จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา

Cervical cancer in pregnancy

จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา

บทนำ

มะเร็งที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์มีหลายชนิด แต่ที่พบบ่อย 3 อันดับแรก เป็น มะเร็งเต้านม มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งต่อมไทรอย์ โดยพบเป็น สัดส่วนร้อยละ 16.2, 13.5 และ 10.6 ตามลำดับ (รูปที่ 1) ในบทความนี้จะขอกล่าวถึงมะเร็งปากมดลูกที่พบใน สตรีตั้งครรภ์ ซึ่งมีอุบัติการณ์โดยเฉลี่ย 0.8 – 1.5 รายต่อการเกิด 10,000 คน (1-3) ปัจจุบันตรวจพบมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์และหลังคลอดร้อยละ 1-3 โดยครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยตรวจพบในระยะก่อนคลอด อีกครึ่งหนึ่งวินิจฉัยจากการตรวจภายในช่วง 12 เดือนหลังคลอด ทั้งนี้มีการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์มากขึ้นจึงทำให้ตรวจพบได้ในระยะแรกๆ และบางรายรอยโรครุนแรงขึ้นได้จากการตั้งครรภ์ (6)

ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนจากการศึกษาวิจัยแบบสุ่ม (randomization) ที่มีจำนวนผู้ป่วยมากพอ เพื่อหาข้อสรุปในการดูแลผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นแนวทางการรักษาจึงใช้แนวทางเดียวกับมะเร็งปากมดลูกในสตรีไม่ได้ตั้งครรภ์ โดยพิจารณาเป็นรายๆไป ขึ้นกับระยะของโรค ความต้องการในการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยและญาติ ชนิดของเซลล์มะเร็ง รวมถึงความเสี่ยงที่โรคจะพัฒนามากขึ้นจากการตั้งครรภ์และการรักษาที่ล่าช้า เป็นต้น

รูปที่ 1 แสดงอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งในสตรีตั้งครรภ์และในช่วง 12 เดือนหลังคลอดของสตรีตั้งครรภ์ 4.85 ล้านคนใน California cancer registry (data from Smith,2003)

ที่มา willium25ed,neoplastic disorder,page1160

อาการและอาการแสดงของโรค

อาการและอาการแสดงของมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ขึ้นอยู่กับระยะและขนาดของรอยโรค ส่วนใหญ่ผู้ป่วยในระยะ IA และประมาณครึ่งหนึ่ง ของผู้ป่วยระยะ IB มักจะไม่มีอาการ แต่ตรวจพบจากการคัดกรองเซลล์ปากมดลูก (PAP smear) ขณะมาฝากครรภ์ ส่วนอีกครึ่งหนึ่ง ของระยะ IB จะมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหรือมีตกขาวผิดปกติ ผู้ป่วยที่มีระยะของโรคมากกว่า IB มักจะมีอาการปวดท้องน้อยราวลงขา ปวดเอว ซีดเรื้อรัง หายใจเหนื่อย ซึ่งเป็นอาการที่พบได้ในสตรีตั้งครรภ์จึงอาจทำให้การวินิจฉัยล่าช้าได้

เนื่องจากปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงได้ตามฮอร์โมน เช่น ectropion, stroma edema, cervical ripening, cervical decidual reaction ซึ่งอาจจะมีลักษณะคล้ายรอยโรคของมะเร็งปากมดลูก ดังนั้นหากพบรอยโรคที่สงสัยแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

ปัจจุบันการตรวจเซลล์บริเวณปากมดลูกเพื่อคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นส่วนหนึ่งในการประเมินสตรีตั้งครรภ์ที่มาฝากครรภ์ครั้งแรก หรือมีอาการเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์การตรวจพบเซลล์ปากมดลูกผิดปกติร้อยละ 5-8 สูงเท่าๆกับในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ หากพบรอยโรคหรือสงสัยควรตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา หรือ ควรส่งปรึกษาแพทย์ทางมะเร็งนรีเวช ทั้งนี้ไม่แนะนะให้ตรวจ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์เพราะอาจทำให้เกิดการแท้งบุตรได้

สำหรับแนวทางการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ อ้างอิงจาก the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) guideline 2014 (7) มีดังนี้

• สตรีอายุต่ำกว่า 20 ปี : มีโอกาสติดเชื้อ HPV ได้มาก มีเพียงเล็กน้อยที่มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในระยะก่อนเป็นมะเร็งเป็น Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) พบว่า ร้อยละ 90 สามารถหายได้และมีโอกาสกลายไปเป็นมะเร็งต่ำมาก(8) ดังนั้นแนะนำให้ตรวจ PAP smear อีกครั้งหลังคลอด หรือพิจารณาทำ colposcopy ในระหว่างตั้งครรภ์
• สตรีอายุมากกว่า 20 ปี : หากตรวจพบ ASC-US กลุ่มนี้จะมีความเสี่ยงในการเกิด CIN 3 (cervical intraepithelial neoplasia) ในเวลา 5 ปี อยู่ร้อยละ 2.6 แนวทางการรักษาเหมือนสตรีทั่วไป หรือนัดตรวจ colposcopy หลังคลอด 6 สัปดาห์ได้ กรณีตรวจพบ LSIL (5-year CIN3 risk 5.2 %) แนะนำให้นัด colposcopy ทันที หรือ 6 สัปดาห์หลังคลอด หลังจากนั้นให้ตรวจติดตามการรักษาแบบสตรีทั่วไป (7, 9)
• กรณีผลตรวจ cytology เป็น atypical squamous cell cannot be excluded high grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H) มี 5-year progression to CIN 3+ ร้อยละ 16 แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) มีโอกาสหายได้เองร้อยละ 48 – 70 หลังคลอด แต่พบว่าร้อยละ 89 คงอยู่จนถึงหลังคลอด และพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ได้ร้อยละ 0 – 0.4 (10, 11). แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ Atypical glandular cells (AGC) แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์ หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage และ endometrial biopsy

ตารางที่ 1 สรุปแนวทางในการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ตรวจพบผล Pap test ผิดปกติระยะก่อนเป็นมะเร็ง

Colposcopy

การตรวจ colposcopy ในหญิงตั้งครรภ์ ทำได้ค่อนข้างยากต้องอาศัยความชำนาญในการตรวจเพื่อแยกความผิดปกติจากมะเร็ง หรือเป็นเพียงการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในขณะตั้งครรภ์เท่านั้น เช่น มีการเพิ่มขึ้นของหลอดเลือดทำให้ immature metaplastic epithelium ทำปฏิกิริยากับ acetic acid มากขึ้นกว่าปกติ ทำให้ดูคล้ายกับ dysplastic lesion หรือมี squamocolumnar junction ออกมาด้านนอกของปากมดลูก (eversion/ectropion) ดังภาพที่ 2 รวมถึงภาวะ cervical decidualization ซึ่งเกิดจากการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน progesterone ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของ stromal tissues บริเวณต่าง ๆ เพื่อให้เหมาะสมในการตั้งครรภ์ จึงอาจพบลักษณะของปากมดลูกบวมแดงมากขึ้นได้ดังรูปที่ 3 พบว่าการเปลี่ยนแปลงที่ปากมดลูกจะค่อยๆหายไปได้เองหลังคลอด อย่างไรก็ตามหากพบรอยโรคที่สงสัยเป็นมะเร็งปากมดลูก ควรตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจพยาธิวิทยา (biopsy) จากการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์พบว่าการตัดชิ้นเนื้อเพียงเล็กน้อยในระหว่างตั้งครรภ์อาจมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้ ร้อยละ 0.6 (12, 13) แต่ไม่มีรายงานภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงถึงชีวิต (14) แต่หากมีเลือดออกมากสามารถใช้ monsel solution ทาหรือเย็บจุดที่เลือดออกได้ สำหรับการทำ endocervical curettage ไม่แนะนำให้ทำในระหว่างตั้ง กรณีผลพยาธิวิทยาไม่พบความผิดปกติของปากมดลูกแนะนำให้ทำ colposcopy อีกครั้งหลังคลอดแล้วมากกว่า 6 สัปดาห์

