ธนภัค วิเศษมงคลชัย

Gestational Trophoblastic Disease

นพ. ธนภัค วิเศษมงคลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

---

 

บทนำ

 

Gestational trophoblastic diseases (GTD) หรือ โรคของเนื้อรก เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของ trophoblast ของเนื้อรก พยาธิกำเนิดของกลุ่มโรคนี้มีความเป็นเอกลักษณ์ มักจะต้องใช้ จุลพยาธิวิทยา(histology) แยกโรค โรคเนื้อรกเกือบทุกชนิดสร้าง beta subunit ของ human chorionic gonadotropin (beta hCG)ซึ่งสามารถแบ่งกลุ่มโรคของเนื้อรก ได้ดังนี้ (1)

1. โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions) มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก หรือ ตัดมดลูก
   1. Exaggerated placental site (EPS)
   2. Placental site nodule (PSN)
2. ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole) กลุ่มนี้เกิดจากการปฏิสนธิที่ผิดปกติ ไม่ใช่มะเร็ง แต่เพิ่มโอกาสเกิดมะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Complete mole
   2. Partial mole
3. มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Invasive mole
   2. Choriocarcinoma
   3. Placental site trophoblastic tumor(PSTT)
   4. Epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

นอกจากนี้ในปัจจุบัน ทาง World Health Organization (WHO) พยายามจะจำแนกโรค GTD ขึ้นมาอีกกลุ่ม “abnormal (nonmolar) villous lesions” ซึ่งมีลักษณะทาง histology คล้าย Partial hydatidiform mole อันได้แก่ hydropic villi และ mild trophoblastic proliferation แต่ไม่เพียงพอที่จะวินิจฉัย Partial hydatidiform mole ซึ่งอาจจะจำเป็นต้องใช้ลักษณะของยีน (DNA genotyping) ในการแยกโรคจาก Partial hydatidiform mole แต่ถ้าไม่สามารถทำได้ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาแบบ Partial hydatidiform mole (2)

โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions)

---

Exaggerated placental site (EPS)

EPS เกิดจากการเจริญแทรกซึมอย่างกว้างขวางของเซลล์เนื้อรก หรือ intermediate (extravillous) trophoblastic cells เข้าสู่ endometrium หรือ myometrium ซึ่งอาจเกิดจากกลุ่มเซลล์หรือ เซลล์เดียวก็ได้ โดยไม่พบโครงสร้างที่เสียหายของ endometrial glands และ stroma(3) คล้ายกับว่าเกิดจากกระบวนการทางสรีรวิทยาที่มากเกินไป มากกว่าเป็นรอยโรคจริงๆ เมื่อย้อมสีตรวจชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (immunohistochemistry) พบว่าการแสดงออกของรูปแบบการเรียงตัวโปรตีนของเซลล์ trophoblast ใน EPS เมื่อเทียบ trophoblast ในรกปกติ (normal placenta site)(4)

Placental site nodule (PSN)

PSN เป็นโรคที่มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก, ตัดชิ้นเนื้อจากปากมดลูก หรือ จากการตัดมดลูก ในกลุ่มอายุวันเจริญพันธุ์ (Reproductive age) ร้อยละ 40 ของ PSN พบที่ปากมดลูกส่วนใน (endocervix), ร้อยละ 56 พบที่เยื่อบุโพรงมดลูกส่วนใน (endometrium) และร้อยละ 4 พบที่ท่อนำไข่ (fallopian tube) (4) ซึ่งเป็นตำแหน่งที่อยู่นอกมดลูก เชื่อว่า เกิดตามหลังการตั้งครรภ์นอกมดลูก

ลักษณะชิ้นเนื้อที่พบเป็นสีเหลือง หรือสีน้ำตาลอ่อน (tan) ขนาด 1 ถึง 14 มิลลิเมตร (เฉลี่ย 2.1 มิลลิเมตร) บางครั้งเห็นเป็นก้อนนูนหลายๆตำแหน่ง หากส่งตรวจชิ้นเนื้อจะพบเป็นก้อนที่มีขอบเรียบ ล้อมรอบด้วยขอบบาง ๆ ที่เป็นเซลล์ที่มีการอักเสบเรื้อรัง ในก้อนเต็มไปด้วยเศษเซลล์ตายที่ย้อมติดสีชมพู(hyalinized) หรือ สารนอกเซลล์ที่ลักษณะเหมือน fibrin (fibrinoid extracellular matrix) ซึ่งแยกออกจากเซลล์ trophoblasts (3, 4)

รูปที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาของ Placental site nodule (1)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole)

ครรภ์ไข่ปลาอุกเป็นโรคของเนื้อรกที่พบบ่อยที่สุด ประมาณร้อยละ 80 ของ GTD เป็นภาวะที่ chorionic villi กลายเป็นถุงน้ำ ลักษณะคล้ายพวงองุ่น และไม่มีเส้นเลือดทารกอยู่ใน villi (ในภาษาลาติน Hydatid แปลว่า ถุงน้ำ ส่วน mole แปลว่า ก้อน)

อุบัติการณ์

อุบัติการณ์โรคของเนื้อรกมีความแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่าง ๆ ของโลก และความหลากหลายในการรวบรวม ข้อมูล โดยอุบัติการณ์ในญี่ปุ่นพบ 2 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ซึ่งมากกว่าอุบัติการณ์ในยุโรป หรืออเมริกาเหนือถึง 3 เท่า คือประมาณ 0.6-1.1 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ส่วนในไตหวันพบ 1:125 หากรวบรวมตามข้อมูลทางพยาธิวิทยา อุบัติการณ์ของ Complete mole ประมาณ 1:1,945 และ Partial mole ประมาณ 1:695 (5)

Complete mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่ไม่มีส่วนของทารก มักมีโครโมโซมเป็น 46,XX โดยโครโมโซมทั้งหมดถ่ายทอดมาจากพ่อ ส่วน DNA ของเซลล์ mitochondria ถ่ายทอดมาจากแม่ Complete mole เกิดจากการปกติสนธิของสเปิร์ม (23,X) กับไข่ที่ว่างเปล่า แล้วแบ่งตัวเป็น 2 ชุด (duplicate) ร้อยละ 3-13 ของ Complete mole มีโครโมโซมเป็น 46,XY เกิดจากการปฏิสนธิของไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,Y ) มีปริมาณเล็กน้อยที่ Complete mole แบบ 46,XX เกิดจากไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,X) (6)

รูปที่ 2 โครโมโซมของ complete mole (5)

Partial mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีส่วนของทารกที่ผิดปกติปนอยู่ด้วย โครโมโซมเป็นแบบ polyploid ร้อยละ 90 เป็นแบบ triploid (69,XXX, 69XXY, และส่วนน้อยแบบ 69,XYY) ซึ่งเกิดจากการปฏิสนธิของไข่(ovum) และสเปิร์ม 2 ตัว ส่วนอีกร้อยละ 10 พบโครโมโซมได้หลากหลายรูปแบบ (7) ตัวอ่อนที่พบใน partial mole มีลักษณะผิดปกติของ triploid ตั้งแต่การเจริญเติบโตช้า การผิดรูปของอวัยวะตั้งแต่กำเนิด เช่น นิ้วติดกัน(Syndactyly)และ ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำ(Hydrocephaly)

รูปที่ 3 ลักษณะนิ้วติดกัน (syndactyly) ของตัวอ่อนใน partial mole ที่มีโครโมโซมแบบ triploid (5)

รูปที่ 4 โครโมโซมของ partial mole (5)

