จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล

การติดเชื้อไวรัสเอชไอวีในสตรีตั้งครรภ์
(Human Immunodeficiency Virus infection in pregnancy)

พญ.จุฬาลักษณ์  จิระพัฒน์สกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ.พ.ญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

---

1. บทนำ

การติดเชื้อไวรัสเอชไอวี (Human immundeficiency virus infection : HIV) ทำให้เกิดกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันบกพร่อง(Acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) ซึ่งปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาด แต่สามารถควบคุมการติดเชื้อ โดยการให้ยาต้านไวรัสที่ทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น มีการติดเชื้อแทรกซ้อนลดลง โดยเฉพาะในหญิงตั้งครรภ์  ซึ่งจะกล่าวในที่นี้ ควรจะมีการดูแลที่เป็นระบบรวมถึงการให้คำปรึกษา เป้าหมายคือเพื่อให้มารดามีสุขภาพที่ดี ได้รับยาต้านไวรัสที่เหมาะสมและลดอัตราการถ่ายทอดเชื้อจากมารดาสู่ทารก

2. ระบาดวิทยา

เชื้อไวรัส HIV เป็นไวรัสชนิด RNA retrovirus โดยแบ่งเป็นสองสายพันธุ์ได้แก่ HIV-1 ซึ่งพบเป็นส่วนใหญ่ทั่วโลก และ HIV-2 ที่พบส่วนใหญ่ในประเทศแถบทวีปแอฟริกา การติดต่อสามารถติดต่อได้ทางการสัมผัสเลือด(รับเลือดหรือฉีดยาเสพติด) ทางเพศสัมพันธ์ และทางมารดาสู่ทารกขณะตั้งครรภ์ รวมไปถึงการให้นมบุตร โดยในประเทศไทยมีรายงานผู้ป่วยรายแรกเมื่อปี พ.ศ. 2527 และเริ่มมีรายงานการติดเชื้อเอชไอวีในหญิงตั้งครรภ์ตั้งแต่ปี พ.ศ.2531 โดยค่าเฉลี่ยการติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ในปี พ.ศ. 2556 คิดเป็นร้อยละ 0.6 ซึ่งมีแนวโน้มลดลงจากร้อยละ 0.8 ในปีพ.ศ.2551(1)
จากฐานข้อมูลของสำนักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ โดยอ้างอิงจากรายงานเด็กที่รับการตรวจหาการติดเชื้อเอชไอวีด้วยวิธี PCR พบว่าอัตราการติดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูกลดลงจากร้อยละ 3.8 ในปี พ.ศ.2551 เหลือร้อยละ 2.1 ในปี พ.ศ. 2555 แต่หากใช้วิธีคาดประมาณเพื่อรวมเด็กที่ไม่ได้รับการตรวจ PCR โดยใช้สัดส่วนของสูตรยาต้านไวรัสที่แม่ได้รับระหว่างตั้งครรภ์ พบอัตราการติดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูกจะอยู่ที่ร้อยละ 4.6 ในปี พ.ศ.2551 และลดลงเหลือร้อยละ 2.8 ในปี พ.ศ. 2555 อย่างไรก็ตามก็ยังไม่ถึงเป้าหมายของกระทรวงสาธารณสุขที่ต้องการลดอัตราการติดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูกให้ต่ำกว่าร้อยละ 2

3. การถ่ายทอดเชื้อHIVจากมารดาสู่ทารก

ทารกสามารถได้รับเชื้อจากมารดาได้ 3 ทางดังนี้

1. ทางรก (transplacental  transmisssion) เชื้อไวรัสเอชไอวีสามารถผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์ได้ อาจพบได้ตั้งแต่ระยะแรกของการตั้งครรภ์
2. ขณะคลอด(intrapartum) โดยการสัมผัสเลือดและสารคัดหลั่งระหว่างคลอด
3. ทางน้ำนม (breastfeeding) โดยอัตราการติดเชื้อเป็นได้ตั้งแต่ ร้อยละ 5-20 (2)  ซึ่งขึ้นกับปัจจัยต่างๆ ได้แก่ ระดับ HIV-RNA ในมารดา ,ระดับภูมิคุ้มกันในมารดา , เต้านมมีความผิดปกติ เช่น การอักเสบ และระยะเวลาการเลี้ยงลูกด้วยนมมารดา

การถ่ายทอดเชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูก เกิดขึ้นตั้งแต่ในระยะแรกของการตั้งครรภ์ โดยพบว่าทารกที่เกิดจากมารดาที่ติดเชื้อเอชไอวีโดยไม่ได้รับยาต้านไวรัสและไม่ให้นมบุตร จะมีโอกาสติดเชื้อร้อยละ 15-40 โดยเฉลี่ยร้อยละ 25 2 โดยสัดส่วนของโอกาสที่ทารกจะติดเชื้อแตกต่างไปตามระยะเวลาของการตั้งครรภ์ได้แก่

• เริ่มตั้งครรภ์จนถึงก่อน 36 สัปดาห์ มีโอกาสติดเชื้อในทารก ร้อยละ 20
• ระยะใกล้คลอด ตั้งแต่ 36 สัปดาห์จนถึงเจ็บครรภ์ มีโอกาสติดเชื้อในทารก ร้อยละ 50
• ระยะคลอด มีโอกาสติดเชื้อในทารก ร้อยละ 30

ซึ่งปัจจัยที่มีผลต่อการติดเชื้อของทารกในครรภ์  สามารถแบ่งได้เป็นสามระยะ ได้แก่ ระยะก่อนคลอด ,ระยะคลอด และระยะหลังคลอด(3)

ระยะก่อนคลอด (antepartum factors)

• ปริมาณไวรัสในเลือดมารดา(Viral load) โดยจัดเป็นปัจจัยสำคัญที่สุด พบว่าปริมาณไวรัสน้อยกว่า 400 copies/mL โอกาสที่ทารกจะติดเชื้อคือร้อยละ 1 แต่กรณีปริมาณไวรัสมากกว่า 100,000 copies/mL ร่วมกับไม่ได้รับยาต้านไวรัส จะมีโอกาสถึงร้อยละ 30-60
• ระดับ CD4 เป็นตัวบอกถึงภาวะภูมิคุ้มกันในมารดา หากต่ำโอกาสที่ทารกติดเชื้อจะเพิ่มขึ้น
• น้ำหนักก่อนการตั้งครรภ์ และภาวะโภชนาการของสตรีตั้งครรภ์ โดยสัมพันธ์กับภาวะภูมิคุ้มกันของมารดา
• การใช้สารเสพติดหรือการสูบบุหรี่ พบว่าการใช้โคเคน หรือเฮโรอีน เพิ่มการติดเชื้อในทารก 3-4 เท่า
• การทำหัตถการวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal diagnosis) ได้แก่การเจาะชิ้นเนื้อรก การเจาะน้ำคร่ำ การเจาะเส้นเลือดสายสะดือ โดยมีการศึกษาแบบ systemic review(4) พบว่าหากสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสเอชไอวี รับประทานยาต้านไวรัสแบบ HARRT และปริมาณไวรัสอยู่ในระดับต่ำตรวจไม่พบ(undetectable) การเจาะน้ำคร่ำไม่ได้ทำให้การถ่ายทอดเชื้อไปยังทารกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และแนะนำว่าควรหลีกเลี่ยงการเจาะผ่านหรือใกล้รก เพื่อลดโอกาสการติดเชื้อ แต่อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเกี่ยวกับการติดเชื้อของทารกจากการทำหัตถการเหล่านี้มีจำกัด ดังนั้นก่อนทำหัตถการควรให้คำปรึกษาถึงประโยชน์และความเสี่ยงเสมอ
• การรับประทานยาต้านไวรัส มีผลลดโอกาสการถ่ายทอดเชื้อไปยังทารกซึ่งขึ้นกับสูตรยาและระยะเวลาที่ได้รับยา โดยพบว่าหากรับประทานยาสูตร HARRT ตั้งแต่ระยะแรกของการตั้งครรภ์ อัตราการถ่ายทอดเชื้อจากมารดาสู่ทารกจะอยู่ที่ประมาณร้อยละ 1-2 แต่หากรับประทานยาต้านไวรัสน้อยกว่า 4 สัปดาห์ก่อนคลอดหรือรับประทานยาไม่สม่ำเสมอ ทารกจะมีความเสี่ยงในการติดเชื้อประมาณร้อยละ 9.3 (5)

ระยะคลอด (intrapartum factors)

• ปริมาณไวรัสในมารดา(viral load) มีผลต่อความเสี่ยงในการถ่ายทอดเชื้อไปยังทารก
• อายุครรภ์ที่คลอด เด็กทารกที่คลอดก่อนกำหนด มีโอกาสติดเชื้อเพิ่มขึ้นเกือบ 4 เท่า
• โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ หากมารดามีการติดเชื้อ Herpes simplex virus type 2  สามารถเพิ่มการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกได้ร้อยละ 50
• ช่องทางคลอด การผ่าตัดคลอดจะเป็นการหลีกเลี่ยงการสัมผัสเชื้อ ซึ่งอยู่ในสารคัดหลั่งในช่องคลอด หากผ่าตัดคลอดก่อนที่จะมีการเจ็บครรภ์ หรือ มีน้ำเดินในรายที่ไม่ได้รับยาต้านไวรัส จะสามารถลดการติดเชื้อได้ 2 – 5 เท่า (6)
• ภาวะถุงน้ำคร่ำแตก(rupture of membrane) หากถุงน้ำคร่ำแตกนานมากกว่า 4 ชั่วโมง จะเพิ่มโอกาสการติดเชื้อเกือบ 2 เท่า และข้อมูลในปัจจุบันพบว่า หากมารดาได้รับยา HARRT และปริมาณไวรัสน้อยกว่า 1000 copies/mL ระยะเวลาของน้ำเดินไม่มีผลต่อการติดเชื้อของทารกในครรภ์
• ภาวะ chorioamnionitis ทำให้ทารกมีโอกาสติดเชื้อเพิ่มขึ้น 2.45 เท่า (7)
• การทำหัตถการขณะคลอด  เช่น การใส่ fetal scalp electrode , การคลอดด้วยเครื่องดูดสุญญากาศ หรือ คีมช่วยคลอด, การตัดแผลฝีเย็บ โดยเพิ่มโอกาสที่ทารกจะสัมผัสกับเลือดและสารคัดหลั่งของมารดา

ระยะหลังคลอด(postpartum factors)

• การให้นมบุตร(breast feeding) ถือเป็นปัจจัยสำคัญที่สุดในระยะหลังคลอด  การติดเชื้อในระยะหลังคลอด ประมาณร้อยละ 66 เกิดในช่วง 6 สัปดาห์แรก โดยอุบัติการณ์การพบเชื้อเอชไอวีในน้ำนมประมาณร้อยละ 58 โดยพบมากที่สุด ในสามเดือนแรกหลังคลอดบุตรและมีความสัมพันธ์กับระดับภูมิคุ้มกันที่ต่ำของมารดา ,การติดเชื้อที่เต้านมหรือเต้านมอักเสบ (mastitis)

ดังนั้นมารดาที่ติดเชื้อเอชไอวี หลังคลอดควรงดการให้นมบุตร ในประเทศไทยสามารถรับนมผสมได้ฟรีจนทารกอายุ 6 เดือน กรณีในพื้นที่ที่มารดาไม่สามารถมารับนมได้ตลอด หรือไม่สามารถหาน้ำสะอาดได้ เช่นในพื้นที่ป่า เขา ทางองค์การอนามัยโลก (WHO) 2016  แนะนำให้เลี้ยงทารกด้วยนมมารดาอย่างเดียว (exclusive breast feeding) ร่วมกับมารดาที่รับประทานยาต้านไวรัส(8)

4. ผลของโรคต่อการตั้งครรภ์

ไม่ได้เพิ่มความพิการแต่กำเนิดในทารก แต่จากการศึกษาแบบ meta-analysis(9)  พบว่าการติดเชื้อเอชไอวีเพิ่มการแท้งบุตร ทารกโตช้าในครรภ์ ทารกตายคลอด การคลอดก่อนกำหนด ทารกน้ำหนักน้อย อัตราการตายปริกำเนิด และอัตราตายของทารก แต่หากสตรีตั้งครรภ์ได้รับยา HARRT ตั้งแต่แรกที่มาฝากครรภ์ พบว่าภาวะทารกโตช้าในครรภ์ การคลอดก่อนกำหนด และทารกน้ำหนักน้อยลดลงอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับสตรีที่ไม่ได้รับยาต้านไวรัส(10)

5. ผลของการตั้งครรภ์ต่อโรค

พบว่าในระหว่างตั้งครรภ์มีการลดลงของระดับ CD4 และกลับเพิ่มขึ้นเท่าเดิมในระยะหลังคลอด จึงทำให้พบภาวะ HIV-related illness เช่น weight loss, oral hairy , leukoplakia และ herpes zoster infection เพิ่มขึ้น แต่อย่างไรก็ตามไม่พบว่าสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อเอชไอวีมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตหรือมีการดำเนินโรคไปเป็นโรคเอดส์มากกว่าสตรีไม่ตั้งครรภ์ ดังนั้นการเตรียมสุขภาพสตรีตั้งครรภ์ในผู้ที่ทราบว่าติดเชื้ออยู่แล้ว เป็นเรื่องสำคัญ เพื่อลดความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์และการคลอด โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมสำหรับการมีบุตรคือ มีปริมาณไวรัส(viral load) น้อยกว่า 50 copies/mL , CD4 > 350 cell/mm3