กรณีที่ colposcopy ในอายุครรภ์น้อยเกินไปทำให้แปลผลไม่ชัดเจน (unsatisfactory) ให้นัดมา colposcopy ซ้ำใน 6 – 12 สัปดาห์ เพราะตำแหน่ง transformation zone จะ migrate ออกมาด้านนอกบริเวณ ectocervix

รูปที่ 2 Cervical ectropion ภาพcolposcopeของผู้ป่วยในรพ.มหาราชนครเชียงใหม่

รูปที่ 3 Cervical decidualization A: 12wk, B: 21wk and C: 25wk, spontaneously resolving in D: 8 wk PP

ที่มา Cervical deciduosis imitating dysplasia;BMJ.case Rep 2015 Sep;22 2015, van Diepen DA (5)

ระยะของโรค (staging)

ตารางที่ 2 การแบ่งระยะของมะเร็งปากมดลูกตามข้อกำหนดของสหพันธ์สูติศาสตร์และนารีเวชวิทยานานาชาติ (FIGO) พ.ศ. 2561 (4)

การตรวจร่างกายเป็นส่วนสำคัญในการประเมินระยะของโรคจึงควรตรวจอย่างละเอียดโดยบอกลักษณะของ primary tumor, uterus, vagina, parametrium, groin, right upper quadrant, supraclavicular nodes หากไม่สามารถบอกรายละเอียดเหล่านี้ได้แนะนำให้ยาสลบขณะตรวจ (under anesthesia)

สำหรับการตรวจทางรังสีวิทยา (imaging study) ตามแนวทาง FIGO staging ในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์สามารถใช้ chest and skeletal radiographs, intravenous pyelogram (IVP) และ barium enema. ส่วนการตรวจ computed tomographic (CT) studies, magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and lymphangiograms ไม่ได้ใช้ประเมินระยะของโรคแต่อาจช่วยในการวางแผนรักษาได้. สำหรับสตรีตั้งครรภ์มีคำแนะนำในการตรวจประเมินดังนี้ (15)

• Chest x-ray (with abdominal shielding) ควรทำในผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า microscopic cervical cancer (IA) เพื่อหารอยโรคที่กระจายไปปอด
• Radiographic imaging of the urinary tract เช่น ultrasound หรือ MRI เพื่อประเมินระบบทางเดินปัสสาวะ ในผู้ป่วยระยะ IB1 ที่มีก้อนใหญ่, IB2, advanced disease หรือมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma, small cell carcinoma
• Ultrasound หรือ MRI ยังช่วยในการประเมินการกระจายไปตับ, อุ้งเชิงกรานข้างเคียง หรือช่องท้อง โดยที่ MRI มีข้อดีกว่าในการบอกรายละเอียด tumor volume, parametrium involvement หรือ การกระจายต่อมน้ำเหลือง

การส่งตรวจทางรังสีส่วนใหญ่มีค่ารังสีน้อยกว่า 0.1 cGy ซึ่งไม่มีผลต่อทารกทั้งในระยะช่วงปฏิสนธิและขณะตั้งครรภ์ แต่อย่างไรก็ตามควรส่งตรวจเท่าที่จำเป็น

ในผู้ป่วยบางรายที่มีความเสี่ยงสูงของการกระจายโรคไปที่ต่อมน้ำเหลือง อาจพิจารณาทำ surgical staging lymphadenectomy ผ่านทาง extraperitoneal หรือ laparoscope หาก lymph node positive ควรทำการรักษาให้เร็วที่สุด สำหรับกรณี endoscopy เช่น proctoscopy หรือ cystoscopy ทำกรณีที่จำเป็นโดยผู้เชี่ยวชาญเท่านั้น

แนวทางในการดูแลรักษา

สำหรับมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์แบ่งการรักษาออกเป็น ระยะก่อนลุกลาม (preinvasive disease) และ ระยะลุกลาม (invasive disease) ดังนี้

• Preinvasive disease

โดยส่วนใหญ่แล้วในกลุ่มระยะก่อนเป็นมะเร็งจะสามารถเฝ้าติดตามอาการ และนัดตรวจรักษา (definitive therapy) หลังคลอด 6-8 สัปดาห์ได้ (16) กรณีเป็น high-grade lesion มีความเสี่ยงจะพัฒนาไปเป็น invasive disease น้อยมากประมาณร้อยละ 0 – 0.4 (17, 18)

นอกจากนั้นรอยโรคอาจจะหายไปเองหลังคลอดได้ สำหรับแนวทางดูแลรักษา หากเป็น CIN 2,3 แนะนำตรวจ colposcopy หลังจากผล cytology ไม่ต่ำกว่า 12 สัปดาห์ และพิจารณาตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่สงสัย สำหรับแนวทางการคลอดพบว่าไม่มีผลกระทบต่อการลุกลามของโรคจึงเป็นไปตามข้อบ่งชี้ของทางสูติศาสตร์เป็นหลัก

• Invasive disease

สำหรับการดูแลในระยะนี้ต้องคำนึงถึง ความต้องการในการตั้งครรภ์ต่อ ความเสี่ยงในการลุกลามของโรคหากให้การรักษาที่ล่าช้ารวมถึงระยะเวลาและวิธีการคลอด ซึ่งต้องอาศัยการตัดสินใจร่วมกันระหว่างผู้ป่วย ญาติ และทีมผู้เชี่ยวชาญในการรักษา

 สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการยุติการตั้งครรภ์หลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกมีแนวทางในการดูแลดังนี้

• ระยะ early-stage disease แนะนำให้ radical hysterectomy with fetus in situ และพิจารณาเก็บรังไข่ไว้เท่าที่ทำได้
• ระยะ advanced disease ให้ทำการรักษาตามแนวทางของสตรีไม่ตั้งครรภ์ (concurrent chemoradiation) แนะนำให้นำทารก (evacuation) ออกมาก่อนเริ่มให้ยาเคมีบำบัดและรังสีรักษา มีโอกาสน้อยที่จะ spontaneous abortion ออกเอง แต่หากทำไม่ได้ให้รอหลังจากให้ยาเคมีบำบัดครบ

หากตัดสินใจตั้งครรภ์ต่อแต่พบว่ามีการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองมากขึ้น รอยโรคมีการลุกลามกระจายมากขึ้นขณะตั้งครรภ์ แนะนำให้รักษามารดาโดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์

 สำหรับผู้ป่วยที่เลือกจะตั้งครรภ์ต่อหลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกนั้น มีแนวทางในการดูแลรักษาขึ้นกับอายุครรภ์ ชนิดของเซลล์มะเร็ง ระยะของโรค ความสามารถในการเกิดรอดของทารกโดยอาศัยการดูแลร่วมกันของผู้เชี่ยวชาญหลายๆด้าน

แนวทางดูแลรักษาจำแนกตามอายุครรภ์ และระยะของโรคมะเร็งปากมดลูกตาม FIGO 2018

กรณีอายุครรภ์น้อยกว่า 22-25 สัปดาห์

แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน (pelvic lymphadenectomy) ในกรณีที่เป็นระยะ IA1 ที่มี LVSI ขึ้นไป ซึ่งพบว่าไม่เพิ่มภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ หลังจากนั้นดูแลตามแนวทางต่อไปนี้

• Negative node involvement: ให้รักษาตามระยะของโรคที่จะกล่าวต่อไป
• Positive node involvement: แสดงถึงการพยากรณ์ของโรคที่แย่ (advance disease) แนะนำให้รักษาด้วย definitive therapy เลยแต่หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ต่อนั้นสามารถให้ทางเลือกในการทำ neoadjuvant chemotherapy และพิจารณาคลอดให้เร็วที่สุดในช่วงอายุครรภ์ที่ทารกเกิดรอดได้