ปัจจัยเสี่ยง

1. ประวัติครรภ์ไข่ปลาอุก สตรีที่เคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก 1 ครั้ง เพิ่มความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ถัดไปถึง 10-15 เท่า หรือ ประมาณร้อยละ 1-1.5 (8-10) หากเคยตั้งครรภ์ขาปลาอุก 2 ครั้ง ความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ในครั้งถัดไปร้อยละ 11-25 (11) ซึ่งในครั้งถัดไปอาจจะเป็นครรภ์ไข่ปลาอุกแบบ complete mole หรือ partial mole ก็ได้
2. อายุ สตรีที่อายุ <15 และ >35ปี มีโอกาสตั้งครรภ์แบบ complete mole เพิ่มขึ้น จากการศึกษาพบว่าสตรีที่อายุ >35ปี มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2 เท่า หากอายุ >40 เสี่ยงเพิ่มขึ้น 7.5 เท่า ประมาณ 1 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ที่อายุ >50 ปี พบเป็นครรภ์ไข่ปลาอุก เชื่อว่าในสตรีที่อายุมากขึ้นเพิ่มโอกาสเกิดการปฏิสนธิที่ผิดปกติมากขึ้น ส่วนใน partial mole พบว่าไม่สัมพันธ์กับอายุมารดา (5, 9, 12, 13)
3. โภชนาการ ในสตรีที่รับประทานแคโรทีน(vitamin A precursor) และไขมันสัตว์ปริมาณน้อย เพิ่มโอกาสเกิด complete mole (14, 15)
4. ประวัติประจำเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)
5. ประวัติการใช้ยาคุมกำเนิดแบบรับประทาน เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)

พยาธิวิทยา

ครรภ์ไข่ปลาอุกจะมีลักษณะเป็นกระจุกของถุงน้ำอยู่รวมกันคล้ายพวงองุ่น ซึ่งถุงน้ำแต่ละอันเกิดจาก chorionic villi เสื่อมสภาพและมีน้ำขังอยู่ภายใน โดยอาจจะอยู่แทนที่เนื้อรกทั้งหมดหรือบางส่วน ขนาดของถุงน้ำมีได้ตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร ไปจนถึง 2-3 เซนติเมตร

 

ตารางที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาและลักษณะทั่วไปทางพันธุกรรมของ hydatidiform mole (1, 17)

	Complete mole	Partial mole
ตัวอ่อน(Fetal or embryonic tissue)	ไม่มี	พบ
Hydatidiform swelling of chorionic villi	กระจายทั่วไป	อยู่เฉพาะที่
Trophoblastic hyperplasia	กระจายทั่วไป	อยู่เฉพาะที่
Scalloping ของ chorionic villi	ไม่มี	มี
Trophoblastic stromal inclusions	ไม่มี	มี
Immunochemistry (P57)	ตรวจไม่พบ (negative)	ตรวจพบ (positive)
โครโมโซม	46XX, 46XY	69XXY, 69XYY, 69XXX
โอกาสเป็น GTN	ร้อยละ 15-20	ร้อยละ 1-5

รูปที่ 4 ซ้าย: แสดงการบวมโดยทั่วไปของ villi และล้อมรอบไปด้วย trophoblastic hyperplasia ของ complete mole (5)
ขวา: แสดงถึงความแตกต่างของขนาด villi, trophoblastic inclusions และมี trophoblastic hyperplasia เล็กน้อย ของ partial mole (5)

ลักษณะทางคลินิก (5, 18)

ปัจจุบันสามารถวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุกได้เร็วขึ้นตั้งแต่ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะจากเทคนิคและคุณภาพของเครื่องอัลตราซาวน์ รวมถึงความไวในการตรวจหา hCG ทำให้อาการแสดงของครรภ์ไข่ปลาอุกบางอาการพบน้อยลงมาก อาการแสดงที่พบ ได้แก่

1. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากการแยกตัวของ villi ที่ผิดปกติ ออกจากรก พบประมาณร้อยละ 84 ลักษณะของเลือดคล้ายน้ำลูกพรุน (prune juice)ในกลุ่มที่เป็น complete mole ซึ่งเกิดจากการที่เลือดคั่งอยู่ในโพรงมดลูกและผ่านกระบวนการ oxidation and liquefaction หากปล่อยไว้นานอาจพบว่ามีภาวะซีดร่วมด้วยได้ พบได้ประมาณร้อยละ 5
2. ขนาดมดลูกโตมากกว่าอายุครรภ์ พบได้ประมาณร้อยละ 28 เป็นอาการที่ไม่จำเพาะ พบได้หลายโรค เช่น คำนวณอายุครรภ์ผิดพลาด, ครรภ์แฝด และ เนื้องอกมดลูก เป็นต้น มักพบในกลุ่ม complete mole มากกว่า partial mole และมักสัมพันธ์กับระดับ hCG > 100.000 mIU/mL
3. อาการแพ้ท้องอย่างรุนแรง พบประมาณร้อยละ 8 อาการคลื่นไว้อาเจียนมักเกิดขึ้นเร็วและรุนแรงกว่าการตั้งครรภ์ปกติ แต่อย่างไรก็ตามก็อาจพบได้ในการตั้งครรภ์ที่ไม่ใช่ครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ครรภ์แฝด
4. คอพอกเป็นพิษ พบประมาณร้อยละ 7 ในกลุ่ม complete mole อาการแสดงมักเกิดขึ้นตอนอายุครรภ์มากแล้ว มักพบในรายที่มี hCG >100,000 mIU/mL เป็นเวลาหลายสัปดาห์ อาการแสดงเช่น ใจสั่น(tachycardia) รู้สึกอุณหภูมิที่ผิวหนังสูงขึ้น(warm skin) และมือสั่น(tremor) เป็นต้น ในบางรายอาจมีภาวะ thyroid storm หลังจากได้ยาระงับความรู้สึก เนื่องจากมีการหลั่ง catecholamines จากต่อมหมวกไต ภาวะนี้เชื่อว่าเกิดจาก beta subunit ของ hCG ที่มีความเหมือนกับ TSH ทำให้มีฤทธิ์กระตุ้นไทรอยด์
5. ครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia) ภาวะนี้หากเกิดจากครรภ์ไข่ปลาอุกมักพบที่อายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์ พบได้ประมาณร้อยละ 1-3.5
6. ถุงน้ำรังไข่ (Theca lutein ovarian cyst) พบได้ประมาณครึ่งหนึ่งของกลุ่ม complete mole พบถุงน้ำรังไข่ขนาดมากกว่า 6 cm ทั่วไปพบ 6-12 cm ลักษณะเป็น multiloculated และเป็นทั้งสองข้าง พบในรายที่ hCG สูงๆ มักหายได้เองใน 2-4 เดือน
7. พบเม็ด mole หลุดออกมาจากช่องคลอด มักพบในรายที่มดลูกโตขึ้นเร็วมาก ๆ ปัจจุบันพบน้อยมากจากการวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้น
8. Trophoblastic Embolism พบได้น้อยมาก พบในรายที่มดลูกขนาดใหญ่ ร่วมกับมี hCG ที่สูงมากๆ มีอาการเจ็บแน่นหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย หายใจเร็ว จนกระทั่งระบบหายใจล้มเหลว ขณะหัตถการ หรือภายใน 4 ชั่วโมงหลังทำหัตถการ หากออกซิเจนทางท่อช่วยหายใจร่วมกับใช่เครื่องช่วยหายใจ ภาวะระบบหายใจล้มเหลวมักหายเองใน 72 ชั่วโมง

ในกลุ่ม partial mole มักไม่มีอาการแสดงที่รุนแรง อาจมีเพียงภาวะแท้งไม่ครบ หรือแท้งค้าง แล้ววินิจฉัย partial moleจากผลทางพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

นอกจากอาศัยประวัติและการตรวจร่างกายข้างต้นแล้ว ยังมีการตรวจเพิ่มเติมที่ช่วยในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น

1. การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูง (อัลตราซาวน์) หากสงสัยครรภ์ไข่ปลาอุก การตรวจอัลตราซาวน์เป็นอีกวิธีที่ทำได้ง่ายและแม่นยำ โดยเฉพาะในกลุ่ม complete mole (18)

a. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน complete mole

• พบลักษณะคล้ายถุงน้ำปริมาณมากกระจายอยู่ในโพรงมดลูก (numerous discrete anechoic spaces; Snowstorm pattern)
• ไม่มีส่วนของตัวอ่อนหรือทารก
• ไม่มีน้ำคร่ำ
• อาจพบถุงน้ำรังไข่ทั้ง 2 ข้าง (Ovarian theca lutein cysts)