6. การตรวจคัดกรองการติดเชื้อเอชไอวีในสตรีตั้งครรภ์ (Prenatal HIV screening)

ทาง CDC(Center for Disease Control and Prevention), ACOG(American College of Obstetricians and Gynecologists;2011) , AAP(American Academy of Pediatrics) แนะนำให้ตรวจคัดกรองหาการติดเชื้อเอชไอวีในสตรีตั้งครรภ์โดยใช้วิธี Opt-out approach คือ สตรีตั้งครรภ์ทุกรายจะได้รับการแจ้งว่ามีการทดสอบการติดเชื้อเอชไอวีรวมอยู่ในการตรวจเลือดเพื่อฝากครรภ์ โดยได้รับข้อมูลเกี่ยวการติดเชื้อเอชไอวี และไม่จำเป็นต้องเซ็นใบยินยอมเพื่อรับการทดสอบ แต่อาจปฏิเสธไม่รับการทดสอบก็ได้

ในประเทศไทย ทาง Thailand National Guidelines on HIV/AIDS Treatment and Prevention 2014 ได้แนะนำเรื่องการให้คำปรึกษาแบบคู่สามี ภรรยา เพื่อคัดกรองโรคต่างๆ(1) ดังนี้

หญิงตั้งครรภ์ : Hct/CBC ,VDRL, HBsAg ,Blood gr, Rh, anti-HIV, thalassemia screening และทำ ultrasound ตามข้อบ่งชี้

สามี : anti-HIV , VDRL, thalassemia screening (ในรายที่ภรรยาเป็นพาหะ thalassemia)

โดยการคัดกรองจะใช้การตรวจหา HIV antibody ใช้การตรวจ  Enzyme-linked immunosorbent assays(ELISA) ซึ่งมี sensitivity มากกว่าร้อยละ 99.5 หลังการตรวจที่ได้ผลบวกจะต้องยืนยันด้วยวิธี Western blot หรือ immunofluorescence assays

หากทราบว่าสตรีตั้งครรภ์ติดเชื้อ ควรพิจารณาตรวจคัดกรองเพิ่มเติม ต่อไปนี้

• CD4 count ทันทีและติดตามทุก 6 เดือน
• Viral load ที่อายุครรภ์ 36 สัปดาห์  และกินยาต้านไวรัสมาแล้วอย่างน้อย 4 สัปดาห์ขึ้นไป
• ตรวจภายในและคัดกรองโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ เช่น หนองในแท้ หนองในเทียม ไม่ว่าจะมีอาการหรือไม่ก็ตาม เนื่องจากสตรีตั้งครรภ์มีความเสี่ยงต่อการติดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
• ตรวจคัดกรองภาวะติดเชื้อร่วมอื่นๆ (co-infection) เช่น Anti-HCV
• คัดกรองประวัติสัมผัสวัณโรค  อาการและอาการแสดงของวัณโรค เช่น ไอ มีไข้ น้ำหนักลด
• ตรวจพิเศษอื่นๆ เพื่อสืบค้นโรคติดเชื้อฉวยโอกาสตามอาการ

7. การดูแลขณะตั้งครรภ์

จุดประสงค์สำคัญเพื่อให้สตรีตั้งครรภ์มีสุขภาพดี  ,ป้องกันการถ่ายทอดเชื้อจากมารดาสู่ทารก และป้องกันการถ่ายทอดเชื้อแก่คู่นอน ซึ่งสามารถให้การดูแลสตรีตั้งครรภ์ โดยแบ่งตามลักษณะการติดเชื้อและการรับประทานยาต้านไวรัส

7.1  สตรีตั้งครรภ์ไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสมาก่อน

ตามคำแนะนำขององค์การอนามัยโลก(WHO)ปี 2016มีหลักในการพิจารณาให้ยาดังตารางที่ 1  และทางเลือกที่ควรเลือกเป็นอันดับแรกคือ option B+(8) ซึ่งสูตรยาที่ให้ควรประกอบด้วย Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors(NRTIs) 2 ตัวร่วมกับ non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTI) 1 ตัว โดยยาสูตรแรกตาม WHO 2016 ที่แนะนำ คือ TDF + 3TC (or FTC) + EFV สำหรับสูตรยาทางเลือกได้แก่ AZT+ 3TC+ EFV(or NVP)  หรือ TDF + 3TC (or FTC) + NVP

ตารางที่ 1 ทางเลือกในการให้ยาต้านไวรัสเพื่อป้องกันการถ่ายทอดเชื้อจากสตรีตั้งครรภ์สู่ทารกในครรภ์(11)

Option A : คือให้ AZT ในมารดาระหว่างตั้งครรภ์, single dose NVP ร่วมกับ AZT และ 3TC เมื่อมาคลอด และต่อเนื่อง 1 สัปดาห์หลังคลอด โดยปัจจุบันไม่แนะนำทางเลือกนี้แล้ว
Option B: คือให้ยาต้านไวรัส 3 ตัวแก่สตรีตั้งครรภ์และให้นมบุตร หลังคลอดบุตรพิจารณาให้ยาต้านไวรัสตามข้อบ่งชี้
Option B+: คือให้ยาต้านไวรัส 3 ตัวแก่สตรีตั้งครรภ์และให้นมบุตร ให้ไปตลอดชีวิตทุกรายโดยไม่คำนึงถึงระยะของโรคหรือระดับ CD4

ซึ่งค่อนข้างสอดคล้องกับ Thailand National Guidelines on HIV/AIDS Treatment and Prevention 2014 โดยมีแนวทางการพิจารณาให้ยาดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 แสดงสูตรยาต้านไวรัสและระยะเวลาในการให้ยาต้านไวรัสสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสก่อนเริ่มตั้งครรภ์(1)

โดยขนาดยาที่เริ่ม TDF 300mg ทุก 24 ชั่วโมง + 3TC 300 mg + EFV 600mg ทุก 24 ชั่วโมง ซึ่งจะเห็นได้ว่าการบริหารยาด้วยวิธีดังกล่าว คือการให้ยา HARRT แก่สตรีตั้งครรภ์และให้นมบุตรทุกราย โดยไม่คำนึงถึงระดับ CD4 และระยะของโรค และให้สูตรเดียวกันไปตลอด โดยมีข้อดีคือมีการบริหารยาที่ง่าย และเกิดประโยชน์ในแง่สุขภาพมารดา ทารก รวมถึงคู่นอน

7.2 สตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับยาต้านไวรัสมาก่อนเริ่มตั้งครรภ์

• ควรใช้สูตรยาที่ทำให้ Viral load ลดลงจนวัดไม่ได้ (< 50 copies/mL) ตลอดการตั้งครรภ์จึงจะดีที่สุด
• หากสงสัยการรักษาล้มเหลว Viral load > 1000 copies/mL ทั้งที่กินยาสม่ำเสมอเป็นเวลานานกว่า 6 เดือน ให้ส่งปรึกษาผู้เชี่ยวชาญทันที
• หากการรักษายังได้ผลดีสามารถให้สูตรเดิมต่อไปได้ แม้จะเป็นสูตรที่มี EFV ก็ตาม เพราะปัญหา neural tube defect ที่เกิดขึ้นกับทารก มักจะเกิดก่อนที่จะทราบว่าตั้งครรภ์ (ไม่เกินสัปดาห์ที่ 6 ของการตั้งครรภ์) ดังนั้นเมื่อทราบว่าตั้งครรภ์จึงมักพ้นช่วงเวลาที่จะเกิดปัญหาไปแล้ว แต่ควรแจ้งให้หญิงตั้งครรภ์ทราบโอกาสที่จะเกิดผลข้างเคียงนี้ และต้องตรวจ ultrasound ติดตามต่อไป

ร่วมกับควรมีการตรวจทางห้องปฏิบัติการทั้งก่อนเริ่มยาและหลังเริ่มยา เพื่อติดตามภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดจากการรับประทานยาต้านไวรัส ในสตรีตั้งครรภ์ โดยมีแนวทางดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดงการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่แนะนำสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับยา HARRT(1)

8.การดูแลในระยะคลอด

สามารถให้การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อเอชไอวี โดยแบ่งเป็นสามกลุ่มดังนี้

8.1 กลุ่มที่ได้รับการฝากครรภ์และได้รับยาต้านไวรัส

8.1.1 กรณีรับประทานยาต้านไวรัสต่อเนื่องมากกว่า 4 สัปดาห์

• ให้ยาต้านไวรัสตามสูตรที่ได้ระหว่างตั้งครรภ์ต่อไป และให้เพิ่ม AZT 300 mg ทุก 3 ชั่วโมงหรือ AZT 600 mg ครั้งเดียวเข้าไปด้วย แม้ว่าสูตรยาที่ได้รับอยู่เป็นสูตรใดก็ตาม หรือแม้ว่าแม่จะมีประวัติดื้อ AZT มาก่อนก็ตาม เพื่อเตรียมระดับ AZT ในทารกให้พร้อมกับการป้องกันการติดเชื้อระหว่างคลอด ร่วมกับเชื้อที่ถ่ายทอดไปยังทารกอาจเป็น wild type ซึ่งยา AZT ยังได้ผล หากจะคลอดโดยการผ่าตัดให้กินยาก่อนเริ่มผ่าตัดอย่างน้อย 4 ชั่วโมง โดยอาจพิจารณายกเว้นการให้ AZT ระหว่างคลอดเฉพาะในรายที่ viral load < 50 copies/mL
• หากระหว่างตั้งครรภ์ได้รับสูตร HARRT ไม่ต้องให้ NVP ระหว่างคลอดอีก เพราะมีประสิทธิภาพสูงแล้ว และไม่ต้องเสี่ยงกับการดื้อยาภายหลัง

8.1.2 กรณีรับประทานยาน้อยกว่า 4 สัปดาห์ก่อนคลอด หรือ รับประทานยาไม่สม่ำเสมอระหว่างตั้งครรภ์ หรือปริมาณ VL ที่อายุครรภ์ 36 สัปดาห์ > 50 copies/mL

• หากสูตรยาที่ได้รับเป็นสูตรยาที่มี NVP หรือ EFV อยู่แล้วเมื่อเจ็บครรภ์คลอด แนะนำให้ AZT 600 mg เพิ่มครั้งเดียวหรือ AZT 300 mg ทุก 3 ชั่วโมง
• หากสูตรยาที่ได้รับเป็นสูตรยาที่ไม่มี NVP หรือ EFV เมื่อเจ็บครรภ์คลอดแนะนำให้ AZT 600 mg เพิ่มครั้งเดียวหรือ AZT 300 mg ทุก 3 ชั่วโมง และ NVP 200 mg 1 dose

8.2 กลุ่มที่ทราบว่าติดเชื้อ ไม่ได้ฝากครรภ์ และไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสมาก่อน

• เมื่อเจ็บครรภ์คลอดแนะนำ AZT 600 mg ครั้งเดียว และหากคาดว่าจะยังไม่คลอดใน 2 ชั่วโมง ให้ NVP  1 dose แต่หากว่าจะคลอดภายใน 2 ชั่วโมงให้งดยา NVP เนื่องจากยา NVP จะส่งไปถึงลูกไม่ทันและอาจก่อให้เกิดการดื้อยา NVP ในแม่โดยไม่จำเป็น

8.3 กลุ่มที่ไม่มีผลตรวจเอชไอวี

กลุ่มนี้แนะนำให้ตรวจ rapid test ในช่วงที่คลอด(3)

• กรณี Reactive: ให้คำปรึกษาเบื้องต้น และเริ่มให้ยาต้านไวรัสแก่หญิงตั้งครรภ์เหมือนกลุ่มที่ไม่ได้ฝากครรภ์ ,งดให้นมแม่หลังคลอดร่วมกับให้ยาต้านไวรัสแก่ทารก และส่งตรวจยืนยันการติดเชื้อ(confirm test) ถ้า positive ก็ให้ยาต้านไวรัสแก่ทารกต่อ และแนะนำสามีให้มาตรวจเลือด ถ้า confirm test:  negative จึงหยุดยาต้านไวรัสในทารก และ เริ่มให้นมแม่
• กรณี Non-reactive: ให้คำปรึกษาเบื้องต้น แต่หากว่ามีความเสี่ยงและคาดว่าอยู่ใน window period แนะนำให้ตรวจซ้ำเมื่อครบ 1 เดือน
• กรณีมารดาไม่ยินยอมในการตรวจ : ให้คำปรึกษาและแนะนำในการตรวจหาเชื้อเอชไอวีในช่วงหลังคลอด

9. การพิจารณาผ่าตัดคลอด

การผ่าตัดคลอดเป็นวิธีที่สามารถลดการถ่ายทอดเชื้อไปยังทารกได้ดี โดยในประเทศไทยมีแนวทางการพิจารณาดังนี้

9.1 การผ่าตัดคลอดก่อนการเจ็บครรภ์คลอด (elective cesarean section) หรือการผ่าตัดคลอดเมื่ออยู่ในช่วงระยะ latent phase

