Menopausal Hormonal Therapy (MHT)

พญ. ภัณฑิรา อนุรักษ์สุวรรณ
อาจารย์ที่ปรึกษา: ศ. พญ. สายพิณ พงษธา

---

ภาวะหมดระดู คือการที่มีการขาดหายไปของระดูเกิดขึ้นติดต่อกัน 12 เดือน โดยอายุเฉลี่ยของผู้หญิงจะเข้าสู่ภาวะหมดระดูอายุประมาณ 51 ปี(1, 2) วัยหมดระดูนี้เกิดจากการลดลงของจำนวน ovarian follicle จากกระบวนการ apoptosis หรือ programmed cell death ส่งผลให้มีการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน โปรเจสเตอร์โรน และ antimullerian hormone (AMH) ลดลง รวมถึง inhibin ซึ่งสร้างจาก granulosa cell ลดลง จึงทำให้การสร้าง FSH ที่ pituitary gland เพิ่มขึ้น (โดยปกติแล้ว inhibin จะกดการสร้างและการหลั่ง FSH) อย่างไรก็ตามฮอร์โมนเอสโตรเจนในกระแสเลือดจะยังคงมีอยู่ในระดับต่ำ เนื่องจากการมี peripheral aromatization ที่เนื้อเยื่อไขมัน(1)

The STRAW (The Stage of Reproductive Aging Workshop) ได้อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงช่วงเปลี่ยนผ่านตั้งแต่ reproductive stage ไปจนถึง postmenopause stage โดยการแบ่งระยะของภาวะเจริญพันธุ์ ดังรูป (3)

รูปที่ 1: ระยะ (staging) ของภาวะเจริญพันธุ์ (reproductive aging)
ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012.(3)

Menopause hormonal therapy (MHT)

ในความหมายคือ การรักษาด้วยฮอร์โมนในวัยหมดระดูเป็นคำที่ใช้แทน hormonal replacement therapy หรือการให้ฮอร์โมนทดแทนที่ใช้เรียกกันในอดีต เป้าหมายในการใช้ฮอร์โมนเพื่อรักษาอาการที่ vasomotor (VMS) หรือ/และ genitourinary syndrome of menopause (GSM) เป็นหลัก ไม่ได้ใช้ในหญิงวัยหมดระดูทุกคนเพื่อป้องกัน cardiovascular disease หรือ dementia อย่างที่เคยใช้ในอดีต(4)

หลักการของการรักษาด้วยฮอร์โมนในวัยหมดระดู คือการให้ในปริมาณฮอร์โมนน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการเนื่องมาจากการขาดฮอร์โมนในวัยหมดระดูหรือใกล้หมดระดูได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยการให้ฮอร์โมนทดแทนนั้นควรจะพิจารณาจำเพาะเป็นรายบุคคล อาศัยการพิจารณาจาก

1. Clinical indication

• Moderate to severe vasomotor symptoms

มีอาการร้อนวูบวาบโดยเฉพาะบริเวณหน้า คอ และอก อาจมีอาการเหงื่อออก ลำตัวเย็นชื้น วิตกกังวล หรือรู้สึกใจสั่นได้ อาการรุนแรงจนรบกวนการนอนหลับ รบกวนการใช้ชีวิตประจำวัน

• Genitourinary symptom

มีอาการทางระบบสืบพันธุ์โดยเฉพาะอาการช่องคลอดแห้ง ระคายเคือง รู้สึกแสบร้อน (จาก vulvovaginal atrophy) เจ็บตอนมีเพศสัมพันธ์ อาการรุนแรงจนรบกวนกิจกรรมทางเพศได้ รวมไปถึงอาการของระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น กลั้นปัสสาวะไม่ได้ ปัสสาวะแสบขัด

• Prevention and treatment of osteoporosis โดยเฉพาะอย่างยิ่งในภาวะหมดระดูเร็ว (early menopause) หรือ premature ovarian insufficiency แต่อย่างไรก็ตามบางองค์กรระดับนานาชาติ ยังถือว่าเป็นเพียงประโยชน์ร่วมจากการใช้ MHT