Stage IA1

 สามารถรักษาด้วยวิธีการ conization ได้ซึ่งเป็นการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย มีโอกาสเกิดการตกเลือดร้อยละ 5-15 , แท้งได้ร้อยละ 15 (19, 20) โดยความเสี่ยงจะแปรผันกับอายุครรภ์ที่มากขึ้นและปริมาณชิ้นเนื้อที่ตัดออก สำหรับช่วงเวลาที่เหมาะสมในการทำคือช่วงไตรมาสที่ 2 หรืออายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์ ไม่แนะนำทำ ช่วง 4 สัปดาห์ก่อนคลอดเนื่องจากมีโอกาสเสียเลือดมากได้จากปากมดลูกที่บางลง หลังจากทำ conization หากผลพยาธิเป็น IA1 ควรตรวจภายในและ colposcopy ทุกไตรมาสตลอดการตั้งครรภ์

 สำหรับวิธีการคลอดระยะนี้หากผลพยาธิ margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการลุกลาม แต่ไม่แนะนำให้ตัด episiotomy หากไม่จำเป็น(21) หาก margin positive แนะนำผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) หาก conization margin negative ไม่ต้องรักษาเพิ่มเติม ให้ตรวจคัดกรองอย่างใกล้ชิดเฝ้าระวังการเกิดโรคซ้ำ แต่หาก margin positive แนะนำทำ conization ซ้ำ 6-8 สัปดาห์หลังคลอด
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว และไม่มี LVSI แนะนำ extrafascial hysterectomy หรือทำ cesarean hysterectomy ได้แต่ต้องชั่งระหว่างภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นด้วย แต่หาก มี LVSI ด้วย แนะนำทำ radical hysterectomy เป็นต้น

Stage IA2 – IB1

 ระยะ IA2 – IB1 ขนาดของรอยโรคขนาดเล็กไม่เกิน 2 cm พบว่าโอกาสกระจายไป parametrium น้อยกว่าร้อยละ 1 (22) แนะนำรักษาโดยการทำ simple trachelectomy หรือ large conization มากกว่า radical trachelectomy เนื่องจากเพิ่มอากาสแท้งได้ร้อยละ 32 (23)

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) พิจารณาทำ radical trachelectomy (with lymphadenectomy) หลังคลอด 6 – 8 สัปดาห์ และพิจารณาทำ cerclage บริเวณ uterine isthmus ในครรภ์ต่อไป
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว ทำ radical hysterectomy อาจจะทำพร้อมการผ่าตัดคลอดไปเลยหรือทำหลังจากนั้นได้

Stage IB2, IB3, II or higher

 หากตรวจไม่พบการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองสามารถให้การรักษาเป็น neoadjuvant chemotherapy คู่ไปกับการตั้งครรภ์ได้ แต่หากพบมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองแนะนำยุติการตั้งครรภ์มากกว่า จากการศึกษา (23)พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดชนิด platinum-based ทุกสามสัปดาห์จนกระทั่งอายุครรภ์ 33 สัปดาห์ มีการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) ร้อยละ 90 และมี complete response rate ร้อยละ 62.5 หากติดตามไปครบสองปีพบว่า อัตราการอยู่รอด ของ stage IB1 ร้อยละ 94, stage IB2 ร้อยละ 70, stage >IB ร้อยละ 70 เป็นต้น(23) ปัจจุบันนิยมให้ neoadjuvant chemotherapy ทุกสามสัปดาห์ตั้งแต่ไตรมาสที่ 2 จนถึง อายุครรภ์ 34-35 สัปดาห์ รวม 6 cycles และพิจารณาคลอดตอนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ ควรให้ยาเคมีบำบัดครบก่อนคลอด 3 สัปดาห์เพื่อให้ไขกระดูกมารดากลับมาทำงานปกติและมีการขับยาออกจากทารกในครรภ์และรกแล้ว แนะนำให้ตรวจภายในทุกครั้งที่มารับยาเคมีบำบัดเพื่อติดตามการลุกลามของโรค

 ยาเคมีบำบัดที่ใช้ยังไม่ได้มีการศึกษาที่ชัดเจนในสตรีตั้งครรภ์ว่าปลอดภัยต่อทารก มีบางรายงานภาวะ fetal ototoxicity, transient neutropenia ในทารกแรกคลอด แต่ก็ยังไม่สรุปแน่ชัดว่าเกิดจากยา cisplatin ปัจจุบันยังนิยมใช้ carboplatin / cisplatin, paclitaxel ในการรักษามะเร็งปากมดลูก ส่วนยาที่ไม่แนะนำให้ใช้เลยเนื่องจากยังไม่มีข้อมูลว่าปลอดภัยในสตรีตั้งครรภ์ คือ gemcitabine, vinorelbine, topotecan, bavacizumab เป็นต้น(23)

กรณีอายุครรภ์มากกว่า 22-25 สัปดาห์ : ไม่ควรทำ lymphadenectomy เนื่องจากมดลูกมีขนาดใหญ่ทำได้ยาก แนะนำรักษาตามระยะของโรคดังนี้

Stage IA – IB1

 เป็นระยะที่ขนาดของรอยโรคไม่เกิน 2 cm สามารถชะลอการรักษาออกไปช่วง 6-8 สัปดาห์ หลังคลอดได้ (delay treatment ) ไม่เพิ่มการลุกลามของตัวโรค(24, 25)

Stage > IB1

 ขนาดของรอยโรคมากกว่า 2 cm ยังไม่มีการศึกษาที่แน่ชัดในการชะลอการรักษา (delayed treatment) ผู้เชี่ยวชาญมะเร็งนรีเวชแนะนำว่าควรให้การรักษาในผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดมากกว่า 4 cm หรือสงสัยว่าจะมีการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง(26) แต่หากผู้ป่วยยืนยันจะตั้งครรภ์ต่อแนะนำให้ยาเคมีบำบัดควบคู่ไปจนกระทั่งคลอด และตรวจติดตามเช่นเดียวกับ early stage ดังที่กล่าวไปแล้ว

การตรวจติดตามการรักษาระหว่างตั้งครรภ์

• Stage IA1 แนะนำตรวจภายใน และ colposcopy ทุกไตรมาส
• Advanced stage แนะนำให้ตรวจภายในทุก 3-4 สัปดาห์หรือทุกครั้งที่ได้ยาเคมีบำบัด และทำ MRI without gadolinium เพื่อติดตามการลุกลามของโรค รวมถึงฝากครรภ์ในกลุ่มความเสี่ยงสูงกับผู้เชี่ยวชาญทางด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก (maternal-fetal medicine) เพื่อติดตามสุขภาพทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด

ช่วงเวลาและวิธีการที่เหมาะสมในการคลอด

สำหรับเวลาและวิธีการคลอดที่เหมาะสมของแต่ละคนขึ้นกับอายุครรภ์ ระยะของโรค การลุกลามมากขึ้นของโรค ส่วนใหญ่แนะนำให้คลอดหลังอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ขึ้นไป หากไม่มีข้อบ่งชี้อื่น ๆทางสูติกรรม ในระยะต้น (IA1-IA2) ที่มี margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ โดยหลีกเลี่ยงการตัด episiotomy เนื่องจากมีรายงานการเกิด การลุกลามของเซลล์มะเร็งไปที่แผล episiotomy หลังจากการคลอดทางช่องคลอดเป็นต้น(27) สำหรับผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า IA2 จะมีรอยโรคขนาดใหญ่ มีโอกาสขัดขวางช่องทางคลอด และการตกเลือดหลังคลอดได้จึงแนะนำให้ผ่าตัดคลอดทั้งหมด

Outcome

สำหรับพยากรณ์โรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จากการศึกษาส่วนใหญ่ในปัจจุบันที่ยังมีข้อมูลที่จำกัดนั้น พบว่าไม่แตกต่างจากในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์เมื่อเทียบตามระยะของโรค

จาก retrospective studies หลายรายงาน ยังไม่พบว่าโรคมะเร็งปากมดลูกมีผลต่อการตั้งครรภ์ชัดเจน แต่ส่วนใหญ่พบว่าสตรีที่พบเป็นมะเร็งปากมดลูกในช่วงตั้งครรภ์หรือหลังคลอดมีอัตราการเกิดทารกน้ำหนักตัวน้อย มากกว่า