รูปที่ 5 แสดงลักษณะ snowstorm pattern ใน complete mole (18)

b. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน partial mole

• ในโพรงมดลูกเห็นความผิดปกติของรก เป็น Swiss cheese pattern เห็นเป็น cystic space สลับกับการเพิ่มขึ้นของ echogenicity of chorionic villi
• อาจพบส่วนของตัวอ่อน หรือทารก ซึ่งมักมีความผิดปกติร่วมด้วย
• มีน้ำคร่ำ แต่มักมีปริมาณน้อย
• มีอัตราส่วนของความยาวของถุงการตั้งครรภ์ ด้าน transverse ต่อ anteroposterior >1.5
• มักไม่พบถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cysts

รูปที่ 6 แสดงลักษณะ swiss cheese pattern ใน partial mole (18)

2. การตรวจระดับ hCG ในครรภ์ไข่ปลาอุกมีปริมาณฮอร์โมน hCG มากกว่าการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูกปกติหรือการตั้งครรภ์นอกมดลูกในอายุครรภ์ที่เท่ากัน โดยเฉพาะหากผล hCG >100,000 mIU/mL ควรทำอัลตราซาวน์เพื่อดูว่ามีลักษณะของครรภ์ปลาอุก หากผลอัลตราซาวน์ปกติ ควรตรวจซ้ำใน 1 สัปหาด์เพื่อแยกภาวะครรภ์แฝด หรือ การตั้งครรภ์ที่มี molar แฝงอยู่

3. การตรวจทางพยาธิวิทยา เป็นการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก

แนวทางการรักษา (5, 19)

ประกอบด้วย 3 ขั้นตอน คือ

1. การประเมินผู้ป่วย

หลังวินิจฉัยควรประเมินอาการที่เป็นภาวะแทรกซ้อนของครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ภาวะครรภ์เป็นพิษ ภาวะคอพอกเป็นพิษ ระดับเกลือแร่ในกระแสเลือดผิดปกติ ภาวะซีด ดังนั้นสิ่งที่ควรตรวจประเมิน ได้แก่

• การซักระวัติและตรวจร่างกาย
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจปัสสาวะ และตรวจระดับเกลือแร่ในกระแสเลือด
• การตรวจการทำงานของตับและไต
• การตรวจระดับ hCG
• การตรวจภาพรังสีทรวงอก
• การตรวจอัลตราซาวน์อุ้งเชิงกราน

2. การยุติการตั้งครรภ์

หลังจากตรวจประเมินผู้ป่วย และแก้ไขภาวะแทรกซ้อนแล้ว จึงพิจารณายุติการตั้งครรภ์ที่เหมาะสม ซึ่งมี 2 วิธี ได้แก่

1. Suction curettage เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด โดยเฉพาะในรายที่ยังต้องการมีบุตร อีกทั้งยังไม่ต้องคำนึงถึงขนาดของมดลูก หากมดลูกขนาดมากกว่า 16 สัปดาห์ ควรเตรียมเลือดไว้ด้วย และเนื่องจาก trophoblast cell มี RhD factor ดังนั้นผู้ป่วยที่มีหมู่เลือด Rh ลบ ควรได้รับ Rh immune globulin
   Suction curettage โดยมีขั้นตอน ดังนี้
   1. Oxytocin infusion ควรให้ก่อนให้ยาระงับความรู้สึก และให้ต่อหลังทำหัตถการ
   2. Cervical dilatation ถ่างขยายปากมดลูก จนกว้างเพียงพอที่จะใส่ท่อดูดสุญญากาศ (cannula) ขนาดที่แนะนำ 12-14 mm มักมีเลือดที่ค้างในโพรงมดลูกออกมาในขั้นตอนนี้
   3. Suction curettage เป็นขั้นตอนการดูดเนื้อ mole ออกจากโพรงมดลูก หากเป็นไปได้แนะนำให้อัลตราซาวน์ดูตำแหน่งไปพร้อมๆกับการดูดชิ้นเนื้อ มดลูกจะลดขนาดลงอย่างรวดเร็ว และเลือดมักจะหยุดได้เองหลังดูดชื้อเนื้อครบ ควรสอดท่อดูดให้ปลายโผล่พ้น internal os เข้าไปเล็กน้อย ไม่ ควรใส่ลึกกว่านี้เพราะเมื่อดูด mole จนมดลูกลดขนาดลงปลายท่ออาจทำให้มดลูกทะลุได้ หากขนาดของมดลูกโตกว่า 14 สัปดาห์ ควรใช้อีกมือหนึ่งช่วยคลึง นวดบริเวณยอดมดลูก (Hansen maneuver) เพื่อกระตุ้นให้มดลูกหดรัดตัวและลดความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ
   4. Sharp curettage เมื่อคิดว่าดูดเนื้อ mole ออกหมดแล้วจึงขูดมดลูกเบาๆ เพื่อเอาเนื้อ mole ที่อาจจะตกค้างอยู่ออก
2. การตัดมดลูกออก (Hysterectomy) พิจารณาทำในกรณีที่อายุมากกว่า 40 ปี หรือผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้วหรือ มีอาการตกเลือดรุนแรงจากมดลูกทะลุ โดยทำผ่าตัดเอามดลูกรวมทั้งเนื้อ mole ออก (mole in situ) ควรเก็บรังไข่ไว้แม้ว่าจะมี theca lutein cysts ถ้าหากถุงน้ำรังไข่ใหญ่มากอาจเจาะดูดเอาน้ำออก การตัดมดลูกออกไม่ได้ป้องกันการแพร่กระจายของโรค ดังนั้นยังต้องติดตามการรักษาและตรวจระดับ ฮอร์โมน hCG

3. การติดตามการรักษา

a. นัดติดตามอาการ

• ตรวจภายในทุก 2 สัปดาห์ เพื่อประเมินการลดลงของขนาดมดลูก และ ประเมินถุงน้ำรังไข่ที่ควรยุบลงไปเอง(หากมี)
• ระดับฮอร์โมน hCG
  • ตรวจทุก 1 สัปดาห์ จนกว่าจะเข้าสู้ระดับปกติ (<5 IU) ติดต่อกัน 3 สัปดาห์
  • จากนั้นตรวจทุก 1 เดือน ติดต่อกัน 6 เดือน
• ซึ่งโดยปกติแล้วระดับ hCG จะลดลงมาอยู่ในระดับปกติ ใช้เวลาประมาณ 9 สัปดาห์
• แต่หากระกับ hCG เพิ่มขึ้นมากกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 2 สัปดาห์ (Increasing hCG levels)
• หรือ ลดลงน้อยกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 3 สัปดาห์ (Plateaued hCG levels) จะถูกวินิจฉัยว่าเป็น Persistent GTD หรือ Postmolar GTN

b. การแนะนำคุมกำเนิด

• ควรคุมกำเนิดตลอดช่วงที่ยังต้องติดตามระดับ hCG
• ทางเลือกในการคุมกำเนิด
  • ยาเม็ดคุมกำเนิด
  • ถุงยางอนามัย
• ไม่ควรใส่ห่วงอนามัย เนื่องจาดเพิ่มโอกาสเกิดมดลูกทะลุ และติดเชื้อในโพรงมดลูก

c. การแนะนำการปฏิบัติตัวในครรภ์ถัดไป

• ควรฝากครรภ์ตั้งแต่ช่วงต้นของการตั้งครรภ์
• ควรได้รับการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอดในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เพื่อยืนยันว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ปกติ
• หากครรภ์ถัดไปแท้งหรือคลอด ควรส่งนำรก หรือชิ้นส่วนของตัวอ่อน ส่งตรวจทางพยาธิวิทยา
• ตรวจวัดระกับ hCG หลังคลอด 6 สัปดาห์

มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)

---

GTN เป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่เกิดจากการเจริญแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์เนื้อรก (trophoblast) ซึ่งแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยา ออกเป็น 4 ชนิด ได้แก่ Invasive mole, choriocarcinoma, placental site trophoblastic tumor(PSTT), epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