โดยพิจารณาผ่าตัดคลอดที่อายุครรภ์ 38 สัปดาห์ เพื่อลดความเสี่ยงภาวะเจ็บครรภ์และน้ำเดินก่อนคลอด ซึ่งต้องมีอายุครรภ์ที่เชื่อถือได้ร่วมกับอยู่ในสถานที่ที่มีความพร้อมในการทำการผ่าตัดคลอด
1. Viral load ขณะอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ > 1000 copies/mL หรือไม่ทราบระดับ Viral load มาก่อน
2. สตรีตั้งครรภ์ที่รับประทานยาไม่สม่ำเสมอหรือมาฝากครรภ์ช้า ทำให้ได้รับยาต้านไวรัสน้อยกว่า 4 สัปดาห์ และไม่รู้ระดับ Viral load
3. สตรีตั้งครรภ์ที่ไม่ได้รับการฝากครรภ์มาก่อน
4. ผู้ที่มีความเสี่ยงที่จะต้องได้รับการผ่าตัดคลอดตามข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์

9.2 การผ่าตัดคลอดแบบเร่งด่วน (emergency cesarean section)

ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีอาการเจ็บครรภ์และน้ำเดินแล้ว สามารถทำได้ตามข้อบ่งชี้ทางสูติกรรม อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ในการป้องกันการถ่ายทอดเชื้อจากแม่สู่ลูกยังไม่ชัดเจน
ผู้ป่วยทุกรายที่จะผ่าตัดคลอดแนะนำให้ AZT 600 mg ครั้งเดียว และยา NVP 200 mg ครั้งเดียวในกรณีครรภ์เสี่ยงสูง อย่างน้อยสี่ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด ร่วมกับการให้ prophylactic antibiotic ทุกรายด้วย Ampicillin หรือ Cefazolin

10.  ข้อพิจารณาในระยะคลอด

• หลีกเลี่ยงการใช้เครื่องมือ หรือทำหัตถการ เช่น การคลอดด้วยเครื่องสุญญากาศ หรือคีมช่วยคลอด การใส่ scalp electrode การตัดแผลฝีเย็บ เนื่องจากอาจทำให้ทารกบาดเจ็บและเพิ่มความเสี่ยงต่อการสัมผัสเลือดแม่ แต่หากมีข้อบ่งชี้ สามารถทำได้ ด้วยความระมัดระวัง
• หลีกเลี่ยงภาวะน้ำเดินเกิน 4 ชั่วโมง ได้แก่ หลีกเลี่ยงการเจาะถุงน้ำคร่ำในระยะต้นของการคลอด หรือในรายที่มีน้ำเดินมา แนะนำให้ oxytocin เพื่อเร่งคลอด
• หลีกเลี่ยงการโกนขนบริเวณอวัยวะเพศภายนอก
• ในสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับยา LPV/r หรือ EFV ให้หลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่ม ergot เช่น methergine เนื่องจากยาต้านไวรัสเหล่านี้เป็น potent CYP3A4 enzyme inhibitors ทำให้เสริมฤทธิ์การหดตัวของหลอดเลือดในยากลุ่ม ergot ให้รุนแรงขึ้น (severe vasoconstriction)

11.การดูแลระยะหลังคลอด

11.1 สตรีที่เริ่มยาต้านไวรัสระหว่างตั้งครรภ์

เมื่อพ้นช่วงตั้งครรภ์และให้นมบุตรไปแล้ว องค์การอนามัยโลก(WHO)2016 ยังคงแนะนำให้สตรีทุกรายรับยาต้านไวรัสไปตลอดชีวิต 8 อย่างไรก็ตามในแนวทางประเทศไทย หากไม่มีข้อบ่งชี้สตรีรายนั้นสามารถเลือกที่จะรับยาต้านไวรัสต่อ หรือเลือกที่จะหยุดยาได้ตามความสมัครใจ แต่หากมีข้อบ่งชี้ (1)  ที่ควรได้รับยา ก็ให้รับยาต่อเนื่องตลอดชีวิต โดยมีข้อบ่งชี้ดังนี้

• CD4 < 500 cell/mm3  หรือมีอาการของโรคเอดส์ในระยะ 3-4 ตาม WHO clinical staging
• สามีมีผลเลือดลบหรือไม่ทราบผลเลือดของสามี
•  มีการติดเชื้อร่วม เช่น วัณโรค ตับอักเสบบี ตับอักเสบซี

โดยให้ส่งต่อแผนกอายุรศาสตร์เพื่อให้การรักษาต่อเนื่องตามแนวทางการดูแลในผู้ใหญ่

หากไม่มีข้อบ่งชี้  และไม่พร้อมที่จะรับยาต่อหลังคลอดให้หยุดยาต้านไวรัส และนัดตรวจติดตามระดับ CD4 ทุก 6 เดือน โดยการหยุดยามีแนวทางปฏิบัติดังนี้

• ถ้าขณะตั้งครรภ์ ได้สูตรยาที่มี PI เช่น LPV/r ให้หยุดยาทุกตัวพร้อมกัน
• ถ้าขณะตั้งครรภ์หรือคลอด ได้ยาสูตรที่มี NNRTI เช่น EFV หรือ NVP ให้หยุดยากลุ่ม NNRTI แต่ยังคงทานยากลุ่ม NRTI เช่น AZT หรือ TDF ร่วมกับ 3TC ต่ออีก 7 วัน
• ถ้ารับประทานยาก่อนคลอดน้อยกว่า 4 สัปดาห์ ควรเปลี่ยน EFV หรือ NVP เป็น LPV/r และทานร่วมกับ NRTI นาน 4 สัปดาห์ แล้วหยุดยาทั้งหมดพร้อมกัน เนื่องจากกลุ่มนี้จะมีระดับไวรัสที่สูง และมีโอกาสเสี่ยงต่อการดื้อยา NVP สูง
• ถ้าไม่ได้รับยาต้านไวรัสมาก่อน เนื่องจากไม่ได้ฝากครรภ์ ควรพิจารณาเริ่มยาต้านไวรัสตามแนวทาง

11.2 สตรีตั้งครรภ์ที่เคยได้รับยามาก่อนตั้งครรภ์

หากมีการเปลี่ยนสูตรยาระหว่างตั้งครรภ์ สามารถกลับมาใช้สูตรเดิมได้ เมื่อพิจารณาแล้วว่าเป็นสูตรที่ได้ผล และไม่ดื้อยา

การดูแลระยะหลังคลอด ควรงดนมบุตรทุกราย เพื่อป้องกันการถ่ายทอดเชื้อจากมารดาสู่ทารกในระยะหลังคลอด  แนวทางในประเทศไทย แนะนำให้กินนมผสม โดยในปัจจุบันกรมอนามัยให้การสนับสนุนนมผสมสำหรับทารกที่คลอดจากแม่ที่ติดเชื้อเอชไอวีฟรีนาน 18 เดือน

ห้ามมิให้มารดาเคี้ยวข้าวเพื่อป้อนให้เด็กกิน เนื่องจากมีโอกาสติดเชื้อเอชไอวีได้

กรณีที่ต้องการให้นมบุตร แนะนำให้นมบุตร (exclusive breast feeding) ได้จนอายุ 6 เดือน ร่วมกับมารดารับประทานยาต้านไวรัส และเริ่มเสริมอาหารอื่นร่วมกับให้นมบุตรจนครบ 12 เดือน เพราะเชื่อว่าประโยชน์จากการให้นมบุตร 12 เดือนในแง่การป้องกันการเสียชีวิตของทารกจากท้องเสีย ปอดอักเสบ และภาวะทุพโภชนาการไม่มีนัยสำคัญ อีกทั้งการให้นานเกินไป เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลมากพอในเรื่องของความปลอดภัย หรือ ผลข้างเคียงจากการที่ทารกได้ยาต้านไวรัสในระดับต่ำผ่านทางน้ำนมแม่(12,13)

12. การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเลือดต่าง (HIV – serodiscordant couples)

12.1 กรณีสตรีตั้งครรภ์มีผลเลือดบวก แต่สามีผลเลือดลบ

• ให้ยาต้านไวรัสต่อเนื่องในสตรีตั้งครรภ์ โดยไม่หยุดยาหลังคลอด ไม่ว่าระดับ CD4 เท่าใด
• เน้นการป้องกันการถ่ายทอดเชื้อเอชไอวีไปสู่คู่นอน และ การใช้ถุงยางอนามัยทุกครั้งเวลามีเพศสัมพันธ์

12.2 กรณีสตรีตั้งครรภ์มีผลเลือดลบ แต่สามีมีผลเลือดบวก

การดูแลสตรีตั้งครรภ์กลุ่มนี้ให้ประเมินความเสี่ยงการติดเชื้อ ซึ่งอาจต้องประเมินโดยการซักประวัติต่อไปนี้

• ประวัติการมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้ป้องกันในช่วง 3 เดือนที่ผ่านมา
• ประวัติอาการของ acute retroviral syndrome (ARS) เช่น ไข้ ต่อมน้ำเหลืองโต ปวดข้อ ปวดกล้ามเนื้อ เจ็บคอ ผื่น เป็นต้น
• ประวัติการรักษา และระดับไวรัสในเลือดของสามี

โดยจะสามารถทำการดูแลรักษาตามความเสี่ยง ดังนี้

12.2.1 กลุ่มความเสี่ยงต่ำ ได้แก่ สามี VL < 50 copies/mL หรือ ไม่มีเพศสัมพันธ์

– ติดตามผลเลือดต่อเนื่อง โดยตรวจ anti- HIV ซ้ำเมื่ออายุครรภ์ 32-34 สัปดาห์ เมื่อเจ็บท้องคลอด และทุก 6 เดือนหลังคลอด
– ดูแลสตรีตั้งครรภ์และทารกเหมือนปกติ กินนมแม่ได้หากผลเลือดเป็นลบ และ ไม่มีความเสี่ยงเพิ่มเติม
– แนะนำการใช้ถุงยางอนามัยทุกครั้งเวลามีเพศสัมพันธ์

12.2.2 กลุ่มความเสี่ยงสูง ได้แก่ มีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้ป้องกันภายใน 1 เดือนที่ผ่านมา, มีโอกาสอยู่ในช่วง window period, สามียังไม่ได้รับการรักษา หรือ VL สูง หรือไม่แน่ใจในประวัติ

กรณีอายุครรภ์ < 36 สัปดาห์

• ตรวจ anti-HIV ซ้ำทันที , อีก 2 สัปดาห์ต่อมา, ที่ 32-34 สัปดาห์ และ เมื่อเจ็บครรภ์คลอด
• ดูแลรักษาตามผลเลือดที่พบ หากยังมีพฤติกรรมเสี่ยงสูงโดยไม่ป้องกันและใกล้คลอด (อายุครรภ์มากกว่า 32 สัปดาห์) พิจารณาให้การป้องกันเหมือนสตรีติดเชื้อไปก่อนและงดนมแม่

กรณีอายุครรภ์ > 36 สัปดาห์

• พิจารณาให้การป้องกันเหมือนสตรีติดเชื้อไปก่อน งดนมแม่
• ตรวจ anti-HIV ซ้ำเมื่อเจ็บครรภ์คลอด ถ้าเป็นลบให้หยุดยาต้านไวรัสในแม่
• ติดตามผลเลือดสตรีตั้งครรภ์จนพ้นระยะ window period และงดนมแม่

12.2.3 กลุ่มสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะติดเชื้อเฉียบพลัน (AHI)

หมายถึงช่วงระยะเวลา 4-6 สัปดาห์แรกของการติดเชื้อ ผู้ที่มีภาวะ AHI มักมีจำนวนไวรัสสูงมาก และร้อยละ 60-90 จะมีอาการของการติดเชื้อระยะเฉียบพลัน จากการศึกษาในคนไทย พบว่า  อาการที่พบบ่อยที่สุดคือ ไข้ ปวดเมื่อยตามตัว ตามด้วยเจ็บคอ เป็นแผลในปาก ท้องเสีย อาเจียน แต่พบต่อมน้ำเหลืองโตได้เพียงร้อยละ 10 ซึ่งภาวะนี้เพิ่มโอกาสการถ่ายทอดเชื้อไปสู่ผู้อื่นทางเพศสัมพันธ์หรือจากมารดาสู่ทารกสูงมาก จึงต้องทำการรักษาทันที โดยมีแนวทางการดูแลดังนี้

• มารดาควรได้รับยา HARRT ทันที
• ดูแลระหว่างคลอดและหลังคลอด เช่นเดียวกับทารกที่มีความเสี่ยงสูง ยกเว้น ทราบว่าผล VL เมื่อใกล้คลอดน้อยกว่า 50 copies/mL
• พิจารณาผ่าตัดคลอดก่อนเจ็บครรภ์

13. การให้ยาป้องกันโรคติดเชื้อฉวยโอกาสในสตรีตั้งครรภ์

13.1 ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีระดับ CD4 < 200 cells/mm3 ควรป้องกันการติดเชื้อฉวยโอกาส PCP ด้วยการรับประทาน TMP-SMZ 2 เม็ดวันละ 1 ครั้ง โดยไม่ต้องหยุด TMP-SMX ในสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับยาอยู่แล้ว
กรณียังไม่ได้เริ่มยาต้านไวรัส ควรเริ่มยาต้านไวรัสก่อนอย่างน้อย 2 สัปดาห์ และให้เสริม folic acid ไปด้วย

13.2 ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีระดับ CD4 < 100 cells/mm3 ไม่แนะนำการป้องกันการติดเชื้อ cryptococcal  meningitis ด้วยการให้ fluconazole ในสตรีตั้งครรภ์