สรุป

ปัจจุบันแนะนำตรวจคัดกรอกมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย หากตรวจพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ผิดปกติแนะนำตรวจติดตามดังตารางที่ 3 หากตรวจพบเป็นมะเร็งปากมดลูกแนะนำปรึกษาทีมแพทย์หลากหลายสาขาในการดูแลรักษาผู้ป่วยเช่น ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งนรีเวช ด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก แพทย์เชี่ยวชาญทางด้านทารกแรกคลอด รวมถึงจิตแพทย์ และวางแผนแนวทางการรักษาร่วมกับผู้ป่วยและญาติด้วย โดยแนวทางในการดูแลรักษาผู้ป่วยตาม FIGO 2018 ดังนี้

เอกสารอ้างอิง

1. Smith LH, Dalrymple JL, Leiserowitz GS, Danielsen B, Gilbert WM. Obstetrical deliveries associated with maternal malignancy in California, 1992 through 1997. American journal of obstetrics and gynecology. 2001;184(7):1504-13.
2. Duggan B, Muderspach LI, Roman LD, Curtin JP, Morrow C. Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy. Obstetrics and gynecology. 1993;82(4 Pt 1):598-602.
3. Demeter A, Sziller I, Csapó Z, Szánthó A, Papp Z. Outcome of pregnancies after cold-knife conization of the uterine cervix during pregnancy. European journal of gynaecological oncology. 2002;23(3):207-10.
4. Oncology FCoG. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2014;125(2):97-8.
5. van Diepen DA, Hellebrekers B, van Haaften A-M, Natté R. Cervical deciduosis imitating dysplasia. Case Reports. 2015;2015:bcr2015210030.
6. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, Panzarella T, Sutcliffe SB, Koren G. Maternal and fetal outcome after invasive cervical cancer in pregnancy. Journal of clinical oncology. 1991;9(11):1956-61.
7. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Journal of Lower Genital Tract Disease. 2013;17:S1-S27.
8. Moscicki A-B, Shiboski S, Hills NK, Powell KJ, Jay N, Hanson EN, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. The Lancet. 2004;364(9446):1678-83.
9. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Archives of pathology & laboratory medicine. 2012;136(10):1266-97.
10. Kaplan KJ, Dainty LA, Dolinsky B, Rose GS, Carlson J, McHale M, et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. Cancer Cytopathology: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 2004;102(4):228-32.
11. Ahdoot D, Van Nostrand KM, Nguyen NJ, Tewari DS, Kurasaki T, DiSaia PJ, et al. The effect of route of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings in the postpartum period. American journal of obstetrics and gynecology. 1998;178(6):1116-20.
12. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, Charles EH, Savage EW, Moore JG. Carcinoma of the cervix associated with pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 1982;59(6):735-47.
13. Kohan S, Beckman E, Bigelow B, Klein S, Douglas G. The role of colposcopy in the management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. The Journal of reproductive medicine. 1980;25(5):279-84.
14. Economos K, Perez NV, Delke I, Collado M, Tancer ML. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstetrics and gynecology. 1993;81(6):915-8.
15. Practice CoO. Committee opinion No. 723: guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and lactation. Obstetrics and gynecology. 2017;130(4):e210.
16. Ackermann S, Gehrsitz C, Mehlhorn G, Beckmann M. Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(9):1134-7.
17. Yost NP, Santoso JT, McIntire DD, Iliya FA. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstetrics & Gynecology. 1999;93(3):359-62.
18. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S, Pappa L, Navrozoglou I, Zikopoulos K, et al. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2002;104(1):67-9.
19. Averette HE, Nasser N, Yankow SL, Little WA. Cervical conization in pregnancy: Analysis of 180 operations. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1970;106(4):543-9.
20. Hannigan EV, Atkinson W, Becker S. Cone biopsy during pregnancy. Obstetrics and gynecology. 1982;60(4):450-5.
21. Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2005;19(4):611-30.
22. Herod J, Decruze S, Patel R. A report of two cases of the management of cervical cancer in pregnancy by cone biopsy and laparoscopic pelvic node dissection. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2010;117(12):1558-61.
23. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, Steffensen KD, Lok C, Van Calsteren K, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. International Journal of Gynecologic Cancer. 2014;24(3):394-403.
24. Karam A, Feldman N, Holschneider CH. Neoadjuvant cisplatin and radical cesarean hysterectomy for cervical cancer in pregnancy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2007;4(6):375.
25. Method MW, Brost BC, editors. Management of cervical cancer in pregnancy. Seminars in surgical oncology; 1999: Wiley Online Library.
26. Germann N, Haie-Meder C, Morice P, Lhomme C, Duvillard P, Hacene K, et al. Management and clinical outcomes of pregnant patients with invasive cervical cancer. Annals of oncology. 2003;16(3):397-402.
27. Baloglu A, Uysal D, Aslan N, Yigit S. Advanced stage of cervical carcinoma undiagnosed during antenatal period in term pregnancy and concomitant metastasis on episiotomy scar during delivery: a case report and review of the literature. International Journal of Gynecologic Cancer. 2007;17(5):1155-9.

Sepsis in pregnancy

พญ. จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ หมื่นพินิจ

Sepsis syndrome เป็นกลุ่มอาการของร่างกายที่เกิดจากการตอบสนองต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย ไวรัส หรือการติดเชื้อที่หลั่งสารอักเสบมากระตุ้น โดย the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(1) ให้นิยามของ sepsis ว่าเป็นภาวะที่เกิดจากการตอบสนองของร่างกายต่อการติดเชื้อที่นำไปสู่ความล้มเหลวของอวัยวะภายในซึ่งรุนแรงถึงชีวิต ส่วน Septic shock คือภาวะ sepsis ที่มีความดันโลหิตต่ำยาวนาน (systolic blood pressure < 90 มม.ปรอท หรือลดลง > 40 มม.ปรอทจากค่าพื้นฐาน) แม้ว่าจะได้รับการรักษาด้วยการให้สารน้ำอย่างเพียงพอแล้ว ทั้งยังจำเป็นต้องใช้ยากระตุ้นหัวใจเพื่อให้ค่า mean arterial pressure (MAP) มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg และมีค่า serum blood lactate มากกว่า 2 mmol/L

อัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงในหญิงตั้งครรภ์ทั่วโลกพบได้ประมาณร้อยละ 11 (2)ซึ่งจัดเป็นอันดับสามรองจากการเสียเลือดหลังคลอด (hemorrhage) และ ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน(thromboembolism) จากรายงานในสหรัฐอเมริกาพบอัตราการเสียชีวิตของมารดาจากการติดเชื้อรุนแรงประมาณ 4-10 ต่อ 10,000 คน(3) และพบว่าร้อยละ 63 เป็นกลุ่มมารดาที่ไม่ได้รับการดูแลอย่างทันท่วงที วินิจฉัยล่าช้า และรักษาตัวในหน่วยคลอดเท่านั้น(4) ปัจจุบันอัตราการตายจากการติดเชื้อรุนแรงเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 9.1 ต่อปีตั้งแต่ปี 2001 – 2010 และมากกว่าร้อยละ 50 ของมารดาที่เสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงมักมีโรคประจำตัวเรื้อรังร่วมด้วยเช่น โรคไตเรื้อรัง ตับเรื้อรัง และโรคหัวใจ(5) การติดเชื้อรุนแรงยังส่งผลต่ออัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ที่สูงถึงร้อยละ 40 (6) เป็นต้น

การติดเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์ในช่วงก่อนคลอดเกิดจาก ภาวะแท้งติดเชื้อ (septic abortion), การติดเชื้อในน้ำคร่ำ (chorioamnionitis), การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (UTI), การติดเชื้อที่ไต ( complicated pyelonephritis), ไส้ติ่งอักเสบ (appendicitis), ปอดติดเชื้อ(pneumonia) ส่วนในช่วงหลังคลอด มักเกิดจาก (7, 8) ภาวะมดลูกอักเสบ(endometritis), การติดเชื้อที่ผิวหนัง (necrotizing fasciitis), toxic shock syndrome, pelvic abscess, gas gangrene of myometrium และ พบว่ามีถึง 30% ที่ไม่ทราบสาเหตุชัดเจน สำหรับเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์คือ Escherichia coli, groups A,B G streptococci, (9, 10) streptococcus oralis, staphylococcus aureus, Citrobacter, fusobacterium species (7, 11) เชื้อที่มักพบหลังคลอดและรุนแรงถึงชีวิตคือ B-hemolytic streptococcus และ E.coli ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการตายของทารกในครรภ์ถึงร้อยละ 27 (12)

เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงของร่างกายในทุกระบบ อาจส่งผลให้เกิดการวินิจฉัยล่าช้า หรือให้การรักษาที่มากเกินไป ดังนั้นแพทย์ผู้รักษาควรทราบถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในหญิงตั้งครรภ์ดังนี้

Cardiovascular system

ในหญิงตั้งครรภ์จะมีการเพิ่มขึ้นของ อัตราการเต้นหัวใจ (heart rate) ประมาณร้อยละ 17, cardiac output ร้อยละ 43 (33) แต่มีการลดลงของ systemic vascular resistance และ ความดันโลหิต (blood pressure) ตลอดการตั้งครรภ์ ซึ่งความดันโลหิตจะต่ำมากที่สุดในช่วง อายุครรภ์ 24 – 26 สัปดาห์ ส่วนค่า MAP จะมีค่าต่ำลงเล็กน้อย ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงการเปลี่ยนแปลงของระบบหัวใจและหลอดเลือดในขณะตั้งครรภ์ (ACOG:critical care in pregnancy 2019)

Respiratory system

หญิงตั้งครรภ์จะมีความต้องการออกซิเจนเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 20 ของคนทั่วไป แต่เนื่องจากฮอร์โมนในการตั้งครรภ์รวมถึงแรงดันในช่องท้องมากขึ้น ทำให้ค่า fractional residual capacity (FRC) ลดลงประมาณร้อยละ 20-30 (400 – 700 mL) (33) จึงต้องออกแรงในการหายใจมากขึ้น อยู่ในภาวะ hyperventilation ส่งผลให้ค่า PaCo2 และ HCO3 ลดลงกว่าคนปกติ มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia หลังจากหยุดหายใจได้เร็วกว่าปกติ ซึ่งหากค่า PaCo2 เพิ่มถึงระดับ 40 mmHg(34)ในคนตั้งครรภ์จะต้องระวังภาวะ progressive respiratory failure นอกจากนั้นในหญิงตั้งครรภ์จะมีการบวมของทางเดินหายใจส่วนบน (nasal edema, pharyngeal edema) และแนวกล่องเสียงที่เปลี่ยนไป (laryngeal angle) ทำให้การใส่ท่อช่วยหายใจยากกว่าคนทั่วไป 8 เท่า(13) ตารางเปรียบเทียบเกณฑ์ ABG ขณะตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 : แสดงค่าปกติของ arterial blood gas ในคนตั้งครรภ์

Hematologic system

– Leukocytes: เม็ดเลือดขาวในหญิงตั้งครรภ์จะเพิ่มขึ้นมากกว่าคนทั่วไปโดย upper values เท่ากับ 15,000/uL ส่วนในช่วง intrapartum และ หลังคลอดสามารถเพิ่มได้มากกว่าหรือเท่ากับ 25,000/uL

– Inflammatory markers: ค่าที่แสดงถึงภาวะการอักเสบจะมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในคนตั้งครรภ์ กล่าวคือ

•  Alkaline phosphatase (ALP) และ Erythrocyte sedimentation rate (ESR): ค่าจะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในขณะตั้งครรภ์
•  C-reactive protein (CRP): เพิ่มขึ้นในขณะตั้งครรภ์โดยเฉพาะช่วงเจ็บครรภ์คลอด โดยเฉลี่ยพบว่าร้อยละ 95 ของการตั้งครรภ์ทุกช่วงจะมีค่าเพิ่มไม่เกิน 1.5 mg/dL.

– Hematocrit/Hemoglobin : คนตั้งครรภ์จะมีการสร้าง plasma มากกว่า RBC ทำให้เกิดภาวะ dilutional anemia ได้โดยเฉพาะการตั้งครรภ์ช่วงหลัง ค่าเฉลี่ยของ hemoglobin ตอนครรภ์ครบกำหนดนั้นเท่ากับ 12.5 g/dL

– Platelets: ค่าต่ำลงได้ในขณะตั้งครรภ์ ถ้าค่าต่ำกว่า 116,000/uL ถือเป็นภาวะ thrombocytopenia

– Fibrinolysis: ในสตรีตั้งครรภ์ค่า fibrinogen จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยอยู่ในช่วง 300 – 600 mg/ml

ในคนทั่วไปได้มีการนำ Acute Physiological and Chronic Health Evaluation (APACHE) scoring หรือ Sequential Organ Functional Assessment (SOFA) มาช่วยในการประเมินความเสี่ยงในการติดเชื้อ และพยากรณ์ความรุนแรงของโรค แต่ในสตรีตั้งครรภ์เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงของระบบต่าง ๆ ดังที่กล่าวข้างต้น จึงมีการปรับปรุงรูปแบบของการประเมินให้จำเพาะกับสตรีตั้งครรภ์เรียกว่า the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)(14) เพื่อประเมินความเสี่ยงของการติดเชื้อรุนแรง รวมถึงช่วยในการพิจารณาย้ายผู้ป่วยเข้ารักษาในห้องผู้ป่วยวิกฤต โดยอาศัยเกณฑ์ 2 ใน 3 จากตารางที่ 3

ตารางที่ 3 : the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)

แต่อย่างไรก็ตามการวินิจฉัยควรพิจารณาร่วมกับอาการของผู้ป่วย รวมถึงผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติม โดยพึงระวังไว้ว่าการติดเชื้อรุนแรงอาจจะไม่ปรากฏไข้ หาสาเหตุไม่พบ หรือผลเพาะเชื้อไม่ขึ้นได้ถึงร้อยละ 60 (10)

นอกจากนี้ยังมีการนำ the obstetrically modified SOFA score (oSOFA)(14) มาช่วยในการประเมินอวัยวะที่ล้มเหลวจากการติดเชื้อและช่วยบอกความรุนแรง ดังตารางที่ 4 หากคะแนน > 6 บ่งบอกถึงภาวะการติดเชื้อรุนแรง (sensitivity 64% specificity 88% NPV 98.6%) มีอัตราการเสียชีวิตสูงควรเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดในห้องผู้ป่วยวิกฤต (15)

ตารางที่ 4 : the obstetrically modified SOFA score

กลไกของการติดเชื้อรุนแรง (pathophysiology of sepsis)

เกิดจากการตอบสนองของร่างกายอย่างรุนแรงต่อการติดเชื้อ ทำให้เกิดการรั่วออกของอัลบูมินและสารน้ำในหลอดเลือด เมื่อของเหลวในหลอดเลือดลดลง ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง เลือดไปเลี้ยงอวัยวะต่างๆ ไม่เพียงพอทำให้เกิดอวัยวะต่าง ๆ ล้มเหลว ดังตารางที่ 5 (20) เนื้อเยื้อที่ขาดเลือดจะกระตุ้นการหลั่งสาร cytokine เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ systemic vascular resistance ลดลง, cardiac output เพิ่มขึ้น และพบว่าร้อยละ 60 ของผู้ป่วย มีค่า LVEF ต่ำลงน้อยกว่าร้อยละ 45 ทำให้หัวใจบีบคลายตัวแย่ลง เกิด diastolic dysfunction ตามมา ส่งผลให้มีการลดลงของ diastolic filling และ stroke volume หากมีการให้สารน้ำในปริมาณมากเกินไปอย่างรวดเร็ว จะเกิดภาวะ pulmonary edema ตามมาได้ ส่วนภาวะเนื้อเยื่อของอวัยวะต่าง ๆ ขาดเลือดนั้นเกิดได้ทั้งจากความดันโลหิตที่ลดลง รวมถึงมีหลอดเลือดเส้นเล็ก ๆอุดตัน (microvasculature occlusion) จากภาวะ microthrombi ที่สัมพันธ์กับ DIC นั้นเอง

