinalli JE. TINTINALLI’S EMERGENCY MEDICINE: A Comprehensive Study Guide. 8th ed. US state: Cenveo Publisher Services; 2016.
2. Hoffman BL. Williams Gynecology. 3rd ed. US state: McGraw-Hill Education; 2016.
3. Brunicardi FC. Schwartz’s Principles of Surgery. 10th ed. US State: Cenveo Publisher Services.; 2015.
4. Franz MG. Current Diagnosis & Treatment: Surgery. 14th ed. US state: Cenveo Publisher Services; 2015.
5. Rappaport NH. Laceration repair. American family physician. 1984;30(4):115-23.
6. Berk WA, Osbourne DD, Taylor DD. Evaluation of the ‘golden period’ for wound repair: 204 cases from a Third World emergency department. Annals of emergency medicine. 1988;17(5):496-500.
7. Mwachaka PM, Saidi HS, Odula PO, Awori KO, Kaisha WO. Locating the arcuate line of Douglas: is it of surgical relevance? Clinical anatomy (New York, NY). 2010;23(1):84-6.
8. Pearl ML, Rayburn WF. Choosing abdominal incision and closure techniques: a review. The Journal of reproductive medicine. 2004;49(8):662-70.
9. C. Keith Stone RLH. CURRENT Diagnosis & Treatment: Emergency Medicine. 8th ed. US state: Cenveo Publisher Services; 2017.
10. McGeehan D, Hunt D, Chaudhuri A, Rutter P. An experimental study of the relationship between synergistic wound sepsis and suture materials. The British journal of surgery. 1980;67(9):636-8.
11. Lober CW, Fenske NA. Suture materials for closing the skin and subcutaneous tissues. Aesthetic plastic surgery. 1986;10(4):245-8.
12. Moy RL, Waldman B, Hein DW. A review of sutures and suturing techniques. The Journal of dermatologic surgery and oncology. 1992;18(9):785-95.
13. Good MM, Good LB, McIntire DD, Brown SA, Wai CY. Surgical knot integrity: effect of suture type and caliber, and level of residency training. Journal of surgical education. 2013;70(1):156-60.
14. Rodeheaver GT, Borzelleca DC, Thacker JG, Edlich RF. Unique performance characteristics of Novafil. Surgery, gynecology & obstetrics. 1987;164(3):230-6.
15. Franchi M, Ghezzi F, Zanaboni F, Scarabelli C, Beretta P, Donadello N. Nonclosure of peritoneum at radical abdominal hysterectomy and pelvic node dissection: a randomized study. Obstetrics and gynecology. 1997;90(4 Pt 1):622-7.
16. Gallup DC, Gallup DG, Nolan TE, Smith RP, Messing MF, Kline KL. Use of a subcutaneous closed drainage system and antibiotics in obese gynecologic patients. American journal of obstetrics and gynecology. 1996;175(2):358-61; discussion 62.
17. Frishman GN, Schwartz T, Hogan JW. Closure of Pfannenstiel skin incisions. Staples vs. subcuticular suture. The Journal of reproductive medicine. 1997;42(10):627-30.
18. Chow A, Marshall H, Zacharakis E, Paraskeva P, Purkayastha S. Use of tissue glue for surgical incision closure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the American College of Surgeons. 2010;211(1):114-25.
19. McNamara R DM. Laceration repair with sutures, staples, and wound closure tapes. In: Wilkins LW, editor. Textbook of Pediatric Emergency Procedures. 2nd ed. Philadelphia King C, Henretig FM (Eds); 2008. p. 1034.
20. Bartlett LC. Pressure necrosis is the primary cause of wound dehiscence. Canadian journal of surgery Journal canadien de chirurgie. 1985;28(1):27-30.
21. Ignatavicius CGDDD. Medical-surgical nursing, critical thinking for collaborative care. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2002.
22. Garg Ramneesh SS, Singh Surinder, Singh Bir. A Prospective Study of Predictors for Post Laparotomy Abdominal Wound Dehiscence. Journal of Clinical and Diagnostic Research [serial online]. 2014;8(1):80-3.