13.3 ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติสัมผัสวัณโรคหรือป่วยเป็นวัณโรค โดยมีแนวทางการดูแลรักษาเหมือนผู้ใหญ่ กล่าวคือ เมื่อสงสัยว่าจะเป็นวัณโรค ควรได้รับการตรวจคัดกรอง เมื่อทราบว่าเป็นวัณโรค ควรให้ยาต้านไวรัสคู่กับยารักษาวัณโรคทุกราย โดยระยะเวลาเริ่มยาต้านไวรัสพิจารณาจากระดับ CD4 และความรุนแรงของโรค

• CD4 ≤ 50 cells/mm3 เริ่มภายใน 2 สัปดาห์หลังเริ่มยาวัณโรค
• CD4 > 50 cells/mm3 และอาการวัณโรครุนแรงเริ่มภายใน 2 สัปดาห์ ถ้าอาการวัณโรคไม่รุนแรงเริ่มระหว่าง 2-8 สัปดาห์หลังเริ่มยาวัณโรค
• กรณีที่ไม่มี rifampicin ในสูตรยารักษาวัณโรคให้พิจารณาเริ่มสูตรยาต้านไวรัสตามปกติ
• กรณีที่มี rifampicin ในสูตรยารักษาวัณโรคให้เริ่มสูตรยาต้านไวรัสที่มี EFV เป็นส่วนประกอบ ถ้าไม่สามารถใช้ EFV ได้ให้พิจารณา NVP หรือ RAL ตามลำดับ
• หากจำเป็นต้องใช้ยาต้านไวรัสที่มี protease inhibitor ให้ปรับสูตรยารักษาวัณโรคเป็นสูตรที่ไม่มียา rifampicin

เอกสารอ้างอิง

1. กระทรวงสาธารณสุข ก. Thailand National Guidelines on HIV/AIDs treatment and prevention 2014 [cited 2016 december]. 237-76]. Available from: www.thaiaidssociety.org.
2. Suksomboon N, Poolsup N, Ket-Aim S. Systematic review of the efficacy of antiretroviral therapies for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection. J Clin Pharm Ther. 2007;32(3):293-311.
3. Thongprasert F. Chiang Mai Textbook of OB&GYN : Advanced update  , HIV management in pregnancy. 2015:76-87.
4. Gagnon A, Davies G, Wilson RD, Wilson RD, Audibert F, Brock JA, et al. Prenatal invasive procedures in women with hepatitis B, hepatitis C, and/or human immunodeficiency virus infections. J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(7):648-55.
5. Hoffman RM, Black V, Technau K, van der Merwe KJ, Currier J, Coovadia A, et al. Effects of highly active antiretroviral therapy duration and regimen on risk for mother-to-child transmission of HIV in Johannesburg, South Africa. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;54(1):35-41.
6. Briand N, Jasseron C, Sibiude J, Azria E, Pollet J, Hammou Y, et al. Cesarean section for HIV-infected women in the combination antiretroviral therapies era, 2000-2010. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(4):335.e1-.e12.
7. Landesman SH, Kalish LA, Burns DN, Minkoff H, Fox HE, Zorrilla C, et al. Obstetrical factors and the transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to child. The Women and Infants Transmission Study. N Engl J Med. 1996;334(25):1617-23.
8. organization Wh. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection 2016 [updated june 2016; cited 2016 december]. second:[Available from: www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/.
9. Brocklehurst P, French R. The association between maternal HIV infection and perinatal outcome: a systematic review of the literature and meta-analysis. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(8):836-48.
10. Joseph O, Biodun O, Michael E. Pregnancy outcome among HIV positive women receiving antenatal HAART versus untreated maternal HIV infection. J Coll Physicians Surg Pak. 2011;21(6):356-9.
11. UNICEF. Option B and B+ : key considerations for countries to implement an equity-focused approach 2012 [cited 2016 december]. Available from: www.unicef.org/aids/files/hiv_Key_considerations_options_B.pdf.
12. Becquet R, Ekouevi DK. Breastfeeding, triple ARV prophylaxis, and MTCT prevention. Lancet Infect Dis. 2011;11(3):154-5.
13. de Vincenzi I. Triple antiretroviral compared with zidovudine and single-dose nevirapine prophylaxis during pregnancy and breastfeeding for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 (Kesho Bora study): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2011;11(3):171-80.

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

---

คำจำกัดความ(1-4)

ในปัจจุบันแนวโน้มของการเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกในอายุที่น้อยลงกว่าเดิมได้เพิ่มขึ้นในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งทำให้คำจำกัดความของภาวะไม่มีระดู ได้เปลี่ยนไป ดังนี้

ภาวะไม่มีระดู (primary amenorrhea) หมายถึง ภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 15 ปี ในกรณีที่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองแล้ว (secondary sexual characteristic) หรือภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 13 ปี ในกรณีที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง (5) ซึ่งแตกต่างจากภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ที่หมายถึง ภาวะที่เคยมีประจำเดือนมาก่อนแล้วต่อมาขาดหายไป โดยในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะภาวะไม่มีระดูเท่านั้น

การมีประจำเดือนในแต่ละรอบเดือน จะต้องมีระบบฮอร์โมนที่ทำงานสอดประสานกันอย่างเป็นระบบ ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus หลั่ง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) แบบ pulsatile เพื่อกระตุ้นการทำงานของต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) เพื่อให้หลั่ง gonadotropins (FSH และLH) ซึ่งทำหน้าที่กระตุ้นการทำงานของรังไข่ (ovarian follicular development และ ovulation) หลังจากนั้นก็มีการหลั่งฮอร์โมน estrogen และ progesterone กระตุ้นให้มีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial development) ทำให้หลุดลอกกลายเป็นประจำเดือนในเวลาที่เหมาะสม รวมถึงมี out flow tract ที่สมบูรณ์ ติดต่อจากโพรงมดลูกถึงปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปภาพที่ 1

 

รูปภาพที่ 1

อย่างไรก็ตาม ทาง World health organization (WHO) ได้สรุปแบ่ง classification ของภาวะ Amenorrhea โดยรวมไว้ดังนี้

• กลุ่มที่ 1 : ไม่มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH ต่ำหรืออยู่ในระดับปกติ , ระดับ prolactin ปกติ และไม่มีความผิดปกติที่ hypothalamic-pituitary region
• กลุ่มที่ 2: มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH และ prolactin ปกติ
• กลุ่มที่ 3 : ระดับ FSH สูง ซึ่งบ่งบอกถึงภาวะ gonadal failure

สาเหตุ

สำหรับสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea นั้นมีได้หลายสาเหตุมากมาย โดยอาจมาจากพันธุกรรม , ความผิดปกติทาง anatomy หรือสาเหตุอื่นๆ แต่อย่างไรก็ตาม สาเหตุของภาวะ secondary amenorrhea ก็อาจเป็นสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea ได้เช่นกัน
สำหรับสาเหตุที่พบบ่อยมีดังนี้(6)

• Gonadal dysgenesis 43%
• Mullerian agenesis 15%
• Physiological delay of puberty (constitutional delay of puberty, chronic systemic disease, acute illness) 14% Polycystic ovary syndrome 7%
• Isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency 5%
• Transverse vaginal septum 3%
• Weight loss/anorexia nervosa 2%
• Hypopituitarism 2%
• Other ( imperforate hymen, complete androgen insensitivity syndrome, hyperprolactinemia/prolactinoma, pituitary tumors, congenital adrenal hyperplasia, hypothyroidism, central nervous system defects and Cushing ‘s disease ) ≤ 1%

แนวทางในการตรวจวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea(1-4)

สำหรับภาวะ primary amenorrhea จะเริ่มทำการสืบค้นตรวจเพิ่มเติมเมื่อ

1. ผู้หญิงอายุ 15 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน ไม่ว่าจะมีพัฒนาการทางเพศหรือไม่ก็ตาม
2. ผู้หญิงอายุ 13 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน และไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง
3. ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่าข้างต้น แต่ ตรวจพบความผิดปกติ เช่น ไม่มีช่องคลอด หรือ มีลักษณะทางคลินิกที่สงสัยว่า มีภาวะ Turner’s syndrome เป็นต้น

การซักประวัติ

1. ประวัติเจ็บป่วยทั่วไป รวมไปถึงประวัติการป่วยในวัยเด็ก สุขภาพในวัยเด็ก
2. ประวัติการเจริญเติบโตของร่างกาย ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงของความสูงและน้ำหนัก
3. ประวัติพัฒนาการของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ เต้านม ขนบริเวณหัวหน่าว
4. ประวัติครอบครัว ได้แก่ การมีโรคในครอบครัว , การมีบุคคลในครอบครัวมีความผิดปกติเรื่องของการไม่มีประจำเดือนหรือการมีประจำเดือนมาช้า , ความสูงของผู้หญิงในครอบครัว
5. ประวัติเรื่อง สิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอกถึง อาการของ hyperandrogenism
6. ประวัติความรู้สึกในการดมกลิ่น ปวดศีรษะ ความผิดปกติทางสายตา ซึ่งบ่งบอกถึงโรคทางสมอง
7. ประวัติความเครียด การจำกัดอาหาร การออกกำลังกาย
8. ประวัติการมีน้ำนมไหล ซึ่งบ่งบอกถึงฮอร์โมน prolactin ในเลือดสูง
9. ประวัติการใช้ฮอร์โมนและยาอื่นๆ ตลอดจนการได้รับรังสี สารพิษ

การตรวจร่างกาย

1. การตรวจลักษณะทั่วไป วัดส่วนสูง น้ำหนัก
2. ตรวจพัฒนาการของ เต้านม ซึ่งสามารถประเมินโดยใช้ Tanner staging
พัฒนาการของเต้านม เริ่มพัฒนาในอายุโดยเฉลี่ยราว 9.8 ปี มีลำดับการพัฒนาการตาม Tanner stage ดังนี้ ดังแสดงในรูปที่ 2

• ขั้นที่ 1 Prepubertal: เป็นระยะเต้านมเด็ก มีเพียงหัวนมนูนขึ้นมาที่ทรวงอกเท่านั้น
• ขั้นที่ 2 Breast bud: เต้านมและหัวนมยกนูนสูงขึ้น ลานหัวนมขยายออก พบอายุ 9.8 ปีโดยเฉลี่ย
• ขั้นที่ 3 Breast elevation เต้านมเติบโตขึ้นไปอีก แต่ยังไม่มีการแยกสัณฐานออกจากกัน ระหว่างเต้านมและลานหัวนม พบอายุราว 11.2 ปีโดยเฉลี่ย
• ขั้นที่ 4 Areola mound ลานหัวนมแยกสัณฐานนูนขึ้นจากเต้านม เกิดตอนอายุ 12 ปี
• ขั้นที่ 5 Adult contour ระยะเต้านมผู้ใหญ่ เต้านมเจริญเต็มที่ เกิดตอนอายุ 14.6 ปี สำหรับขนาดของเต้านมไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ว่าเจริญหรือมีพัฒนาการดีแล้ว

รูปที่ 2 ที่มา website up-to-date

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F67072&topicKey=ENDO%2F7403&rank=1~43&source=see_link&search=primary+amenorrhea&utdPopup=true

3. ตรวจร่างกายเน้นความผิดปกติของฮอร์โมน ได้แก่ thyroid gland , hirsutism, acne, striae
4. ตรวจดูลักษณะทางคลินิกของ Turner’s syndrome ว่ามีหรือไม่ ได้แก่ low hair line , webbed neck, shield chest , cubitus vulgus (มุมของข้อศอกกว้าง)
5. ตรวจอวัยวะสืบพันธุ์อย่างละเอียดตั้งแต่ภายนอกถึงภายในและด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากสามารถมาช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคได้ ได้แก่ pubic hair, intactness of hymen, ความยาวของช่องคลอด, ปากมดลูก รวมไปถึงการมีและไม่มีมดลูก , การตรวจทางทวารหนัก

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
1. การตรวจระดับฮอร์โมน ได้แก่ FSH , Thyroid stimulating hormone (TSH), Prolactin (PRL)
2. การตรวจโครโมโซม
3. การตรวจอัลตราซาวน์ของมดลูกและรังไข่
4. การตรวจภาพรังสีของสมอง

สำหรับหลักการในการ approach ภาวะ primary amenorrhea นั้น สำคัญที่การตรวจร่างกาย โดยจะต้องดูในเรื่องของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ พัฒนาการของเต้านม ซึ่งบ่งบอกถึงผลจากฮอร์โมน estrogen รวมไปถึงการตรวจดูว่ามีมดลูกหรือไม่ และการเจาะเลือดดูระดับ FSH เพื่อบ่งบอกการทำงานของรังไข่ โดยจะสามารถแยกผู้ป่วยออกเป็น 4 กลุ่มดังนี้
1. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก
2. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก
3. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก
4. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก

กลุ่มที่ 1 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก(1-4)

