Theera Tongsong24/12/2021

Chorionic villus sampling (CVS)

การเจาะชิ้นเนื้อรก

Chorionic villus sampling (CVS)

การเจาะชิ้นเนื้อรก หมายถึง การดูดเก็บชิ้นเนื้อรกโดยใช้เข็มเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา (transabdominal CVS) และ การดูดเก็บหรือคีบตัดชิ้นเนื้อรกโดยใช้อุปกรณ์สอดผ่านทางปากมดลูก (transcervical CVS) โดยชิ้นเนื้อรก (placental villi) ที่ได้สามารถนำมาตรวจวินิจฉัยโรคของทารกในครรภ์ได้ เนื่องจากมีส่วนประกอบของเซลล์ทารก

ส่วนประกอบของชิ้นเนื้อรก[1]

ชิ้นเนื้อรกแบ่งออกเป็น 2 ส่วน ได้แก่

  1. Superficial layer of trophoblast: ประกอบด้วยเซลล์ cytotrophoblasts และเซลล์ syncytotrophoblasts
  2. Villous core: ประกอบด้วย stroma และเส้นเลือดที่มาจากทารก (fetally derived blood vessels)

เซลล์จากชิ้นเนื้อรกเป็นเซลล์ที่มาจากการแบ่งตัวเพื่อสร้างทารก ส่วนของรกและถุงน้ำคร่ำในระยะแรกๆ ของกระบวนการ embryogenesis ทำให้เซลล์จากชิ้นเนื้อรกอาจมีโครโมโซมที่แตกต่างจากตัวทารกได้ (confined placental mosaicism; CPM) โดยเซลล์ที่อยู่ในชั้น mesenchymal core หรือ villous core จะมี cell line ที่เป็นต้นกำเนิดในการพัฒนาไปเป็นทารกมากกว่าเซลล์ที่อยู่ในชั้น superficial cytotrophoblast layer

ข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการ

การเจาะชิ้นเนื้อรกทำเพื่อวินิจฉัยโรคทารกในครรภ์โดยมีข้อบ่งชี้หลัก 2 ข้อ ได้แก่

  1. Fetal karyotyping: การตรวจโครโมโซมจากชิ้นเนื้อรกด้วยวิธีการเพาะเลี้ยงเซลล์ (cell culture) มี 2 เทคนิค ได้แก่ การเพาะเลี้ยงเซลล์แบบ short-term culture หรือ direct preparation จะวิเคราะห์เซลล์ cytotrophoblasts ซึ่งเป็นเซลล์ที่มี mitosis จึงแบ่งตัวเร็ว และการเพาะเลี้ยงเซลล์แบบ long-term culture จะวิเคราะห์เซลล์ villous stroma ซึ่งจะมีการแบ่งตัวช้ากว่า แต่เป็นเซลล์ที่มาจากทารกมากกว่า
  2. DNA analysis for single gene defects: ชิ้นเนื้อรกสามารถนำมาสกัดให้ได้ fetal DNA เพื่อวิเคราะห์ความผิดปกติของทารกในครรภ์ เช่น α-Thalassemia, β-Thalassemia, Hemophilia A, Duchenne muscular dystrophy, congenital adrenal hyperplasia (CAH), cystic fibrosis, Fragile X syndrome เป็นต้น โดยจะได้ fetal DNA เฉลี่ยประมาณ 35 ไมโครกรัมจากการเจาะชิ้นเนื้อรกในไตรมาสแรก[2] มากกว่าปริมาณ fetal DNA ที่ได้จากการเจาะน้ำคร่ำ แต่การเจาะชิ้นเนื้อรกมีโอกาสปนเปื้อนเซลล์มารดา (maternal cell contamination) ได้มากกว่าการเจาะน้ำคร่ำ ดังนั้นการนำชิ้นเนื้อรกมาตรวจจึงต้องระมัดระวังในการแยก maternal decidua ออกไปให้หมดก่อนการนำไปใช้ตรวจวินิจฉัย

จากสถิติการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในปีพ.ศ. 2555 ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบการเจาะชิ้นเนื้อรกจำนวน 96 ราย โดยมีข้อบ่งชี้เพื่อการวินิจฉัยโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง (ร้อยละ 75), เพื่อการวินิจฉัยภาวะโครโมโซมผิดปกติของทารกในครรภ์ (ร้อยละ 10.4) และมีข้อบ่งชี้ทั้งสองข้อร่วมกัน (ร้อยละ 14.6) โดยร้อยละ 92.5 เป็นการทำหัตถการ transabdominal CVS และร้อยละ 7.5 เป็นการทำหัตถการ transcervical CVS

อายุครรภ์ที่เหมาะสมในการทำหัตถการ

การเจาะชิ้นเนื้อรกเพื่อการวินิจฉัยก่อนคลอดมักทำตั้งแต่อายุครรภ์ 10 สัปดาห์ เป็นต้นไป โดยการทำหัตถการ transabdominal CVS สามารถทำได้ตลอดการตั้งครรภ์ และเป็นทางเลือกที่ดีในการเก็บตัวอย่างเซลล์ทารกในครรภ์หากหัตถการอื่นทำได้ยาก เช่น ภาวะน้ำคร่ำน้อย (oligohydramnios) ทำให้ไม่สามารถเจาะน้ำคร่ำหรือเจาะเลือดสายสะดือทารกในครรภ์ได้อย่างปลอดภัย แต่การทำหัตถการ transcervical CVS อายุครรภ์ที่เหมาะสมอยู่ระหว่าง 10 – 14 สัปดาห์ แม้ว่าจะมีรายงานการเจาะชิ้นเนื้อรกก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ แต่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ limb reduction defects และภาวะ oromandibular hypogenesis ในทารก สาเหตุเกิดจากการบาดเจ็บต่อรกในระยะ embryonic stage ซึ่งส่งผลกระทบต่อการเจริญเติบโตของเส้นเลือดแดงส่วนปลาย (terminal arteries)[3]

ภาวะ limb reduction defects พบ 5 – 6 รายใน 10000 รายของการคลอดมีชีพ[4, 5] การเจาะชิ้นเนื้อรกในทารกอายุครรภ์ 56 – 66 วัน[6] พบรายงานอุบัติการณ์การเกิดภาวะนี้เพิ่มมากขึ้น โดยอุบัติการณ์และความรุนแรงสัมพันธ์กับอายุครรภ์ที่เจาะชิ้นเนื้อรก โดยจากรายงานการเจาะชิ้นเนื้อรกที่อายุครรภ์ 8, 9, 10, 11 และมากกว่า 12 สัปดาห์ขึ้นไปจะพบการเกิดภาวะ limb reduction defects จำนวน 11.7, 4.9, 3.8, 3.4 และ 2.3 รายต่อ 10000 รายตามลำดับ[4] รายงานการศึกษาใหญ่แบบ case control พบว่าการเจาะชิ้นเนื้อรกที่อายุครรภ์น้อยกว่า 10 สัปดาห์มีอัตราการเกิดภาวะ limb reduction defects ร้อยละ 0.2 หรือ 6 เท่ามากกว่าประชากรทั่วไป แต่การเจาะชิ้นเนื้อรกที่อายุครรภ์มากกว่าหรือเท่ากับ 10 สัปดาห์มีอัตราการเกิดภาวะนี้เพียงร้อยละ 0.07 และความผิดปกติส่วนมากไม่รุนแรง[7] ดังนั้นการเจาะชิ้นเนื้อรกตั้งแต่อายุครรภ์ 10 สัปดาห์เป็นต้นไปจึงเป็นที่ยอมรับได้ในทางปฏิบัติ

ภาวะ oromandibular hypoplasia พบ 1 รายใน 175000 รายของการคลอดมีชีพ การเจาะชิ้นเนื้อรกก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ที่ทำให้เกิดภาวะ limb reduction defects อาจพบภาวะ oromandibular hypoplasia ร่วมด้วย เรียกว่า oromandibular-limb hypogenesis syndrome[8]

การเตรียมสตรีตั้งครรภ์ก่อนการทำหัตถการ

  1. ตรวจสอบข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการ: สตรีตั้งครรภ์บางรายอาจมีข้อบ่งชี้มากกว่าหนึ่งอย่าง เช่น สตรีตั้งครรภ์อายุมากเสี่ยงต่อภาวะโครโมโซมผิดปกติของทารกในครรภ์และเป็นคู่เสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง
  2. เลือกช่องทางการทำหัตถการ: การเจาะชิ้นเนื้อรกทำได้สองช่องทาง ได้แก่ การดูดเก็บชิ้นเนื้อรกโดยใช้เข็มเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา (transabdominal CVS; TA-CVS) หรือการดูดเก็บหรือคีบตัดชิ้นเนื้อรกโดยใช้อุปกรณ์สอดผ่านทางปากมดลูก (transcervical CVS; TC-CVS) แม้ว่าในการเจาะชิ้นเนื้อรกส่วนใหญ่สามารถทำหัตถการผ่านช่องทางใดก็ได้ โดยการเลือกช่องทางการทำหัตถการขึ้นอยู่กับสตรีตั้งครรภ์และผู้ทำหัตถการ (ความถนัดและประสบการณ์) อย่างไรก็ตามร้อยละ 3 – 5 ของการเจาะชิ้นเนื้อรกจำเป็นต้องทำหัตถการผ่านทางช่องทางใดช่องทางหนึ่งเท่านั้น[9] ดังนั้นผู้ทำหัตถการจึงต้องมีความสามารถในการทำหัตถการได้ทั้งสองช่องทาง ข้อเปรียบเทียบของการทำหัตถการ transabdominal CVS และ transcervical CVS แสดงดังตารางที่ 1
ตารางที่ 1 ความแตกต่างระหว่างการทำหัตถการ transabdominal CVS (TA-CVS) และการทำหัตถการ transcervical CVS (TC-CVS)
ข้อเปรียบเทียบ TA-CVS TC-CVS

ตำแหน่งรก

  • Posterior placenta
  • Anterior และ fundal placenta

ทำได้ยาก

ทำได้ง่าย

ทำได้ง่าย

ทำได้ยาก
ปริมาณชิ้นเนื้อรกที่ได้[10] ได้ปริมาณน้อยกว่า ได้ปริมาณมากกว่า
การปนเปื้อนเซลล์มารดา[11] ปนเปื้อนมากกว่า ปนเปื้อนน้อยกว่า

ภาวะแทรกซ้อน

  • เลือดออกทางช่องคลอด[12]
  • Fetomaternal hemorrhage[13]
  • การติดเชื้อ[14]

น้อยกว่า

มากกว่า

น้อยกว่า

มากกว่า

น้อยกว่า

มากกว่า
อัตราการสูญเสียทารกในครรภ์[15] น้อยกว่า มากกว่า

 

  1. ตรวจสอบข้อห้ามในการทำหัตถการ: เช่น การติดเชื้อเอชไอวี (human immunocompromised virus; HIV infection), ภาวะแท้งคุกคาม (threatened abortion), ภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ, มีห่วงคุมกำเนิดค้างในมดลูก (presence of an intrauterine device), ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ หรือการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ, มีภาวะ Rh-negative ที่ถูกกระตุ้นแล้ว (preexisting Rh sensitization) เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีข้อห้ามจำเพาะที่แตกต่างกันระหว่างการทำหัตถการ transabdominal CVS และการทำหัตถการ transcervical CVS ดังนี้
    1. ข้อห้ามในการทำหัตถการ transabdominal CVS
  • มดลูกคว่ำหลังมาก (severe retroflexion of the uterus) ทำให้ลำไส้ของมารดาเคลื่อนตัวมาอยู่ระหว่างผนังหน้าท้องและมดลูก
  • ตำแหน่งรกอยู่ด้านหลังมาก (posterior placenta) โดยเฉพาะอย่างยิ่งอยู่ค่อนไปทางด้านล่างของมดลูก ทำให้เข้าถึงรกได้ยาก
    1. ข้อห้ามในการทำหัตถการ transcervical CVS
    • ภาวะช่องคลอดเกร็งตัวมากผิดปกติ (vaginismus)
    • ภาวะปากมดลูกตีบ (cervical stenosis)
    • ก้อนเนื้องอกที่ปากมดลูก (cervical myoma) หรือก้อนเนื้องอกที่ตัวมดลูกด้านล่าง (lower uterine segment myoma) ที่ทำให้เข้าถึงรกได้ยาก
    • ปากมดลูกอักเสบติดเชื้อ (cervical infection) หรือ ช่องคลอดอักเสบติดเชื้อ (vaginal infection) หรือมีแผลบริเวณปากช่องคลอด (genital ulcer) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง herpes infection
    • มดลูกคว่ำหน้าหรือคว่ำหลังมาก (severe anteflexion or retroflexion of the uterus) ทำให้เข้าถึงรกได้ยาก
  1. การให้ข้อมูลแก่สตรีตั้งครรภ์ คู่สมรส และญาติ: อธิบายถึงความจำเป็นในการทำหัตถการ ภาวะแทรกซ้อน ความเสี่ยงต่อการสูญเสียทารกในครรภ์ ขั้นตอนในการทำหัตถการ การปฏิบัติตัวหลังการทำหัตถการ วิธีการและระยะเวลาในการแจ้งผลการตรวจ เปิดโอกาสให้สตรีตั้งครรภ์ซักถาม ให้เวลาตัดสินใจในการเลือกทำหรือไม่ทำหัตถการโดยไม่บังคับ และให้เซ็นต์ใบยินยอมการทำหัตถการ (informed consent form)
  2. การให้ anti-D immunoglobulin: สตรีตั้งครรภ์ที่มีผลตรวจหมู่เลือด Rh (D) เป็นลบ (Rh negative) ที่ยังไม่ถูกกระตุ้น และสามีมีผลตรวจหมู่เลือด Rh เป็นบวก (Rh positive) หรือไม่ทราบผลตรวจหมู่เลือดของสามี ควรได้รับ anti-D immunoglobulin เช่น RhoGAM 50 – 300 microgram หลังการทำหัตถการเพื่อป้องกันการเกิดภาวะ rhesus isoimmunization[16]
  3. การให้ยาปฏิชีวนะ (antibiotic): ไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะก่อนการทำหัตถการ เนื่องจากอัตราการเกิดถุงน้ำคร่ำอักเสบติดเชื้อ (chorioamnionitis) หลังการทำหัตถการค่อนข้างน้อย (น้อยกว่าร้อยละ 0.5) แม้ในรายที่ทำหัตถการผ่านทางปากมดลูก[14]
  4. การให้ยาชาและยาระงับปวด (anesthesia and analgesic drugs): ในการเจาะชิ้นเนื้อรกผ่านทางหน้าท้อง จำเป็นต้องใช้ยาชาเฉพาะที่เช่น 1% lidocaine hydrochloride ฉีดบริเวณผิวหนังหน้าท้องตำแหน่งที่ต้องการเจาะ แต่หากเจาะชิ้นเนื้อรกผ่านทางปากมดลูกไม่จำเป็นต้องให้ยานอนหลับ ยากล่อมประสาท หรือยาระงับปวดก่อนหรือหลังการทำหัตถการในสตรีตั้งครรภ์ทุกราย เนื่องจากสตรีตั้งครรภ์ส่วนใหญ่มักทนอาการปวดได้หากหัตถการใช้เวลาไม่นาน แต่อาจพิจารณาให้ยาระงับปวดหลังการทำหัตถการที่ใช้เวลานาน หรือมีอาการปวดมดลูก

รูปที่ 1  แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transabdominal CVS
1a) เครื่องตรวจอัลตราซาวด์
1b) หัวตรวจอัลตราซาวด์ชนิด convex ความถี่ 3.5 MHz
1c) อัลตราซาวด์เจล
1d) ถุงพลาสติกใสปราศจากเชื้อ

P1040770

รูปที่ 2  แสดงชุดอุปกรณ์เจาะที่ใช้ในการทำหัตถการ transabdominal CVS

รูปที่ 3  แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transabdominal CVS
3a) ถุงมือปราศจากเชื้อ
3b) 10% povidone iodine solution
3c) ไม้พันสำลีสำหรับทำความสะอาดหน้าท้อง
3d) ผ้าช่อง
3e) อัลตราซาวด์เจลปราศจากเชื้อ
3f) พลาสเตอร์ปิดแผล

รูปที่ 4  แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transabdominal CVS
4a) 1% lidocaine hydrochloride
4b) เข็มฉีดยาขนาด 25G เข็มฉีดยาขนาด 20G และ เข็ม spinal needle ขนาด 20G
4c) Syringe ขนาด 3 ซีซี (สำหรับฉีดยาชา)
4d) Syringe ขนาด 10 ซีซี และ syringe with lock ขนาด 10 ซีซี
4e) Normal saline solution
4f) จาน petri dish ปราศจากเชื้อ