1. Patient age and year of post-menopause

“ควรเริ่มให้ยาฮอร์โมนทดแทน ในหญิงวัยหมดระดูที่อายุน้อยกว่า 60 ปี และอยู่ในช่วง 10 ปีหลังหมดประจำเดือน (window of opportunity หรือ timing hypothesis )”(5)

การศึกษาขนาดใหญ่ Women’s Health initiative (WHI) ได้เปรียบเทียบกลุ่มอายุที่เริ่มให้ยาและระยะเวลาหลังหมดประจำเดือน พบว่าการให้ยาฮอร์โมน conjugated equine estrogen (CEE) +/- medroxyprogesterone acetate (MPA) ในหญิงวัยหมดระดูที่อายุมากกว่า 60 ปี หรือ เริ่มให้ยาฮอร์โมนหลังหมดประจำเดือนไปแล้วมากกว่า 10 ปี จะยิ่งเพิ่มความเสี่ยง coronary heart disease , stroke , breast cancer , colorectal cancer , endometrial cancer , hip fracture และเพิ่ม mortality (6)

1. Patient’s risk for cardiovascular disease and breast cancer

เนื่องจากการรักษาด้วยฮอร์โมนมีความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด มะเร็งเต้านม และภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องซักประวัติ ตรวจร่างกาย ประเมินความเสี่ยงก่อนพิจารณาให้ยา รวมไปถึงตรวจเลือดเพื่อประเมินการทำงานของตับ ตรวจระดับไขมันและน้ำตาลในร่างกาย และตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยาโดยเฉพาะอย่างยิ่งการตรวจ mammography

จากการศึกษา WHI ที่ศึกษาต่อเนื่องนานถึง 18 ปี พบว่าการเสียชีวิตจากมะเร็งเต้านมในกลุ่มที่ได้รับ MHT เป็น CEE เพียงอย่างเดียวน้อยกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ(6)

10-year ASCVD risk score ( By ACC/AHA guideline)*	Year since menopause onset	Risk assessment
	<10 year
Low (<5%)	MHT	Age Gender Blood pressure DM Smoker Total cholesterol HDL
Moderate (5-10%)	MHT (suggested transdermal)
High (>10%)	Avoid MHT

*CVD risk calculated by ACC/AHA Cardiovascular Risk Calculator. Methods to calculate risk and risk stratification vary among countries.

ดัดแปลงจาก Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of symptoms of the menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:3975(7)

Risk category 5-year NCI breast cancer risk assessment*	Suggestion	Risk assessment
Low (<1.67 %)	MHT	Age Patient’s personal medical BRCA mutation History of breast biopsy Reproductive history Menarche Age at give birth Family history of breast cancer
Intermediate (1.67-5%)	Caution (counseling risk-benefit or nonhormonal therapy)
High (>5%)	Avoid MHT

*Breast Cancer Risk Assessment Tool by national cancer institution

ดัดแปลงจาก Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of symptoms of the menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:3975(7)

Endocrine society’s 2015 treatment of the symptoms of menopause guideline แนะนำให้คำนวณความเสี่ยงต่อ cardiovascular disease และ breast cancer ก่อนเริ่มให้ยาฮอร์โมนในผู้ป่วยทุกราย (7)

• Moderate risk for CVD (5-10% 10-year CVD risk) แนะนำให้ใช้ transdermal estrogen มากกว่า oral estrogen และหากยังมีมดลูกอยู่ แนะนำให้ใช้ micronized progesterone มากกว่า synthetic progestin
• High risk for CVD (>10% 10-year CVD risk) , intermediate to high risk for breast cancer (>1.67% 5-year breast cancer risk assessment) ให้หลีกเลี่ยงการใช้ฮอร์โมน

Contraindication ข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนในวัยหมดระดู(1)

• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• เป็นมะเร็งเต้านมหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• กำลังเป็นโรคหลอดเลือดอุดตัน (chronic heart disease , cerebrovascular disease , thromboembolic disorder)
• โรคตับหรือถุงน้ำดีผิดปกติ
• ภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ

เมื่อพิจาณาข้อบ่งชี้ ข้อห้าม ประโยชน์และความเสี่ยงในการได้รับฮอร์โมนในผู้ป่วยแต่ละรายแล้วตัดสินใจให้การรักษา ลำดับถัดไปให้พิจารณาการให้การรักษา ตารางแสดงสรุปการรักษาแบบต่างๆ เมื่อพิจาณาข้อบ่งชี้ ข้อห้าม ประโยชน์และความเสี่ยงในการได้รับฮอร์โมนในผู้ป่วยแต่ละรายแล้วจึงตัดสินใจให้การรักษา ลำดับถัดไปให้พิจารณาการให้การรักษา ตารางแสดงสรุปการรักษาแบบต่างๆ

Hormone therapy	FDA-approved
Unopposed estrogen therapy Systemic estrogen Vaginal/local estrogen (for GSM) Combined estrogen-progestintherapy Sequential combined estrogen-progestin therapy Continuous combined estrogen-progestin therapy Progestin therapy Combined conjugated estrogen and estrogen agonist/antagonist (bazedoxifene) Tibolone Testosterone Compounded bioidentical hormone	/ / / / X / X X
Nonhormonal therapy / Alternative treatment	FDA-approved
Estrogen agonist/antagonist Raloxifen and tamoxifen Ospemifene (for GSM) Alpha agonist: Clonidine SSRI/ SNRI Paroxetine Venlafaxine Escitalopram GABA	X / X / X X X
Lifestyle Change and supplementation / Complementary medicine	FDA-approved
Reducing body temperature Maintaining healthy weight Smoking cessation Calcium 1,200 mg/day Vitamin D 800-1000 IU/day Regular weight-bearing and muscle-strengthening exercise Cognitive behavioral therapy, hypnotic therapy	additional

ดัดแปลงจาก 1. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. 431-444 p.(1)

2. ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-16.(2)

การรักษาด้วยฮอร์โมน (Hormonal therapy)

ฮอร์โมนทดแทนที่มีวิธีให้ที่แตกต่างกันอยู่สองชนิดคือ เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy) และเอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined estrogen-progestin therapy)

1. เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy)

พิจารณาให้ในรายที่ทำการตัดมดลูกไปแล้ว เนื่องจากการได้รับเอสโตรเจนเพียงตัวเดียวจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในรายที่ยังมีมดลูก ไม่ว่าจะเป็นการให้แบบต่อเนื่องหรือการให้แบบเป็นรอบคือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน 3 สัปดาห์ และหยุดฮอร์โมนอีก 1 สัปดาห์ พบว่าต่างเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(8) และจากการศึกษาพบว่าในหญิงที่ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด thromboembolic event โดยเฉพาะในหนึ่งปีแรก แต่ไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม (6, 9)

1. เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined estrogen-progestin therapy)

การให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน ใช้ในหญิงที่ต้องการฮอร์โมนและยังมีมดลูก จะมีการให้อยู่สองแบบ คือ แบบเป็นรอบๆ (sequential) และแบบการให้ต่อเนื่อง (continuous)

• เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน แบบเป็นรอบ (sequential combined estrogen-

progestin therapy) เป็นการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทุกวันร่วมกับการให้ฮอร์โมนโปรเจสติน 12-14 วันทุกเดือน เพื่อลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยการให้ฮอร์โมนวิธีนี้ทำให้มีระดูได้ร้อยละ 90 (10)

• เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องทุกวัน (continuous combined estrogen-progestin

therapy) วิธีนี้จะทำให้ส่วนใหญ่ขาดระดู เนื่องจากากรที่ฮอร์โมนโปรเจสตินทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ ยกเว้น 3-6 เดือนแรกหลังเริ่มใช้ฮอร์โมนซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่พบบ่อย โดยฮอร์โมนที่ให้อาจจะให้แยกกันหรือเป็นฮอร์โมนรวมในยาเม็ดเดียวกันก็ได้ โดยพบว่ามีผลดีต่อการป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้(11) ทั้ง 2 วิธีมีข้อดีข้อเสียแตกต่างกันไป จากการศึกษาพบว่าการให้แบบ continuous regimen มีความเสี่ยงในการเกิด breast cancer มากกว่าแบบ sequential regimen แต่เป็นเพียงผลจากการศึกษาแบบ observation