อุบัติการณ์

• ร้อยละ 50 ของ GTN เกิดหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังการแท้งบุตร หรือการตั้งครรภ์นอกมดลูก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังกาตั้งครรภ์คลอดครบกำหนดและคลอดก่อนกำหนด
• GTN ที่เกิดตามหลัง complete mole มีร้อยละ 15 ที่ลุกลามเฉพาะที่ และ ร้อยละ 5 ที่ลุกลามแบบแพร่กระจาย
• GTN ที่เกิดตามหลัง partial mole พบได้ร้อยละ 1-4 มักเป็นชนิดที่ไม่แพร่กระจาย
• GTNที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์กลุ่ม nonmolar มักพบเป็นชนิด Choriocarcinoma
  • พบ 5-200 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และญี่ปุ่น
  • พบ 2-7 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในยุโรป และอเมริกาเหนือ

ปัจจัยเสี่ยง

• มีประวัติการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• อายุมากกว่า 40 ปี
• เชื้อสายอาเซียน และอินเดียนอเมริกัน

Invasive mole

• เกิดตามหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• เกิดจากมีการบวมของ chorionic villi และการแบ่งตัวจำนวนมากของ trophoblast ลุกล้ำเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• การวินิจฉัย Postmolar GTN ขึ้นกับระดับ hCG มากกว่าพยาธิวิทยา ดังนั้นสามารถเริ่มการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดได้โดยไม่จำเป็นต้องรอผลทางพยาธิวิทยา
• แพร่กระจายผ่านทางกระแสเลือด มักไปที่ปอด และช่องคลอด

Choriocarcinoma (CCA)

• พบลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น Anaplastic trophoblastic tissue, Cytotrophoblasts และ syncytiotrophoblasts โดยไม่มี villi
• พบเยอะที่สุดใน GTN ที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เป็นชนิดที่การลุกลามและแพร่กระจายอย่างกว้างขาง มักกระจายไปที่ปอด ปีกมดลูก ช่องคลอด ตับ ไต ลำไส้เล็ก

Placental-site trophoblastic tumor (PSTT)

• เป็นชนิดที่พบน้อยมาก มักเกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เกิดจากการเจริญแบ่งตัวอย่างมากของ mononuclear intermediate trophoblast cells ร่วมกับ oval nuclei และมี eosinophilic cytoplasm จำนวนมาก ไม่มี chorionic villi
• ลักษณะรอยโรคเป็นก้อนสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีเหลือง (white-tan to yellow) ขนาดตั้งแต่ 1 ถึง 10 cm (เฉลี่ย 5 cm) ประมาณร้อยละ 50 ก้อนเบียดลึกลงไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• แพร่กระจายผ่านทางระบบต่อมน้ำเหลือง ไม่สัมพันธ์กับ vascular invasion, necrosis หรือ hemorrhage
• เนื้องอกชนิดนี้สร้าง hCG ปริมาณน้อย ทำให้ตรวจพบได้ช้าและมักพบก้อนขนาดใหญ่ โดยพบว่าส่วนใหญ่จะมีเนื้องอกอยู่ที่มดลูก โดยมีการแพร่ กระจายประมาณ 30%
• มักไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

• ETT เป็นอีกภาวะหนึ่งของ PSTT ที่พบได้ไม่บ่อย เจริญมากจาก neoplastic transformation ของ chorionic-type intermediate trophoblast อยู่รวมกับ eosinophilic cytoplasm , clear cytoplasm และ round nuclei ล้อมรอบไปด้วย extensive necrosis และ hyaline-like matrix
• รอยโรคมีสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีน้ำตาล (white-tan to brown) ลักษณะเป็นก้อน หรือถุงน้ำที่มีเลือดออกอยู่ภายในกดเบียดเนื้อเยื้อรอบ ๆ
• ประมาณร้อยละ 50 พบรอยโรคที่ปาดมดลูก หรือ มดลูกส่วนล่าง และมีบางส่วนพบที่ fundus และ broad ligment
• ETT มีลักษณะคล้ายกับ PSTT คืออาจเกิดตามหลัง การคลอดครบกำหนดหลายปีได้
• ร้อยละ 50 ของ ETT มาด้วยอาการของการแพร่กระจายของโรค

ลักษณะทางคลินิก (5)

อาการในกลุ่มที่ไม่มีการแพร่กระจาย (Nonmetastatic Disease) ที่พบบ่อยได้แก่

• เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
• ถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cyst
• มดลูกยังคงมีขนาดใหญ่ (subinvolution) หรือ มดลูกขนาดใหญ่แบบไม่สมมาตร (asymmetric enlargement)
• ฮอร์โมน hCG ยังอยู่ในระดับสูง
• นอกจากนี้ trophoblast tumor อาจจะลุกลามทะลุชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ทำให้เลือดออกในชั้น intraperitoneal หรืออาจลุกลามทะลุ uterine vessels ทำให้มีเลือดออกทางช่องคลอดได้
• ก้อนเนื้อที่มีขนาดใหญ่ที่อยู่ในมดลูก หากติดเชื้อแทรกซ้อนอาจทำให้มี ตกขาวผิดปกติทางช่องคลอด หรือปวดท้องน้อยเฉียบพลันได้

อาการในกลุ่มที่มีการแพร่กระจาย (Metastatic Disease)

• Lungs metastasis (80%) มาด้วยอาการเจ็บหน้าอก ไอ ไอเป็นเลือด หายใจลำบาก เหนื่อย หรือไม่มีอาการตรวจพบพยาธิสภาพในปอดจากการตรวจรังสีทรวงอก ได้แก่ alveolar pattern หรือ snowstorm pattern, discrete rounded densities, pleural effusion, embolic pattern(จาก pulmonary arterial occlusion) เป็นต้น
• Vaginal metastasis (30%) อาจพบแพร่กระจายมาที่ fornices และ suburethral มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติหรือมีหนองไหลออกทางช่องคลอด รอยโรคมักมีเลือดมาเลี้ยงปริมาณมาก มักมีเลือดออกมากหากตัดชิ้นเนื้อบริเวณรอยโรค
• Liver metastasis (10%) มักพบในรายที่มะเร็งลุกลามมากแล้ว การพยากรณ์โรคไม่ดี อาจมาด้วยอาการเจ็บบริเวณลิ้นปี่ หรือใต้ชายโครงขวา จากก้อนมะเร็งยืดขยายเยื่อหุ้มตับ รอยโรคที่ตับอาจทำให้ตับแตก เสียเลือกมากในช่องท้องได้
• Brain metastasis (10%) มักพบในกรณีมะเร็งลุกลามมากแล้ว รอยโรคที่สมองทำให้เกิดความบกพร่องทางระบบประสาทเฉพาะที่เฉียบพลันได้ มักพบว่ามีการแพร่กระจายไปที่ปอดหรือช่องคลอดร่วมด้วย

การแบ่งระยะของโรค (20)

ตารางที่ 2 FIGO ANATOMICAL STAGING OF GTN

 

Prognostic factors	0	1	2	4
Age	<40	≥40
Antecedent pregnancy	Mole	Abortion	Term
Interval from index pregnancy, months	<4	4-6	7-12	>12
Pretreatment hCG mIU/mL	<	> –	> –
Largest tumor size including uterus, cm	<3	3-4	5
Site of metastases including uterus	Lung	Spleen,kidney	Gastrointestinal tract	Brain, liver
Number of metastases identified	0	1-4	5-8	>8
Previous failed chemotherapy	–	–	Single drug	Two or more drug

 

การรักษา (20)

การรักษา GTN แบ่งกลุ่มตาม WHO risk score

• WHO scores < 7 ถือเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ (low risk)
• WHO scores “≥” 7 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูง (high risk)
• WHO scores “≥” 13 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูงมาก (Ultra high risk)

Low-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย single-agent chemotherapy (methotrexate หรือ actinomycin D)
• ล่าสุดเชื่อว่า actinomycin D เหนือกว่าการใช้ methotrexate
• จะพิจารณาใช้ multiple agent เมื่อ
  • ระดับ hCG สูงมาก ๆ
  • มีการแพร่กระจาย
  • ดื้อต่อการใช้ single agent
  • อาจพิจารณาในกลุ่มที่มี WHO score 5-6
• เมื่อระดับ hCG เข้าสู่ระดับปกติ ให้ยาต่ออีก 2-3 cycles (consolidation phase) เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำ

High-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย Multiple-agent chemotherapy (EMA-CO ; etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine)
• มีร้อยละ 20 ที่ล้มเหลวในการใช้ยากลุ่ม EMA-CO แต่ก็สามารถใช้ยา Salvage therapies ซึ่งมีอัตราการรอดชีวิตเป็นร้อยละ 95

Ultra-high-risk metastatic GTN

• การเริ่มต้นด้วยยาเคมีบำบัดสูตรพื้นฐานอาจทำให้เนื้องอกโดนทำลายอย่างรวดเร็ว ทำให้มีภาวะเลือดออกมาก เลือดเป็นกรด กดการทำงานของไขกระดูก ติดเชื้อในกระแสเลือด การทำงานของอวัยวะล้มเหลวหลายระบบ เป็นเหตุให้เพิ่มอัตราการเสียชีวิต
• เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะดังกล่าว แนะนำให้ Induction ด้วย etoposide 100 mg/m2 และ cisplatin 20 mg/ m2 ในวันที่ 1 และ 2 และให้ซ้ำทุกสัปดาห์ 1-3 สัปดาห์ จากนั้นค่อยเริ่มยาเคมีบำบัดสูตรปกติ
• ในรายที่มีการแพร่กระจายไปที่ตับ และ/หรือ แพร่กระจายไปที่สมอง หรือ very high-risk score แนะนำให้เริ่มด้วยสูตร EP/EMA ร่วมกับเพิ่ม consolidation phase เป็น 4 cycles
• ในกรณีที่มีการแพร่กระจายไปที่สมอง เพิ่ม methotrexate เป็น 1 g/m2 เพื่อช่วยให้ยาผ่าน blood–brain barrier

Role of surgery

• พิจารณาตัดมดลูกในรายที่มีเลือดออกมาก
• อาจจำเป็นในการผ่าตัดเปิดช่องท้องเพื่อหยุดเลือด
• เพื่อตัดเนื้องอกเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Role of radiotherapy

• เพื่อรักษาการแพร่กระจายไปที่สมองในบางราย

PSTT/ETT

• ไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด
• การตัดมดลูกเป็นทางเลือกหลักในการรักษา
• ในรายที่ต้องการมีบุตร ร่วมกับรอยโรคเฉพาะที่ สามารถเลือกวิธีอื่น เช่น
  • การขูดมดลูก (Uterine curettage)
  • การผ่าตัดผ่านกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopic resection)
  • การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด
• เว้นมีบุตรหลังการรักษาอย่างน้อย 48 เดือน

การติดตามการรักษา

• หลังจากรักษา GTN ครบ ควรติดตามระดับ hCG ทุกเดือน อย่างน้อย 12 เดือน เพื่อป้องกันการเป็นซ้ำ
• คุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิภาพ
• การรักษา GTN ไม่มีผลต่อความสามารถในการมีบุตรในครรภ์ถัดไป

ตารางที่ 4 EMA-CO Chemotherapy

 

Regimen 1
Day 1   Etoposide	100 mg/m2 intravenous infusion over 30 min
Actinomycin-D	0.5 mg intravenous bolus
Methotrexate	100 mg/m2 intravenous bolus 200 mg/m2 intravenous infusion over 12 h
Day 2   Etoposide	100 mg/m2 intravenous infusion over 30 min
Actinomycin-D	0.5 mg intravenous bolus
Folinic acid rescue	15 mg intramuscularly or orally every 12 h for four doses (starting 24 h after beginning the methotrexate infusion)
Regimen 2
Day 8   Vincristine	1 mg/m2 intravenous bolus (maximum 2 mg
Cyclophosphamide	600 mg/m2 intravenous infusion over 30 amin
The two regimens alternate each week

เอกสารอ้างอิง

1. Baergen RN, Dizon DS. Gestational trophoblastic disease: Pathology. UpToDate, Waltham, MA. 2019.
2. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Young RH. WHO classification of tumours of female reproductive organs: IARC; 2014.
3. Shih I-m, Seidman JD, Kurman RJ. Placental site nodule and characterization of distinctive types of intermediate trophoblast. Human pathology. 1999;30(6):687-94.
4. Shih I-M, Kurman RJ. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. International journal of gynecological pathology. 2001;20(1):31-47.
5. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecology 16th edition: Wolters Kluwer; 2019.
6. Jacobs PA, WILSON CM, Sprenkle JA, Rosenshein NB, Migeon BR. Mechanism of Origin of Complete Hydatidiform Moles. Obstetrical & Gynecological Survey. 1981;36(5):271.
7. Lage JM, Mark SD, Roberts DJ, Goldstein DP, Bernstein MR, Berkowitz RS. A flow cytometric study of 137 fresh hydropic placentas: correlation between types of hydatidiform moles and nuclear DNA ploidy. Obstetrics and gynecology. 1992;79(3):403-10.
8. Bagshawe K, Dent J, Webb J. Hydatidiform mole in England and Wales 1973-83. The Lancet. 1986;328(8508):673-7.
9. Sebire N, Foskett M, Fisher R, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2002;109(1):99-102.
10. Vargas R, Barroilhet LM, Esselen K, Diver E, Bernstein M, Goldstein DP, et al. Subsequent pregnancy outcomes after complete and partial molar pregnancy, recurrent molar pregnancy, and gestational trophoblastic neoplasia: an update from the New England Trophoblastic Disease Center. The Journal of reproductive medicine. 2014;59(5-6):188-94.
11. Tuncer ZS, Bernstein MR, Wang J, Goldstein DP, Berkowitz RS. Repetitive hydatidiform mole with different male partners. Gynecologic oncology. 1999;75(2):224-6.
12. Parazzini F, VECCHIA CL, Pampallona S. Parental age and risk of complete and partial hydatidiform mole. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1986;93(4):582-5.
13. Gockley AA, Melamed A, Joseph NT, Clapp M, Sun SY, Goldstein DP, et al. The effect of adolescence and advanced maternal age on the incidence of complete and partial molar pregnancy. Gynecologic oncology. 2016;140(3):470-3.
14. Parazzini F, La Vecchia C, Mangili G, Caminiti C, Negri E, Cecchetti G, et al. Dietary factors and risk of trophoblastic disease. American journal of obstetrics and gynecology. 1988;158(1):93-9.
15. Berkowitz RS, Cramer DW, Bernstein MR, Cassells S, Driscoll SG, Goldstein DP. Risk factors for complete molar pregnancy from a case-control study. American journal of obstetrics and gynecology. 1985;152(8):1016-20.
16. Berkowitz RS, Bernstein MR, Harlow BL, Rice LW, Lage JM, Goldstein DP, et al. Case-control study of risk factors for partial molar pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 1995;173(3):788-94.
17. BERKOWITZ RS. The management of molar pregnancy and gestational trophoblastic tumors. Gynecologic oncology. 1993.
18. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS. Hydatidiform Mole: Epidemiology, clinical features, diagnosis. UpToDate Waltham, MA, UpToDate. 2019.
19. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS, Vora SR. Hydatidiform mole: Treatment and follow-up.
20. Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018;143:79-85.