รูปที่ 5  แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transabdominal CVS
5a) กล้องจุลทรรศน์
5b) Syringe ขนาด 3 ซีซี
 5c) เข็มฉีดยาขนาด 25G
5d) Tissue culture medium
5e) Centrifuge tube
5f) Microcentrifuge tube

รูปที่ 6  แสดงขั้นตอนการทำหัตถการ transabdominal CVS
6a) ทำความสะอาดหน้าท้องบริเวณที่ต้องการเจาะด้วยน้ำยา 10% povidone iodine
6b) ปูผ้าช่อง
6c) หล่อลื่นด้วยอัลตราซาวด์เจลปราศจากเชื้อ
6d) หุ้มหัวตรวจอัลตราซาวด์ที่ใส่อัลตราซาวด์เจลแล้วด้วยถุงพลาสติกใสปราศจากเชื้อ
6e) เตรียมยาชา 1% lodocaine hydrochloride ปริมาณ 2 – 3 ซีซี
6f) เตรียม syringe ขนาด 10 ซีซีที่มีน้ำยาเพาะเลี้ยงเซลล์ (ในรูปใช้ syringe with lock ขนาด 10 ซีซีที่มีน้ำเกลือ) ปริมาณ 1 – 2 ซีซี

รูปที่ 7  แสดงขั้นตอนการทำหัตถการ transabdominal CVS
7a) ฉีดยาชาบนผิวหนังหน้าท้องตำแหน่งที่ต้องการเจาะ
7b) แทงเข็ม spinal needle ผ่านผนังหน้าท้องไปยังตำแหน่งรกที่เลือกไว้
7c) ถอด stylet ออก ใช้ syringe with lock ต่อกับ hub ให้แน่น
7d) ออกแรงดูด และ
7e) lock ไว้ (ในรูปใช้ syringe with lock) ขยับเข็มเข้าออกตามแนวยาวของรก 4 – 5 ครั้งแล้วดึงเข็มออก หรือ
7f) ออกแรงดูดค้างไว้ที่ซีซีที่ 10 (ในรูปใช้ syringe without lock) ขยับเข็มเข้าออกตามแนวยาวของรก 4 – 5 ครั้งแล้วดึงเข็มออก

รูปที่ 8  แสดงขั้นตอนการทำหัตถการ transabdominal CVS
8a) นำชิ้นเนื้อรกที่ได้ใน syringe เทลงในจาน petri dish
8b) ล้างและแยก maternal decidua ออกจาก chorionic villi โดยดูผ่านกล้องจุลทรรศน์
8c-8d) เก็บ chrionic villi ที่ได้ใส่หลอดทดลองที่มีน้ำยาเพาะเลี้ยงเซลล์

รูปที่ 9  แสดงภาพอัลตราซาวด์ cross-sectional view ของมดลูก
9a) ภาพอัลตราซาวด์เห็นตำแหน่งรก (PL) ที่ต้องการเจาะตามแนวยาว
9b) ภาพอัลตราซาวด์เห็นเข็ม spinal needle แทงผ่านรก (ลูกศร)

CVS_9

รูปที่ 10  แสดงปริมาณของ chorionic villi
10a) ปริมาณ 5 กรัม 10b) ปริมาณ 10 กรัม
10c) ปริมาณ 15 กรัม 10d) ปริมาณ 20 กรัม
10e) ปริมาณ 25 กรัม 10f) ปริมาณ 30 กรัม

รูปที่ 11  แสดงชุดอุปกรณ์เจาะที่ใช้ในการทำหัตถการ transcervical CVS

รูปที่ 12 แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transcervical CVS
12a) ถุงมือปราศจากเชื้อ
12b) 10% povidone iodine solution
12c) น้ำกลั่นปราศจากเชื้อ (sterile water)
12d) สำลีก้อน
12e) ผ้าช่องใหญ่
12f) ถุงคลุมขาสองข้าง

รูปที่ 13  แสดงวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transcervical CVS
13a) Long forceps
13b) Speculum
13c) Tenaculum
13d-e) Curved biopsy forceps
13f) จาน petri dish ปราศจากเชื้อ

การเตรียมวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transcervical CVS

การทำหัตถการ transcervical CVS อาจทำโดยใช้ polyethylene catheter หรือ cannula สอดผ่านปากมดลูกและใช้ negative pressure เพื่อดูดเก็บชิ้นเนื้อรก (aspiration) หรือใช้ forceps สอดผ่านปากมดลูกเพื่อคีบตัดชิ้นเนื้อรก (biopsy) การเลือกใช้อุปกรณ์ขึ้นอยู่กับความถนัดและประสบการณ์ของผู้ทำหัตถการ อย่างไรก็ตามการใช้ aspiration cannula มีโอกาสเก็บชิ้นเนื้อรกได้ในปริมาณไม่เพียงพอ (น้อยกว่า 5 มิลลิกรัม) บ่อยกว่าการใช้ forceps 3.8 เท่า และเจ็บกว่าการใช้ forceps 1.93 เท่า แต่จำนวนครั้งของการสอดเครื่องมือ (reinsertion of instruments)ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติแม้ว่าการใช้ cannula จะมีแนวโน้มเพิ่มจำนวนครั้งในการสอดเครื่องมือบ่อยกว่า forceps 2.44 เท่า ส่วนอัตราการสูญเสียทารกในครรภ์ไม่แตกต่างกัน สรุปว่าแม้จะมีหลักฐานทางการแพทย์บ่งชี้ว่าการใช้ forceps ดีกว่าการใช้ cannula แต่ยังไม่หนักแน่นพอที่จะแนะนำให้เปลี่ยนแนวทางการปฏิบัติของผู้ทำหัตถการที่คุ้นเคยกับการใช้ cannula อยู่ก่อนหน้านี้[18] การเลือกใช้อุปกรณ์จึงขึ้นอยู่กับความถนัดและประสบการณ์ของผู้ทำหัตถการเป็นหลัก ในที่นี้จะนำเสนอการทำหัตถการ transcervical CVS โดยใช้ forceps ซึ่งเป็นอุปกรณ์ที่ใช้ในหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

ตารางที่ 3 แสดงการเตรียมวัสดุอุปกรณ์ที่ใช้ในการทำหัตถการ transcervical CVS และตัวอย่างรูป
วัสดุอุปกรณ์ รูปที่
  1. เครื่องตรวจอัลตราซาวด์และหัวตรวจ
    1. เครื่องตรวจอัลตราซาวด์
    2. หัวตรวจอัลตราซาวด์ชนิด convex ความถี่ 3.5 MHz
    3. อัลตราซาวด์เจล

1a

1b

1c
  1. ชุดอุปกรณ์เจาะ
 11
    1. ถุงมือปราศจากเชื้อ
    2. 10% povidone iodine solution
    3. น้ำกลั่นปราศจากเชื้อ
    4. สำลีก้อน
    5. ผ้าช่องใหญ่ และถุงคลุมขาสองข้าง
    6. Long forceps
    7. Speculum
    8. Tenaculum
    9. Curved biopsy forceps ความยาว 30 ซม.
    10. จาน petri dish ปราศจากเชื้อ

12a

12b

12c

12d

12e,12f

13a

13b

13c

13d,13e

13f
  1. อุปกรณ์ในการคัดแยกและเก็บตัวอย่างชิ้นเนื้อรกเพื่อส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ
    1. กล้องจุลทรรศน์
    2. Syringe ขนาด 5 ซีซี จำนวน 2 อัน
    3. เข็มฉีดยาขนาด 25G ความยาว 1 นิ้ว จำนวน 2 อัน
    4. Tissue culture medium ปริมาณ 10 ซีซี
    5. Centrifuge tube ขนาด 15 ซีซี หรือ microcentrifuge tube ขนาด 1.5 ซีซี

5a

5b

5c

5d

5e, 5f

ขั้นตอนการทำหัตถการ transcervical CVS

  1. ให้สตรีตั้งครรภ์นอนหงายราบบนเตียง ตรวจอัลตราซาวด์เพื่อประเมินจำนวนทารก วัดขนาดของทารกเพื่อประเมินอายุครรภ์ ตรวจหาความผิดปกติของทารก ปริมาณน้ำคร่ำ ตำแหน่งรก ตำแหน่งปากมดลูก
  2. กำหนดทิศทาง (mapping) การสอด biopsy forceps จากปากมดลูกไปยังตำแหน่งรกที่เลือก โดยตำแหน่งรกที่เหมาะสมคือ รกที่เกาะด้านล่างของมดลูก และไม่มีแอ่งเลือดคั่งที่ชายรกด้านล่าง (รูปที่ 14a)
  3. ให้สตรีตั้งครรภ์ปัสสาวะทิ้งให้หมดก่อนการทำหัตถการ (ในกรณีมดลูกคว่ำหน้ามากๆ อาจต้องให้มีปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะในปริมาณที่พอเหมาะ) และให้สตรีตั้งครรภ์นอนบนเตียงขาหยั่งในท่า lithotomy
  4. เตรียมอุปกรณ์ด้วยเทคนิคปราศจากเชื้อ และแจ้งให้สตรีตั้งครรภ์ทราบว่ากำลังจะเริ่มทำหัตถการ
  5. เตรียมผู้ทำหัตถการ และผู้ช่วย 1 คน โดยล้างมือให้สะอาด สวมถุงมือปราศจากเชื้อ ผู้ทำหัตถการนั่งตรงกลางระหว่างขาของสตรีตั้งครรภ์ทั้งสองข้าง ผู้ช่วยยืนหรือนั่งในท่าที่ถนัดด้านข้างของเตียงใกล้กับเครื่องอัลตราซาวด์ และควรมีผู้ช่วยที่ทำหน้าที่เป็น circulating nurse จัดหาอุปกรณ์ที่ต้องการได้ทันทีอีก 1 คน (ไม่จำเป็นต้องสวมถุงมือปราศจากเชื้อ)
  6. ทำความสะอาดปากช่องคลอดของสตรีตั้งครรภ์ด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ เช่น 10% povidone iodine solution และปูผ้าช่อง (รูปที่ 15a)
  7. ใส่ speculum ให้เห็นปากมดลูกทั้งหมด ทำความสะอาดช่องคลอด และปากมดลูกด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ 10% povidone iodine solution (รูปที่ 15b)
  8. ผู้ช่วยตรวจอัลตราซาวด์ซ้ำเพื่อยืนยันตำแหน่งรก หากพบว่าตำแหน่งรกเปลี่ยนไปจากกระเพาะปัสสาวะที่โป่งขึ้นหรือมดลูกหดรัดตัว ควรให้ปัสสาวะทิ้งก่อนทำหัตถการหรือรอให้มดลูกคลายตัว แต่หากพบว่ามดลูกคว่ำหน้ามากๆ ควรรอให้มีปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะจนเบียดมดลูกมาทางด้านหลังเพื่อให้ทำหัตถการได้ง่าย
  9. ผู้ทำหัตถการใช้ biopsy forceps สอดผ่านปากมดลูกมุ่งตรงไปยังตำแหน่งรกที่เลือกไว้ (รูปที่ 15c) อาจใช้ tenaculum ช่วยจับปากมดลูกไว้หรือไม่ก็ได้ โดยปรับทิศทางของ biopsy forceps เข้าหาตำแหน่งรกที่เห็นจากภาพอัลตราซาวด์ และต้องระมัดระวังไม่ให้ปลาย biopsy forceps เลื่อนทะลุเข้าสู่โพรงน้ำคร่ำ
  10. เมื่อปลาย biopsy forceps อยู่ในตำแหน่งรกที่เหมาะสม (รูปที่ 14b) คีบตัดชิ้นเนื้อรกและค่อยๆ ดึงออกจากปากมดลูกและปากช่องคลอด (รูปที่ 15d)
  11. นำชิ้นเนื้อรกที่ได้ใส่ในจาน petri dish (รูปที่ 15e-15f) ใช้เข็มฉีดยาต่อกับ syringe ขนาด 5 ซีซีจำนวน 2 ชุด ช่วยแยก maternal decidua ออกจาก chorionic villi โดยการดูผ่านกล้องจุลทรรศน์กำลังขยายต่ำ แบ่ง chorionic villi ที่ได้ใส่หลอดทดลองที่มีน้ำยาเพาะเลี้ยงเซลล์
  12. ผู้ช่วยติดป้ายชื่อ นามสกุล เลขโรงพยาบาลของสตรีตั้งครรภ์ บนหลอดทดลองที่จะส่งตรวจ และตรวจเช็คซ้ำก่อนนำส่งห้องปฏิบัติการ
  13. หาก chorionic villi ที่ได้มีปริมาณไม่เพียงพอในการส่งตรวจ อาจจำเป็นต้องตัดเก็บชิ้นเนื้อรกซ้ำ แต่ไม่ควรมากกว่า 2 ครั้งในการตัดชิ้นเนื้อรกแต่ละครั้ง หากทำไม่ได้ควรหยุดการทำหัตถการ และนัดใหม่อีก 1 สัปดาห์
  14. เช็ดทำความสะอาดปากมดลูก (ถ้าใช้ tenacultum ให้ถอดออกและกดหยุดเลือดด้วยสำลี) และถอด speculum ออก
  15. สังเกตภาวะแทรกซ้อน (immediate complications) และบันทึกไว้หลังทำหัตถการ เช่น เลือดออกจากช่องคลอด (vaginal bleeding), ก้อนเลือดคั่งในรก (placental hematoma), ปวดเกร็งมดลูก (uterine cramping)
  16. แจ้งให้สตรีตั้งครรภ์ทราบว่าทำหัตถการเสร็จสิ้น แนะนำให้นอนพักเพื่อสังเกตภาวะแทรกซ้อนประมาณ 30 นาที หากปกติดีอนุญาตให้กลับบ้าน แนะนำให้งดการทำงานหนักและงดเพศสัมพันธ์อย่างน้อย 24 – 48 ชั่วโมง นัดมาฟังผลการตรวจโดยหากมีอาการผิดปกติให้มาพบแพทย์ก่อนนัด

รูปที่ 14 แสดงภาพอัลตราซาวด์ sagittal view ของมดลูก
14a) ภาพอัลตราซาวด์เห็นตำแหน่งรกที่ต้องการเจาะ (PL) เกาะด้านหลังของมดลูก ใกล้ปากมดลูก (*)
14b) ภาพอัลตราซาวด์เห็น biopsy forceps อยู่ในรก (ลูกศร)

รูปที่ 15 แสดงขั้นตอนการทำหัตถการ transcervical CVS
15a) ทำความสะอาดปากช่องคลอดด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ และปูผ้าช่อง
15b) ใส่ speculum ให้เห็นปากมดลูกทั้งหมด
15c) สอด biopsy forceps ผ่านปากมดลูกไปยังรก โดยสังเกตภาพจากอัลตราซาวด์
15d) คีบตัดชิ้นเนื้อรกและค่อยๆ ดึง biopsy forceps ออกจากปากมดลูก
15e-f) นำชิ้นเนื้อรกที่ได้ (ลูกศร) ใส่ในจาน petri dish

ภาวะแทรกซ้อนจากการทำหัตถการ

  1. ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด (vaginal bleeding): เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยที่สุด โดยพบหลังการทำหัตถการ transcervical CVS ได้บ่อยกว่า transabdominal CVS โดยการทำหัตถการ transcervical CVS พบภาวะเลือดออกกะปริบกะปรอยทางช่องคลอด (vaginal spotting) ได้ประมาณร้อยละ 20 – 30 และภาวะเลือดออกทางช่องคลอด (vaginal bleeding) ได้ร้อยละ 7 – 10 ซึ่งสัมพันธ์กับการใช้ tenaculum ส่วนการทำ transabdominal CVS พบภาวะเลือดออกทางช่องคลอดน้อยกว่าร้อยละ 1[19]

จากรายงานการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบภาวะเลือดออกทางช่องคลอดหลังการทำหัตถการ transcervical CVS ร้อยละ 10.9 และพบหลังการทำหัตถการ transabdominal CVS ร้อยละ 0.5 โดยส่วนใหญ่มีปริมาณเลือดที่ออกไม่มาก[12]