ขนาดยาและรูปแบบการให้ยา

ฮอร์โมนทดแทนที่มีในท้องตลาดมีหลากหลายชนิดและหลากหลายแหล่งผลิต เอสโตรเจนที่ให้มีหลายรูปแบบ ทั้งแบบรับประทาน แบบแผ่นแปะหรือแบบเจลทาผิวหนัง พบว่าทุกวิธีสามารถลดอาการวัยทองได้อย่างมีประสิทธิภาพ (2) สรุปขนาดยาและรูปแบบการให้ยาเอสโตรเจนและโปรเจสตินข้อดีข้อเสีย ดังนี้

Estrogen	รูปแบบการให้ยา
Equivalent dose	Oral route	Transdermal route	Vaginal route
Standard dose: CEE 0.625 mg Ethinyl estradiol 5 mcg Estradiol valerate 1 mg Micronized estradiol-17β 1 mg Transdermal estradiol-17β 0.0375–0.05 mg/d Vaginal cream 0.5-1 gm twice a week Vaginal tablet 10 mcg twice a week Estradiol ring 7.5 mcg/d	ใช้ง่าย สามารถลด total cholesterol, ลด LDL และเพิ่ม HDL แต่เพิ่ม triglyceride ในเลือด (12)	ระดับฮอร์โมนในกระแสเลือดคงที่กว่า ไม่เพิ่มไตรกลีเซอไรด์, C-reactive protein , sex hormone–binding globulin (12) มีการศึกษาว่าการให้ทางผิวหนังนี้ลดการเกิดการอุดตันของหลอดเลือด ทั้ง deep vein thrombosis ,stroke และ myocardial infarction (13)	ใช้รักษา GSM จากการศึกษาพบว่าไม่ทำให้มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวเพิ่มขึ้นจึงไม่จำเป็นต้องใช้โปรเจสตินร่วมด้วย (14)

Progestin	รูปแบบการให้ยา
Equivalent dose (sequential regimen)	Oral route	Intrauterine
Micronized progesterone 100 mg Medroxyprogesterone acetate 2.5 mg Norethindrone aetatae 0.5 mg Drospirenone 0.5 mg Dydrogesterone 5 mg *ควรเลือกใช้ชนิดที่ใกล้เคียงกับฮอร์โมนในร่างกายและมีฤทธิ์ androgenic effect ต่ำ (เนื่องจาก androgenic effect จะทำให้ผลดีของ estrogen ต่อ CVS ลดลง)	เป็นที่นิยม เลือกใช้แบบ sequential หรือ continuous	พบว่าการใช้ levonorgestrel (LNG-IUS) สามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิด endometrial hyperplasia และ cancer ได้เช่นกัน เทียบเท่ากับกลุ่มโปรเจสตินแบบรับประทานต่อเนื่อง และได้ผลดีกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้โปรเจสตินแบบเป็นรอบๆ(15) แต่มีข้อจำกัดในการใช้เนื่องจากสรีระของหญิงวัยหมดระดูทำให้ใส่ได้ยากกว่า

Uptodate guideline Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy แนะนำการเลือกใช้ยาในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่ยังมีมดลูก ตาม patient’s menopausal stage และกรณีต่างๆ ดังนี้(16)

• • 1. Late menopausal transition or early postmenopause (1-2 ปีหลังหมดประจำเดือน)

แนะนำ sequential combined regimen (17β estradiol ทุกวันและให้ sequential oral micronized progesterone 200 mg/day 12 วันต่อเดือน)

• Moderate symptoms แนะนำให้เริ่ม estradiol วันละ 0.5 mg หรือ trandermal estradiol 0.025 mg
• Severe symptoms แนะนำให้ estradiol วันละ 1 mg หรือ trandermal estradiol 0.05 mg