ตารางที่ 5: แสดงการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ จากภาวะ sepsis

การรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง (initial management of sepsis)

Sepsis เป็นภาวะวิกฤตที่คุกคามต่อชีวิตของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างทันท่วงที ปัจจุบันมีการพัฒนาแนวทางในการรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง โดยมีเป้าหมายในการ resuscitate หลังจากวินิจฉัยภายใน 1 ชั่วโมงอ้างอิงจาก The surviving sepsis campaign bundle 2018 (16) มีดังนี้

1. เจาะ serum lactate ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกภาวะขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อในร่างกาย จากการศึกษาพบว่า หากเริ่มให้การรักษาทันทีเมื่อพบว่าผู้ป่วยมีค่า lactate มากกว่าหรือเท่ากับ 2 จะช่วยลดอัตราการเสียชีวิตได้(17) และควรรักษาให้ค่ากลับมาปกติภายใน 2−4 ชั่วโมง

2. การเจาะเลือดเพาะเชื้อ (blood culture) ก่อนการให้ยาฆ่าเชื้อ อย่างน้อย 2 ขวดเพื่อส่งเพาะเชื้อ (aerobic , anaerobic) โดยจะต้องไม่ยืดเวลาในการให้ยาฆ่าเชื้อออกไป รวมถึงการเพาะเชื้อในเสมหะ, ปัสสาวะ, น้ำคร่ำหรืออื่น ๆ ที่สงสัยว่าเป็นสาเหตุของการติดเชื้อโดยเร็ว(18)

3. การให้ยาฆ่าเชื้อ (broad-spectrum antimicrobials)

แนะนำให้ยาทันทีที่วินิจฉัย พบว่าการให้ภายใน 1 ชั่วโมงช่วยให้อัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น(19)

• ยาฆ่าเชื้อที่เลือกให้ในหญิงตั้งครรภ์ที่เลือกใช้คือกลุ่ม B-lactam antibiotics : penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams อาจเพิ่ม aminoglycosides (gentamycin) เพื่อคลุมแบคทีเรียแกรมลบ หรือให้พิจารณาแค่ monotherapy เช่น carbapenem, third-fourth generation cephalosporin ซึ่งพบว่ามีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน ตัวอย่างการเลือกใช้ยาฆ่าเชื้อในกรณีสงสัยสาเหตุจากอวัยวะต่างๆ ดังตารางที่ 6
• สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อบริเวณ soft tissue เพิ่มความเสี่ยงของ methicillin-resistant S.aureus (MRSA) ควรพิจารณาเลือกให้ vancomycin
• หากสงสัย septic abortion นึกถึงเชื้อ Clostridium spp. และ streptococcus พิจารณาให้ cephalosporins ร่วมกับmetronidazole
• ในส่วนของหญิงตั้งครรภ์ที่ยังไม่คลอด หากเป็นไปได้ควรเลี่ยงกลุ่ม tetracycline derivatives หรือ quinolones เนื่องจากส่งผลต่อพัฒนาการของอวัยวะของทารกในครรภ์

ตารางที่ 6: ตัวอย่างการให้ broad-spectrum antibiotics (อ้างอิงจาก SMFM ; Sepsis during pregnancy and the puerperium.)

4. การให้สารน้ำ (fluid therapy)

– ควรเริ่มให้สารน้ำชนิด crystalloid fluid ในอัตรา 30mL/kg หรือ 1-2 L ทางหลอดเลือดอย่างรวดเร็ว (16) ในบางการศึกษาแนะนำให้มากกว่านั้นในหญิงตั้งครรภ์(20) ซึ่งมีเพียงร้อยละ 50 เท่านั้นที่ตอบสนองต่อสารน้ำที่ได้รับ อีกครึ่งหนึ่งจะเกิดภาวะสารน้ำรั่วไหลออกจากหลอดเลือด(third space loss) (21) นำไปสู่ภาวะ pulmonary edema, cerebral edema, bowel edema และอื่นๆ ทำให้อัตราการตายมากขึ้นด้วย SMFM แนะนำให้ประเมินขณะให้สารน้ำ เพื่อดูการตอบสนองของร่างกาย แบบ non-invasive technics โดยการวัดค่า pulse pressure variation ที่ปรากฏบนจอในเครื่องวัดความดัน หากน้อยกว่า 13% แสดงว่าไม่มี fluid responsive และการทำ passive leg raising ในกรณีที่ผู้ป่วยยังหายใจเองได้ โดยการยกขาสองข้างทำมุม 30-45 องศากับแนวราบซึ่ง เทียบเท่ากับการเพิ่มสารน้ำจากขาไปที่อกถึง 300 ml หลังจากยกค้างไว้ 2-3 นาที หาก cardiac output เพิ่มขึ้นมากกว่า 20% หรือประเมินจากความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น แสดงว่าผู้ป่วยยังมีการตอบสนองต่อการให้สารน้ำ แต่หากไม่เพิ่มขึ้นควรเริ่มให้ยากระตุ้นหัวใจได้ (22) มีข้อยกเว้นในผู้ป่วยตั้งครรภ์ช่วง 3rd trimester ไม่สามารถทดสอบด้วยวิธี passive leg raising ได้ เนื่องจาก มดลูกค่อนข้างใหญ่กดทับ IVC ให้ทดสอบโดยการให้สารน้ำทางหลอดเลือด 250-500 ml เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของ ความดันโลหิตแทน หรือการ ultrasound เพื่อดู IVC คำนวณค่า collapsibility index ในคนที่ไม่ได้ใช้เครื่องช่วยหายใจ ตามสูตร ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMAX] x 100% หากค่าที่ได้มากกว่า 50% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำทางหลอดเลือด หรือ ค่า distensibility index ในคนที่ใช้เครื่องช่วยหายใจ ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMIN] x 100% หากค่ามากกว่า 18% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำ เป็นต้น แต่หากต้องการความแม่นยำในการประเมินสารน้ำและเพื่อให้ยากระตุ้นหัวใจในปริมาณสูง แนะนำให้ใส่สาย central venous catheters เพื่อวัด central venous pressure (CVP) โดยการใส่สายเข้าบริเวณ subclavian หรือ internal jugular vein แต่ไม่แนะนำให้ใส่ทาง femoral vein เพราะมีความเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis ได้

• สำหรับการให้สารน้ำแบบ hydroxyethyl starch หรือ ringer acetate พบว่าไม่ได้ดีไปกว่า crystalloid
• ค่าความเข้มข้นของเลือดควรมากกว่าหรือเท่ากับ 7 g/dL (27) ช่วยเพื่อ fetal oxygenation ด้วย
• ระหว่างให้สารน้ำสิ่งที่ควร monitor คือให้ค่า urine output มากกว่า 0.5 ml/kg/hr หรือ มากกว่า 30-50 ml/hr ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกถึง tissues perfusion, MAP มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg, CVP 8-12 mmHg, scvo2 มากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 70

5. การให้ยากระตุ้นหัวใจ

ในกรณีที่ให้สารน้ำเพียงพอแล้วผู้ป่วยยังอยู่ในสภาวะช็อค ควรพิจารณาให้ยากระตุ้นหัวใจ จะช่วยเพิ่ม vascular tone, เพิ่ม cardiac output, เพิ่ม peripheral perfusion โดยมีเป้าหมายให้ MAP  65 mmHg สำหรับหญิงตั้งครรภ์แนะนำให้ใช้ norepinephrine (NE) เป็น first-line drug เนื่องจากมี renal preservation effect มากกว่า รวมถึง ไม่ลด splanchnic blood flow แต่หากให้ NE แล้วยังไม่ได้ตามเป้า อาจพิจารณาเพิ่มยา epinephrine/vasopressin ร่วมด้วยได้ ส่วน dopamine นั้นไม่แนะนำเป็นยาตัวแรกในหญิงตั้งครรภ์เนื่องจากทำให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง

6. การจัดการกับสาเหตุของการติดเชื้อ

ระหว่างที่ resuscitate ตามแนวทางข้างต้น ควรมองหาสาเหตุของการติดเชื้อเพื่อขจัดแหล่งของเชื้อ สำหรับการติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ที่พบบ่อยคือ