  1. ภาวะเลือดออกในรก (subchorionic hematoma): พบได้ร้อยละ 4 หลังการทำหัตถการ transcervical CVS[20, 21] ส่วนใหญ่หายได้เองภายในเวลาหลายสัปดาห์ เกิดจากการใส่ biopsy forceps หรือ catheter ลึกเกินไปยังชั้น decidua basalis ที่มีเส้นเลือดอยู่มาก หรือการตัดชิ้นเนื้อรกบริเวณที่เป็น placental lakes[22]
  2. เลือดทารกเข้าสู่กระแสเลือดมารดา (fetomaternal hemorrhage): วินิจฉัยได้จากการเพิ่มขึ้นของ alpha-fetoprotein (AFP) ในกระแสเลือดมารดาหลังการทำหัตถการ โดยร้อยละ 50 ของการเจาะชิ้นเนื้อรกวินิจฉัยว่าน่าจะมีเลือดทารกจะเข้าสู่กระแสเลือดมารดา[23] การทำหัตถการ transabdominal CVS พบภาวะ fetomaternal hemorrhage ได้มากกว่า transcervical CVS โดยพบปริมาณเลือดทารกที่เข้าสู่กระแสเลือดมารดาอย่างน้อย 0.1 ซีซีหลังการทำหัตถการ transabdominal CVS ร้อยละ 18 และหลังการทำหัตถการ transcervical CVS ร้อยละ 5[24] แม้ว่าเลือดทารกที่เข้าสู่กระแสเลือดมารดาจะมีปริมาณน้อย แต่ส่งผลทำให้มารดาที่มีหมู่เลือด Rh negative ที่ไม่เคยถูกกระตุ้น สร้าง anti-D antibody ขึ้นได้ และกระตุ้นทำให้เกิดภาวะ Rh immunization รุนแรงมากขึ้นในการตั้งครรภ์ที่มารดาเคยถูกกระตุ้นแล้ว (preexisting Rh sensitization)[13] และหากเลือดทารกเข้าสู่กระแสเลือดมารดาปริมาณมาก อาจส่งผลให้ทารกซีดจนเสียชีวิตได้
  3. การติดเชื้อ (infection): พบน้อยกว่าร้อยละ 0.5 ได้แก่ chorioamnionitis, septic shock, peritonitis จากเข็มเจาะทะลุผ่านลำไส้มารดา (maternal intestinal perforation) เป็นต้น โดยพบอัตราการติดเชื้อหลังการทำหัตถการ transcervical CVS มากกว่า transabdominal CVS[14]
  4. น้ำคร่ำรั่ว (amniotic fluid leakage): พบน้อยมากและส่วนมากเป็นชั่วคราว แต่อาจทำให้เกิดภาวะน้ำคร่ำน้อยในไตรมาสสองได้[19, 25]

จากรายงานการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบภาวะน้ำคร่ำรั่วร้อยละ 0.3 โดยส่วนใหญ่หยุดได้เอง และไม่มีผลต่อผลลัพธ์การตั้งครรภ์[12]

การสูญเสียทารกจากการทำหัตถการ

อัตราการสูญเสียทารกจากการทำหัตถการ transabdominal CVS พบร้อยละ 0.7 ภายใน 14 วันหลังการทำหัตถการ ร้อยละ 1.3 ภายใน 30 วันหลังการทำหัตถการ และร้อยละ 2 ตลอดการตั้งครรภ์[26] โดยอัตราการสูญเสียทารกหลังการทำหัตถการ transabdominal CVS ไม่แตกต่างจากอัตราการสูญเสียทารกหลังการทำหัตถการ amniocentesis[15] แต่อัตราการสูญเสียทารกหลังการทำหัตถการ transcervical CVS พบมากกว่าอัตราการสูญเสียทารกหลังการทำหัตถการ amniocentesis อย่างมีนัยสำคัญ (เพิ่มขึ้นร้อยละ 3.5 หรือ 1.5 – 1.7 เท่า)[14, 15, 27]

ปัจจัยสำคัญ (นอกเหนือไปจาก sampling route) ที่มีผลทำให้อัตราการสูญเสียทารกเพิ่มมากขึ้น ได้แก่

  • จำนวนครั้งของการแทงเข็ม: โดยมีรายงานการศึกษาพบอัตราการสูญเสียทารกเพิ่มขึ้นหากแทงเข็มหรือสอด catheter ผ่านปากมดลูกมากกว่าหรือเท่ากับ 3 ครั้งขึ้นไป[19, 28]
  • ประสบการณ์ของผู้ทำหัตถการ: ภาวะแทรกซ้อนหลังการทำหัตถการมักพบบ่อยขึ้นสัมพันธ์กับทักษะและประสบการณ์ของผู้ทำหัตถการ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการทำหัตถการ transcervical CVS ที่มีความยากกว่า transabdominal CVS[29] จากรายงานการศึกษาตั้งแต่ปีค.ศ. 1983 พบว่าการทำหัตถการในยุคเริ่มแรกพบอัตราการสูญเสียทารกในครรภ์ร้อยละ 4.4 และค่อยๆ ลดลงเหลือร้อยละ 1.9 ภายในระยะเวลา 20 ปีหลังจากนั้น[30] แสดงให้เห็นถึงประสบการณ์ที่มากขึ้นส่งผลต่ออัตราการสูญเสียทารกในครรภ์ ดังนั้นการฝึกปฏิบัติเพื่อเพิ่มทักษะและความชำนาญในการทำหัตถการจึงมีความจำเป็นอย่างยิ่ง (รายละเอียดเพิ่มเติมในบทที่ 7 การฝึกปฏิบัติการทำหัตถการวินิจฉัยก่อนคลอด)

จากรายงานการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบอัตราการสูญเสียทารกในครรภ์ร้อยละ 0.8 โดยพบหลังการทำหัตถการ transabdominal CVS ร้อยละ 0.4 และพบหลังการทำหัตถการ transcervical CVS ร้อยละ 2.2[12]

อัตราความสำเร็จของการเจาะชิ้นเนื้อรก

การเจาะชิ้นเนื้อรกเพื่อตรวจวินิจฉัยโครโมโซมของทารกในครรภ์ให้ผลร้อยละ 97 – 99 มีเพียงประมาณร้อยละ 1 ที่จำเป็นต้องตรวจซ้ำด้วยการเจาะน้ำคร่ำหรือการเจาะเลือดสายสะดือทารกในครรภ์[10, 11, 19] โดยมีสาเหตุจากผลการตรวจโครโมโซมเป็น mosaic หรือผลก้ำกึ่ง (ร้อยละ 76) จากการเพาะเลี้ยงเซลล์ไม่ขึ้น (ร้อยละ 21) และภาวะ maternal cell contamination (ร้อยละ 3)[11] หัตถการส่วนใหญ่ทั้ง transabdominal CVS และ transcervical CVS (ร้อยละ 97 – 100) เจาะได้สำเร็จในครั้งแรก และจากการแทงเข็มหรือสอด biopsy forceps เพียงครั้งเดียว[10, 20, 28, 31]

จากรายงานการศึกษาการเจาะชิ้นเนื้อรกจำนวน 636 รายของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบว่าร้อยละ 3.4 ของการเจาะชิ้นเนื้อรกทั้งหมดไม่สามารถให้ผลการตรวจได้และจำเป็นต้องตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดซ้ำในไตรมาสสอง โดยพบว่าเกิดจากผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการให้ผลก้ำกึ่งหรือเพาะเลี้ยงเซลล์ไม่ขึ้นร้อยละ 2.8 จากการศึกษานี้พบว่าการเจาะชิ้นเนื้อรกทุกรายประสบความสำเร็จในการนัดเจาะครั้งนั้นโดยร้อยละ 89.6 เจาะได้สำเร็จจากการแทงเข็มหรือสอด biopsy forceps เพียงครั้งเดียว และมีเพียงร้อยละ 0.6 ที่จำเป็นต้องแทงเข็มหรือสอด biopsy forceps มากถึง 3 ครั้ง[12]

ภาวะ confined placental mosaicism

คือความผิดปกติของโครโมโซมที่พบเฉพาะในรก แต่ทารกมีโครโมโซมปกติ เป็นสาเหตุหนึ่งที่พบได้บ่อยของการวินิจฉัยโครโมโซมทารกในครรภ์ผิดพลาดจากการเจาะชิ้นเนื้อรก สามารถอธิบายได้จาก 2 กระบวนการดังนี้ [9]

  1. meiotic error: โดยภาวะ trisomy เกิดจากการแบ่งตัวผิดปกติในระยะ meiotic ต่อมาหากเซลล์ aneuploid บางเซลล์เกิดการสูญเสีย trisomic chromosome ไป 1 ตัว (anaphase lag) ระหว่างการแบ่งตัวในระยะ mitotic จะทำให้เกิด mosaic morula ซึ่งประกอบด้วยเซลล์ปกติที่เป็น disomy และเซลล์ผิดปกติที่เป็น trisomy (สัดส่วนของเซลล์ trisomy จะพบจำนวนมากขึ้นสัมพันธ์กับการแบ่งตัวที่เกิดขึ้นช้าจากการแบ่งตัวครั้งที่สองหรือครั้งต่อๆ มา) โดยในระยะ 32 – 64 เซลล์ของตัวอ่อนนั้น มีเพียง 3 – 4 เซลล์จะเป็นต้นกำเนิดของ embryo ส่วนเซลล์ที่เหลือจะเป็นต้นกำเนิดของ extraembryonic tissue ทำให้เซลล์ trisomy ส่วนใหญ่พัฒนาไปเป็นรก (trophoblast cell line) ส่วนเซลล์ disomy พัฒนาไปเป็นทารก (fetal cell line) เกิดภาวะ confined placental mosaicism ขึ้น
  2. mitotic error: โดยภาวะ trisomy เกิดจากการแบ่งตัวผิดปกติในระยะ mitotic postzygotic ทำให้เกิดภาวะ mosaicism ขึ้นใน morula หรือ blastocyst ซึ่งประกอบด้วยเซลล์ผิดปกติที่เป็น trisomy และเซลล์ปกติที่เป็น disomy (สัดส่วนของเซลล์ trisomy จะขึ้นอยู่กับเวลาที่เกิดภาวะ nondisjunction) หากการแบ่งตัวผิดปกติเกิดขึ้นในระยะที่เซลล์ตัวอ่อนมี differentiation เพื่อพัฒนาไปเป็น inner cell mass หรือ outer cell mass แล้วจะทำให้เกิดความผิดปกติของโครโมโซมใน cell line เดียวเท่านั้น

ภาวะ confined placental mosaicism มีความสำคัญต่อการตั้งครรภ์ดังนี้

  1. การวินิจฉัยภาวะ uniparental disomy: ภาวะ meiotic rescue ทำให้เกิดภาวะ uniparental disomy ได้ เนื่องจากเซลล์ที่เป็น trisomy มีโครโมโซมสองตัวที่มาจากบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่ง และโครโมโซมอีกตัวมาจากอีกคนหนึ่ง โดยมีโอกาสหนึ่งในสามที่ทำให้โครโมโซมคู่นั้นมาจากบิดาหรือมารดาคนเดียวกันหรือเรียกว่า uniparental disomy ตัวอย่างเช่น Prader-Willi syndrome ซึ่งเกิดจากภาวะ uniparental paternal disomy ของโครโมโซมคู่ที่ 15 หรือ Angelman syndrome ซึ่งเกิดจากภาวะ uniparental maternal disomy การเจาะชิ้นเนื้อรกพบภาวะ confined placental mosaicism ของโครโมโซมคู่ที่ 15 อาจทำให้สงสัยว่ามีภาวะ uniparental disomy ในตัวทารกและนำไปสู่การวินิจฉัยต่อไป[32] ดังนั้นหากตรวจพบ trisomy 15 จากการเจาะชิ้นเนื้อรก จึงควรเจาะน้ำคร่ำหรือเจาะเลือดสายสะดือทารกในครรภ์เพื่อวินิจฉัยว่าทารกมีภาวะ uniparental disomy หรือไม่ นอกจากโครโมโซมคู่ที่ 15 แล้วยังมีโครโมโซมคู่อื่นที่อาจส่งผลต่อทารกได้หากเกิดภาวะ uniparental disomy ได้แก่ โครโมโซมคู่ที่ 7, 11, 14 และ 22[9]
  2. ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction): ภาวะ confined placental mosaicism สามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของรก และนำไปสู่การเกิดภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ได้โดยไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด[33, 34] โดยผลกระทบต่อการทำงานของรกจะเกิดขึ้นจำกัดเฉพาะโครโมโซมบางคู่ ตัวอย่างเช่น ภาวะ confined placental mosaicism ของโครโมโซมคู่ที่ 16 จะทำให้เกิด severe fetal growth restriction, prematurity และ perinatal death ได้[35]

ภาวะ mosaicism พบประมาณร้อยละ 1 – 2 จากการตรวจชิ้นเนื้อรก แต่ยืนยันผลในทารกเพียงร้อยละ 10 – 40 ของการตรวจพบทั้งหมด[10, 11, 34] โดยทั่วไปหากภาวะ mosaicism จำกัดอยู่เฉพาะในรก (confined placental mosaicism) พัฒนาการของทารกในครรภ์จะปกติ แต่หากภาวะ mosaicism พบในตัวทารกด้วยอาจส่งผลต่อ phenotype ของทารกได้ โดยหากตรวจพบภาวะ mosaicism จากการตรวจชิ้นเนื้อรกด้วยวิธี long-term culture ซึ่งวิเคราะห์โครโมโซมจากเซลล์ใน villous core ของชิ้นเนื้อรกจะสะท้อนถึงภาวะ true fetal mosaicism มากกว่าการตรวจพบภาวะ mosaicism จากการตรวจชิ้นเนื้อรกด้วยวิธี direct preparation ซึ่งวิเคราะห์โครโมโซมจากเซลล์ cytotrophoblasts

จากรายงานการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบภาวะ mosaicism ร้อยละ 1 จากการตรวจโครโมโซมจากชิ้นเนื้อรกจำนวน 304 ราย โดยพบภาวะ mosaicism ของ sex chromosome หนึ่งราย และภาวะ mosaisism ของโครโมโซมคู่ที่ 13 หนึ่งรายซึ่งไม่พบความผิดปกติจากการตรวจอัลตราซาวด์และได้ตรวจยืนยันผลโครโมโซมในไตรมาสสองพบว่าปกติ ส่วนอีกหนึ่งรายพบภาวะ mosaicism ของโครโมโซมคู่ที่ 7 และตรวจอัลตราซาวด์พบภาวะ cystic hygroma จึงยุติการตั้งครรภ์โดยไม่ได้ตรวจยืนยันผลโครโมโซม[12]

ดังนั้นหากพบภาวะ mosaicism จากการเจาะชิ้นเนื้อรก แนะนำให้ทางเลือกแก่สตรีตั้งครรภ์ในการเจาะน้ำคร่ำ การตัดสินใจยุติการตั้งครรภ์ไม่ควรยึดตามผลการตรวจจากการเจาะชิ้นเนื้อรกเพียงอย่างเดียว ในกรณีที่ผลการตรวจชิ้นเนื้อรกเป็น mosaicism ของ sex chromosome, polyploidy, marker chromosome, structural rearrangement หรือ trisomy โดยที่ผลการตรวจยืนยันจากการเจาะน้ำคร่ำเป็น euploid และการตรวจอัลตราซาวด์ไม่พบความผิดปกติของทารกในครรภ์ ควรให้ความมั่นใจแก่สตรีตั้งครรภ์ว่าทารกปกติ แม้ว่าจะไม่สามารถรับประกันได้ว่าทารกจะปกติทุกราย เนื่องจากผลการตรวจโครโมโซมที่ปกติจากการเจาะน้ำคร่ำอาจเกิดจากภาวะ uniparental disomy ดังกล่าวข้างต้น หรือเป็นผลจาก false negative result ได้ ดังนั้นอาจพิจารณาตรวจติดตามด้วยการตรวจอัลตราซาวด์เป็นระยะ หรือตรวจโครโมโซมจากเลือดสายสะดือทารกในครรภ์เพื่อยืนยันผลในสตรีตั้งครรภ์บางราย

ภาวะปนเปื้อนเซลล์มารดา (maternal cell contamination)

ตัวอย่างชิ้นเนื้อรกที่เก็บได้ส่วนมากจะประกอบด้วย placental villi และ maternal decidua แม้ว่าจะล้างและคัดแยกเฉพาะ villi ภายใต้กล้องจุลทรรศน์ เซลล์ของมารดายังมีโอกาสปนเปื้อนและเจริญเติบโตได้ดีระหว่างการเพาะเลี้ยง ส่งผลให้ผลการตรวจโครโมโซมจากชิ้นเนื้อรกพบ 2 cell lines หรือพบ 1 cell line ที่เป็นโครโมโซมของมารดาเนื่องจากเป็น false negative result จากการที่เซลล์ของมารดาเจริญเติบโตดีกว่าเซลล์ของทารกโดยสมบูรณ์ อัตราการพบภาวะ maternal cell contamination ประมาณร้อยละ 1 – 3 ของการเจาะชิ้นเนื้อรกทั้งหมด[11] จากรายงานการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบภาวะนี้ร้อยละ 0.3 จากจำนวนการเจาะชิ้นเนื้อรกทั้งหมด 636 ราย[12] โดยปัจจัยที่ส่งผลต่อการพบภาวะ maternal cell contamination ได้แก่

  • เทคนิคการตรวจโครโมโซม: การตรวจโครโมโซมจากชิ้นเนื้อรกด้วยวิธี direct preparation เชื่อว่าสามารถป้องกันการแปลผลผิดพลาดจากภาวะ maternal cell contamination ได้ ขณะที่การตรวจด้วยวิธี long-term culture พบอัตราการเกิดภาวะ maternal cell contamination ได้ร้อยละ 1.8 – 4[11] ดังนั้นอาจจำเป็นต้องตรวจโครโมโซมทั้งสองวิธีในตัวอย่างชิ้นเนื้อรกแต่ละตัวอย่าง
  • ช่องทางการเจาะชิ้นเนื้อรก: การทำหัตถการ transabdominal CVS จะพบอัตราการเกิดภาวะ maternal cell contamination มากกว่า transcervical CVS[11]
  • ปริมาณชิ้นเนื้อรกที่เจาะได้: การเจาะชิ้นเนื้อรกที่ได้ปริมาณน้อย ทำให้คัดแยกเฉพาะ villi ยาก ได้ปริมาณ villi น้อย ส่งผลให้เซลล์ของมารดาที่มีสัดส่วนมากกว่ามีโอกาสเจริญเติบโตได้ดีกว่าระหว่างการเพาะเลี้ยงเซลล์ ดังนั้นหากการเจาะชิ้นเนื้อรกได้ villi ปริมาณน้อยในการเจาะครั้งแรก ควรเจาะครั้งที่สองเพื่อเก็บชิ้นเนื้อรกเพิ่ม
  • การคัดแยก chorionic villi: การคัดแยกเฉพาะ villi ภายใต้กล้องจุลทรรศน์ ควรคัดเลือกเฉพาะ villus ที่ชัดเจนจริงๆ เช่น villus ที่ครบสมบูรณ์ทั้งส่วน โดยทิ้งส่วนที่ไม่แน่ใจว่าเป็น villus เช่น เศษชิ้นเนื้อเล็กๆ หรือ villus ที่มี decidua ติดอยู่ ซึ่งมีโอกาสเกิดภาวะ maternal cell contamination ได้มากกว่า

References

1. Dunk C, Huppertz B, Kingdom J. Development of the placenta and its circulation. In: Rodeck CH, Whittle MJ, editors. Fetal Medicine: Basic Science and Clinical Practice. 2nd ed. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. p. 69-96.