1.1 Mullerian agenesis

พบได้ประมาณ 10-15% ของผู้ป่วย primary amenorrhea โดยภาวะนี้หมายถึงการที่ mullerian duct ซึ่งพัฒนาไปเป็นระบบท่อสืบพันธุ์ อันได้แก่ ท่อนำไข่ มดลูก และช่องคลอดส่วนบน นั้นมีการเจริญที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งทำให้เกิดการไม่มีช่องคลอดหรือมีขนาดเล็ก รวมไปถึงอาจจะมีหรือไม่มีมดลูกก็ได้ (variable uterine development)
โดยกรณีที่ไม่มีช่องคลอดส่วนบน (upper vaginal agenesis) พบร่วมกับความผิดปกติทางระบบไต กระดูก และการได้ยินผิดปกติจะเรียกกลุ่มอาการนี้ว่า Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome(MRKH) ซึ่งมักจะสัมพันธ์กับ hypoplasia หรือ agenesis ของ uterus ด้วย (7) กลุ่มอาการนี้ส่วนหนึ่งสัมพันธ์กับ heterozygous mutation ของยีน WNT4
ผู้ป่วยที่มี MRKH syndrome นั้น 15% พบ horseshoe kidney, 40% พบ double collesting system, 5-12% มีเรื่องของ skeletal abnormalities (8-10) อีกทั้งสามารถพบ abnormal galactose metabolism ได้ (11)

การตรวจวินิจฉัยและรักษา

ต้องวินิจฉัยแยกโรคกับ complete androgen insensitivity syndromeโดย ผู้ป่วยจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองได้ตามปกติ มีรังไข่ปกติ สร้างฮอร์โมนได้ปกติ ระดับ FSH และ testosterone อยู่ในเกณฑ์เท่ากับผู้หญิงทั่วไป ตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX บางรายที่ vaginal agenesis แต่มีมดลูกอยู่ อาจมีภาวะ hematocolpos , hematometra ได้ ส่วนการตรวจว่ามีมดลูกหรือไม่ใช้วิธีอัลตราซาวน์หากไม่ชัดเจนอาจใช้วิธีตรวจ MRI และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นที่พบร่วมด้วย ได้แก่ renal and skeletal system เป็นต้น

การรักษานั้นต้องมีการให้คำปรึกษา แนะนำ ให้กำลังใจผู้ป่วย และการสร้างช่องคลอดใหม่ โดยในรายที่มีช่องคลอดขนาดเล็ก อาจใช้ frank dilators คือการใช้แท่งแก้วขยายช่องคลอดเป็นวิธีแรกในการรักษา ซึ่งใช้ตั้งแต่ขนาดเล็กจนถึงขนาดใหญ่ดันขยายช่องคลอดไปเรื่อยๆ(12,13) กรณีวิธีของ frank ไม่ได้ผลหรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีนี้ได้สามารถเลือกวิธีผ่าตัดซึ่งมีได้หลายวิธี เช่น McIndoe split thickness graft , Davylov vaginoplasty เป็นต้น แต่ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าวิธีไหนเป็นวิธีที่ดีที่สุด (14)

สำหรับการผ่าตัดเอา mullerian remnant ออกนั้นไม่จำเป็น ยกเว้นแต่ว่าเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น endometriosis หรือ hematometra เป็นต้น ในส่วนของการมีบุตรนั้น ผู้ป่วยไม่สามารถตั้งครรภ์เองได้ แต่สามารถมีบุตรได้ด้วยวิธีอุ้มบุญ (surrogacy) โดยใช้ไข่ของตัวผู้ป่วยและใช้อสุจิสามี ย้ายฝากตัวอ่อนไปยังสตรีที่รับหน้าที่อุ้มท้อง

1.2 Complete androgen insensitivity syndrome (AIS)

ภาวะนี้พบได้ 1 ต่อ 60000 เป็นภาวะที่ Androgen receptor ในร่างกายทำงานผิดปกติไป ทำให้ฮอร์โมน Androgen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ แม้ว่าสามารถสร้างได้ตามปกติ ซึ่งเป็นผลจาก mutation ของ androgen receptor gene บน X โครโมโซม ทำให้สร้าง Androgen receptor ที่ไม่ทำงานและมีปริมาณลดลง ทำให้ไม่สามารถมีพัฒนาการทางเพศเป็นชาย (male characteristic)ได้

ภาวะ AIS นี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive โดยทางพันธุกรรมแล้ว ผู้ป่วยมีโครโมโซมเป็น 46, XY แต่ลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง (male pseudohermaphrodite) ทว่าเนื่องจากมี Anti-Mullerian hormone (AMH) ทำให้ไม่มีมดลูก ท่อนำไข่ และช่องคลอดส่วนบน ดังนั้นจึงเป็นผู้หญิงที่มีอัณฑะ กรณีถ้าเป็น partial AIS จะมีลักษณะของเพศชายหรือเป็นเพศชายที่ไม่สมบูรณ์

การตรวจวินิจฉัยและรักษา
สามารถตรวจพบ inguinal herniaได้ประมาณ 50% เนื่องจาก testis เคลื่อนมาตาม inguinal canal ได้ไม่สมบูรณ์ หรือตรวจพบ testis ในช่องท้อง ผู้ป่วยมักมีความสูงมากกว่าคนปกติทั่วไป แขนและขายาวจาก epiphyseal plate ปิดช้า มือและเท้าใหญ่ (eunuchoidal) ลักษณะขนในร่างกายน้อยหรือไม่มีเลย โดยเฉพาะบริเวณรักแร้และหัวหน่าว เนื่องจากไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมน androgen ในส่วนของเต้านมนั้นสามารถมีการพัฒนาได้ เนื่องจาก Androgen จะถูกเปลี่ยนเป็น estrogen ที่ peripheral แต่จะมีหัวนมขนาดเล็ก areola ซีด และตรวจพบช่องคลอดเป็นลักษณะแอ่งตื้น

ระดับฮอร์โมน testosterone อยู่ในระดับเท่ากับผู้ชายปกติ ในส่วนของ testis มีโอกาสกลายเป็น neoplasia ได้ 52% ส่วนใหญ่คือ gonadoblastoma และประมาณ 50% ของ neoplasia กลายเป็นมะเร็งได้ ได้แก่ dysgeminoma แต่การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่เกิดหลังจากเข้าสู่ puberty ไปแล้ว (15)

สำหรับการรักษา ได้แก่ การให้คำปรึกษา แนะนำ ให้ความมั่นใจว่าเป็นผู้หญิง แต่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ อีกทั้งควรได้รับการผ่าตัด testis ออก ควรทำขณะอายุ 16-18 ปี แต่ก่อน 20 ปี เพื่อให้ testis สร้างฮอร์โมน androgen และเปลี่ยนเป็น estrogen เพื่อสนับสนุนพัฒนาการทางเพศ โดยวิธีการผ่าตัด แนะนำให้ทำ Bilateral laparoscopic gonadectomy กรณีพบ testis ในช่องท้อง หลังผ่าตัดควรให้ฮอร์โมนทดแทนได้แก่ estrogen

กลุ่มที่ 2 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก(1-4)

กลุ่มนี้มักจะมีสาเหตุเช่นเดียวกับภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ตัวอย่างเช่น Polycystic ovary syndrome ซึ่งมา present ด้วย primary amenorrhea ได้เช่นเดียวกัน แต่อุบัติการณ์น้อยกว่า หรือภาวะ hyperprolactinemia
สาเหตุในกลุ่มนี้ที่พบเฉพาะคือ Anatomic abnormality ซึ่งไม่ได้เป็น amenorrhea อย่างแท้จริง เพียงแต่มีเรื่อง outflow tract obstruction เท่านั้น ซึ่งทำให้เกิดภาวะ Cryptomenorrhea คือมีอาการปวดท้องน้อยตามรอบประจำเดือน ตัวอย่างของภาวะในกลุ่มนี้ ได้แก่

2.1 Imperforate hymen

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 1000ในผู้หญิง มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea ตรวจภายในพบก้อนลักษณะเหมือน bulging membrane บริเวณปากช่องคลอด ซึ่งตามหลัง valsava maneuver และมีลักษณะเป็น hematocolpos คือ เลือดประจำเดือนสีคล้ำในก้อน

สำหรับวิธีการรักษา ได้แก่ การผ่าตัด cruciate incision แต่ในเรื่องของการ drain โดยใช้ needle นั้นไม่ควรทำเพื่อการรักษา เนื่องจากจะเกิดเป็นภาวะ pyocolpos ได้

2.2 Transverse vaginal septum

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 80000 ในผู้หญิง โดยที่มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea เช่นเดียวกัน แต่ตรวจภายในพบเป็น blind vaginal pouch ซึ่งแยกยากกับภาวะ Androgen insensitivity syndrome จึงต้องอาศัยการตรวจร่างกายประกอบและพิจารณาเรื่องการตรวจโครโมโซมเพื่อแยกโรค

โดยตัว septum เองเกิดได้ทุกตำแหน่งในช่องคลอด ดังนี้ 46% พบที่ upper third vagina, 40% พบที่ middle third vagina (16) ซึ่งวิธีการรักษาคือการผ่าตัด remove septum ให้มีทางติดต่อกันระหว่างช่องคลอดส่วนบนและส่วนล่าง และ frank dilators หลังผ่าตัดเพื่อช่วยขยายช่องคลอดไม่ให้เกิด vaginal adhesions (12)

กลุ่มที่ 3 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก(1-4)

โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่ม ดังนี้

• Hypogonadotrophic hypogonadism : คือมีความผิดปกติที่ระดับสมอง ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus ไม่สามารถหลั่ง GnRH ที่เพียงพอ หรือที่ pituitary gland ไม่สามารถผลิตหรือหลั่ง gonadotropins ได้
• Hypergonadotrophic hypogonadism: คือความผิดปกติที่ ตัว gonad เอง ทำให้ไม่สามารถหลั่ง estrogen -และ progesterone ได้

3.1 Hypogonadotrophic hypogonadism

3.1.1 Physiologic delay or constitutional delay
พบได้บ่อยมากที่สุดในกลุ่ม hypogonadrotrophic amenorrhea ซึ่งจำเป็นต้องวินิจฉัยแยกโรค Kallman’s syndrome และภาวะผิดปกติทางสมองอื่นๆออกก่อน(diagnosis of exclusion) โดยลักษณะของภาวะนี้คือ การไม่มีประจำเดือนเป็นไปตามธรรมชาติ แต่ในที่สุดจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและประจำเดือนตามมาภายหลัง ทั้งนี้เชื่อว่าเกิดจาก delay reactivation ของ GnRH pulse generator

ส่วนใหญ่พบบ่อยในเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง มีแนวโน้มที่จะเป็นหลายคนในครอบครัว แม้จะเข้าสู่วัยสาวช้า แต่จะเกิดการพัฒนาเรียงตามลำดับอย่างปกติ

3.1.2 Kallman’s syndrome

พบได้เป็นอันดับสองในกลุ่ม hypogonadotrophic amenorrhea แต่ก็เป็นโรคที่พบน้อย ส่วนมากพบในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงประมาณ 5 เท่า เกิดจากการขาด GnRH โดยเป็นลักษณะของการหลั่ง pulsatile secretion ที่ไม่เพียงพอ ทำให้ระดับของ FSH และ LH ต่ำลงด้วย (17) ภาวะนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายแบบ (varied mode of genetic transmission) เช่น Autosomal dominant, Autosomal recessive, X-linked condition หรือเป็น sporadic mutation ก็ได้

ลักษณะสำคัญของโรคนี้คือ มีความผิดปกติในการรับกลิ่น (anosmia) เนื่องจากมีความล้มเหลวของ neuronal migration ก่อนเคลื่อนไปยัง arcuate nucleus ซึ่ง olfactory bulb และ GnRH neuron มีต้นกำเนิดเดียวกัน และสามารถตรวจพบความผิดปกติอื่นๆร่วมด้วยได้ เช่น ระบบประสาทบกพร่อง (หูฟังไม่ค่อยดี ทรงตัวยาก) ปากแหว่ง เพดานโหว่ เป็นต้น

ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการแสดงถึง FSH ระดับต่ำ ,ตรวจพบ MRI พบว่า olfactory sulci ฝ่อไป สำหรับวิธีการรักษาคือ ให้ GnRH แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ไม่สะดวกในเชิงปฏิบัติและราคาแพง เนื่องจากต้องให้แบบ pulsatile จึงสามารถให้ฮอร์โมน estrogen และ progesterone ร่วมกัน

3.1.3 Isolated GnRH deficiency

เป็นภาวะไม่มี gonadotropins โดยไม่มีภาวะอื่นร่วม โดยมีความผิดปกติเฉพาะ GnRH neurons อาจเกิดจาก mutation ของ GnRH receptor gene ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติของ GnRH function แต่ไม่มีความผิดปกติของการรับกลิ่น

3.1.4 Central nervous system tumor

โดยเนื้องอกบริเวณสมองที่พบบ่อย ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะ primary amenorrhea ได้แก่ Craniopharyngioma ซึ่งอยู่บริเวณ suprasellar region ส่วน Prolactin-secreting pituitary adenoma พบได้น้อยในวัยเด็ก และมักพบหลังจากที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองแล้ว

3.1.5 Functional hypothalamic amenorrhea

เกิดจากภาวะขาดสารอาหาร(malnutrition) ,การลดน้ำหนัก, excessive exercise, systemic disease ที่มี nutritional deficiency เช่น celiac disease, type1 diabetes mellitus, inflammatory bowel disease โดยสาเหตุต่างๆเหล่านี้มีผลในการลดการหลั่ง GnRH