• Septic abortion  > พิจารณา evacuation หรือ curettage
• Pyelonephritis หรือ abscess อาจพิจารณา percutaneous nephrostomy หรือ flank exploration
• Puerperal pelvic infection เช่น endometritis, infection of perineal laceration หรือ hysterectomy incisions ซึ่งมักเกิดในช่วงวันแรกๆหลังคลอด หากให้ยาฆ่าเชื้อแล้วไม่ดีขึ้น อาจจะต้องพิจารณา debridement, drain abscess หรือ hysterectomy เป็นต้น

7. Adjunctive therapies in sepsis management : สิ่งที่ต้องพิจารณารักษาควบคู่ไปด้วยระหว่างการ resuscitate

• Ventilation: กรณีที่ติดเชื้อรุนแรงส่งผลให้ระบบการหายใจล้มเหลวได้ จำเป็นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของทางเดินหายใจของหญิงตั้งครรภ์มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia ได้ง่ายกว่าคนปกติจึงควร preoxygenation และ ดูดเสมหะก่อนใส่ท่อช่วยหายใจ สำหรับการปรับเครื่องช่วยหายใจพิจารณาปรึกษาอายุรแพทย์เพื่อร่วมประเมินการรักษา แนะนำให้ low tidal volume, moderate to high PEEP, peak pressure < 30 mmHg และปรับค่า Fio2 ที่ต่ำที่สุดที่ทำให้ค่า Pao2 อยู่ระหว่าง 60 -70 mmHg ควรปรับศีรษะให้อยู่ในท่ากึ่งนั่ง โดยปรับหัวเตียงขึ้นประมาณ 45 องศาป้องกันการสำลักลงปอด(23) ยังไม่มีการศึกษาความแตกต่างของการตั้งค่าระบบเครื่องช่วยหายใจของคนปกติกับในหญิงตั้งครรภ์ที่ชัดเจน
• Glucose control: เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์ช่วงครึ่งหลัง มีภาวะดื้ออินซูลินมากกว่าคนทั่วไป ทำให้ร่างกายผลิตอินซูลินมาก มีโอกาสเกิดภาวะน้ำตาลต่ำได้ง่ายกว่าคนปกติ (fasting hypoglycemia) จึงไม่แนะนำให้เข้มงวดในการคุมน้ำตาลให้อยู่ในระดับปกติ จากการศึกษาเปรียบเทียบต่าง ๆ แนะนำให้ค่าน้ำตาลในเลือด (blood glucose) อยู่ในช่วง 140 – 170 mg/dL(24) และควรเจาะค่า glucose ทุก 1-2 ชั่วโมงในช่วงแรกจนระดับคงที่ จากนั้นเจาะทุก 4 ชั่วโมง
• Corticosteroids: การศึกษา Lefering R (25) พบว่าภาวะติดเชื้อรุนแรงนั้น ทำให้เกิด stress มากขึ้นกระตุ้นการหลั่ง cortisol จาก adrenal gland แต่เนื่องจากมีภาวะช็อคเลือดที่ไปเลี้ยง adrenal gland ลดลงไม่สามารถผลิต cortisol ได้ ทำให้เกิดภาวะ relative adrenal insufficiency (26) ส่วน the Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) study ได้ศึกษาในรูปแบบ RCT พบว่าการให้ low-dose hydrocortisone (hydrocortisone 50 mg IV every 6 hr นาน 5 days(27) )ร่วมกับการให้ยากระตุ้นหัวใจ ไม่ได้ช่วยลดอัตราการตายจากการติดเชื้อ แต่สามารถลดระยะเวลาการใช้ยากระตุ้นหัวใจลงได้(27, 28) ดังนั้น surviving sepsis campaign guidelines 2018 จึงแนะนำให้ยาสเตียรอยด์ ในรายที่ติดเชื้อรุนแรงได้รับสารน้ำเพียงพอแล้วและได้ยากระตุ้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนในหญิงตั้งครรภ์ ควรพิจารณาร่วมกับข้อเสียของการให้ steroid ที่อาจส่งเสริมการติดเชื้อมากขึ้น แต่บางการศึกษาพบว่าไม่ส่งผลต่อการติดเชื้อซ้ำซ้อน แต่เพิ่มอัตราการตายมากขึ้นได้(25, 29)
• กรณีที่หญิงตั้งครรภ์ยังไม่ครบกำหนด การให้ steroid ชนิด dexamethasone หรือ betamethasone จะช่วยกระตุ้นการพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ และลด neonatal mortality จึงมีการแนะนำให้ ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ในช่วง 24 – 33+6 สัปดาห์ ที่มีแนวโน้มจะคลอดใน 7 วัน (30)หรืออาจพิจารณาให้ตั้งแต่อายุครรภ์ 23 สัปดาห์ที่ลุ้นทารกเต็มที่ (31)
• Stress ulcer prophylaxis : แนะนำให้ PPI หรือ H2 receptor antagonists ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูงที่จะมีภาวะเลือดออกในกระเพาะอาหาร เช่น coagulopathy, ใส่เครื่องช่วยหายใจนานมากกว่า 48 ชั่วโมง, ความดันต่ำ (20)
• Enteral nutrition: แนะนำให้อาหารทางปากหรือสายยาง (nasogastric tube) หลังจากวินิจฉัยภาวะติดเชื้อรุนแรงภายใน 48 ชั่วโมง โดยเริ่มจากแคลอรี่ต่ำ (500 kcal/day)
• Uterine contraction: ภาวะติดเชื้ออาจจะกระตุ้นให้เกิดการหดตัวของมดลูกได้ ส่งผลให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง ออกซิเจนลดลง แพทย์อาจต้องพิจารณาให้ยาระงับการหดตัวของมดลูก (tocolytic drugs) เป็นรายๆไปโดยต้องระวังผลข้างเคียงจากยาซึ่งอาจทำให้การจัดการภาวะช็อคยากขึ้น เช่น tachycardia, vasodilation แนะนำให้ติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ไว้ตลอด กรณีที่อาการแม่ดีคงที่และการเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ดีควรเลี่ยงการคลอดช่วงนี้ แต่หากอาการแม่แย่ลงและการตั้งครรภ์เป็นสาเหตุของการติดเชื้ออาจจะต้องพิจารณาผ่าตัดหรือดูดชิ้นส่วนในมดลูกออก
• Thromboembolism prophylaxis : ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะติดเชื้อรุนแรงมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน ดังนั้นควรมีการพิจารณาให้ anticoagulant agents เช่น unfractionated heparin (UFH) 5,000 – 7,500 units sc every 12 hr ใน first trimester, UFH 7,500 -10,000 units sc every 12 hr ใน second trimester, UFH 10,000 units sc every 12 hr ใน third trimester หรือ low molecular weight heparin (LMWH) เช่น enoxaparin 40 mg sc once daily ด้วย (32) หรือให้ pneumatic stocking แต่ต้องมั่นใจว่าผู้ป่วยไม่ได้มีการอุดตันของหลอดเลือดดำอยู่ก่อนแล้ว
• Electronic fetal monitoring : การติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกนั้น มักจะทำในอายุครรภ์ที่เกิดเลี้ยงรอด(viable) (GA >24wk) และอยู่ในพื้นที่ที่สามารถทำ intervention ได้ทันทีหากมีความผิดปกติของการเต้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามแม้ในอายุครรภ์ที่ไม่สามารถเกิดเลี้ยงรอดได้ (previable) การติด continuous monitor fetal heart rate จะช่วยบ่งบอกถึงภาวะ tissue poor perfusion หรือ end organ damage ของแม่ได้หากมี fetal deceralation หรือการเปลี่ยนแปลงของ baseline ต่ำลง
• Imaging in pregnancy: หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับรังสีเอกซเรย์ปริมาณมากส่งผลต่อการเจริญของทารกได้ แต่อย่างไรก็ตามหากจำเป็นต้องตรวจเพื่อรักษามารดา ควรพิจารณาให้ตรวจโดยไม่ต้องคำนึงถึงทารกในครรภ์ ปริมาณรังสีที่ส่งผลต่อการเจริญของอวัยวะต่างๆของทารกใครรภ์ประมาณ 200 mGy ส่วนปริมาณที่ได้รับจากการตรวจต่างๆแสดงดังตารางที่ 7