2. Old JM. Hemoglobinopathies. In: Rodeck CH, Whittle MJ, editors. Fetal Medicine: Basic Science and Clinical Practice. 2nd ed. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2009. p. 331-343.

3. van der Zee DC, Bax KM, Vermeij-Keers C. Maternoembryonic transfusion and congenital malformations. Prenat Diagn 1997;17:59-69.

4. Evaluation of chorionic villus sampling safety: WHO/PAHO consultation on CVS. Prenat Diagn 1999;19:97-99.

5. Froster-Iskenius UG, Baird PA. Limb reduction defects in over one million consecutive livebirths. Teratology 1989;39:127-135.

6. Firth HV, Boyd PA, Chamberlain P, MacKenzie IZ, Lindenbaum RH, Huson SM. Severe limb abnormalities after chorion villus sampling at 56-66 days’ gestation. Lancet 1991;337:762-763.

7. Olney RS, Khoury MJ, Alo CJ, Costa P, Edmonds LD, Flood TJ, et al. Increased risk for transverse digital deficiency after chorionic villus sampling: results of the United States Multistate Case-Control Study, 1988-1992. Teratology 1995;51:20-29.

8. Firth HV, Boyd PA, Chamberlain PF, MacKenzie IZ, Morriss-Kay GM, Huson SM. Analysis of limb reduction defects in babies exposed to chorionic villus sampling. Lancet 1994;343:1069-1071.

9. Wapner RJ, Jenkins TM, Khalek N. Prenatal diagnosis of congenital disorders. In: Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 221-274.

10. Brambati B, Tului L, Cislaghi C, Alberti E. First 10,000 chorionic villus samplings performed on singleton pregnancies by a single operator. Prenat Diagn 1998;18:255-266.

11. Ledbetter DH, Zachary JM, Simpson JL, Golbus MS, Pergament E, Jackson L, et al. Cytogenetic results from the U.S. Collaborative Study on CVS. Prenat Diagn 1992;12:317-345.

12. Laksanavilai U, Piyamongkol W, Sirichotiyakul S, Tongprasert F, Luewan S, Srisupundit K. Chorionic Villous Sampling: Experience of 636 Cases. J Med Assoc Thai 2013;96:383-388.

13. Moise KJ, Jr., Carpenter RJ, Jr. Increased severity of fetal hemolytic disease with known rhesus alloimmunization after first-trimester transcervical chorionic villus biopsy. Fetal Diagn Ther 1990;5:76-78.

14. Lippman A, Tomkins DJ, Shime J, Hamerton JL. Canadian multicentre randomized clinical trial of chorion villus sampling and amniocentesis. Final report. Prenat Diagn 1992;12:385-408.

15. Smidt-Jensen S, Permin M, Philip J, Lundsteen C, Zachary JM, Fowler SE, et al. Randomised comparison of amniocentesis and transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Lancet 1992;340:1237-1244.

16. ACOG practice bulletin. Prevention of Rh D alloimmunization. Number 4, May 1999 (replaces educational bulletin Number 147, October 1990). Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynaecol Obstet 1999;66:63-70.

17. Sonek J, Nicolaides K, Sadowsky G, Foley M, O’Shaughnessy R. Articulated needle guide: report on the first 30 cases. Obstet Gynecol 1989;74:821-823.

18. Young C, von Dadelszen P, Alfirevic Z. Instruments for chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev;1:CD000114.

19. Rhoads GG, Jackson LG, Schlesselman SE, de la Cruz FF, Desnick RJ, Golbus MS, et al. The safety and efficacy of chorionic villus sampling for early prenatal diagnosis of cytogenetic abnormalities. N Engl J Med 1989;320:609-617.

20. Jahoda MG, Pijpers L, Reuss A, Los FJ, Wladimiroff JW, Sachs ES. Evaluation of transcervical chorionic villus sampling with a completed follow-up of 1550 consecutive pregnancies. Prenat Diagn 1989;9:621-628.

21. Brambati B, Oldrini A, Ferrazzi E, Lanzani A. Chorionic villus sampling: an analysis of the obstetric experience of 1,000 cases. Prenat Diagn 1987;7:157-169.

22. Liu DT, Agbaje R, Preston C, Savage J. Intraplacental sonolucent spaces: incidences and relevance to chorionic villus sampling. Prenat Diagn 1991;11:805-808.

23. Blakemore KJ, Baumgarten A, Schoenfeld-Dimaio M, Hobbins JC, Mason EA, Mahoney MJ. Rise in maternal serum alpha-fetoprotein concentration after chorionic villus sampling and the possibility of isoimmunization. Am J Obstet Gynecol 1986;155:988-993.

24. Smidt-Jensen S, Philip J, Zachary JM, Fowler SE, Norgaard-Pedersen B. Implications of maternal serum alpha-fetoprotein elevation caused by transabdominal and transcervical CVS. Prenat Diagn 1994;14:35-45.

25. Cheng EY, Luthy DA, Hickok DE, Hollenbach KA, Resta RG, Mahony BS, et al. Transcervical chorionic villus sampling and midtrimester oligohydramnios. Am J Obstet Gynecol 1991;165:1063-1068.

26. Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol 2007;110:687-694.

27. Medical Research Council European trial of chorion villus sampling. MRC working party on the evaluation pf chorion villus sampling. Lancet 1991;337:1491-1499.

28. Williams J, 3rd, Wang BB, Rubin CH, Aiken-Hunting D. Chorionic villus sampling: experience with 3016 cases performed by a single operator. Obstet Gynecol 1992;80:1023-1029.

29. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart ED, Waldee JK. An evaluation of the chorionic villus sampling learning curve. Am J Obstet Gynecol 1990;163:917-922.

30. Caughey AB, Hopkins LM, Norton ME. Chorionic villus sampling compared with amniocentesis and the difference in the rate of pregnancy loss. Obstet Gynecol 2006;108:612-616.

31. Nicolaides K, Brizot Mde L, Patel F, Snijders R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at 10-13 weeks’ gestation. Lancet 1994;344:435-439.

32. Purvis-Smith SG, Saville T, Manass S, Yip MY, Lam-Po-Tang PR, Duffy B, et al. Uniparental disomy 15 resulting from “correction” of an initial trisomy 15. Am J Hum Genet 1992;50:1348-1350.

33. Kalousek DK, Howard-Peebles PN, Olson SB, Barrett IJ, Dorfmann A, Black SH, et al. Confirmation of CVS mosaicism in term placentae and high frequency of intrauterine growth retardation association with confined placental mosaicism. Prenat Diagn 1991;11:743-750.

34. Johnson A, Wapner RJ, Davis GH, Jackson LG. Mosaicism in chorionic villus sampling: an association with poor perinatal outcome. Obstet Gynecol 1990;75:573-577.

35. Yong PJ, Barrett IJ, Kalousek DK, Robinson WP. Clinical aspects, prenatal diagnosis, and pathogenesis of trisomy 16 mosaicism. J Med Genet 2003;40:175-182.

Read More
Theera Tongsong24/12/2021

Invasive Prenatal Diagnosis: Introduction

บทนำ : Introduction

 

การทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอด (invasive prenatal diagnosis procedures) ได้ถูกริเริ่มมานานอย่างน้อย 40 ปี จนถึงปัจจุบันถือเป็นภาระงานหลักที่สำคัญยิ่งของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญสาขาเวชศาสตร์มารดาและทารกเพื่อตรวจวินิจฉัยโรคหรือภาวะต่างๆ ของทารกในครรภ์ ซึ่งได้รับการพัฒนาอย่างต่อเนื่องจนสามารถวินิจฉัยโรคจำนวนมากได้อย่างแม่นยำ ปลอดภัย และทำเป็นกิจวัตรในการฝากครรภ์ที่มีความเสี่ยง

หัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอดที่แพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปควรทราบถึงข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการ หลักการในการทำหัตถการ ภาวะแทรกซ้อน และอัตราการสูญเสียทารกภายหลังการทำหัตถการ ได้แก่ การเจาะชิ้นเนื้อรก (chorionic villus sampling; CVS) การเจาะน้ำคร่ำ (amniocentesis) และ การเจาะเลือดสายสะดือทารกในครรภ์ (cordocentesis) เพื่อสามารถส่งต่อสตรีตั้งครรภ์ที่มีข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการดังกล่าวมายังสถานพยาบาลที่เปิดให้บริการการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอด สำหรับแพทย์ผู้เชี่ยวชาญสาขาเวชศาสตร์มารดาและทารกซึ่งถือเป็นผู้ให้บริการ มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องทราบรายละเอียดในทุกแง่มุมของการทำหัตถการทั้ง 3 ชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเทคนิควิธีการทำหัตถการ และสามารถทำหัตถการสำเร็จได้อย่างปลอดภัยต่อมารดาและทารกในครรภ์ สำหรับเทคนิคการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอดที่ทำน้อยมาก ได้แก่ การตัดชิ้นเนื้อทารกในครรภ์ (fetal tissue biopsy) เช่น ผิวหนัง, กล้ามเนื้อ, ตับ และการเจาะเลือดจากหัวใจทารกในครรภ์ (fetal cardiocentesis) จะไม่กล่าวถึงในที่นี้

ก่อนการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอด สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรส (หรือญาติ) ควรได้รับข้อมูลและคำปรึกษาแนะนำจนมีความเข้าใจอย่างแท้จริง ซึ่งเป็นขั้นตอนที่มีความสำคัญอย่างมากก่อนการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอดทุกครั้ง โดยมีหัวข้อที่จำเป็นต้องให้คำปรึกษาแนะนำดังต่อไปนี้

  1. วัตถุประสงค์ของการทำหัตถการ
    • ตรวจสอบข้อบ่งชี้และความจำเป็นในการทำหัตถการ สตรีตั้งครรภ์บางรายอาจมีข้อบ่งชี้มากกว่าหนึ่งอย่าง เช่น สตรีตั้งครรภ์อายุมากเสี่ยงต่อภาวะโครโมโซมผิดปกติของทารกในครรภ์และเป็นคู่เสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง ในทางกลับกันสตรีตั้งครรภ์บางรายอาจไม่มีความจำเป็นต้องทำหัตถการ เช่น มีประวัติลูกคนก่อนปากแหว่งเพดานโหว่โดยมีผลโครโมโซมปกติ เป็นต้น
    • หลักการในการทำหัตถการ เช่น การเจาะชิ้นเนื้อรกเพื่อให้ได้ตัวอย่างรกไปตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการ (ต้องแจ้งว่าจะนำไปตรวจอะไรบ้าง เช่น โครโมโซมทารก และ ตรวจวิเคราะห์ดีเอ็นเอของโรคธาลัสซีเมีย เป็นต้น)
    • ตรวจสอบข้อห้ามในการทำหัตถการ เช่น การติดเชื้อเอชไอวี (human immunocompromised virus; HIV infection), ภาวะแท้งคุกคาม (threatened abortion) หรือ ภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ, ภาวะเกร็ดเลือดต่ำ หรือการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เป็นต้น
  2. ขั้นตอนการทำหัตถการ ควรแจ้งให้สตรีตั้งครรภ์ทราบคร่าวๆ ถึงเหตุการณ์ที่จะเกิดขึ้นระหว่างการทำหัตถการเพื่อลดความวิตกกังวล เช่น
  • ขั้นตอนที่หนึ่ง : ตรวจอัลตราซาวด์เพื่อประเมินทารกในครรภ์ โดยขั้นตอนนี้อาจอนุญาตให้คู่สมรสได้อยู่กับสตรีตั้งครรภ์
  • ขั้นตอนที่สอง : ผู้ทำหัตถการและผู้ช่วยจะเตรียมอุปกรณ์ และถามความพร้อมของสตรีตั้งครรภ์ก่อนทำหัตถการ
  • ขั้นตอนที่สาม : ระหว่างการทำหัตถการสตรีตั้งครรภ์อาจรู้สึกเย็นที่ผิวหนังขณะทำความสะอาดหน้าท้องด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อ อาจรู้สึกเจ็บเล็กน้อยขณะฉีดยาชา อาจรู้สึกปวดมดลูกขณะเข็มแทงทะลุผ่านมดลูก เป็นต้น ควรขอความร่วมมือสตรีตั้งครรภ์ด้วยการขยับตัวให้น้อยที่สุด และหลีกเลี่ยงการไอ จาม หรือเกร็งกล้ามเนื้อหน้าท้อง
  • ขั้นตอนที่สี่ : หลังการทำหัตถการสตรีตั้งครรภ์จะได้พักเพื่อสังเกตอาการและภาวะแทรกซ้อนประมาณ 20 – 30 นาทีในสถานที่ที่จัดไว้ให้
  1. ความเสี่ยงของการทำหัตถการ
    • อัตราการสูญเสียทารกในครรภ์
    • ภาวะแทรกซ้อนของการทำหัตถการ การสังเกตอาการผิดปกติและการปฏิบัติตัวเมื่อมีภาวะแทรกซ้อนเกิดขึ้น เช่น มาพบแพทย์ก่อนนัดเมื่อมีน้ำเดิน หรือรู้สึกลูกไม่ดิ้น
  2. เวลาที่ใช้ในการรอผลตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการ เช่น การเจาะน้ำคร่ำเพื่อตรวจโครโมโซมทารกใช้เวลารอผล 3 – 4 สัปดาห์ เป็นต้น และควรแจ้งวิธีการรับผลการตรวจด้วย
  3. ความแม่นยำและข้อจำกัดของการทำหัตถการและการตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการ และความเป็นไปได้ที่ต้องทำหัตถการซ้ำ เช่น หากตรวจพบภาวะ mosaicism จากการเจาะชิ้นเนื้อรก อาจจำเป็นต้องเจาะน้ำคร่ำหรือเจาะเลือดสายสะดือทารกในครรภ์ซ้ำ
  4. ทางเลือกอื่นๆ ที่สามารถให้ผลการตรวจวินิจฉัยได้เช่นเดียวกัน เช่น ให้ทางเลือกในการเจาะน้ำคร่ำแทนการเจาะชิ้นเนื้อรกในการตรวจโครโมโซมทารกในครรภ์ ให้ทางเลือกในการตรวจอัลตราซาวด์เป็นระยะแทนการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอดในการตรวจโรค alpha-thalassemia เป็นต้น
  5. เซ็นต์ใบยินยอมการทำหัตถการ (informed consent form) หลังจากสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมีความเข้าใจเป็นอย่างดี