2. Women >2 -3 years post-final menstrual period

Continuous combined regimen สามารถให้ได้ทั้งแบบเม็ดรวม หรือให้แบบแยกมีผลในการรักษาพอๆกัน ขนาดที่แนะนำคือ

• Standard dose of estrogen (oral 17β estradiol 1 mg หรือ transdermal estradiol 0.05 mg)
• Progesterone (MPA 2.5 mg/day หรือ micronized progesterone 100 mg/day )

3. Pre- or perimenopausal women ที่ได้รับการตัดรังไข่ทั้งสองข้าง

• แนะนำขนาดยาสูงกว่าทั่วไป คือ estradiol วันละ 2 mg หรือ transdermal estradiol 0.1 mg ต่อสัปดาห์ ใน 2-3 ปีแรกหลังผ่าตัด เนื่องจากระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนขาดหายไปอย่างรวดเร็วจึงมีอาการรุนแรงกว่า(16) อย่างไรก็ตามการใช้ฮอร์โมนขนาดที่ต่ำกว่านี้ จะมีได้ประโยชน์ในด้านความปลอดภัยมากกว่า

4. Use oral contraception during menopausal transition

Low dose estrogen oral contraception (20 mcg of ethinyl estradiol) สามารถใช้เป็นทางเลือกในการรักษาอาการร้อนวูบวาบในช่วงใกล้หมดประจำเดือนได้ในผู้หญิงที่จำเป็นต้องใช้ยาเพื่อหวังผลคุมกำเนิดหรือใช้รักษาโรคทางนรีเวชเพื่อคุมควบอาการเลือดออกผิดปกติ (supraphysiologic dose of estrogen and progestin) (17) แต่ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วย perimenopause ที่อ้วนหรือสูบบุหรี่เพราะเพิ่มโอกาสเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน

แม้ว่าในช่วง perimenopause อัตราการตั้งครรภ์ต่ำมาก แต่พบว่าผู้หญิงช่วงอายุ 45-49 หากไม่ได้คุมกำเนิดมีโอกาสตั้งครรภ์ 2-3% และลดลงเหลือ 1 % หากอายุมากกว่า 50 ปี ในทางปฏิบัติจึงแนะนำให้หยุดใช้ยาคุมกำเนิดได้หากอายุมากกว่า 50 ปี โดยค่อยๆลดขนาดยาลงสัปดาห์ละ 1 เม็ด เนื่องจากถ้าหยุดทันทีอาจเกิดอาการร้อนวูบวาบได้ แต่หากมีอาการของภาวะหมดระดูให้ใช้ postmenopausal estrogen regimen เหมือนหญิงวัยหมดระดูทั่วไป(16)

5. Special consideration

• • Primary ovarian insufficiency

แนะนำให้เริ่มฮอร์โมนทดแทนไปอย่างต่อเนื่องจนถึงเมื่อหมดประจำเดือนเลย เพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุน และ cardiovascular disease โดยให้หยุดได้เมื่อเข้าสู่ช่วงอายุเฉลี่ยของ menopause (50-51ปี) หากหยุดยาแล้วมีอาการให้พิจารณาเหมือนการเริ่มยาในหญิงวัยหมดระดูทั่วไป(16)

• • Breast cancer patient

HABITS trial (Hormonal replacement after breast cancer- Is it safe) ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคมะเร็งเต้านม แม้ว่าจะหมดระดูก่อนวัยอันควร เนื่องจากพบว่าการใช้ฮอร์โมนเพิ่มโอกาสการกลับมาเป็นซ้ำของโรคมะเร็งเต้านมได้ แนะนำให้ใช้ยาทางเลือกแทน

• • Women with migraine

ฮอร์โมนทดแทนสามารถใช้รักษาอาการร้อนวูบวาบและ estrogen-associated migraine ได้ การศึกษาความเสี่ยงการเกิด stroke ในการใช้ยาฮอร์โมนทดแทนของหญิงวัยหมดระดูที่เป็นโรคไมเกรนยังมีไม่มากพอ โรคปวดศีรษะไมเกรนจึงไม่ถือเป็นข้อห้ามที่ชัดเจนในการใช้ยาฮอร์โมนทดแทน แต่ควรใช้อย่างระมัดระวังแนะนำให้ใช้เป็น low dose transdermal regimen (<50 mcg transdermal estradiol )(7, 18)