Nausea and Vomiting of Pregnancy

นพ. ธนภัค วิเศษมงคลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ. พญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

---

 บทนำ

อาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เป็นอาการที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ มักมีอาการเล็กน้อยที่เรียกกันว่า อาการแพ้ท้อง (Morning sickness) และหายไปได้เอง แต่อย่างไรก็ตามพบว่ามีผลต่อคุณภาพชีวิตของหญิงตั้งครรภ์ นำไปสู่การสูญเสียรายได้ สูญเสียเวลาในการทำงาน(1, 2) อาการแพ้ท้องนี้พบได้บ่อยมากในหญิงตั้งครรภ์(3) จึงอาจถูกมองข้ามไป(1) หรือไม่ได้รับการรักษาเท่าที่ควร เนื่องจากความกังวลถึงผลข้างเคียงของยาต่อการตั้งครรภ์(4)

นิยาม และ อุบัติการณ์

อาการคลื่นไส้ในหญิงตั้งครรภ์พบได้บ่อยถึงร้อยละ 50-80 และอาเจียนร่วมด้วยได้บ่อยถึงร้อยละ 50 ส่วนอาการแพ้ท้องรุนแรง (Hyperemesive gravidarum) ยังไม่มีคำนิยามที่แน่ชัด พบได้ร้อยละ 0.3-3 (3) ของหญิงตั้งครรภ์ มักใช้กล่าวถึงหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนรุนแรง ไม่สัมพันธ์กับสาเหตุอื่น และไม่หายไปเอง มักมีอาการที่บ่งบอกถึงการขาดสารอาหารอย่างเฉียบพลัน ได้แก่ ขาดน้ำ (Dehydration) การเพิ่มขึ้นของสารคีโตนในเลือด (Ketosis) น้ำหนักตัวลดลงมากกว่าร้อยละ 5 ของน้ำหนักก่อนตั้งครรภ์(5) อาจพบว่ามีความผิดปกติของเกลือแร่ (Electrolyte) ไทรอยด์ฮอร์โมน (Thyroid) และการทำงานของตับ (Liver abnormalities) ร่วมด้วย(6)

ภาวะ Hyperemesive gravidarum เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในการนอนโรงพยาบาลในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ และพบเป็นสาเหตุในการนอนโรงพยาบาลมากเป็นอับดับสองของหญิงตั้งครรภ์ รองจากภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด(7, 8) ดังนั้นหากเราให้การรักษาที่ถูกต้องอาจจะช่วยลดอุบัติการณ์ของ hyperemesis gravidarum ได้(6)

มีงานวิจัยที่พยายามจะแบ่งกลุ่มอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ โดยใช้ Modified PUQE (Modified Pregnancy-unique quantification of emesis and nausea scoring index) มาแบ่งความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียน พิจารณาจากระยะเวลาที่มีอาการคลื่นไส้ จำนวนครั้งที่อาเจียน และจำนวนครั้งที่ขย้อน หรืออาเจียนโดยที่ไม่มีอะไรออกมาในแต่ละวัน หากได้คะแนน ≤ 6 เป็นกลุ่มที่มีอาการน้อย, หากได้คะแนน 7-12 เป็นกลุ่มที่มีอาการปานกลาง, หากได้คะแนน ≥13 เป็นกลุ่มที่มีอาการรุนแรง ซึ่งพบว่าสามารถใช้ Modified PUQE มาประเมิณคุณภาพชีวิตของหญิงตั้งครรภ์ได้ (Table 1) (9)

สาเหตุ และ ปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุและกลไกของอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ยังไม่เป็นที่แน่ชัด มีหลายทฤษฎีที่กล่าวถึง ในปัจจุบันเชื่อเกิดจากหลายปัจจัยรวมกัน ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงฮอร์โมน(hormonal stimulus), การปรับตัวของหญิงตั้งครรภ์(evolutionary adaptation) และ ปัจจัยทางด้นจิตใจ(psychologic predisposition)(10, 11)

Hormones

Human Chorionic Gonadotropin

ในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานแน่ชัด แต่พบว่า Human chorionic gonadotropin (hCG) concentrations มีระดับสูงขึ้นมากในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ซึ่งสัมพันธ์กับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์เช่นกัน และพบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะผิดปกติที่ทำให้มี hCG สูงผิดปกติ เช่น ครรภ์แฝด (Multiple gestations) และ ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform moles) มักมีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรงมากกว่าหญิงตั้งครรภ์ทั่วไป(5, 12) แต่อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นของ hCG ไม่ได้สัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียนเสมอไป(13) ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีระดับ hCG level ที่เท่ากันมีความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียนที่ต่างกัน อาจเกิดจากความแตกต่างของ hCG isoforms หรือ hCG receptor mutations (6)

การเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน hCG ทำให้มีการกระตุ้นที่ตัวรับของไทรอยด์ฮอร์โมนได้ (Thyroid stimulating hormone receptor) ทำให้มีไทรอยด์ฮอร์โมนสูงขึ้นในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ได้ มักไม่แสดงอาการ และไทรอยด์ฮอร์โมนจะลดลงสู่ระดับปกติเอง เมื่อระดับ hcG ต่ำลง(14) แต่อาการของภาวะไทรอยด์เป็นพิษหรือไทรอยด์ฮอร์โมนสูงมักไม่เกี่ยวของกับอาหารคลื่นไส้อาเจียน

Estrogen

ฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นอีกหนึ่งฮอร์โมนที่พบว่ามีผลต่ออาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากช่วงเวลาที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนมักพบว่ามีระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูงขึ้น (Estradiol level)(15, 16) ในหญิงตั้งครรภ์ที่สูบบุหรี่มักจะมีการลดลงของระดับฮอร์โมน hCG และ estradiol และในกลุ่มนี้พบว่าโอกาสเกิดอาการแพ้ท้องรุนแรง(hyperemesis gravidarum) น้อยมาก(17) นอกจากนี้มักจะพบอาการคลื่นไส้อาเจียนในผู้หญิงที่คุมกำเนิดด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ซึ่งมีฮอร์โมนเอสโตรเจนอยู่ในตัวยาด้วย(18)

Evolutionary Adaptation

มีบางทฤษฎีเชื่อว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เกิดจากการตอบสนองเพื่อปกป้องหญิงตั้งครรภ์ โดยจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน เมื่อได้รับรสหรือกลิ่นบางอย่าง ที่อาจเกิดอันตรายได้(19)

Psychologic Predisposition

หญิงตั้งครรภ์ที่มีโรคจิตเวชมีแนวโน้มที่จะมีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรงและกลับเป็นซ้ำได้มากกว่า(20, 21) แต่บางงานวิจัยเชื่อว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์เกิดจาก conversion disorder หรือ เกิดจากการตอบสนองต่อความเครียดที่ผิดปกติ(22) ดังนั้นโรคทางจิตเวชอาจเป็นสาเหตุที่ทำให้มีอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ หรืออาจเป็นผลที่ตามมาจากอาการคลื่นไส้อาเจียน ยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้(6)

Risk Factors

ปัจจัยอื่นที่พบว่าสัมพันธ์กับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์(23) ได้แก่

• ประวัติ ภาวะป่วยจากการเคลื่อนไหว (Motion sickness) เช่น เมารถ เมาเรือ
• ประวัติ โรคไมเกรน (Migraine headaches)
• ประวัติคนในครอบครัวมีอาการคลื่นไส้อาเจียนในระหว่างตั้งครรภ์ (Family history)
• ประวัติ มีอาการแพ้ท้องรุนแรงในครรภ์ก่อน (History of hyperemesis gravidarum)

วินิจฉัยแยกโรค

อายุครรภ์ที่เริ่มมีอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์เป็นสิ่งสำคัญในการช่วยวินิจแยกโรคได้ อาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากการตั้งครรภ์มักเริ่มมีอาการตอนอายุครรภ์ 5-6 สัปดาห์ มีอาการมากที่สุดช่วงอายุครรภ์ 9 สัปดาห์ และหายได้เองในช่วงอายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ แต่อย่างไรก็ตามก็ยังมีร้อยละ 15-20 ที่มีอาการต่อไปจนถึงไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ และร้อยละ 5 ที่มีอาการไปจนถึงคลอด(24-26)

หากเริ่มมีการคลื่นไส้อาเจียนขณะที่มีอายุครรภ์มากกว่า 9 สัปดาห์ ควรจะต้องวินิจฉัยแยกโรคอื่นด้วย (Box 1)

ผลของอาการคลื่นไส้อาเจียนต่อหญิงตั้งครรภ์

แม้ว่าการเสียชีวิตของหญิงที่มีอาหารคลื่นไส้อาเจียนขณะตั้งครรภ์จะพบได้น้อยมาก แต่ก็ยังพบว่ามีบางรายที่มีพบภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงได้ เช่น กลุ่มอาการทางระบบประสาทที่เกิดจากขาดวิตามินบีหนึ่ง (Wernicke encephalopathy), การฉีกขาดของม้าม (Splenic avulsion), การฉีกขาดของหลอดอาหาร (Esophageal rupture), มีลมรั่วในปอด (Pneumothorax), โรคไตวายเฉียบพลันที่เกิดจากพยาธิสภาพที่เซลล์ของ renal tubule (Acute tubular necrosis) (27-35), อาการทางจิตเวช เป็นต้น