3.2 Hypergonadotrophic hypogonadism

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้ เกิดจาก gonad ที่ผิดปกติ สร้างฮอร์โมนได้น้อย ทำให้มี negative feedback ไปที่ pituitary ทำให้ gonadotropins สูงกว่าปกติ โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยได้เป็นสองกลุ่ม ดังนี้

3.2.1 Chromosomally incompetent ovarian failure (CIOF)

หมายถึง มีความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งพบได้ประมาณ 30% ของผู้ป่วยกลุ่ม primary amenorrhea ทั้งหมด

Turner’s syndrome พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่มนี้ มีโครโมโซมเป็น 45,XO โดยภาวะ Amenorrhea เกิดจากการฝ่อของ follicles (accelerated atresia of follicles) และทำให้บริเวณ gonad เป็นลักษณะ fibrotic ovaries หรือ เรียกว่า streak ovaries

ลักษณะเฉพาะของภาวะนี้คือ ตัวเตี้ย ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของ X โครโมโซมแขนสั้น(Xp) , webbed neck, shield chest, cubitus valgus (มุมของข้อศอกกว้าง) ,low hair line, high arched palate, multiple pigmented nevi, short fourth metacarpals

การวินิจฉัย สามารถทำได้โดยการตรวจโครโมโซม และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นๆที่พบร่วมได้แก่ coarctation of aorta ซึ่งสามารถพบได้ประมาณ 30% , renal anomalies โดยพบบ่อยที่สุดคือ horseshoe kidney และ autoimmune thyroiditis ในกรณีพบในวัยเด็กควรสืบค้นหา potential attention-deficit หรือ nonverbal learning disorder ไว้ด้วย แม้ว่าสติปัญญาของผู้ที่เป็น Turner’s syndrome จะปกติ ส่วนผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับของ FSH สูง

Mosaicism ภาวะ amenorrhea สัมพันธ์กับโครโมโซมที่มีหลาย cell lines ที่พบบ่อยที่สุดได้แก่ 45,X/46,XY แต่เมื่อเทียบกับ 45,X แล้ว กลุ่มผู้ป่วยที่มีโครโมโซม 45,X/46,XY จะสูงกว่าและมี abnormalities น้อยกว่า ส่วนกรณีผู้ป่วยพบโครโมโซมเป็น 45,X/46,XX จะสามารถมีประจำเดือนเองได้ประมาณ 20% แต่จะมี premature menopause เนื่องจากภาวะ accelerated atresia of follicles

ในกรณีที่พบ Y โครโมโซมร่วมด้วย มีความจำเป็นต้องทำ gonadectomy เนื่องจากป้องกันเรื่องของ gonadal neoplasia และให้ฮอร์โมนทดแทนทั้ง estrogen และ progesterone เพื่อ maintain secondary sexual characteristic อีกทั้งป้องกันภาวะ osteoporosis

3.2.2 Chromosomally competent ovarian failure (CCOF)

เป็นกลุ่มที่ gonadal failure แต่โครโมโซมปกติ ซึ่งผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับ FSH สูง แบ่งออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่

46,XY gonadal dysgenesis

อุบัติการณ์พบได้ 1ใน 10000 คน เป็นภาวะที่ gonad ไม่สามารถพัฒนาการไปเป็น testis ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจาก mutation ของ SRY gene (sex determining gene บน Y chromosome) และ mutation ของ gene อื่นที่มีผลต่อ testicular differentiation ได้แก่ SOX9, DAX1, WT-1 และ SF1 ก็สามารถพบได้เช่นกัน

ลักษณะทางคลินิก คือในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน แต่มีมดลูกและท่อนำไข่ได้ เนื่องจากไม่มี Mullerian inhibiting factor ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY

สำหรับการรักษานั้น ผู้ป่วยมีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึง 25-30% จึงควรรีบผ่าตัด gonadectomy

XX gonadal dysgenesis

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว แต่ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศหญิงปกติ

สำหรับสาเหตุมีได้หลายสาเหตุ เช่น infection, autoimmune มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยลักษณะทางคลินิก เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น (lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบระดับ estrogen ต่ำ ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX สำหรับการรักษา เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก ส่วนโอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัด gonadectomy

กลุ่มที่ 4 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก(1,2)

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้พบได้น้อยมาก ตัวอย่างของความผิดปกติในกลุ่มนี้ ได้แก่

17- alpha-hydroxylase deficiency

พบได้น้อยมาก เกิดจากการขาดเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งเกิดจาก mutation ของ CYP17 gene ซึ่งทำให้มีผลต่อเอนไซม์ 17-alpha-hydroxylase โดยมีผลลดการสังเคราะห์ sex steroid hormone และมี mineralocorticoid excess

การตรวจโครโมโซมพบได้ทั้ง 46,XX และ 46,XY ลักษณะทางคลินิก จะไม่มีมดลูก มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง แต่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง ร่วมกับพบภาวะ hypertension, hypokalemia ได้

โดยสรุปแม้ว่าภาวะ primary amenorrhea จะพบได้ไม่บ่อยนัก และมีสาเหตุมากมาย การตรวจวินิจฉัยจำเป็นที่จะต้องอาศัยความรู้ ความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับพัฒนาการทางเพศ และ ระบบฮอร์โมนทางเพศ รวมถึงอุบัติการณ์ของภาวะโรคที่พบบ่อย จึงจะสามารถวินิจฉัยแยกโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

 

สรุปเรื่องแนวทางการตรวจและวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea ดังแผนภาพ

ที่มา:ดัดแปลงจาก ธีระ ทองสง, นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4th ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์. p. 494.

เอกสารอ้างอิง

1. Holschneider CH, Berek JS. Amenorrhea .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1035-50.
2. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 492-501.
3. Corrine K Welt, M., Robert L Barbieri, MD, Evaluation and management of primary amenorrhea. 2016, uptodate.
4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86:S148
5. Hoffman B, Bradshaw K. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med 2003;4:353-362
6. Reindollar RH, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:371
7. Cunningham L, Bloom, et.al. Congenital genitourinary abnormalities. In Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014. p.39.
8. Fore SR, Hammond CB, Parker RT, et al. Urology and genital anomalies in patients with congenital absence of vagina. Obstet Gynecol 1975;46:410-416
9. Gell JS. Mullerian anomalies. Semin Repro Med 2003;21:375-388.
10. Griffin JE, Edwards C, Madden JD, et al. Congenital absence of the vagina. Ann Intern Med 1976;85:224-236
11. Cramer DW, Goldstein DP, Fraer C , et al. Vaginal agenesis (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome) associated with the N314D mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT). Mol Hum Reprod1996;2:145-148.
12. Frank RT. The formation of an artificial vagina. Am J Obstet Gynecol1938;35:1053-1055.
13. Ingram JN. The bicycle seat stool in the treatment of vaginal agenesis and stenosis: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol1982;140:867-873.
14. Laufer MR. Congenital absence of vagina: in search of the perfect solution. When, and by what technique, should a vagina be created? Curr Opin Obstet Gynecol 2002;141:441-444
15. Manuel M, Katayama KP, Jones HW Jr. The age of occurrence of gonadal tumor in intersex patient with a Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976:124:293-300.
16. Rock JA. Anomalous development of the vagina. Semin Reprod Endocrinol1986;4:1-28.
17. Fechner A, Fong S, McGovernP. A review of Kallman syndrome genetic pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Sur 2008;63:189-194.

มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล 
อาจารย์ที่ปรึกษา นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

---

อุบัติการณ์

มะเร็งปากช่องคลอดพบประมาณร้อยละ 5 ของมะเร็งทางนรีเวชและคิดเป็นร้อยละ 0.6 ของ โรคมะเร็งที่พบในสตรี (1,2) ซึ่งในช่วง 20 ปีที่ผ่านมา อุบัติการณ์ของมะเร็งปากช่องคลอดค่อนข้างคงที่ แต่อุบัติการณ์ของรอยโรคภายในเยื่อบุปากช่องคลอด(Vulvar Squamous intraepithelial lesions, Vulvar SILs) มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (3,4) โดยในประเทศสหรัฐอเมริกาปี พ.ศ.2558  มีผู้ป่วยมะเร็งปากช่องคลอดรายใหม่ 5,150 รายและเสียชีวิต 1,080 ราย (5)

ปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุของการเกิดมะเร็งปากช่องคลอดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจสัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงหลายอย่าง จากข้อมูลทางพยาธิวิทยาและสิ่งแวดล้อม  อาจแบ่งมะเร็งปากช่องคลอดออกเป็นสองกลุ่มตามปัจจัยเสี่ยงดังนี้ (6)

1. ชนิด basaloid หรือ warty (Type I)
2. ชนิด keratinizing (Type II)

ตารางที่ 1 ระบาดวิทยาและปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งปากช่องคลอด

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ลักษณะ	Type I	Type II
อายุ	อายุน้อย (35-65 ปี)	อายุมาก (55-85 ปี)
ลักษณะรอยโรค	Multifocal	Unifocal
ปัจจัยเสี่ยง	ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง	Valvar atypia
พยาธิวิทยา	ชนิด basaloid หรือ warty	ชนิด keratinizing
รอยโรคที่นำมาก่อน	VIN	Lichen sclerosus , squamous hyperplasia
การติดเชื้อ HPV	HPV ชนิด 16,33	ไม่สัมพันธ์กัน
ประวัติหูดหงอนไก่	พบบ่อย	ไม่สัมพันธ์กัน
ประวัติ STD	พบบ่อย	ไม่สัมพันธ์กัน
มะเร็งปากมดลูก	พบบ่อย	ไม่สัมพันธ์กัน
การสูบบุหรี่	สัมพันธ์กัน	ไม่สัมพันธ์กัน

ที่มา : ดัดแปลงมาจาก Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54

รอยโรคระยะก่อนเป็นมะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar Squamous intraepithelial lesion)

ในปี ค.ศ. 2004 องค์กร International Society for study of Vulvar Disease (ISSVD) ได้จัดแบ่งรอยโรคบริเวณปากช่องคลอดระยะก่อนเป็นมะเร็งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Squamous epithelial neoplasia  ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN)
•  Non-squamous epithelial neoplasia ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Paget’s disease

แต่ล่าสุด ปี ค.ศ.2015 องค์กร ISSVD มีการเปลี่ยนการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ ตามความรุนแรงที่จะเกิดมะเร็ง(malignancy potential) และ environmental factor เพื่อให้เข้าใจง่ายขึ้น โดยมีรายละเอียดดังนี้

1. Vulvar Squamous Intraepithelial Lesions (Vulvar SILs)

แต่เดิมรอยโรคกลุ่ม VIN แบ่งออกเป็น VIN 1 , VIN 2 และ VIN 3 ตามความรุนแรงของรอยโรค แต่จากข้อมูลต่อมาพบว่ารอยโรค VIN 1 ไม่ได้พัฒนากลายเป็นมะเร็งปากช่องคลอด ดังนั้นองค์กร ISSVD จึงมีการจัดแบ่งกลุ่มและเปลี่ยนชื่อเรียกรอยโรคกลุ่ม VIN ใหม่ โดยรอยโรคกลุ่ม VIN 1 เดิมถูกจัดอยู่ในกลุ่มรอยโรค Condyloma Accuminata และ VIN 2 และ 3 เดิมถูกจัดกลุ่มใหม่โดยแบ่งตามพยาธิกำเนิดและลักษณะทางกายภาพของรอยโรค(7)ดังนี้

– VIN, usual type ซึ่งเป็นรอยโรคที่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus type 16,18,31  เป็นชนิดที่พบบ่อย มักพบในสตรีที่มีอายุน้อย โดยเฉลี่ยประมาณ 35-40 ปี สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่มักพบรอยโรคหลายตำแหน่ง ที่พบบ่อยคือ interlabial groove, posterior fourchette หรือ perineum โดยแบ่งออกเป็น 3 ชนิดย่อยตามลักษณะทางกายภาพ คือ

• VIN, warty type
• VIN, basaloid type
•  VIN, ,mixed (warty, basaloid) type

– VIN, differentiated type ซึ่งเป็นรอยโรคที่ไม่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus พบได้น้อยกว่าร้อยละ 5 ส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดประจำเดือน รอยโรคมักมีแห่งเดียว สัมพันธ์กับรอยโรคกลุ่ม Vulvar dermatoses โดยเฉพาะรอยโรคชนิด Lichen sclerosus

ล่าสุด ในปี ค.ศ. 2015 ได้มีการจัดกลุ่มการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ดังนี้

1. Low grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(LSIL) หมายถึงรอยโรคพวก flat condyloma ซึ่งมี low malignant potential
2. High grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(HSIL):หมายถึงรอยโรคพวก VIN  Usual type ซึ่งสัมพันธ์กับ HPV infection
3. Differentiated type , VIN (DVIN) : หมายถึงรอยโรคพวก VIN differentiated type

ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยที่มีรอยโรค VIN อาจจะมีอาการคันหรือเจ็บ บริเวณปากช่องคลอด หากมีรอยโรคอยู่บริเวณรอบๆ ท่อปัสสาวะอาจจะมีอาการแสบหรือเจ็บเวลาปัสสาวะได้  ร้อยละ 50 ของผู้ป่วยไม่มีอาการผิดปกติ แต่ตรวจพบรอยโรคจากการตรวจภายใน ลักษณะของรอยโรค VIN มีความหลากหลายไม่มีลักษณะเฉพาะ ในบริเวณผิวหนังที่มีลักษณะ keratinized อาจเป็นแบบยกนูน (papule) ส่วนบริเวณผิวเยื่อบุอาจมีลักษณะแบน (macule) อาจมีสีขาว แดง น้ำตาล เทาหรือสีดำ ดังในรูปที่ 1 และ 2

รูปที่ 1 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณปากช่องคลอดและรอบๆ ทวารหนัก

(ที่มา UpToDate web sites. http://www.uptodate.com/contents/vulvar-lesions-differential-diagnosis-based-on-morphology.)