1. Only genitourinary symptoms of menopause

แนะนำเป็นการให้ยาฮอร์โมนเฉพาะที่ แบบให้ทางช่องคลอด ทั้งในรูปแบบครีมทา วงแหวน หรือยาเม็ดสอดช่องคลอด หากอาการไม่ดีขึ้นให้ให้พิจารณาเพิ่มสารหล่อลื่น (vaginal lubricants) หรือสารเพิ่มความชุ่มชื่น (vaginal moisturizers) อาจจะช่วยทำให้อาการทางช่องคลอดดีขึ้นได้

มีการศึกษา meta-analysis ของ Cochrane ในหญิง 4,162 คนเกี่ยวกับการใช้เอสโตรเจนแบบเฉพาะที่ เทียบกับกลุ่มยาหลอก พบว่าไม่ทำให้มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติเพิ่มขึ้น ฉะนั้นการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่อาจไม่ต้องให้โปรเจสตินร่วมด้วย แต่หากหญิงที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่แล้วเกิดมีเลือดออกผิดปกติก็ควรจะต้องค้นหาสาเหตุของการเลือดออกผิดปกติด้วย(14)

ในหญิงที่มีประวัติเรื่องมะเร็งเต้านม ควรหลีกเลี่ยงการให้เอสโตรเจน รวมถึงการให้แบบเฉพาะที่ทางช่องคลอด ควรจะใช้วิธีอื่นที่ไม่เกี่ยวกับฮอร์โมน เช่น estrogen agonists–antagonists เช่น ospemifene 60 mg ต่อวัน ได้รับการรับรองจาก FDA ว่าช่วยในเรื่องช่องคลอดแห้งฝ่อได้ และช่วยรักษาในรายที่มีอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์(moderate-to-severe dyspareunia) โดยยาอาจจะมีผลข้างเคียงเรื่อง ร้อนวูบวาบ สารคัดหลั่งทางช่องคลอด เหงื่อออกมาก หรือมี muscle spasm ได้(19)

การตรวจติดตามดูแลรักษาผู้ป่วยที่ใช้ฮอร์โมน

จากที่กล่าวข้างต้น หลักการของการให้ฮอร์โมนคือการให้ในปริมาณน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการได้ และปรับขนาดยาขึ้นจนสามารถควบคุมอาการผู้ป่วยได้ คงขนาดยาดังกล่าวจนอาการคงที่ 3-5 ปี จึงเริ่มปรับลดขนาดยา(20) (ขึ้นกับอายุผู้ป่วยขณะนั้น ถ้าเริ่มยาตั้งแต่อายุน้อยไม่มีโรคประจำตัวอาจให้ยาติดต่อกันถึง 5 ปีแล้วเริ่มลดระดับยาได้)

Endometrial monitoring

ยังไม่มีความจำเป็นต้องทำ routine transvaginal ultrasound เพื่อเฝ้าระวังเยื่อบุโพรงมดลูกหลังจาการใช้ฮอร์โมน หากมีเลือดออกผิดปกติจำเป็นต้อง ซักประวัติ ตรวจร่างกาย และได้ชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกมาตรวจดูแน่ชัดว่าไม่มีภาวะ endometrial hyperplasia หรือ endometrial cancer โดยอาการเลือดออกกระปริบกระปรอยหลังจากใช้ฮอร์โมนแบบ continuous combined regimen (unscheduled bleeding) อาจเกิดขึ้นได้ในช่วง 6 เดือนแรก