ในกลุ่มหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรง อาจทำให้มีภาวะแทรกซ้อนทางจิตเวช ส่งผลให้มีการตัดสินใจยุติการตั้งครรภ์ การศึกษา systematic review เกี่ยวกับการคลื่นไส้อาเจียนรุ่นแรงกับภาวะแทรกซ้อนทางจิตเวช พบว่ามี depression และ anxiety score เพิ่มขึ้น อีกทั้งยังเพิ่มอัตราการนอนโรงพยาบาลอีกด้วย(36)

ผลของอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ต่อทารก

จากการศึกษาพบว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนของหญิงตั้งครรภ์มีผลต่อทารกในครรภ์น้อยมาก โดยเฉพาะในกลุ่มที่มีอาการน้อยไปจนถึงปานกลาง ส่วนในรายที่มีอาการรุนแรง (Hyperemesis gravidarum) อาจส่งผลทำให้ทารกน้ำหนักน้อย และคลอดก่อนกำหนดได้ แต่อย่างไรก็ตามอาการคลื่นไส้อาเจียนของหญิงตั้งครรภ์ไม่สัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิต และความผิดปกติแต่กำเนิดของทารกในครรภ์(6, 37, 38)

การรักษา

การดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียน ควรเริ่มจากการประเมิณความรุนแรงก่อน หากอาการไม่รุนแรงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมในการรับประทานอาหาร และหลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้น อาจช่วยลดอาการได้ เช่น

• รับประทานอาหารแบ่งเป็นมื้อเล็กๆ ทุก 1-2 ชั่วโมง เพื่อไม่ให้แน่นท้องมากเกินไป(39)
• หากปล่อยให้ท้องว่างอาจกระตุ้นให้มีอาการคลื่นไส้ได้(40)
• ควรรับประทานอาหารที่มีโปรตีนสูง ไขมันต่ำ อาหารแห้ง ขนมปังกรอบ(40)
• หลีกเลี่ยงอาหารรสเผ็ด อาหารมัน อาหารที่มีกลิ่นฉุน อาหารที่มีความเป็นกรดสูง และ อาหารที่มีรสหวานมากๆ(40)
• หลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้นที่ทำให้คลื่นไส้อาเจียน เช่น กลิ่น, ความร้อน, ความชื้น, เสียงดัง, แสงไฟกะพริบ(40)
• การรับประทานอาหารที่มีส่วนประกอบของขิงสามารถช่วยลดอาการคลื่นไส้ได้ เช่น น้ำขิง ลูกอม-รสขิง โดยรูปแบบที่แนะนำ คือรับประทานเป็นแคปซูล ขนาดที่ใช้ 1-1.5 กรัมต่อวัน (แคปซูลละ 250 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 4 ครั้ง) (41)
• นอกจากนี้ พบว่า การกดจุดหรือนวดที่จุด P6 อาจช่วยลดอาการ motion sickness ได้(42) ซึ่งเป็นจุดที่อยู่ระหว่าง palmaris longus และ flexor carpi radialis tendons และต่ำกว่าระดับข้อมือประมาณ 3 นิ้ว (fingerbreadths) ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1 แสดงจุด P6
Reprinted from Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

การลดอาการโดยใช้ยา

การบริหารยาที่มีใช้ทั่วไปในโรงพยาบาลในประเทศไทย สำหรับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์(43) เช่น

ยากลุ่มวิตามิน

• วิตามินบี6 (Pyridoxine) 10-25 มิลลิกรัม 1 เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน โดยขนาดสูงสุดในหญิงตั้งครรภ์ไม่ควรเกิน 200 มิลลิกรัม/วัน อาจรับประทานร่วมกับ Doxylamine 12.5 มิลลิกรัม 1 เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน ซึ่งพบว่าได้ผลดีกว่ารับประทานวิตามินบี6 เพียงอย่างเดียว แต่ Doxylamine ยังไม่มีใช้แพร่หลายในไทย หรือ
  • วิตามินบี6 (Pyridoxine) 10 มิลลิกรัม/Doxylamine 10 มิลลิกรัม ยาเม็ดรวม ครั้งละ 2 เม็ด ก่อนนอน อาจเพิ่มได้ถึง 4 เม็ดต่อวัน(1 เม็ดช่วงเช้า 1 เม็ดช่วงบ่าย และ 2 เม็ดก่อนนอน) หรือ
  • วิตามินบี6 (Pyridoxine) 20 มิลลิกรัม/Doxylamine 20 มิลลิกรัม ยาเม็ดรวม ครั้งละ 1 เม็ด ก่อนนอน อาจเพิ่มได้ถึง 2 เม็ดต่อวัน(1 เม็ดช่วงเช้า และ 1 เม็ดก่อนนอน)

ยากลุ่ม Antihistamine (H1 antagonists)

• Doxylamine ดังที่กล่างข้างต้น
• Dimenhydrinate
  • 25-50 มิลลิกรัม ครั้งละ 1 เม็ด ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50 มิลลิกรัม ผสมเข้า saline ฉีดเข้าเส้นเลือดใน 20 นาที ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50-100 มิลลิกรัม ทางทวารหนัก ทุก 4-6 ชั่วโมง
  • ไม่ควรรับประทาน Dimenhydrinate เกิน 400 มิลลิกรัมต่อวัน หากผู้ป่วยรับประทานร่วมกับ Doxylamine ไม่ควรรับประทานเกิน 200 มิลลิกรัมต่อวัน)
• Diphenhydramine
  • 25-50 มิลลิกรัม รับประทานทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50 มิลลิกรัม ฉีดเข้าเส้นเลือด ใน 20 นาที ทุก 4-6 ชั่วโมง

ยากลุ่ม Dopamine antagonist

• Metoclopramide
  • 5-10 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 6-8 ชั่วโมง
• Promethazine
  • 12.5-25 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ เหน็บรูทวาร หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 4-6 ชั่วโมง
• Chlorpromazine
  • 25-50 มิลลิกรัม ฉีดเข้าเส้นเลือด หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 4-6 ชั่งโมง หรือ
  • 10-25 มิลลิกรัม รับประทาน ทุก 4-6 ชั่วโมง

ยากลุ่ม Serotonin antagonist

Ondansetron

• 4-8 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 8 ชั่วโมง
• ไม่ควรใช้ยา Ondansetron ร่วมกับบางกลุ่ม(6) เช่น
  • Antihistamines (hydroxyzine)
  • Analgesics and sedatives (methadone, oxycodone,and chloral hydrate)
  • Diuretics
  • Anticholinergics
  • Antiarrhythmics (amiodarone, sotalol, quinidine, procainamide,and flecainide)
  • Antipsychotics (thioridazine, haloperidol, chlorpromazine,and clozapine)
  • Tricyclic and tetracyclic antidepressants (amitriptyline,imipramine, and clomipramine)
  • Macrolide antibiotics (erythromycin and azithromycin)
  • Trazodone
  • Fluoxetine
  • Antimalarials (chloroquine, mefloquine, and quinine)
  • Metronidazole
  • Human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors

ยากลุ่ม Glucocorticoids

• Methylprednisolone 16 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 8 ชั่วโมง
• Hydrocortisone 100 mg ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 12 ชั่วโมง
  • ให้ยาไปนาน 48-72 ชั่วโมง จากนั้นค่อยๆลดยาลงภายใน 2 สัปดาห์ เป็นขนาดต่ำที่สุดที่สามารถควบคุมอาการได้ (Prednisolone 40 มิลลิกรัม/วัน 1 วัน, ตามด้วย 20 มิลลิกรัม/วัน 3 วัน, ตามด้วย 10 มิลลิกรัม/วัน 3 วัน, ตามด้วย 5 มิลลิกรัม/วัน 7 วัน)
  • ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้นานเกิน 6 สัปดาห์
  • การใช้ยากลุ่มนี้อาจทำให้ น้ำตาลในเลือดสูงได้

เพื่อให้ง่ายต่อการพิจารณาขั้นตอนการดูแลรักษา อาจแบ่งกลุ่มคนไข้ออกเป็น 2 กลุ่ม (Algorithm 1, 2)

1. หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้ แต่ไม่อาเจียน
2. หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้และอาเจียน

Algorithm 1 ขั้นตอนการดูแลรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้ แต่ไม่อาเจียน

Modified from ¶ and ฿

¶ Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

฿ Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.