  

รูปที่ 3 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณ Right labia minora

การวินิจฉัย (8)

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา(biopsy) ส่วนใหญ่รอยโรค VIN มักพบรอยโรคกระจัดกระจายหลายตำแหน่ง แต่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด ในบางครั้งแยกได้ยากจากรอยโรคชนิดอื่น  เช่น Condyloma accuminata, Lichen sclerosus, Lichen planus, Accuminata lata หรือ Vulvar cancer เป็นต้น จึงจำเป็นต้องทำการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา โดยเฉพาะในรายที่ลองรักษาแบบโรคอื่นแล้วอาการไม่ดีขึ้นหรือยังคงมีรอยโรคอยู่ ในกรณีที่มองไม่เห็นรอยโรคด้วยตาเปล่าแต่ผู้ป่วยมีอาการเหมือนกับ VIN อาจจะต้องตรวจเพิ่มเติมด้วยกล้อง colposcope

การดูแลรักษา (8)

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค VIN คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ทั้งนี้วัตถุประสงค์หลักของการรักษาคือการป้องกันการพัฒนากลายเป็นมะเร็งในอนาคตและลดอาการจากรอยโรค โดยมีทางเลือกดังต่อไปนี้

• Wide local excision : ในกรณีที่รอยโรคมีรอยโรคเดียวหรือเป็นบางส่วนของปากช่องคลอด โดยให้ ขอบแผลห่างจากรอยโรคอย่างน้อย 5 มม.
• Skinning vulvectomy : ในกรณีที่รอยโรคมีขนาดใหญ่หรือมีหลายตำแหน่ง
• Ablative therapy : ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุน้อย มีรอยโรคหลายตำแหน่งแต่มีขนาดไม่ใหญ่มากนัก หรือมีรอยโรคบริเวณ clitoris, urethra หรือ anus
• Topical treatment : ป้ายด้วยยา Imiquimod หรือ 5-FU ในกรณีที่กลับเป็นซ้ำ

2. Paget’s disease (9)

เป็นโรคของ apocrine gland ซึ่งถือว่าเป็น adenocarcinoma in situ มักเป็นที่เต้านม และเป็นบริเวณอื่นที่เป็น Apocrine area เรียกว่า Extramammary Paget’s disease ได้แก่ ปากช่องคลอด รักแร้ รอบทวารหนัก

ลักษณะทางคลินิก

โดยส่วนใหญ่จะพบในสตรีวัยหลังหมดระดู อายุ 50- 60 ปี มักจะมีอาการคันหรือเจ็บบริเวณปากช่องคลอด  สามารถพบ Underlying adenocarcinoma ร่วมด้วยประมาณร้อยละ 20-25

การวินิจฉัย

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา ส่วนใหญ่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด รอยโรคจะมีลักษณะคล้ายผื่นแพ้เรื้อรัง (eczematoid lesion) นูนขึ้นเป็นปื้นสีแดง บางครั้งจะพบจุดสีขาวเป็นหย่อมๆ บนพื้นสีแดง ดังรูปที่ 2  รอยโรคอาจจะลุกลามไปยังบริเวณหัวหน่าว. ต้นขาและก้นได้ ในกรณีที่ลุกลามมากๆ อาจลุกล้ำไปยังลำไส้ตรง, ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะและกระเพาะปัสสาวะ

รูปที่ 4 แสดง Paget’s disease บริเวณ Labia majora

(ที่มา: Herranz P, Sebdagota E, Feito M, F. Gomaz-Fernandez C. Sustained Remission of Extramammary Paget Disease Following Treatment with Imiquimod 5% Cream. Actas Dermosifilogr 2013; 103:742-3.)

การดูแลรักษา

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค Paget’s disease คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ไม่แนะนำให้ใช้วิธีจี้ทำลาย(ablative therapy)  การผ่าตัดแนะนำให้ผ่าตัดแบบ wide superficial resection โดยตัดให้ขอบแผลผ่าตัดห่างจากขอบของรอยโรคอย่างน้อย1ซม. ในกรณีที่มี underlying invasion adenocarcinoma ร่วมด้วย จะต้องทำการรักษาเหมือนมะเร็งปากช่องคลอดโดยผ่าตัดลึกลงไปถึงชั้น perineal fascia และทำการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบเพิ่มเติม

ชนิดของมะเร็งปากช่องคลอด

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่ประมาณร้อยละ 90  เป็นชนิด Squamous cell carcinoma รองลงมาคือ Melanoma พบประมาณร้อยละ 2 – 4  ตามมาด้วย Basal cell carcinoma พบประมาณร้อยละ 2 – 3 และ มะเร็งของ Bartholin gland , Metastatic cancer พบได้ประมาณร้อยละ 1 ส่วนชนิด Verrucous และ Sarcoma พบได้น้อยมาก(10)

1. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Squamous Cell Carcinoma(10)

พบได้บ่อยที่สุด โดยสามารถแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยาได้เป็นสองกลุ่ม ได้แก่ ชนิด Basaloid หรือ Warty และชนิด keratinizing โดยลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของ Invasive vulvar cancer คือ atypical keratinization

ลักษณะทางคลินิค

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดระดู อายุเฉลี่ยเมื่อได้รับการวินิจฉัย 65 ปี และร้อยละ 15 พบในสตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี(10) ผู้ป่วยส่วนมากไม่มีอาการขณะวินิจฉัย หากมีอาการ ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการคันเรื้อรังมีก้อนหรือแผลบริเวณปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปที่ 5 โดยมากมักพบตำแหน่งเดียว อาจพบเป็นแผลนูน แผลแอ่งเว้า เป็นแผ่นขาวหรือคล้ายหูดหงอนไก่ นอกนั้นอาจมาด้วยเลือดออกบริเวณปากช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัดหรือคลำได้ก้อนบริเวณขาหนีบ สำหรับตำแหน่งที่พบรอยโรคได้บ่อยที่สุดคือ Labia majora และ minora พบได้ร้อยละ 60 รองลงมาคือ clitoris พบได้ร้อยละ15 และ perineum  พบได้ร้อยละ10 (11) โดยที่ประมาณร้อยละ 5 อาจพบรอยโรคหลายตำแหน่ง

รูปที่ 5  แสดงมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous cell carcinoma บริเวณ right labia major

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการซักประวัติ การตรวจร่างกายทั่วไปรวมถึงการคลำต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบเพื่อตรวจดูการแพร่กระจาย และการตรวจภายในอย่างละเอียด  แต่การวินิจฉัยที่แน่นอนคือการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา แนะนำให้ทำ Wedge biopsy หรือใช้ Keys punch biopsy โดยให้ยาระงับความรู้สึกเฉพาะที่ แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่มีรอยโรคผิดปกติมากที่สุด  ในกรณีที่รอยโรคมีหลายตำแหน่งแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อหลายตำแหน่ง การตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ได้เนื้อเยื่อบริเวณชั้น dermis และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันข้างใต้ด้วยเพื่อประเมินความลึกและการลุกลามของมะเร็ง

ในการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจนั้น แนะนำให้เหลือรอยโรคไว้บางส่วนเพื่อที่จะได้วางแผนกำหนดขอบเขตในการผ่าตัดให้เหมาะสม(12)  แต่กรณีพยาธิสภาพมีขนาดเล็กกว่า 1 ซม. แนะนำให้ตัดออกมาตรวจทั้งหมด (Excisional biopsy) ในกรณีที่มองเห็นรอยโรคไม่ชัดเจนหรือไม่แน่ใจให้ทำการตรวจเพิ่มเติมด้วย  Colposcope หลังจากที่ชโลมปากช่องคลอดด้วย 5% acetic acid

การแพร่กระจาย

1. การลุกลามโดยตรงไปยังอวัยวะข้างเคียง เช่น ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะ และทวารหนัก
2. การแพร่กระจายทางหลอดน้ำเหลือง ไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบและต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
3. การแพร่กระจายทางกระแสเลือด ไปยังอวัยวะที่ห่างไกล เช่น ปอด, ตับและกระดูก มักพบในระยะลุกลามของมะเร็งและพบได้น้อยถ้าไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง

การกำหนดระยะของมะเร็ง (Staging)

การกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดในปัจจุบัน ใช้ข้อมูลการผ่าตัดและผลการตรวจทางพยาธิวิทยาเป็นสำคัญ โดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติ (International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO) ได้ปรับปรุงการกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดขึ้นใหม่ในปี ค.ศ.2009 ดังแสดงรายละเอียดในตารางที่  2

ตารางที่ 2  การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดโดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติปี ค.ศ. 2009

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ระยะ I	รอยโรคจำกัดอยู่ที่ปากช่องคลอด
	ระยะ IA	รอยโรคขนาด ≤ 2 ซม. และมีการลุกลามของสโตรมา ≤ 1 มม. จำกัดอยู่ที่ปากช่องคลอดหรือ perineum โดยไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง
	ระยะ IB	รอยโรคขนาด > 2 ซม. หรือมีการลุกลามของสโตรมา > 1 มม. จำกัดอยู่ที่ปากช่องคลอดหรือ perineum โดยไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง
ระยะ II	รอยโรคไม่จำกัดขนาดและมีการแพร่กระจายไปที่อวัยวะข้างเคียง (1/3 ส่วนล่างของท่อปัสสาวะ และ/หรือ 1/3 ของช่องคลอดส่วนล่าง และ/หรือทวารหนัก) โดยไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง
ระยะ III	รอยโรคไม่จำกัดขนาดและมีการแพร่กระจายไปที่อวัยวะข้างเคียง (1/3 ส่วนล่างของท่อปัสสาวะ และ/หรือ 1/3 ของช่องคลอดส่วนล่าง และ/หรือทวารหนัก) แต่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง
	ระยะ IIIA	แพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ 1 ต่อมโดยมีขนาด ≥ 5 มม. หรือ แพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ 1-2 ต่อมโดยมีขนาด < 5 มม.
	ระยะ IIIB	แพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ≥ 2 ต่อมโดยมีขนาด ≥ 5 มม. หรือ แพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ≥ 3 ต่อมโดยมีขนาด < 5 มม.
	ระยะ IIIC	แพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบและมีการกระจายไป extracapsule
ระยะ IV	รอยโรคแพร่กระจายไปที่ 2/3 ส่วนบนของท่อปัสสาวะ และ/หรือ 2/3 ส่วนบนของช่องคลอด หรือไปที่อวัยวะห่างไกล
	ระยะ IVA	รอยโรคแพร่กระจายไปที่ส่วนบนของท่อปัสสาวะ และ/หรือ ส่วนบนของช่องคลอด เยื่อบุกระเพาะปัสสาวะ เยื่อบุลำไส้ตรง กระดูกเชิงกราน หรือมีต่อมน้ำเหลืองขาหนีบมีลักษณะติดแน่นหรือเป็นแผล ulcer
	ระยะ IVB	แพร่กระจายไปที่อวัยวะห่างไกลรวมถึงต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน

แพร่กระจายไปที่อวัยวะห่างไกลรวมถึงต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน

ที่มา: ดัดแปลงจาก Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaeol Obstet 2009;105:103-4

การรักษา

เป็นการรักษาแบบสหสาขา ซึ่งประกอบด้วย การผ่าตัด รังสีรักษา เคมีบำบัดและการรักษาแบบประคับประคอง รวมถึงการดูแลสภาพจิตใจ ขึ้นอยู่กับระยะของโรค ชนิดของเซลล์มะเร็งและตัวผู้ป่วยเอง โดยมีรายละเอียดของแนวทางการรักษาดังนี้

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น (ระยะที่ 1 และระยะที่ 2)

การผ่าตัดนับเป็นการรักษาหลักของมะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น โดยจะทำการผ่าตัดรักษารอยโรคที่ปากช่องคลอด (primary lesion) ซึ่งในปัจจุบันเน้นเทคนิคการผ่าตัดในเชิงอนุรักษ์มากขึ้น โดยเรียกวิธีการผ่าตัดนี้ว่า “Radical local excision” ซึ่งหลักการสำคัญของการผ่าตัดคือ การตัดก้อนมะเร็งออกพร้อมกับเนื้อเยื่อโดยรอบ โดยให้มีระยะห่างระหว่างขอบแผลและก้อนมะเร็งอย่างน้อย 1 เซนติเมตรและมีความลึกของของการผ่าตัดถึงระดับ inferior fascia ของ urogenital diaphragm

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบ (Inguinofemoral lymphadenectomy)(12)

เป็นองค์ประกอบสำคัญและเป็นปัจจัยการพยากรณ์โรคที่สำคัญที่สุด โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำที่ขาหนีบที่ไม่ได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลือง จะมีอัตราการตายสูงมากคือเกือบร้อยละ 92  ข้อพิจารณาในการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบมีดังนี้

• กรณีมีรอยโรคที่ปากช่องคลอดขนาด  ≤ 2 ซม.ที่มีความลึกของการลุกลามสโตรมาไม่เกิน 1มม. มีโอกาสที่มะเร็งจะแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองต่ำมาก จึงไม่จำเป็นต้องได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ
• นอกจากกรณีดังกล่าวข้างต้น แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ โดยควรได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองทั้งในกลุ่ม  Superficial (Inguinal) และกลุ่ม Deep (Femoral) เนื่องจากการเลาะแต่เพียงกลุ่มSuperficial จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองกลุ่ม Deep  ซึ่งสามารถทำได้โดยการเปิดแผลที่ขาหนีบสองข้างแยกจากกัน และแยกจากแผลผ่าตัดก้อนมะเร็งที่ปากช่องคลอด หรือ Separate incision ดังรูปที่ 6

รูปที่ 6  skin incision for groin dissection through a separate incision. A line is drawn 1 cm above and Parallel to the groin crease, and a narrow ellipse of skin is removed (ที่มา Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1440.)