Mammography

ในทางปฏิบัติแนะนำให้ตรวจ routine mammography ทุก 1-2 ปีแม้ใช้ฮอร์โมนในระยะสั้น(16) ทั้งในผู้ป่วยที่รักษาด้วยฮอร์โมนแบบ estrogen therapy และ estrogen-progesterone therapy ในการศึกษาของ WHI พบว่า estrogen-progesterone therapy มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมมากกว่าและจะเพิ่มอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมเมื่อใช้ฮอร์โมนทดแทนไปมากกว่า 4 ปี(7)

การปรับลดขนาดยาและการหยุดยาฮอร์โมน

จากการศึกษาหลังจากหยุดยาแล้วมีโอกาสกลับมามีอาการซ้ำถึง 50% โดยขึ้นอยู่กับอายุและระยะเวลาที่ใช้(2) ยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนมากพอว่าวิธีการลดขนาดยาแบบค่อยเป็นค่อยไปหรือแบบหยุดยาทันทีลดโอกาสการกลับมาเป็นซ้ำได้มากกว่า(20) Uptodate แนะนำให้ลดขนาดยาแบบค่อยเป็นค่อยไปแบบลดสัปดาห์ละ 1 เม็ดติดต่อกัน 1 เดือน (เช่น ลดเหลือสัปดาห์ละ 6 เม็ด เดือนถัดไปเหลือสัปดาห์ละ 5 เม็ด ) เพื่อง่ายต่อการกลับไปเพิ่มขนาดยาที่สามารถคุมอาการได้(16)

The North American Menopause Society and ACOG แนะนำให้สามารถยืดระยะเวลาการให้ฮอร์โมนไปมากกว่า 5 ปีหรือให้หยุดอายุ 65 ปี โดยพิจารณาความรุนแรงของอาการ โรคประจำตัว และความเสี่ยงของผู้ป่วยแต่ละคนเป็นรายๆไป(2, 18) เพราะพบว่า 40%ของผู้ป่วยช่วงอายุ 60-65 ปียังมีอาการร้อนวูบวาบจนรบกวนการนอนหลับและรบกวนชีวิตประจำวัน

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. 431-44 p.
2. ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-16.
3. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1159-68.
4. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):Cd004143.
5. Hodis HN, Mack WJ, Shoupe D, Azen SP, Stanczyk FZ, Hwang-Levine J, et al. Methods and baseline cardiovascular data from the Early versus Late Intervention Trial with Estradiol testing the menopausal hormone timing hypothesis. Menopause. 2015;22(4):391-401.
6. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. Jama. 2013;310(13):1353-68.
7. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
8. Schiff I, Sela HK, Cramer D, Tulchinsky D, Ryan KJ. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or continuous estrogen regimens. Fertil Steril. 1982;37(1):79-82.
9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.
10. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol. 1994;83(5 Pt 1):686-92.
11.  Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergström R, Lindgren A, et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst. 1999;91(13):1131-7.
12. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietilä T, Virkamäki A, Hovatta O, Hamsten A, et al. Effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Thromb Haemost. 2001;85(4):619-25.
13. Mohammed K, Abu Dabrh AM, Benkhadra K, Al Nofal A, Carranza Leon BG, Prokop LJ, et al. Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4012-20.
14. Bachmann G, Lobo RA, Gut R, Nachtigall L, Notelovitz M. Efficacy of low-dose estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;111(1):67-76.
15. Hampton NR, Rees MC, Lowe DG, Rauramo I, Barlow D, Guillebaud J. Levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) with conjugated oral equine estrogen: a successful regimen for HRT in perimenopausal women. Hum Reprod. 2005;20(9):2653-60.
16. Kathryn A Martin, Robert L Barbieri. Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy. uptodate. 2020.
17. Kaunitz AM. Clinical practice. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med. 2008;358(12):1262-70.
18. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause. 2012;19(3):257-71.
19. Bachmann GA, Komi JO. Ospemifene effectively treats vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: results from a pivotal phase 3 study. Menopause. 2010;17(3):480-6.
20. Cunha EP, Azevedo LH, Pompei LM, Strufaldi R, Steiner ML, Ferreira JA, et al. Effect of abrupt discontinuation versus gradual dose reduction of postmenopausal hormone therapy on hot flushes. Climacteric. 2010;13(4):362-7.