โดยในการให้คำปรึกษาแนะนำการทำหัตถการการวินิจฉัยก่อนคลอดนั้น ผู้ให้คำปรึกษาแนะนำควรให้ความใส่ใจและฝึกฝนกระบวนการให้คำปรึกษาแนะนำจนเป็นนิสัยในหัวข้อดังต่อไปนี้

  • ควรใช้ภาษาที่เข้าใจง่าย
  • พูดช้าและชัดเจน
  • หยุดเป็นจังหวะเพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาแนะนำคิดตามได้ทัน หรือทบทวนความเข้าใจเป็นระยะ
  • สบตาและสังเกตสีหน้าผู้รับคำปรึกษาแนะนำว่าเข้าใจหรือไม่
  • เปิดโอกาสให้ซักถามทันทีหากมีข้อสงสัย
  • อาจใช้รูปช่วยในการอธิบายเพื่อให้เข้าใจได้ง่ายขึ้น
  • ให้เวลาในการคิด ตัดสินใจในการเลือกทำ (หรือไม่ทำ) หัตถการโดยไม่บังคับ

หากสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมีความเข้าใจเป็นอย่างดีถึงความจำเป็นในการทำหัตถการ สิ่งที่จะเกิดขึ้นระหว่างการทำหัตถการ ภาวะแทรกซ้อนและความเสี่ยงต่อการสูญเสียทารกในครรภ์ สตรีตั้งครรภ์จะให้ความร่วมมือในการทำหัตถการ ทำให้ผู้ทำหัตถการทำหัตถการสำเร็จได้โดยง่าย และลดความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนและการสูญเสียทารกในครรภ์ลงได้

Read More
FGR1
mis5724/04/2021

Fetal growth restriction ภาวะทารกโตช้าในครรภ์

Fetal growth restriction
ภาวะทารกโตช้าในครรภ์

แพทย์หญิงปิ่นนภา เตอะอ้าย
อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์แพทย์หญิงศิรินาถ ศิริเลิศ

ทารกโตช้าในครรภ์ หรือ fetal growth restriction (FGR) เป็นภาวะแทรกซ้อนหนึ่งของการตั้งครรภ์ พบได้ประมาณร้อยละ 10 ของการตั้งครรภ์ (1) โดยภาวะดังกล่าวส่งผลเสียต่อการเจริญเติบโต การทำงานของระบบต่าง ๆ โดยเฉพาะระบบประสาท และเพิ่มอัตราการตายปริกำเนิดขึ้นเป็น 2 เท่าหรือเสียชีวิตร้อยละ 1.5 หากทารกมีน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 และเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 2.5 หากทารกน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 5 ของอายุครรภ์นั้น ๆ (2) นอกจากนี้ในระยะยาวจะเพิ่มโอกาสการเกิดโรคทางเมตาบอลิก เช่น โรคเบาหวาน โรคอ้วน โรคหลอดเลือดหัวใจโคโรนารี และโรคหลอดเลือดสมอง (1)

การเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ประเมินได้จากขนาดของทารกเทียบกับอายุครรภ์ โดยจะใช้คลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasound) มาช่วยในการประเมินว่าขนาดและน้ำหนักของทารก (estimated fetal weight) เป็นไปตามเกณฑ์ปกติของอายุครรภ์หรือไม่ โดยใช้การวัดพารามิเตอร์ของทารก (biometric parameters) ได้แก่ ความกว้างของศีรษะ (BPD; biparietal diameter) เส้นรอบวงของศีรษะ (HC; head circumference) เส้นรอบวงของท้อง (AC; abdominal circumference) และความยาวของกระดูกต้นขา (FL; femur length) โดยสมาคมเวชศาสตร์มารดาและทารก (SMFM: The Society for Maternal-Fetal Medicine) แนะนำการใช้ข้อมูลอ้างอิงขนาดและน้ำหนักของทารกในครรภ์ตามกลุ่มประชากร (population-based fetal growth references ) ในการประเมินเปรียบเทียบ (3)

การวินิจฉัยภาวะทารกโตช้าในครรภ์ เบื้องต้นจะวินิจฉัยจากน้ำหนักของทารก ซึ่งคำนวณจากการวัดพารามิเตอร์ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ได้ค่าน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 ของอายุครรภ์นั้น ๆ เมื่อตรวจพบน้ำหนักของทารกน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 สิ่งแรกที่ต้องจำแนก คือน้ำหนักตัวหรือขนาดที่น้อยของทารกเป็นภาวะโตช้าในครรภ์จริง หรือเป็นเพียงทารกตัวเล็ก (small for gestational age; SGA) เนื่องจากหากเป็นเพียงทารกตัวเล็กจะไม่มีผลกระทบต่ออัตราการเจริญเติบโตและไม่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตในครรภ์ รวมถึงไม่ส่งผลกระทบระยะยาวต่อการพัฒนาของทารกหลังคลอด โดยเกณฑ์การวินิจฉัยมีดังนี้

เกณฑ์การวินิจฉัยภาวะทารกตัวเล็กและภาวะทารกโตช้าในครรภ์จาก The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (2)

  • ทารกตัวเล็ก (SGA) คือ ทารกที่มีน้ำหนักแรกคลอด (birth weight) น้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 สำหรับอายุครรภ์นั้น ๆ
  • ทารกโตช้าในครรภ์ (FGR) คือ ทารกที่มีน้ำหนัก หรือเส้นรอบวงของท้องน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 สำหรับอายุครรภ์นั้น ๆ

เกณฑ์การวินิจฉัยภาวะทารกตัวเล็กและภาวะทารกโตช้าในครรภ์จาก The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) (1)

  • ทารกตัวเล็ก (SGA) คือ ทารกที่มีน้ำหนัก หรือเส้นรอบวงของท้องน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 สำหรับอายุครรภ์นั้น ๆ โดยไม่เพิ่มอัตราการตายปริกำเนิด
  • ทารกโตช้าในครรภ์ (FGR) คือทารกที่มีน้ำหนักน้อยและเพิ่มอัตราการตายปริกำเนิด ดังนั้นการวินิจฉัยสำหรับภาวะนี้ทาง ISUOG กล่าวว่าไม่สามารถใช้น้ำหนักของทารกเพียงอย่างเดียวมาใช้ในการวินิจฉัย โดยแนะนำการวัดค่าดอปเพลอร์ (Doppler velocimetry) ที่ใช้สำหรับประเมินการไหลเวียนของเลือดจากรกมายังทารก (uteroplacental or fetoplacental circulation) มาช่วยในการวินิจฉัยเพื่อจำแนกภาวะทารกตัวเล็กและภาวะทารกโตช้าในครรภ์ ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะทารกตัวเล็กและภาวะทารกโตช้าในครรภ์จาก ISUOG (1)

SGA

Early FGR

อายุครรภ์ < 32 สัปดาห์ และไม่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของทารก

(congenital anomalies)

Late FGR

อายุครรภ์ ≥ 32 สัปดาห์ และไม่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของทารก

AC หรือ EFW < 10th centile

 

AC หรือ EFW < 3rd centile หรือ UA-AEDF

หรือ

1. AC หรือ EFW < 10th centile ร่วมกับ

2. UtA-PI > 95th centile และ/หรือ

3. UA-PI > 95th centile

AC หรือ EFW < 3rd centile

หรือ อย่างน้อย 2 ใน 3 ของข้อต่อไปนี้

1. AC หรือ EFW < 10th centile

2. AC หรือ EFW crossing centiles > 2 quartiles on growth centiles

3. CPR < 5th centile หรือ UA-PI > 95th centile

AEDF: (absent end-diastolic flow); CPR: (cerebroplacental ratio); EFW: (estimated fetal weight); PI: (pulsatility index); UA: (umbilical artery); UtA: (uterine artery)

สาเหตุของการเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์ แบ่งได้เป็น 3 กลุ่ม คือ สาเหตุจากมารดา สาเหตุจากทารก และสาเหตุจากรกและสายสะดือ โดยส่วนใหญ่ไม่ว่าจะเกิดทารกโตช้าในครรภ์จากสาเหตุใดจะส่งผลให้เข้าสู่กลไกร่วมคือทำให้การไหลเวียนเลือดจากแม่ไปสู่ลูกไม่เพียงพอ ส่งผลให้ทารกในครรภ์ได้รับเลือดและสารอาหารไม่เพียงพอต่อการเจริญเติบโต (2) โดยสาเหตุหลักมีดังนี้

• สาเหตุจากมารดา (maternal disorder) (2)

  • โรคประจำตัวของมารดา เช่น โรคเบาหวาน โรคไตวาย โรคแพ้ภูมิตัวเอง (systemic lupus erythematosus) โรคหัวใจชนิดเขียว เป็นต้น โดยส่วนใหญ่จะเป็นโรคเรื้อรังที่ส่งผลต่อความผิดปกติของเส้นเลือด
  • โรคความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ (pregnancy induced hypertension)
  • กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (antiphospholipid syndrome) และการแข็งตัวของเลือดมากผิดปกติ เช่น acquired immune meditated thrombophilia แต่กลุ่ม hereditary thrombophilia ไม่พบความสัมพันธ์ที่ชัดเจนกับภาวะทารกโตช้าในครรภ์
  • ภาวะขาดสารอาหารในมารดา (malnutrition) โดยเฉพาะหากได้รับแคลอรี <600-900 kcal/day
  • การใช้สารเสพติด เช่น บุหรี่ แอลกอฮอล์ โคเคน หรือยากลุ่มระงับปวด โดยมีรายงานว่าการสูบบุหรี่ในสตรีตั้งครรภ์เพิ่มการเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์ได้ถึง 3.5 เท่าเมื่อเทียบกับมารดาที่ไม่สูบบุหรี่

• สาเหตุจากทารก (fetal disorder) (2)

o ครรภ์แฝด (multiple pregnancy) โดยครรภ์แฝดสอง (twin) จะมีโอกาสเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์ประมาณร้อยละ 25 สำหรับครรภ์แฝดสาม (triplet) และครรภ์แฝดสี่ (quadruplet) จะมีโอกาสเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์สูงถึงร้อยละ 60

  • การได้รับสารก่อวิรูป (teratogen) เช่น cyclophosphamide, valproic acid, warfarin เป็นต้น ทั้งนี้ความสัมพันธ์ของสารดังกล่าวกับการเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์ขึ้นอยู่กับความสามารถในการก่อวิรูป (teratogenicity) ของสารแต่ละชนิด ระยะเวลาที่สตรีตั้งครรภ์สัมผัสสาร รวมถึงอัตราการเผาผลาญสารต่าง ๆ ของแต่ละบุคคล
  • โรคติดเชื้อ เช่น malaria, cytomegalovirus, rubella, toxoplasmosis หรือ syphilis
  • ความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น trisomy 13, trisomy 18, confined placental mosaicism
  • ความผิดปกติทางโครงสร้าง เช่น congenital heart disease หรือ gastroschisis

• สาเหตุจากรกและสายสะดือ (placental disorders and umbilical cord abnormalities) (2)

  • ระบบการไหลเวียนของเลือดของรกผิดปกติ (placental insufficiency) ถือเป็นสาเหตุที่พบมากที่สุด
  • ความผิดปกติของรก เช่น abruption, infarction, circumvallate shape, hemangioma, และ chorioangioma
  • ความผิดปกติของสายสะดือ เช่น velamentous หรือ marginal cord insertion

ภาพที่ 1 แสดง circumvallate placenta (4)

FGR1

ภาพที่ 2 แสดง marginal and velamentous cord insertion (5)

FGR2

การประเมินภาวะทารกโตช้าในครรภ์

• ซักประวัติตรวจร่างกาย

สำหรับการซักประวัติมารดาที่พบภาวะทารกโตช้าในครรภ์ สิ่งแรกที่ต้องคำนึงถึงคือ อายุครรภ์ว่าถูกต้องหรือไม่ ลักษณะตัวเล็กของทารกเป็นภาวะปกติตามพันธุกรรมหรือเชื้อชาติหรือไม่ มีปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการเติบโตช้าของทารกอะไรบ้าง เช่น พฤติกรรมการสูบบุรี่ ดื่มแอลกอฮอล์ การใช้สารเสพติด หรือการได้รับสารพวกก่อวิรูป รวมถึงประวัติการติดเชื้อในช่วงการตั้งครรภ์ของมารดา เพื่อนำมาช่วยในการวินิจฉัยและวิเคราะห์หาสาเหตุที่เป็นไปได้

สำหรับการตรวจร่างกาย ACOG 2021 (2) แนะนำใช้การวัดความสูงของยอดมดลูก (fundal height) เป็นตัวคัดกรองภาวะโตช้าในครรภ์ของทารก ซึ่งหากความสูงของยอดมดลูกกับอายุครรภ์ต่างกันมากกว่า 3 เซนติเมตร ควรสงสัยภาวะโตช้าในครรภ์และตรวจเพิ่มเติมด้วยการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง โดยจากรายงานพบว่าการวัดความสูงของยอดมดลูกในช่วงอายุครรภ์ 24-38 สัปดาห์ มีความไว (sensitivity) ร้อยละ 65-85 และความจำเพาะ (specificity) ร้อยละ 96 สำหรับการคัดกรองดังกล่าว แต่ในมารดาที่มีภาวะอ้วน ครรภ์แฝด หรือมีเนื้องอกมดลูก (leiomyoma) จะลดความน่าเชื่อถือและความแม่นยำของการวัดความสูงของยอดมดลูกนั้น แนะนำใช้การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงมาช่วยในการประเมินและคัดกรองเพื่อความแม่นยำที่มากขึ้น

• การประเมินด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasound)

o การวัด biometric parameters ของทารก

  • ความกว้างของศีรษะ (BPD; biparietal diameter)
  • เส้นรอบวงของศีรษะ (HC; head circumference)
  • เส้นรอบวงของท้อง (AC; abdominal circumference)
  • ความยาวของกระดูกต้นขา (FL; femur length)

เพื่อประเมินขนาดและน้ำหนักของทารกว่าอยู่ในเกณฑ์ปกติตามอายุครรภ์หรือไม่ รวมถึงใช้ติดตามอัตราการเจริญเติบโตของทารก

สิ่งที่แนะนำให้ประเมินร่วมด้วย มีดังนี้

  • การประเมินน้ำคร่ำ (amniotic fluid assessment)
  • การประเมินความผิดปกติทางกายภาพของทารก (fetal structural abnormality)
  • การประเมินสุขภาพทารก (BPP; biophysical profile)
  • การประเมิน Doppler velocity

 Umbilical artery

เป็นเครื่องมือที่ใช้ในการประเมินและติดตามสุขภาพของทารก (fetal surveillance) ที่มีภาวะโตช้าในครรภ์ โดยการประเมิน umbilical artery Doppler velocity ถือว่าเป็นการตรวจเดียวที่มีรายงานจากการศึกษาของ PORTO (9) ว่าสามารถช่วยลดผลลัพธ์การตั้งครรภ์ที่ไม่พึงประสงค์ในทารก (adverse perinatal outcome) จากภาวะโตช้าในครรภ์ได้ ไม่ว่าจะเป็น ภาวะเลือดออกในสมอง (intraventricular hemorrhage) ภาวะสมองขาดออกซิเจน (hypoxic ischemic encephalopathy) ภาวะลำไส้เน่าตาย (necrotizing enterocolitis) โรคปอดเรื้อรัง (bronchopulmonary dysplasia) ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด (sepsis) และการเสียชีวิตของทารก เป็นต้น

ความผิดปกติของ umbilical artery Doppler velocity ที่ตรวจพบได้แก่ pulsatility index (PI) >95th centile, absent end-diastolic flow (AEDV) และ reversed end-diastolic flow (REDV) ซึ่งแสดงถึงการมีแรงต้านในรก (placental resistance) หรือมีแรงต้านในเส้นเลือด umbilical artery (umbilical artery resistance) จากภาวะ placental insufficiency ที่เป็นสาเหตุของทารกโตช้าในครรภ์

ภาพที่ 3 แสดงความผิดปกติของ umbilical artery doppler velocity ในภาวะ placental insufficiency (10)