Algorithm 2 ขั้นตอนการดูแลรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้และอาเจียน¶

Modified from ¶ and ฿

¶ Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

฿ Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.

เอกสารอ้างอิง

1. Attard CL, Kohli MA, Coleman S, Bradley C, Hux M, Atanackovic G, et al. The burden of illness of severe nausea and vomiting of pregnancy in the United States. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2002;186(5):S220-S7.
2. Piwko C, Koren G, Babashov V, Vicente C, Einarson TR. Economic burden of nausea and vomiting of pregnancy in the USA. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(2):e149-e60.
3. Matthews A, Haas DM, O’Mathúna DP, Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015(9).
4. O’Brien B, Naber S. Nausea and vomiting during pregnancy: effects on the quality of women’s lives. Birth. 1992;19(3):138-43.
5. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM. The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1992;75(5):1333-7.
6. Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.
7. Adams MM, Harlass FE, Sarno AP, Read JA, Rawlings JS. Antenatal hospitalization among enlisted servicewomen, 1987-1990. Obstetrics and gynecology. 1994;84(1):35-9.
8. Gazmararian JA, Petersen R, Jamieson DJ, Schild L, Adams MM, Deshpande AD, et al. Hospitalizations during pregnancy among managed care enrollees. Obstetrics & Gynecology. 2002;100(1):94-100.
9. Lacasse A, Rey E, Ferreira E, Morin C, Bérard A. Validity of a modified Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) scoring index to assess severity of nausea and vomiting of pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2008;198(1):71. e1-. e7.
10. Simpson SW, Goodwin TM, Robins SB, Rizzo AA, Howes RA, Buckwalter DK, et al. Psychological factors and hyperemesis gravidarum. Journal of women’s health & gender-based medicine. 2001;10(5):471-7.
11. Flaxman SM, Sherman PW. Morning sickness: a mechanism for protecting mother and embryo. The Quarterly review of biology. 2000;75(2):113-48.
12. Kimura M, Amino N, Tamaki H, Ito E, Mitsuda N, Miyai K, et al. Gestational thyrotoxicosis and hyperemesis gravidarum: possible role of hCG with higher stimulating activity. Clinical Endocrinology. 1993;38(4):345-50.
13. Soules MR, Hughes JC, Garcia JA, Livengood C, Prystowsky MR. Nausea and vomiting of pregnancy: role of human chorionic gonadotropin and 17-hydroxyprogesterone. Obstetrics and gynecology. 1980;55(6):696-700.
14. Yoshimura M, Hershman JM. Thyrotropic action of human chorionic gonadotropin. Thyroid. 1995;5(5):425-34.
15. BERNSTEIN L, PIKE MC, LOBO RA, DEPUE RH, ROSS RK, HENDERSON BE. Cigarette smoking in pregnancy results in marked decrease in maternal hCG and oestradiol levels. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1989;96(1):92-6.
16. Depue RH, Bernstein L, Ross RK, Judd HL, Henderson BE. Hyperemesis gravidarum in relation to estradiol levels, pregnancy outcome, and other maternal factors: a seroepidemiologic study. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1987;156(5):1137-41.
17. Goodwin TM. Nausea and vomiting of pregnancy: an obstetric syndrome. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S184-S9.
18. Goldzieher JW, Moses LE, Averkin E, Scheel C, Taber BZ. A placebo-controlled double-blind crossover investigation of the side effects attributed to oral contraceptives. Fertility and sterility. 1971;22(9):609-23.
19. Sherman PW, Flaxman SM. Nausea and vomiting of pregnancy in an evolutionary perspective. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S190-S7.
20. Ezberci İ, Güven ESG, Üstüner I, Şahin FK, Hocaoğlu Ç. Disability and psychiatric symptoms in hyperemesis gravidarum patients. Archives of gynecology and obstetrics. 2014;289(1):55-60.
21. Magtira A, Paik Schoenberg F, MacGibbon K, Tabsh K, Fejzo MS. Psychiatric factors do not affect recurrence risk of hyperemesis gravidarum. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2015;41(4):512-6.
22. Buckwalter JG, Simpson SW. Psychological factors in the etiology and treatment of severe nausea and vomiting in pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S210-S4.
23. Whitehead S, Andrews P, Chamberlain G. Characterisation of nausea and vomiting in early pregnancy: a survey of 1000 women. Journal of obstetrics and gynaecology. 1992;12(6):364-9.
24. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jagger C. A prospective study of nausea and vomiting during pregnancy. Br J Gen Pract. 1993;43(371):245-8.
25. Goodwin TM. Hyperemesis gravidarum. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2008;35(3):401-17.
26. Fell DB, Dodds L, Joseph KS, Allen VM, Butler B. Risk factors for hyperemesis gravidarum requiring hospital admission during pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2006;107(2):277-84.
27. Di Gangi S, Gizzo S, Patrelli TS, Saccardi C, D’Antona D, Nardelli GB. Wernicke’s encephalopathy complicating hyperemesis gravidarum: from the background to the present. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2012;25(8):1499-504.
28. Togay‐Isikay C, Yigit A, Mutluer N. Wernicke’s encephalopathy due to hyperemesis gravidarum: an under‐recognised condition. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2001;41(4):453-6.
29. Spruill SC, Kuller JA. Hyperemesis gravidarum complicated by Wernicke’s encephalopathy. Obstetrics & Gynecology. 2002;99(5):875-7.
30. Kim Y-h, Lee S-j, Rah S-h, Lee J-h. Wernicke’s encephalopathy in hyperemesis gravidarum. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d’ophtalmologie. 2002;37(1):37-8.
31. Eroğlu A, Kürkçüoğlu C, Karaoğlanoğlu N, Tekinbaş C, Cesur M. Spontaneous esophageal rupture following severe vomiting in pregnancy. Diseases of the Esophagus. 2002;15(3):242-3.
32. Liang SG, Ooka F, Santo A, Kaibara M. Pneumomediastinum following esophageal rupture associated with hyperemesis gravidarum. Journal of obstetrics and gynaecology research. 2002;28(3):172-5.
33. Nguyen N, Deitel M, Lacy E. Splenic avulsion in a pregnant patient with vomiting. Canadian journal of surgery Journal canadien de chirurgie. 1995;38(5):464-5.
34. Russo‐Stieglitz KE, Levine AB, Wagner BA, Armenti VT. Pregnancy outcome in patients requiring parenteral nutrition. The Journal of Maternal‐Fetal Medicine. 1999;8(4):164-7.
35. Katz V, Farmer R, York J, Wilson J. Mycobacterium chelonae sepsis associated with long-term use of an intravenous catheter for treatment of hyperemesis gravidarum. A case report. The Journal of reproductive medicine. 2000;45(7):581-4.
36. Mitchell‐Jones N, Gallos I, Farren J, Tobias A, Bottomley C, Bourne T. Psychological morbidity associated with hyperemesis gravidarum: a systematic review and meta‐analysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2017;124(1):20-30.
37. Veenendaal MV, van Abeelen AF, Painter RC, van der Post JA, Roseboom TJ. Consequences of hyperemesis gravidarum for offspring: a systematic review and meta‐analysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2011;118(11):1302-13.
38. Vandraas K, Vikanes Å, Vangen S, Magnus P, Støer N, Grjibovski A. Hyperemesis gravidarum and birth outcomes—a population‐based cohort study of 2.2 million births in the Norwegian Birth Registry. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2013;120(13):1654-60.
39. Bischoff SC, Renzer C. Nausea and nutrition. Autonomic Neuroscience. 2006;129(1-2):22-7.
40. Newman V, Fullerton JT, Anderson PO. Clinical advances in the management of severe nausea and vomiting during pregnancy. Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing. 1993;22(6):483-90.
41. Viljoen E, Visser J, Koen N, Musekiwa A. A systematic review and meta-analysis of the effect and safety of ginger in the treatment of pregnancy-associated nausea and vomiting. Nutrition journal. 2014;13(1):20.
42. Roscoe JA, Matteson SE. Acupressure and acustimulation bands for control of nausea: a brief review. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S244-S7.
43. Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.