• กรณีที่รอยโรคอยู่บริเวณตรงกลางของปากช่องคลอด (midline lesion) แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง
• กรณีรอยโรคอยู่ข้างใดข้างหนึ่งของปากช่องคลอด (lateral lesion)และไม่พบการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบข้างเดียวกันกับก้อนมะเร็ง มีโอกาสที่จะมีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบอีกข้างน้อยมาก ประมาณร้อยละ 0.4  จึงสามารถละเว้นการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบอีกข้างหนึ่งได้

หลังจากการผ่าตัดอาจจะต้องให้รังสีรักษาเพิ่มเติมในกรณีดังต่อไปนี้

• มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อที่ตัดออก (Positive surgical margin) หรือไม่หลงเหลือ แต่เนื้อมะเร็งที่ตัดออกอยู่ห่าง จากขอบของชิ้นเนื้อไม่เกิน 8 มิลลิเมตร (Closed surgical margin)
• มีการกระจายของมะเร็งมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะลุกลาม (ระยะที่ 2 ที่ลุกล้ำมาก, ระยะที่ 3 และ 4)

การรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้เป็นการรักษาผสมผสานและต้องพิจารณาเป็นราย ๆไป ขึ้นกับลักษณะของรอยโรคที่ปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบโดยอาศัยทีมสหสาขาวิชาชีพ ในศูนย์การแพทย์ตติยภูมิที่มีความพร้อม

การรักษารอยโรคบริเวณปากช่องคลอดอาจเริ่มต้นด้วยการผ่าตัด (Radical vulvectomy), ให้รังสีรักษาก่อนการผ่าตัด หรือให้เคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา (Chemoradiation) ขึ้นอยู่กับการประเมินของทีมรักษา

ในกรณีที่สงสัยว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งไปที่ต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานจากการตรวจด้วยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้อง ให้ทำการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองด้วยเทคนิค extraperitoneal approach  หากพบว่ามีการแพร่กระจายมายังต่อมน้ำเหลืองให้ทำการรักษาด้วยรังสีรักษาเพิ่มเติม  แต่ถ้าไม่สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบได้เนื่องจากต่อมน้ำเหลืองติดแน่น อาจพิจารณารักษาด้วยรังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัดโดยไม่ต้องผ่าตัด และในกรณีที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะที่ห่างไกลอาจพิจารณาให้เคมีบำบัด

การตรวจติดตาม

การกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นบริเวณปากช่องคลอด แต่ก็สามารถเกิดขึ้นที่บริเวณอื่นได้ เช่น ขาหนีบ ช่องคลอด ปอด หรือ กระดูก โดยเฉพาะถ้ามีมะเร็งแพร่กระจายมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบมากกว่า 3 ต่อมมีโอกาสเป็นซ้ำสูง(13)

การตรวจติดตาม แนะนำให้ตรวจติดตามด้วยการซักประวัติ การตรวจร่างกายและการตรวจภายใน ถ้าสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ทำการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อยืนยันการวินิจฉัยและตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้องร่วมกับภาพถ่ายรังสีบริเวณทรวงอกเพิ่มเติม โดยแนะนำให้ตรวจติดตามทุก 3 เดือนในปีแรก ทุก 4 เดือนในปีที่ 2 และทุก 6 เดือนในปีที่ 3-5 หลังจากนั้นตรวจติดตามปีละครั้งตลอดชีวิต

การพยากรณ์โรค

อัตราการรอดชีวิตขึ้นกับระยะของโรค ขนาดของก้อนมะเร็ง และการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง โดยทั่วไปอัตราการรอดชีวิต  5 ปีในระยะที่ I, II, III และ IV ประมาณร้อยละ 90,  77, 50 และ 18 ตามลำดับ

2. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Melanoma(10)

เป็นมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับสอง คือพบได้ประมาณร้อยละ 4-10 โดยส่วนใหญ่รอยโรคมักเกิดขึ้นเอง หรือเกิดจาก junctional nevus ที่มีอยู่ก่อนแล้ว มักพบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนโดยทั่วไป มักจะไม่มีอาการยกเว้นว่ามีการโตขึ้น หรือมีอาการคัน  เลือดออก ส่วนก้อนที่ขาหนีบพบได้น้อยมาก

ตำแหน่งที่พบได้บ่อยคือ labia minora และ clitoris ซึ่งมะเร็งชนิดนี้สามารถแพร่กระจายได้ทางกระแสเลือดและระบบน้ำเหลือง

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

แบ่งได้เป็นสามชนิด ได้แก่

• Superficial spreading melanoma: รอยโรคอยู่บริเวณผิว
•  Mucosal lentiginous melanoma: รอยโรคเป็นจุดเรียบๆ อยู่บริเวณผิว
•  Nodular melanoma: รอยโรคยกนูน มักลุกลามลงลึก และ แพรกระจายได้ไกล เป็นชนิดที่รุนแรงที่สุด

การวินิจฉัย

ได้จากการตัดชิ้นเนื้อตรวจทางพยาธิวิทยา จากบริเวณที่สงสัย โดยไฝที่มีการเปลี่ยนแปลงไม่ว่าจะเป็นสี ลักษณะ รูปร่าง หรือขนาด รวมทั้งรอยโรคที่เกิดขึ้นใหม่ควรได้รับการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจ แต่ถ้าไฝเป็นมานานหลายปี และไม่มีการเปลี่ยนแปลง อาจแนะนำให้สังเกตอาการก่อน ในกรณีรอยโรคไม่ใหญ่มาก แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อออกมาทั้งหมด แต่ถ้ารอยโรคมีขนาดใหญ่ให้ตัดบริเวณที่มีความผิดปกติ หรือสีคล้ำมากที่สุด ความลึกของการตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ลึกถึงชั้นไขมันใต้ผิวหนัง เพื่อวัดความลึกของการลุกลาม

รูปที่ 7 แสดง Melanoma of the vulva involving the posterior forchette

การกำหนดระยะของมะเร็ง(Staging)

การกำหนดระยะของ melanoma จะไม่ใช้การกำหนดระยะตาม FIGO เนื่องจากการพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามมากกว่าขนาดของรอยโรค โดยมีรายละเอียดดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดง Microstaging of Vulvar melanoma

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Clark’s level	Chung	Breslow
I	Intraepithelial	Intraepithelial	< 0.76 mm.
II	Into papillary dermis	<1 mm. from granular layer	0.76 – 1.50 mm.
III	Filling dermal papillae	1.1-2.0 mm from granular layer	1.51 – 2.25 mm.
IV	Into reticular dermis	>2 mm. from granular layer	2.26 – 3.0 mm
V	Into subcutaneous fat	Into subcutaneous fat	> 3 mm.

ที่มา: ดัดแปลงจาก Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012 p.1446

การรักษา

การรักษาที่เป็นมาตรฐานของ melanoma ยังมีข้อโต้แย้งอยู่ เนื่องจากเป็นโรคที่พบน้อย การรักษาอ้างอิงจาก cutaneous melanoma และมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous

• Melanoma ที่มีการลุกลาม < 1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision
•  Melanoma ที่มีการลุกลาม  ≥1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision ร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ l

ส่วนการผ่าตัดแบบ en block radical vulvectomy มีแนวโน้มที่จะน้อยลง เนื่องจากมีหลายการศึกษาพบว่า เมื่อเปรียบเทียบกับการผ่าตัดเชิงอนุรักษ์ มีอัตราการรอดชีวิตไม่ต่างกัน(14-15)

ระยะห่างของขอบแผลผ่าตัด (surgical margin)

• 1 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness) < 0.76 มม.
•  2 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness)  1-4 มม.

การพยากรณ์โรค

โดยทั่วไปการพยากรณ์โรคของ melanoma บริเวณปากช่องคลอดไม่ดี อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีเพียงร้อยละ 25 -50 การพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามและระยะของมะเร็ง

3. มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน (Bartholin’s gland cancer)(10)

มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน หรือ greater vestibular glands พบได้น้อย ประมาณร้อยละ 2-3 ของมะเร็งปากช่องคลอด(16) พบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนได้บ่อย อายุโดยเฉลี่ย 57 ปี อาการที่มาพบแพทย์ได้บ่อยคือ คลำได้ก้อน เจ็บบริเวณปากช่องคลอด หรือ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

ต่อมบาร์โธลินบุด้วย columnar epithelium แต่ละต่อมมีท่อยาวบุด้วย stratified squamous epithelium ปลายท่อบุด้วย transitional epithelium การกลายเป็นมะเร็งอาจจะเกิดบริเวณต่อมหรือท่อก็ได้ ดังนั้นมะเร็งของต่อมบาร์โธลินจึงพบได้หลายชนิด เช่น adenocarcinoma, squamous carcinoma, transitional carcinoma, adenosquamous และ adenoid cystic carcinoma โดยชนิดที่พบมากที่สุดคือ adenocarcinoma

การวินิจฉัย

เกณฑ์ในการวินิจฉัยยึดตามเกณฑ์ของ Honan’s Criteria (กำหนดไว้ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1987)

มะเร็งอยู่ในตำแหน่งกายวิภาคของต่อมบาร์โธลินมะเร็งอยู่ลึกใต้แคมใหญ่ผิวหนังที่ปกคลุมอยู่ด้านบนปกติตรวจพบต่อมบางส่วนปกติ

การรักษา

การรักษาหลักคือ การผ่าตัด radical vulvectomy ร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง มะเร็งของต่อมบาร์โธลินจะอยู่ลึกเข้าไปในช่องคลอด ดังนั้นการผ่าตัดมักต้องผ่าลึกเข้าไปถึง ischiorectal fossa ถ้าต่อมน้ำเหลืองให้ผลบวก ควรพิจารณาให้รังสีรักษาเพิ่มเติม

การพยากรณ์โรค

เนื่องจากตำแน่งของบาร์โธลินอยู่ลึก จึงมักตรวจพบเมื่อมีการลุกลามมากแล้ว ทำให้การพยากรณ์โรคโดยรวมมักไม่ดี แต่มะเร็งชนิด adenoid cystic carcinoma มักไม่แพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองการพยากรณ์โรคจึงดีกว่าชนิดอื่นๆ

สรุป

มะเร็งปากช่องคลอดนั้น พบได้ไม่บ่อย มักมาด้วยอาการคันเรื้อรัง การวินิจฉัยได้จากการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา การรักษาในระยะแรกใช้วิธีการผ่าตัด ส่วนในระยะลุกลามอาจพิจารณาการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด

เอกสารอ้างอิง

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Cancer statistics.2011. CA Cancer J Clin2011;61:212-236. http://cacancerjournal.org
2. US Cancer Statistic Working Group. United States cancer statistics: http://apps.nccd.cdc.gov/uscs
3. Judson PL, Habermann EB,Baxter NN, et al. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107: 1018-1022
4. Joura EA, Losch A, Haider-Angeler MG, et al. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women. J Reprod Med 2000; 45: 613-615
5. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available onlineExit Disclaimer. Last accessed October 30, 2015
6. Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54
7. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, Preti M, Heller DS, Scurry J, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar oncology Subcommitte. J Reprod Med 2005;50:807-10
8. ACOG committee on gynecological practice: Management in Vulvar intraepithelial neoplasia. November 2011
9. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar intraepithelial disease .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012.p. 611-14.
10. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1428-53.
11. Macnab JC, Walkinshaw SA, Cordiner JW, et al.: Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 315 (17): 1052-8, 1986. [PUBMED Abstract]
12. Hacker NF. Vulvar cancer. In Berek JS, Hacker NF, editors. Berek and Hacker’s Gynecologic oncolgy. 5ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2010 p.536-92.
13. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, et al. management of regional lymph nodes and their prognostic influence in vulvar cancer. Obstet Gynecol 1983;61: 408-412
14. Phillips GL, Bundy BN, Okagaki T, Kucera PR, Stehman FB. Malignant melanoma of the vulva treated by radical hemivulvectomy. A prospective study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1994;73:2626-32
15. Trimble EL, Lewis JL Jr,et al. Management of vulvar melanoma. Gynecol Oncol 1992;45:254-8
16. Cardosi RJ, Speights A, Florica JV, et al. Bartholin’s gland carcinoma: a 15 year experience. Gynecol Oncol 2001;82:247-51