FGR3

 Ductus venosus

Ductus venosus เป็นตัวบอกสภาวะการไหลเวียนเลือดของทารก (hemodynamic status) ในภาวะปกติระบบไหลเวียนเลือดดำของทารก จะไหลไปข้างหน้าเพียงอย่างเดียว โดย ductus venosus จะนำเลือดที่มีออกซิเจนและสารอาหารมายังหัวใจทารก แต่เมื่อมีภาวะทารกโตช้าในครรภ์ร่วมกับมี umbilical artery pressure ที่สูงมากกว่าปกติ ส่งผลให้การไหลเวียนเลือดผ่านหัวใจทารกแย่ลง central venous pressure จึงเพิ่มขึ้น ทำให้ ductus venosus มีความดันภายในที่เพิ่มขึ้นเช่นกัน แสดงให้เห็นในรูปแบบ absent หรือ reversed ductus venous a-wave ซึ่งความผิดปกติที่พบมักจะพบในช่วงท้ายก่อนทารกจะเสียชีวิต นอกจากนั้นยังมีรายงานว่าการพบลักษณะดังกล่าวสัมพันธ์กับภาวะขาดออกซิเจน และเลือดเป็นกรดของทารก รวมถึงเพิ่มอัตราการเสียชีวิตของทารก (stillbirth) ร้อยละ 46 (3) ตามคำแนะนำของ ISUOG ใช้การวัดค่าดอปเพลอร์ของ ductus venosus ตรวจติดตามในรายที่มีภาวะทารกโตช้าในครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ (early FGR) และใช้เป็นเกณฑ์ในการพิจารณาการคลอด พบว่าสามารถลดความผิดปกติของการพัฒนาทางระบบประสาทของทารกที่อายุ 2 ปีได้ เมื่อเทียบกับการติดตามทารกด้วยเครื่องติดตามการเต้นของหัวใจทารก (CTG) เพียงอย่างเดียว

ภาพที่ 4 แสดง ductus venosus Doppler (10)

FGR4

 Middle cerebral artery

การประเมิน middle cerebral artery Doppler สามารถบอกถึงสภาวะการไหลเวียนเลือดของทารกได้ กล่าวคือในภาวะปกติการไหลเวียนเลือดใน middle cerebral arteryของทารกจะมีแรงต้านในหลอดเลือดที่สูงกว่า umbilical artery แต่เมื่อมีภาวะโตช้าในครรภ์และภาวะขาดออกซิเจน จะเกิดการขยายตัวของหลอดเลือดสมอง (cerebral vasodilation) เพื่อเพิ่มการไหลเวียนของเลือดมายังสมองมากขึ้นชดเชยภาวะขาดออกซิเจน เรียกปรากฏการณ์นี้ว่า “brain sparing effect” (3) ซึ่งจะทำให้แรงต้านใน middle cerebral artery ต่ำกว่า umbilical artery

การประเมินจะดูจาก peak systolic to end diastolic blood flow velocity ratio (S/D), resistance index และ pulsatility index แต่ยังไม่มีรายงานว่าสามารถใช้ middle cerebral artery Doppler ในการตัดสินใจเรื่องกำหนดเวลาการคลอดของทารกโตช้าในครรภ์ เพียงนำมาช่วยประกอบการประเมินภาวะขาดออกซิเจนและผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ของทารกร่วมกับการประเมิน umbilical artery Doppler เท่านั้น

ภาพที่ 5 แสดง middle cerebral artery Doppler ในทารกปกติ และในภาวะ placental insufficiency (10)

FGR5

 Cerebroplacental ratio (CPR)

คำนวณมาจากสัดส่วนของ pulsatility index ของ middle cerebral artery เทียบกับ umbilical artery (MCA-PI / UA-PI) เป็นค่าที่บ่งบอกว่ามีภาวะ fetal blood flow redistribution หรือเกิด brain sparing effect โดยจากการศึกษาของ PORTO (9) พบว่า CPR < 1 สัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ของทารก และพบว่ามีการพัฒนาของระบบประสาทและพัฒนาการที่แย่กว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่มีค่า CPR สูง

 Uterine artery (3)

ใช้ประเมินการไหลเวียนเลือดเข้าสู่มดลูก เป็นสิ่งที่ใช่ประเมินการ remodelling ของ spiral artery ซึ่งในภาวะปกติการไหลเวียนเลือดในเส้นเลือดนี้จะมีอัตราเร็วที่สูง และไหลอย่างต่อเนื่องไปด้านหน้า (continuous forward flow) หากมีความผิดปกติจะพบความต้านทานที่สูงขึ้น ค่า pulsatility index (PI) >95th percentile หรือพบลักษณะ diastolic notch ซึ่งสัมพันธ์กับผลลัพธ์การตั้งครรภ์ที่ไม่พึงประสงค์ต่าง ๆ

• การส่งตรวจเพิ่มเติม

o Genetic counselling and prenatal diagnostic test

ให้แนะนำเกี่ยวกับโรคทางพันธุกรรม และความคุ้มค่าของการตรวจสารพันธุกรรมของทารก โดย karyotyping และ chromosomal microarray analysis ซึ่งควรพิจารณาตรวจในกรณีดังต่อไปนี้

  • วินิจฉัยภาวะทารกโตช้าในครรภ์ก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ (early FGR)
  • วินิจฉัยภาวะทารกโตช้าในครรภ์ร่วมกับตรวจพบภาวะน้ำคร่ำเยอะผิดปกติ (polyhydramnios)
  • วินิจฉัยภาวะทารกโตช้าในครรภ์ร่วมกับตรวจพบความผิดปกติทางโครงสร้างของทารก

o Screening of infection

  • แนะนำตรวจ PCR สำหรับหาการติดเชื้อ CMV ในกรณีที่ไม่สามารถอธิบายการเกิดทารกโตช้าในครรภ์ได้ โดยจะแนะนำตรวจจาก amniocentesis เนื่องจากการตรวจทาง serology สำหรับ CMV ยังมีการใช้ที่จำกัด
  • ไม่แนะนำตรวจคัดกรองการติดเชื้อ toxoplasmosis, rubella, หรือ herpes ในมารดาที่ไม่มีประวัติปัจจัยเสี่ยงของการติดเชื้อและไม่พบความผิดปกติทางกายภาพของทารกจากการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูง

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะทารกโตช้าในช่วงก่อนคลอด (Antepartum care)

• การป้องกันการเกิดภาวะโตช้าในครรภ์

จากข้อมูลในปัจจุบัน ยังไม่มีการดูแลที่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถป้องกันการเกิดทารกโตช้าในครรภ์ ไม่ว่าจะเป็นการนอนพัก (bed rest) จำกัดการทำกิจกรรมต่างๆ หรือการเพิ่มสารอาหาร (nutritional and dietary supplement) สำหรับการใช้ยากลุ่ม low dose aspirin, low molecular weight heparin (LMWH) และ sildenafil ก็ยังไม่พบหลักฐานว่าสามารถช่วยเพิ่มการไหลเวียนเลือดของรก ดังนั้น SMFM 2020 จึงไม่แนะนำการใช้ยาเหล่านี้ในมารดาที่มีภาวะทารกโตช้าในครรภ์(3)

• การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

การตรวจคัดกรองภาวะทารกโตช้าในครรภ์สามารถทำได้โดยการวัดความสูงของยอดมดลูก หากพบว่าความสูงของยอดมดลูกน้อยกว่าอายุครรภ์มากกว่า 3 เซนติเมตร ควรได้รับการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงเพิ่มเติม เพื่อหาสาเหตุของขนาดมดลูกที่เล็กกว่าอายุครรภ์ เช่น น้ำคร่ำน้อย ทารกโตช้าในครรภ์ หากพบมีภาวะทารกโตช้าในครรภ์ ควรตรวจดูปริมาณน้ำคร่ำแล Doppler เพื่อนำมาช่วยในการดูแลและวางแผนการคลอดของทารก นอกจากนั้นหากวินิจฉัยก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ ควรตรวจดูความผิดปกติทางกายภาพของทารกโดยละเอียด เนื่องจากพบว่าภาวะนี้สัมพันธ์กับความผิดปกติทางกายภาพของทารกและสารพันธุกรรม

• การตรวจติดตามการเจริญเติบโตของทารก (follow up growth)

แนะนำตรวจติดตามการเจริญเติบโตของทารกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงอย่างน้อยทุก 3-4 สัปดาห์ แต่หากพบว่ามีภาวะทารกโตช้าในครรภ์ที่รุนแรงมากหรือพบว่ามีความผิดปกติของ umbilical artery Doppler สามารถเพิ่มความถี่ในการตรวจได้ทุก 2 สัปดาห์

• การตรวจประเมินสุขภาพทารก (fetal monitor and surveillance)

ในปัจจุบันพบว่าการประเมินสุขภาพทารกด้วยการตรวจ cardiotocography (CTG) และการตรวจ umbilical artery Doppler สามารถช่วยลดผลลัพธ์การตั้งครรภ์ที่ไม่พึงประสงค์และลดความผิดปกติของการพัฒนาระบบประสาทและการเจริญเติบโตของทารกหลังคลอดที่อายุ 2 ปี (6) ดังนั้น SMFM 2020 จึงแนะนำดังนี้

  • กรณีพบการลดลงของ end-diastolic velocity ใน umbilical artery Doppler ที่มากกว่าเปอร์เซนไทล์ที่ 95 หรือพบทารกโตช้าที่รุนแรง (น้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซนไทล์ที่ 3) ควร ตรวจ CTG 1-2 ครั้งต่อสัปดาห์ และประเมิน umbilical artery Doppler ทุกสัปดาห์
  • กรณีพบ AEDV ใน umbilical artery Doppler ควรตรวจ CTG 2 ครั้งต่อสัปดาห์ และประเมิน umbilical artery Doppler 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์
  • กรณีพบ REDV ใน umbilical artery Doppler แนะนำนอนโรงพยาบาล ควรตรวจ CTG 1-2 ครั้งต่อวัน และพิจารณาการคลอดของทารก

การประเมินสุขภาพทารกด้วย biophysical profile (BPP) หากพบความผิดปกติ มักจะเป็นอาการที่แสดงออกมาในช่วงท้ายของโรค โดยจะพบความผิดปกตินี้ประมาณ 48-72 ชั่วโมงหลังพบความผิดปกติของ ductus venosus Doppler และจากรายงานของ Cochrane review ยังไม่มีหลักฐานที่สนับสนุนการนำ BPP มาใช้ในการตรวจติดตามสุขภาพทารกแบบ routine เนื่องจากพบ false positive และ false negative ค่อนข้างมาก แต่มักใช้ร่วมประเมินทารกเมื่อพบความผิดปกติของ CTG หรือ umbilical artery Doppler หรือใช้ในกรณีที่บางสถานพยาบาลไม่มีเครื่อง CTG

อายุครรภ์ที่แนะนำให้คลอดสำหรับสตรีตั้งครรภ์ภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (timing of delivery)

การดูแลทารกโตช้าในครรภ์ควรได้รับการดูแลในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมในระดับตติยภูมิ (tertiary care) ต้องมีความพร้อมของสูติแพทย์ กุมารแพทย์ มีห้องอภิบาลทารกแรกเกิด (NICU; neonatal intensive care unit) สำหรับการพิจารณาเวลาที่เหมาะสมในการคลอดของทารกโตช้าในครรภ์ SMFM และ ACOG มีคำแนะนำดังนี้ (2,3)

  • อายุครรภ์ 26 สัปดาห์ หรือน้ำหนักทารก 500 กรัม สำหรับ severe early-onset FGR แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นต้องพิจารณาความพร้อมของทีมรักษา และต้องผ่านการพูดคุยถึงผลลัพธ์การตั้งครรภ์ที่ไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้นกับมารดา เพื่อพูดคุยถึงแนวทางการดูแล
  • อายุครรภ์ 38-39 สัปดาห์ สำหรับทารกที่มีน้ำหนักอยู่ในช่วงเปอร์เซ็นไทล์ที่ 3-10 โดยที่ไม่พบความผิดปกติของ umbilical artery Doppler
  • อายุครรภ์ 37 สัปดาห์ สำหรับทารกที่มีน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 3 หรือ ทารกโตช้าที่ตรวจพบความผิดปกติ umbilical artery S/D ratio มากกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 95
  • อายุครรภ์ 33-34 สัปดาห์ สำหรับทารกที่ตรวจพบ AEDV ใน umbilical artery Doppler
  • อายุครรภ์ 30-32 สัปดาห์ สำหรับทารกที่ตรวจพบ REDV ใน umbilical artery Doppler
  • อายุครรภ์ 34-37 6/7 สัปดาห์ สำหรับทารกที่ตรวจพบภาวะน้ำคร่ำน้อย (oligohydramnios) หรือโรคร่วมของมารดา เช่น ครรภ์เป็นพิษ ความดันโลหิตสูงเป็นต้น

คำแนะนำจากองค์กรต่างๆ ในการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะทารกโตช้าในครรภ์ยังมีความแตกต่างกัน โดยเฉพาะส่วนของการตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์และอายุครรภ์ที่แนะนำให้คลอด ดังแสดงในตารางที่ 2 ดังนั้นการนำไปใช้จึงควรปรับให้เข้ากับบริบทอย่างเหมาะสม

ตารางที่ 2 แสดงการเปรียบเทียบการตรวจติดตามและการพิจารณาคลอดของภาวะทารกโตช้าในครรภ์ตามคำแนะนำของ ISUOG และ ACOG & SMFM (1,2,3)

FGR6

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะทารกโตช้าในช่วงระยะคลอด (Intrapartum care)

  • ควรได้รับการดูแลจากสหสาขาวิชาชีพได้แก่ สูติแพทย์ สูติแพทย์เฉพาะทางเวชศาสตร์มารดาและทารก กุมารแพทย์เฉพาะทางสาขาทารกแรกเกิด
  • ควรได้รับการติดตามดูลักษณะการเต้นของหัวใจทารกอย่างต่อเนื่อง (continuous fetal monitor) เพื่อเฝ้าระวังภาวะเครียดของทารก (fetal distress)
  • การให้ antenatal corticosteroid (2)
    มีประโยชน์และควรให้ในกรณีที่จะคลอดก่อนอายุครรภ์ 33 6/7 สัปดาห์ สำหรับในช่วงอายุครรภ์ 34 0/7 สัปดาห์ถึง 36 6/7 สัปดาห์ กรณีที่มีความเสี่ยงจะคลอดใน 7 วัน และไม่เคยได้รับ corticosteroid มาก่อน พิจารณาให้ได้หากประโยชน์มากกว่าความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นจากการได้รับยา
  • การให้ magnesium sulfate (2)
    พิจารณาให้ในกรณีที่จะคลอดก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ เพื่อหวังผลการป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาท (neuroprotection) ในทารก
  • ช่องทางการคลอด (route of delivery)
    ปัจจุบันข้อมูลยังมีจำกัดสำหรับการแนะนำช่องทางการคลอดที่เหมาะสมที่สุดสำหรับทารกโตช้าในครรภ์ การพิจารณาอาศัยสุขภาพทารกระหว่างเข้าสู่กระบวนการคลอดร่วมด้วย ซึ่งอาจพบการเต้นของหัวใจทารกผิดปกติที่แสดงถึงการขาดออกซิเจนในช่วงระยะคลอด และตามมาด้วยการผ่าตัดคลอด โดยเฉพาะในรายที่ตรวจพบความผิดปกติแบบ AEDV หรือ REDV ใน umbilical artery Doppler โดยทาง SMFM 2020 (3) ได้แนะนำให้การผ่าตัดคลอดในกรณีทารกโตช้าในครรภ์ที่พบความผิดปกติของ umbilical artery Doppler โดยพิจารณาร่วมกับบริบทอื่น ๆ ณ ขณะนั้น

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์สามารถคลอดทางช่องคลอดได้และไม่เป็นข้อบ่งห้ามในการชักนำการคลอด จากการศึกษาของ DIGITAT (7) ที่ศึกษาการชักนำการคลอดของทารกที่โตช้าในครรภ์อายุครรภ์ 36 -41สัปดาห์ พบว่าไม่มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มโอกาสการผ่าตัดคลอดเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ชักนำคลอด (expectant group) และสามารถคลอดทางช่องคลอดได้สำเร็จถึงร้อยละ 85 ทั้งกลุ่มที่ได้รับการชักนำคลอดและไม่ได้รับการชักนำคลอด ดังนั้นในการกำหนดช่องทางการคลอดที่เหมาะสมควรได้รับการพิจารณาเป็นราย ๆ ตามบริบทของมารดาและทารกในครรภ์

ภาพที่ 6 แสดงแผนผังแนวทางการวินิจฉัยและการดูแลทารกโตช้าในครรภ์ (3)

FGR7

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์ส่งผลเสียต่อการตั้งครรภ์ที่ เพิ่มโอกาสเสียชีวิตและพัฒนาการที่ผิดปกติในช่วงหลังคลอด เพิ่มโอกาสเกิดโรคเรื้องรังในวัยผู้ใหญ่ การดูแลรักษาภาวะนี้ จึงมุ่งเน้นการวินิจฉัยให้ได้อย่างรวดเร็ว (early diagnosis) การติดตามสุขภาพทารกที่มีประสิทธิภาพ และการกำหนดเวลาการคลอดที่เหมาะสม เพื่อผลลัพธ์ที่ดี