• Times to delivery :การยุติการตั้งครรภ์พิจารณาจาก อายุครรภ์, อวัยวะที่ติดเชื้อและการตอบสนองต่อการรักษาของผู้ป่วย กรณีที่ควรยุติการตั้งครรภ์ทันทีคือ สาเหตุของการติดเชื้อเกิดจากภายในมดลูก เช่น chorioamnionitis, septic abortion หากผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดีและmonitor ทารกในครรภ์ปกติ แนะนำติดตามอย่างใกล้ชิดไปก่อน อย่างไรก็ตามควรมีการตัดสินใจร่วมกันระหว่างแพทย์หลากหลายสาขา(multidisciplinary cares) รวมถึงผู้ป่วยและญาติ สำหรับวิธีและสถานที่การยุติการตั้งครรภ์ซึ่งจาก American College of Obstetricians and Gynecologists 2019 แนะนำว่า
  • Nonviable fetus: ควรคลอดใน ICU เนื่องจากมีการดูแลมารดาอย่างใกล้ชิดและเชี่ยวชาญมากกว่า
  • Viable fetus: ควรคลอดในห้องคลอดเนื่องจากมีอุปกรณ์ที่พร้อมมากกว่าในการช่วยคลอดทารก
• การผ่าตัดคลอดในห้องผู้ป่วยวิกฤตทำในกรณีที่ไม่สามรถเคลื่อนย้ายผู้ป่วยได้ หรือขณะทำการกดหัวใจเท่านั้น
• สำหรับการคลอดในผู้ป่วยติดเชื้อรุนแรงซึ่งส่งผลถึงการทำงานหนักของร่างกาย แนะนำคลอดแบบ painless labor หรือมีการระงับปวดที่เหมาะสม เช่น regional analgesia(epidural block) แต่ต้องระวังภาวะ coagulopathy, hemodynamic instability, หรือผู้ป่วยไม่สามารถให้ความร่วมมือได้ และพิจารณาใช้หัตถการช่วยคลอดเพื่อลดแรงเบ่งของมารดา เช่น forceps or vacuum extraction

สรุป

การติดเชื้อในสตรีตั้งครรภ์มีโอกาสพัฒนารุนแรงมากขึ้น ทำให้มีการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ เกิดภาวะช็อค และถึงขึ้นเสียชีวิตได้ ดังนั้นผู้ป่วยควรได้รับการวินิจฉัยและเริ่มรักษาอย่างรวดเร็ว เพื่อให้อัตราการรอดชีวิตสูงขึ้น ซึ่งสรุปแนวทางดูแลรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรงในสตรีตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 8

เอกสารอ้างอิง

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801-10.
2. Ali A, Lamont RF. Recent advances in the diagnosis and management of sepsis in pregnancy. F1000Research. 2019;8.
3. Acosta CD, Knight M, Lee HC, Kurinczuk JJ, Gould JB, Lyndon A. The continuum of maternal sepsis severity: incidence and risk factors in a population-based cohort study. PloS one. 2013;8(7):e67175.
4. Knight M, Tuffnell D, Kenyon S, Shakespeare J, Gray R, Kurinczuk JJ. Saving lives, improving mothers’ care: Surveillance of maternal deaths in the UK 2011-13 and lessons learned to inform maternity care from the UK and Ireland. Confidential enquiries into maternal deaths and morbidity 2009-13. 2015.
5. Bauer ME, Bateman BT, Bauer ST, Shanks AM, Mhyre JM. Maternal sepsis mortality and morbidity during hospitalization for delivery: temporal trends and independent associations for severe sepsis. Anesthesia & Analgesia. 2013;117(4):944-50.
6. Surgers L, Valin N, Carbonne B, Bingen E, Lalande V, Pacanowski J, et al. Evolving microbiological epidemiology and high fetal mortality in 135 cases of bacteremia during pregnancy and postpartum. European journal of clinical microbiology & infectious diseases. 2013;32(1):107-13.
7. Timezguid N, Das V, Hamdi A, Ciroldi M, Sfoggia-Besserat D, Chelha R, et al. Maternal sepsis during pregnancy or the postpartum period requiring intensive care admission. International journal of obstetric anesthesia. 2012;21(1):51-5.
8. Knowles S, O’sullivan N, Meenan A, Hanniffy R, Robson M. Maternal sepsis incidence, aetiology and outcome for mother and fetus: a prospective study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2015;122(5):663-71.
9. Kramer HM, Schutte JM, Zwart JJ, Schuitemaker NW, Steegers EA, Van Roosmalen J. Maternal mortality and severe morbidity from sepsis in the Netherlands. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2009;88(6):647-53.
10. Acosta CD, Kurinczuk JJ, Lucas DN, Tuffnell DJ, Sellers S, Knight M. Severe maternal sepsis in the UK, 2011–2012: a national case-control study. PLoS medicine. 2014;11(7):e1001672.
11. Drew RJ, Fonseca-Kelly Z, Eogan M. A retrospective audit of clinically significant maternal bacteraemia in a specialist maternity hospital from 2001 to 2014. Infectious diseases in obstetrics and gynecology. 2015;2015.
12. Surgers L, Bleibtreu A, Burdet C, Clermont O, Laouénan C, Lefort A, et al. Escherichia coli bacteraemia in pregnant women is life‐threatening for foetuses. Clinical Microbiology and Infection. 2014;20(12):O1035-O41.
13. Quinn A, Milne D, Columb M, Gorton H, Knight M. Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case–control study in the UK. British journal of anaesthesia. 2012;110(1):74-80.
14. Bowyer L, Robinson HL, Barrett H, Crozier TM, Giles M, Idel I, et al. SOMANZ guidelines for the investigation and management sepsis in pregnancy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2017;57(5):540-51.
15. Albright CM, Has P, Rouse DJ, Hughes BL. Internal validation of the sepsis in obstetrics score to identify risk of morbidity from sepsis in pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2017;130(4):747-55.
16. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The surviving sepsis campaign bundle: 2018 update. Intensive care medicine. 2018;44(6):925-8.
17. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Sleeswijk Visser SJ, van der Klooster JM, Lima AP, et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. American journal of respiratory and critical care medicine. 2010;182(6):752-61.
18. Zadroga R, Williams DN, Gottschall R, Hanson K, Nordberg V, Deike M, et al. Comparison of 2 blood culture media shows significant differences in bacterial recovery for patients on antimicrobial therapy. Clinical Infectious Diseases. 2012;56(6):790-7.
19. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. The impact of timing of antibiotics on outcomes in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Critical care medicine. 2015;43(9):1907.
20. Plante LA, Pacheco LD, Louis JM, Medicine SfM-F. SMFM Consult Series# 47: Sepsis during pregnancy and the puerperium. American journal of obstetrics and gynecology. 2019;220(4):B2-B10.
21. Marik P, Bellomo R. A rational approach to fluid therapy in sepsis. BJA: British Journal of Anaesthesia. 2015;116(3):339-49.
22. Monnet X, Marik P, Teboul J-L. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive care medicine. 2016;42(12):1935-47.
23. Paruk F. Infection in obstetric critical care. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2008;22(5):865-83.
24. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. Cmaj. 2009;180(8):821-7.
25. Lefering R, Neugebauer EA. Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Critical care medicine. 1995;23(7):1294-303.
26. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M, et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Critical care medicine. 2007;35(4):1012-8.
27. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. New England Journal of Medicine. 2008;358(2):111-24.
28. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert P-E, François B, Korach J-M, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Jama. 2002;288(7):862-71.
29. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King DBM, Lansang MAD, et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Critical care medicine. 1995;23(8):1430-9.
30. Lee M-J, Guinn D, Lockwood CJ, Martin R, Barss VA. Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2018.
31. Rossi RM, DeFranco EA. Maternal complications associated with periviable birth. Obstetrics & Gynecology. 2018;132(1):107-14.
32. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002(2).
33. williams,25th. 2018