เอกสารอ้างอิง

  1. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56: 298–312
  2. Fetal Growth Restriction. ACOG Practice Bulletin Number 227. the American College of Obstetricians and Gynecologists. vol. 137, no. 2, February 2021
  3. Juliana Gevaerd Martins, MD. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), October 2020
  4. Shaimaa Fadl, MD. Placental Imaging: Normal Appearance with Review of Pathologic Findings. radiographics.rsna.org. May-June, 2017
  5. Fox H, Sebire NJ. Pathology of the placenta. 3rd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2007
  6. G. H. A. VISSER. Fetal monitoring indications for delivery and 2-year outcome in 310 infants with fetal growth restriction delivered before 32 weeks’ gestation in the TRUFFLE study. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50: 347–352
  7. Kim E Boers. Disproportionate Intrauterine Growth Intervention Trial At Term: DIGITAT. BMC Pregnancy and Childbirth 2007, 7:12
  8. Dawn-Marie Walker. The Growth Restriction Intervention Trial: long-term outcomes in a randomized trial of timing of delivery in fetal growth restriction. American Journal of Obstetrics & Gynecology; JANUARY 2011, 34e1-9
  9. Julia Unterscheider. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study. Am J Obstet Gynecol 2013;208:290.e1-6.
  10. Ahmet A. Baschat. Examination of the fetal cardiovascular system. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 16;2011, 2e12

 

Read More
PP1
mis5724/04/2021

การวินิจฉัยและการดูแลภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด gonadotropin dependent

Diagnosis and management of gonadotropin dependent precocious puberty
การวินิจฉัยและการดูแลภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด gonadotropin dependent

พญ. ปิ่นนภา เตอะอ้าย
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. อุบล แสงอนันต์

 

วัยแรกรุ่นหรือวัยสาว (Puberty) คือช่วงเวลาในการเข้าสู่วัยสาว ซึ่งแสดงออกโดยมีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (secondary sex characteristic) และมีความสามารถในการเจริญพันธุ์ (sexual reproduction) ซึ่งเป็นผลทั้งทางตรงและทางอ้อมจากการพัฒนาที่สมบูรณ์ของต่อมใต้สมอง ส่งผลให้ hypothalamus-pituitary-gonadal axis (HPA) ทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ เกิดการสร้าง gonadotropin releasing hormone (GnRH) มากระตุ้นต่อม pituitary ให้สร้าง gonadotropin เพื่อกระตุ้นต่อมเพศให้สร้างฮอร์โมนเพศ (sex steroid) ต่อไป (1) โดยอายุเฉลี่ยปกติในการเข้าสู่วัยสาวของเด็กผู้หญิงคือ 10 ปี (2)

วัยสาวก่อนกำหนด หรือที่เรียกว่า precocious puberty คือ ภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด โดยมีการพัฒนาของวัยสาวเกิดขึ้นเร็วกว่าอายุเฉลี่ยของประชากรทั่วไปมากกว่า 2.5 SD กล่าวคือพบการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองก่อนอายุ 8 ปีในเด็กผู้หญิง และก่อนอายุ 9 ปีในเด็กผู้ชาย (2) โดยมีปัจจัยต่าง ๆ เป็นสิ่งส่งเสริม ไม่ว่าจะเป็นปัจจัยทางด้านพันธุกรรม ภาวะโภชนาการ สภาวะสุขภาพกายและสุขภาพจิต ภูมิประเทศที่อยู่อาศัย เป็นต้น (1)

ประเภทของภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

สามารถจำแนกภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดได้ 3 กลุ่ม ดังแสดงในภาพที่ 1 ได้แก่ (2)

1. Gonadotropin dependent precocious puberty (GDPP) or central precocious puberty or true precocious puberty:

เป็นความผิดปกติที่เกิดจาก HPA axis พัฒนาและเริ่มทำงานเร็วกว่าปกติ (maturation and activation) ทำให้เกิดการพัฒนาการของเต้านม และขนบริเวณหัวเหน่าก่อนอายุเฉลี่ยของประชากรทั่วไป โดยลักษณะทางเพศขั้นที่สองจะแสดงออกแบบเดียวกับเพศของเด็ก เรียกว่า isosexual precocious puberty

2. Gonadotropin independent precocious puberty (GIPP) or peripheral precocious puberty or pseudo precocious puberty:

เป็นความผิดปกติที่เกิดจากการได้รับฮอร์โมนเพศจากตัวต่อมเพศ (gonad) เอง ต่อมหมวกไต (adrenal) หรือ สิ่งแวดล้อมภายนอก โดยการแสดงออกของลักษณะทางเพศขั้นที่สองพบได้ทั้งแบบตรงเพศของเด็ก (isosexual) และตรงข้ามกับเพศของเด็ก (contrasexual) ขึ้นกับว่ามีการสร้างฮอร์โมนเพศชนิดใดเป็นหลัก

3. Incomplete precocious puberty or benign or nonprogressive pubertal variants

เป็นความแปรปรวนของการพัฒนาสู่วัยสาวปกติที่อาจพบได้ เช่น การเจริญของเต้านมก่อนวัย (isolated premature thelarche) การเจริญของขนบริเวณหัวเหน่าก่อนวัย (isolated premature adrenarche) การมีประจำเดือนก่อนวัย (isolated premature menarche) ซึ่งภาวะเหล่านี้สามารถกลายเป็น complete precocious puberty ได้ในอนาคต ดังนั้นจึงควรติดตามอาการอย่างใกล้ชิด

PP1

ภาพที่ 1 แสดงการแบ่งจำแนกประเภทของ precocious puberty
อ้างอิง: Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty. Arch Dis Child 2014; 99:15.

สาเหตุของการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

สาเหตุของการเกิดภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดสามารถจำแนกได้ตามประเภทของภาวะวัยสาวก่อนกำหนดดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ตารางแสดงสาเหตุของการเกิดภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

GDPP or Central precocious puberty

GIPP or Peripheral precocious puberty
  • Idiopathic: พบมากที่สุด (เด็กผู้หญิงพบมากกว่าเด็กผู้ชาย)
  • Hypothalamic neoplasms: most commonly hamartomas
  • Congenital malformation
  • Infiltrative processes: Langerhans cell-type histiocytosis
  • After irradiation
  • Trauma
  • Infection
  • Genetic
  1. oMutation
  2. oMKRN3 (Prader-Willi syndrome)
  3. oMutation DLK1

 
  • Autonomous gonadal hypersecretion
  1. oCyst
  2. oMcCune-Albright syndrome
  • Congenital adrenal hyperplasia
  • Iatrogenic ingestion/absorption of estrogens or androgens
  • Hypothyroidism
  • Gonadotropin secreting neoplasms
  1. oHGC secreting: Pinealomas, Choriocarcinomas, Teratomas, Hepatoblastomas
  2. oLH secreting: Pituitary adenomas
  • Gonadal neoplasm
  1. oEstrogen secreting: Granulosa-Theca cell tumor, sexcord tumor
  2. oAndrogen secreting: Sertoli-Leydig cell tumors, Teratomas
  • Adrenal neoplasm

อ้างอิง: S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.

การประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด

หลักการของการประเมินและการวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด จะเริ่มด้วยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย เป็นหลักในเด็กที่สงสัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด หากพบว่าประวัติและการตรวจร่างกายเข้าได้กับภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจะมีการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อดูระดับฮอร์โมน รวมไปถึงการตรวจทางรังสีเพื่อประเมินอายุกระดูกว่ามีการเจริญเติบโตอย่างไร โดยจะนำข้อมูลเหล่านี้มาประกอบการวินิจฉัย ซึ่งมีรายละเอียดดังนี้

• การซักประวัติ (2,3)

  • เน้นให้ทราบถึงช่วงเวลาและลำดับเหตุการณ์ที่เกิดการพัฒนาและเปลี่ยนแปลงของร่างกายรวมถึงลักษณะทางเพศขั้นที่สองที่ชัดเจน ว่าสิ่งใดเกิดก่อนหลัง ยกตัวอย่างเช่น หากการพัฒนาและการเปลี่ยนแปลงของลักษณะทางเพศขั้นที่สองเป็นไปตามลำดับการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวปกติ กล่าวคือพบการพัฒนาของเต้านมเป็นสิ่งแรก ตามด้วยการพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า และการมีประจำเดือน เพียงแต่การพัฒนาเหล่านี้เกิดก่อนอายุที่สมควร จะบ่งบอกได้ว่าเด็กหญิงรายนั้นอาจมีภาวะ GDPP แต่หากลำดับการพัฒนาและการเปลี่ยนแปลงไม่ได้เรียงตามลำดับการพัฒนาปกติ และเกิดก่อนวัยที่สมควร อาจบ่งบอกได้ว่าเด็กหญิงรายนั้นมีภาวะ GIPP ที่เกิดจากการได้รับฮอร์โมนเพศจากแหล่งอื่นมากกว่าเกิดจากภาวะ GDPP หรือหากพบการพัฒนาของเต้านม ขนบริเวณหัวเน่า การมีประจำเดือนเพียงอย่างใดอย่างหนึ่งโดยไม่มีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองอื่นๆ อาจเป็นเพียง benign pubertal variants ก็เป็นได้
  • ช่วงเวลาการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวของพ่อแม่และพี่น้องในครอบครัว
  • หาหลักฐานของความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว (growth acceleration) เช่น สมุดบันทึกการเจริญเติบโต โดยนำมาคำนวณอัตราการเจริญเติบโต โดยเฉพาะอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง (height velocity) มีหน่วยเป็นเซนติเมตรต่อปี โดยในเด็กหญิงที่มีภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP มักจะพบลักษณะของความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว กล่าวคือพบความสูงเพิ่มขึ้นมากกว่า 6 เซนติเมตรต่อปี
  • ซักถามประวัติอาการผิดปกติทางระบบประสาท เช่น ปวดศีรษะ ชัก พฤติกรรมเปลี่ยนแปลงไป ประวัติการบาดเจ็บต่อระบบประสาทส่วนกลางและการได้รับการฉายรังสีบริเวณศีรษะ ซึ่งจะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะวัยสาวก่อนกำหนดที่มาจาก GDPP ได้
  • ซักถามประวัติการสัมผัส sex steroid จากยา หรือ ผลิตภัณฑ์เครื่องสำอาง โดยเฉพาะที่มีส่วนผสมของฮอร์โมนเพศ ซึ่งจะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะวัยสาวก่อนกำหนดที่มาจาก GIPP
  • ซักถามประวัติร่วมอื่นๆ เช่น ปวดท้องน้อย คลำได้ก้อนบริเวณท้องน้อย มีรอยโรคผิวหนัง เป็นต้น

• การตรวจร่างกาย (2,3)

o ตรวจร่างกายทุกระบบอย่างละเอียด โดยเฉพาะระบบประสาท

  • น้ำหนัก ส่วนสูง และมวลกาย (BMI)
  • ตรวจลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (tanner stage) ประเมินลักษณะทางเพศขั้นที่สองว่าเจริญเติบโตตามปกติของช่วงอายุหรือไม่ ดังแสดงในภาพที่ 2 และ 3

 การพัฒนาของเต้านม

ภาพที่ 2 แสดงการพัฒนาการของเต้านม (tanner stage of breast)

pp2

อ้างอิง: Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls (5)

 การพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า

ภาพที่ 3 แสดงการพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า ( tanner stage of pubic hair)

pp3

อ้างอิง: Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls (5)

  • การตรวจลานสายตา (Visual fields) กรณีสงสัย sellar mass lesion
  • ตรวจดูจอตา (Fundoscopic examination) เพื่อดู papilledema กรณีมีภาวะ increase intracranial pressure
  • Café-au-lait spots ซึ่งจะพบในกลุ่มที่เป็น neurofibromatosis หรือ McCune-Albright syndrome

• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

o อายุกระดูก (bone age)

การตรวจด้วยการ X-ray บริเวณมือหรือข้อมือ (hand or wrist) เพื่อประเมินอายุกระดูกตามแนวทางของ Greulich and Pyle หรือ Tanner and Whitehouse โดยในเด็กหญิงที่มีภาวะวัยสาวก่อนกำหนด มักพบลักษณะ “advanced bone age” กล่าวคือ อายุกระดูกมากกว่า 2SD ของอายุจริงของเด็ก (chronological age) ซึ่งจะพบในภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP หรือ GIPP มากกว่า benign pubertal variants (6) แต่อย่างไรก็ตามมีรายงานว่าร้อยละ 30 ของ เด็กที่มีภาวะ premature adrenarche พบอายุกระดูกมากกว่าอายุจริงของเด็กประมาณ 2 ปี (7)

o การตรวจระดับฮอร์โมน (hormonal profile) มีแนวทางการตรวจดังแสดงในภาพที่ 4 โดยมีรายละเอียดดังนี้

  • Basal serum luteinizing hormone (LH)
    เป็นตรวจคัดกรองขั้นต้นที่ดี ในการบ่งบอกว่า HPA axis เริ่มมีการทำงาน โดยในภาวะก่อนเข้าสู่วัยสาว ระดับของ LH ควรมีค่าน้อยกว่า 0.2 IU/L แต่หากพบว่าระดับของ LH มีค่า ตั้งแต่ 0.2-0.3 IU/L ขึ้นไป แสดงว่ามีภาวะ progressive GDPP (8) ส่วน GIPP หรือ benign pubertal variants จะพบระดับของ LH มีค่าใกล้เคียงกับภาวะก่อนเข้าสู่วัยสาว
  • Basal serum follicle-stimulating hormone (FSH)
    FSH ยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้ในการวินิจฉัย เนื่องจากระดับฮอร์โมนอาจสูงได้ในเด็กที่มีภาวะ GDPP แต่อาจมีระดับต่ำได้ในเด็กที่มีภาวะ GIPP นอกจากนั้นในเด็กปกติที่กำลังจะเข้าสู่วัยสาวอาจมีระดับ FSH, LH, E2 ในระดับต่ำ ๆ ได้เช่นเดียวกับเด็กที่ยังไม่เข้าสู่วัยสาว (3) จึงควรระมัดระวังในการแปลผล
  • GnRH stimulation test
    เป็นการทดสอบที่จะนำมาช่วยในการวินิจฉัยเมื่อลักษณะทางคลินิกไม่สัมพันธ์กับระดับฮอร์โมน LH เช่น มีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองชัดเจน แต่ระดับฮอร์โมน LH น้อยกว่า 0.3 IU/L จึงนำการทดสอบนี้มาช่วยแยกภาวะ GDPP และ benign pubertal variants โดยใช้ GnRH agonist 100 ไมโครกรัม ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ หรือ Leuprolide acetate 20 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัม ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนัง จากนั้นตรวจวัดระดับ LH และ FSH หลังให้ยา โดยจะวินิจฉัยภาวะ GDPP เมื่อระดับ LH > 4-5 IU/L ที่ 30-60 นาทีหลังให้ยา หรือ ระดับ LH > 5 IU/L ที่นาทีที่ 40 และ 45 ทั้งสองครั้ง ซึ่งความไวของการทดสอบอยู่ที่ร้อยละ 98 และความจำเพาะของการทดสอบอยู่ที่ร้อยละ 100 นอกจากนั้นยังสามารถใช้ LH/FSH ratio ช่วยวินิจฉัยได้ โดยจะวินิจฉัยภาวะ GDPP เมื่อค่า LH/FSH ratio มากกว่า 0.66 (10)
  •  Serum estradiol (E2)
    E2 อาจตรวจพบว่ามีระดับสูงได้ใน GIPP ที่มีสาเหตุจากเนื้องอกรังไข่ แต่การตรวจวัดระดับ E2 ใน เด็กช่วงก่อนเข้าสู่วัยสาวหรือช่วงเริ่มต้นวัยสาวนั้นมีความไวต่ำ จึงยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้ในการวินิจฉัย (3)
  • Serum testosterone
    ระดับฮอร์โมน testosterone ในเด็กผู้ชาย มีความไวสูงในการวินิจฉัย precocious puberty หากมีค่าตั้งแต่ 50 ng/dL ขึ้นไปแสดงว่าเข้าสู่วัยหนุ่มแล้ว ระดับ testosterone ที่มีระดับสูงมาก ๆ อาจบ่งบอกว่ามีภาวะ GIPP ได้ นอกจากนั้นการตรวจวัดระดับ DHEAS ที่เป็น adrenal steroid อาจช่วยแยกว่าระดับ androgen ที่สูงนั้นสร้างมาจากต่อมหมวกไตหรืออัณฑะได้ (3)

ภาพที่ 4 แผนภาพแสดงแนวทางการประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนดในผู้หญิง

pp4

อ้างอิง: S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.

• การตรวจอื่น ๆ

o การตรวจอวัยวะในอุ้งเชิงกรานด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (pelvic ultrasound)

สามารถช่วยในการวินิจฉัย GIPP ที่เกิดจากถุงน้ำหรือเนื้องอกรังไข่ เนื้องอกต่อมหมวกไต เป็นต้น นอกจากนั้นการตรวจอวัยวะในอุ้งเชิงกรานด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงยังสามารถช่วยแยก GDPP กับ benign pubertal variants ได้ ในกรณีที่การวินิจฉัยไม่ชัดเจน โดยเด็กที่มีภาวะ GDPP จะตรวจพบปริมาตรของมดลูกและรังไข่ (uterine and ovary volume) ที่มากกว่าเด็กที่ยังไม่เข้าสู่วัยสาว จากการศึกษาในปี 2008 พบว่าในเด็กที่มีภาวะ GDPP มักมี ปริมาตรของมดลูกมากกว่า 2 มิลลิลิตร และความยาวมากกว่า 34 มิลลิเมตร และมีเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนา (11) แต่จากการศึกษาที่พบในปี 2016 (12) พบว่ามีเพียงปริมาตรของมดลูกเท่านั้นที่ช่วยแยกภาวะ GDPP กับ benign pubertal variants ได้ กล่าวคือปริมาตรของมดลูกใน GDPP จะมากกว่าใน benign pubertal variants และจากการวิเคราะห์พบว่าความไวและความจำเพาะของการตรวจนี้ค่อนข้างต่ำ ไม่เหมาะกับการนำมาใช้เป็นข้อบ่งชี้ในการวินิจฉัย

o การตรวจสมองด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (brain MRI)

การตรวจนี้แนะนำให้ทำในเด็กผู้ชายทุกคนที่วินิจฉัยว่ามีภาวะ GDPP และในเด็กผู้หญิงอายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีภาวะ GDPP เนื่องจากพบว่า สาเหตุของการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดมากจากความผิดปกติของระบบประสาทได้ค่อนข้างบ่อยในคนกลุ่มดังกล่าว รวมถึงเด็กทุกรายที่มีอาการผิดปกติทางระบบประสาทควรได้รับการตรวจสมองด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าเพื่อหารอยโรคในสมอง

การประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด จะเห็นได้ว่ามีหลายขั้นตอนในการประเมินเพื่อให้ได้มาซึ่งการวินิจฉัยว่าแท้จริงแล้วเด็กมีภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจริงหรือไม่ เกิดจากสาเหตุใด อยู่ในกลุ่มชนิด GDPP, GIPP หรือ benign pubertal variants ซึ่งการวินิจฉัยที่ถูกต้องแม่นยำ จะนำไปสู่การวางแผนการรักษาที่เหมาะสมต่อไป โดยขั้นตอนการประเมินโดยสรุปเป็นดังภาพที่ 5 ดังนี้

ภาพที่ 5 แสดงแนวทางการประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด

pp5

อ้างอิง: Hugh S. Taylor. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility 9 ed: Wolters Kluwer 2020

จากขั้นตอนการประเมินที่กล่าวมาข้างต้น การวินิจฉัยแยกโรคของภาวะวัยสาวก่อนกำหนดว่าเกิดจากสาเหตุใด ต้องอาศัยการรวบรวมข้อมูลจากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ รวมถึงการตรวจทางรังสี ซึ่งสามารถจำแนกภาวะ GDPP, GIPP และ benign pubertal variants ได้ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 ตารางแสดงการวินิจฉัยแยกโรคสำหรับภาวะ precocious puberty

 

Nonprogressive pubertal variants

GDPP or Central precocious puberty

GIPP or Peripheral precocious puberty
การตรวจร่างกายและลักษณะทางเพศขั้นที่ 2 (Tanner stage) ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของระดับขั้นลักษณะทางเพศขั้นที่สองภายใน 3-6 เดือนจากการสังเกต มีการเปลี่ยนแปลงของระดับขั้นลักษณะทางเพศขั้นที่สองใน 3-6 เดือน มีการเปลี่ยนแปลง
อัตราเร็วในการเจริญเติบโต (ความสูง) อัตราเร็วปกติ อัตราเร็วสูง (มากกว่า 6 เซนติเมตรต่อปี) อัตราเร็วสูง
อายุกระดูก (Bone age) ปกติหรือมากกว่าอายุจริงเล็กน้อย มากกว่าอายุจริง (มากกว่า 2SD) มากกว่าอายุจริง
ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen) ในเด็กผู้หญิง เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาวและระดับในวัยสาว เพิ่มขึ้นในกรณีมีสาเหตุจากรังไข่ที่ผิดปกติ (GIPP) หรือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนจากภายนอกมากเกินไป
ระดับฮอร์โมนเทสโทสเทอโรน (testosterone) ในเด็กผู้ชาย หรือเด็กผู้หญิงที่มีภาวะ virilization เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาวและระดับในวัยสาว เทียบเท่าระดับในวัยสาว หรือเพิ่มขึ้นจากปกติ
ระดับฮอร์โมน LH ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น (Basal serum LH) เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว (<0.2 IU/L) เทียบเท่าระดับวัยสาว (0.2-0.3 IU/L) ระดับต่ำกว่าปกติ หรือเทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว
GnRH stimulation test

ระดับ LH เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว

LH:FSH ratio ต่ำ

ระดับ LH เทียบเท่าระดับวัยสาว

LH:FSH ratio สูง (>0.66)

ไม่มีการเปลี่ยนแปลง หรือระดับ LH เทียบเท่าระดับก่อนเข้าสู่วัยสาว

 

อ้างอิง: Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1251

การรักษาภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด gonadotropin dependent

การรักษาภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP ขึ้นอยู่กับสาเหตุ หากเกิดพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลาง ไม่ว่าจะเป็นเนื้องอก การติดเชื้อ การได้รับบาดเจ็บ การกำจัดพยาธิสภาพนั้นถือเป็นการรักษาที่เหมาะสม ในส่วนของ hypothalamic hamartomas ที่เป็นเนื้องอกชนิดหนึ่งในระบบประสาทส่วนกลาง และพบเป็นสาเหตุของการเกิดวัยสาวก่อนกำหนดได้บ่อยเป็นอันดับสอง การรักษาจะมุ่งเน้นการติดตามและเฝ้าระวังอาการทางระบบประสาท หากพบมีอาการชัก จะรักษาด้วยยาควบคุมการชัก และหากพบภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจากเนื้องอกชนิดนี้สามารถรักษาด้วยยา GnRH agonist เพื่อยับยั้งการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดได้ ทั้งนี้การผ่าตัดไม่ใช่ทางเลือกแรกของเนื้องอกชนิดนี้ เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่อยู่ในตำแหน่งที่ผ่าตัดยาก มีความเสี่ยงในการผ่าตัดสูง อีกทั้งหลังการผ่าตัดมีรายงานว่า ไม่สามารถรักษาอาการชักที่เกิดจากเนื้องอกให้หายขาดได้

สำหรับการรักษาที่จะขอกล่าวในบทความนี้จะเน้นในส่วนของการรักษา GDPP แบบ idiopathic เป็นหลัก เนื่องจากเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด และสามารถรักษาด้วยการใช้ยาได้ โดยในกระบวนการรักษานั้น สิ่งที่ต้องคำนึงถึงและตอบคำถามให้ได้ คือ ใครบ้างควรได้รับการรักษา เป้าหมายการรักษาเป็นอย่างไร แนวทางการรักษา และสามารถตรวจติดตามการรักษาได้เช่นไร ซึ่งจะได้กล่าวในลำดับถัดไป

• กลุ่มเป้าหมายที่ควรได้รับการรักษา

เด็กที่มีภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วยยาในทุกราย บางรายสามารถเจริญเข้าสู่วัยสาวโดยที่ไม่พบความผิดปกติ และระดับความสูงอยู่ในเกณฑ์ที่เหมาะสม ซึ่งกลุ่มที่ควรได้รับการรักษาด้วยยานั้นมีข้อพิจารณา ดังนี้

o อายุ

  •  ในเด็กผู้หญิงที่มีภาวะ precocious puberty ก่อนอายุ 6 ปี หากได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist มีรายงานว่าสามารถเพิ่มความสูงในวัยผู้ใหญ่ (adult height) ได้ 9-10 เซนติเมตร หรือช่วงอายุ 6-8 ปี เพิ่มความสูงได้ 4-7 เซนติเมตร (2)
  • หากเกิดภาวะ precocious puberty เมื่ออายุใกล้เคียงกับช่วงอายุปกติที่จะเข้าสู่ภาวะวัยสาว การรักษาอาจไม่จำเป็น

o อัตราการพัฒนาของการเข้าสู่วัยสาว (pubertal progression)

  • การพัฒนาแบบรวดเร็ว (rapid progression) ควรได้รับการรักษา
  • การพัฒนาแบบช้า (slow progression) ไม่แนะนำรักษาด้วย GnRH agonist จากการศึกษาพบว่าไม่ได้ส่งผลต่อความสูงในวัยผู้ใหญ่มากนัก โดยเฉพาะเด็กที่มีภาวะ precocious puberty หลังอายุ 6 ปี มักจะเป็นพัฒนาการแบบช้า

o การคำนวณความสูงในวัยผู้ใหญ่ (predicted adult height)

  • คำนวณความสูงจากความสูงของพ่อแม่ (midparental height or MPH) โดยมีสูตรการคำนวณดังนี้
    • เด็กหญิง MPH = (ความสูงพ่อ (ซม.) + ความสูงแม่ (ซม.) – 13) / 2
    • เด็กชาย MPH = (ความสูงพ่อ (ซม.) + ความสูงแม่ (ซม.) + 13) / 2
    • ความสูงในวัยผู้ใหญ่ที่คาดคะเน คือ MPH ± 8.5 (ซม.)
  • การคำนวณความสูงในวัยผู้ใหญ่ หากได้มากกว่า 150 เซนติเมตร ในเด็กผู้หญิง หรือ มากกว่า 160 เซนติเมตร ในเด็กผู้ชาย ไม่แนะนำรักษาด้วย GnRH agonist (2)

จากที่ได้กล่าวมาข้างต้น สรุปได้ว่ากลุ่มที่ควรได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist คือ “เด็กผู้หญิงอายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีภาวะ Progressive GDPP พบการพัฒนาของเต้านมและขนบริเวณอวัยวะเพศ, advanced bone age (อายุกระดูกมากกว่าหรือเท่ากับ 1 ปี เมื่อเทียบกับอายุจริง) และอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงอย่างรวดเร็วเร็ว ที่เรียกว่า accelerated height velocity (มากว่า 6 เซนติเมตรต่อปี) ”

“เด็กผู้หญิงที่เกิด late onset GDPP ที่มีการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวแบบช้า ไม่พบอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงอย่างรวดเร็ว แนะนำให้ติดตามอาการ 3-6 เดือน จากนั้นประเมินและตัดสินใจการรักษาอีกครั้ง”

• เป้าหมายของการรักษา

o ต้องการหยุดหรือชะลอการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวจนกว่าอายุใกล้เคียงกับช่วงเข้าสู่วัยสาวปกติ

o ต้องการให้ความสูงใกล้เคียงความสูงปกติในวัยผู้ใหญ่

o ต้องการบรรเทาความเครียด วิตกกังวลของเด็กและผู้ปกครอง

• การรักษาด้วย GnRH agonist

เป้าหมายการใช้ยาในกลุ่ม GnRH agonist มุ่งหวังเพื่อกดการทำงานของ HPA axis ขนาดยาที่ใช้ในการรักษามีความหลากหลาย โดยมียาที่ใช้ในปัจจุบัน ดังนี้ (2)

o Buserelin 6.3 mg every 2 months

o Goserelin 3.6 mg every months or 9.8 mg every 3 months

o Histrelin 50 mg implant every year

o Leuprolide 3.75-7.5 mg monthly or 11.25 mg every 3 months

o Triptorelin 3.0-3.75 mg monthly or 11.25 mg every 3 months

การติดตามการรักษาหลังจากให้ยากลุ่ม GnRH agonist ว่าการรักษาได้ผลหรือไม่ ควรติดตามทุก 3-6 เดือนเป็นระยะ สิ่งที่ต้องประเมิน มีดังนี้

o พัฒนาการการเข้าสู่วัยสาว: หากการรักษาได้ผล การพัฒนาลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (เต้านม, ขนบริเวณอวัยวะเพศ) ควรหยุดการพัฒนา หากมีประจำเดือนก็ควรหายไปหลังการรักษา

o อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง: อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงควรช้าลง

o อายุกระดูก (ควรตรวจทุก 6-12 เดือน): อายุกระดูกควรลดลง รวมถึง ความหนาแน่นของมวลกระดูก (bone density) ควรลดลงด้วยเช่นกัน แต่หลังหยุดการรักษา ค่ามวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ควรกลับมาเป็นปกติ

o การวัดระดับความเข้มข้นของฮอร์โมน LH ในเลือด: โดยจะเจาะดูระดับ LH ในเลือด ประมาณ 30-60 นาที หลังได้รับการฉีด GnRH agonist ซ้ำในแต่ละครั้ง โดยระดับ LH ควรน้อยกว่า 3.0 IU/L

ระยะเวลาในการรักษาด้วย GnRH agonist ส่วนมากจะหยุดให้ยา เมื่ออายุจริงประมาณ 11 ปี อายุกระดูก 12 ปี และความสูงในวัยผู้ใหญ่ที่คาดคะเนไว้ใกล้เคียงกับความสูงตามพันธุกรรม(1) โดยส่วนใหญ่ GnRH agonist มักไม่พบผลเสียในระยะยาวจากการใช้ยา และไม่มีผลต่อ HPA axis หลังหยุดใช้ยา จากการศึกษาพบว่า HPA axis จะกลับมาทำงานได้ปกติหลังหยุดยาประมาณ 12-18 เดือน

ภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดเกิดได้จากหลายสาเหตุ การค้นหาสาเหตุเป็นสิ่งสำคัญ โดยเน้นจากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย ประเมินลักษณะทางเพศขั้นที่สอง รวมถึงการตรวจระดับฮอร์โมน เพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง นำไปสู่การดูแลรักษาที่เหมาะสม เนื่องจากเด็กที่เข้าสู่ภาวะวัยสาวก่อนกำหนดไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist ทุกราย ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับอายุ อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง อายุกระดูก ที่จะนำมาพิจารณาในการตัดสินใจรักษา เพื่อมุ่งหวังให้เด็กมีความสูงที่ใกล้เคียงกับความสูงตามพันธุกรรม และลดความเครียดวิตกกังวลของทั้งเด็กและผู้ปกครอง ให้เด็กสามารถใช้ชีวิตได้อย่างปกติสุข

เอกสารอ้างอิง

  1. S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.
  2. Hugh S. Taylor. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility 9 ed: Wolters Kluwer 2020.
  3. Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:265-74.
  4. Kota AS, Ejaz S. Precocious Puberty. StatPearls Publishing; 2020 Jan-: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544313/
  5. Chronological ageMarshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969 Jun;44(235): 291–303
  6. Stephen H Bradley , Neil Lawrence, Caroline Steele, Zainaba Mohamed. Precocious puberty. BMJ 2020;368:l6597
  7. DeSalvo DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. In children with premature adrenarche, bone age advancement by 2 or more years is common and generally benign. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26:215.
  8. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 2019; 91:357.
  9. Wacharasindhu S, Srivuthana S, Aroonparkmongkol S, et al. Final adult height in “early normal pubertal girls” treated with gonadotropin releasing hormone agonists. J Med Assoc Thai 2003;86(Suppl 2):S170-3
  10. Siti Nadirah Ab Rahim, MBBS1,2, Julia Omar, MBBS, MPaTH3,4, Tuan Salwani Tuan Ismail, MBBS, MPaTH. Gonadotropin-releasing hormone stimulation test and diagnostic cutoff in precocious puberty: a mini review. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism2020;25:152-155
  11. Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377
  12. Sang Heon Lee. The Diagnostic Value of Pelvic Ultrasound in Girls with Central Precocious Puberty. Chonnam Med J 2016;52:70-74
Read More
Award PuiS
mis5724/01/2021

อ.ปุย ได้รับรางวัลนักวิจัยดีเด่นรุ่นใหม่ (ช้างทองคำ)

อ.ปุย ได้รับรางวัลนักวิจัยดีเด่นรุ่นใหม่ (ช้างทองคำ)

อ.ปุยได้รับรางวัลนักวิจัยดีเด่นรุ่นใหม่ (ช้างทองคำ: ที่สุดของมช.) ประจำปี 2563 : ภาควิชาขอแสดงความยินดีกับกับ ผู้ช่วยศาสตราจารย์แพทย์หญิง กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ ภาควิชาสูติฯ มช. ที่ได้รับรางวัลนักวิจัยรุ่นใหม่ดีเด่น “ช้างทองคำ” ในวันที่ 24 มกราคม 2564 มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ในวันคล้ายวันสถาปนามหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ณ. ศาลาธรรม

Read More