Pannee1

มุทิตาจิตแด่อ.พรรณี-พี่รัตติยา

Pannee1เรียนเชิญ อาจารย์,แพทย์ และเจ้าหน้าที่ สาย ข,ค ทุกท่าน
ร่วมงานแสดงมุฑิตาจิตเกษียณอายุราชการ..
รศ.พญ.พรรณี ศิริวรรธนาภา
คุณรัตติยา รัตนเดชากร
วันพุธที่ 19 กันยายน 2555
ณ ห้องประชุมชั้น 3 อาคารราชนครินทร์
เวลา 12.00 – 14.30 น.

Read More

Fertility sparing surgery for invasive cervical cancer

Fertility sparing surgery for invasive cervical cancer

พญ. พนิดา มีลาภกิจ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง


คำนำ

สมาคมโรคมะเร็งแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา (American cancer society) ได้สนับสนุนให้แพทย์อภิปรายเกี่ยวกับหัวข้อการมีบุตรในผู้ป่วยมะเร็งที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ เพื่อนำไปใช้ประโยชน์ในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ยังมีความต้องการมีบุตร (1) ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งที่มีอิทธิพลต่อทางด้านจิตใจและสังคมอย่างมีนัยสำคัญ ผู้ป่วยส่วนมากมีประสบการณ์ความรู้สึกหดหู่ ความเศร้าโศกเสียใจ ความเครียดและความรู้สึกทางเพศที่ลดลง (2, 3)

มีความน่าเป็นห่วงเกี่ยวกับการอนุรักษ์ภาวะการดำรงพันธุ์ในผู้ป่วยทางมะเร็งนรีเวช พบว่าร้อยละ 42 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูก ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุน้อยกว่า 45 ปี (4) โดยผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้รับการผ่าตัดเพื่อรักษาการดำรงพันธุ์ไว้ ได้แก่การผ่าตัด Radical trachelectomy, เมื่อได้รับการวินิจฉัยโรคระยะต้น (ตารางที่ 1) พบว่ามีโอกาสรอดชีวิตมากกว่าร้อยละ 90 (4) การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบสังเกตติดตาม (Observational study) ถูกตีพิมพ์ครั้งแรกเมื่อ 10 ปีที่ผ่านมา และพบว่ามีผลลัพธ์ที่ดีทั้งด้านมะเร็งและทางสูติศาสตร์

การตัดปากมดลูก(Conization) ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะที่ IA1 (ตารางที่ 1) โดยจะทำเมื่อยังไม่มีการแพร่กระจายไปยังหลอดน้ำเหลือง (LVSI) ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะได้รับการคัดเลือกให้ทำการรักษาโดยการตัดปากมดลูกเพียงอย่างเดียว (Cold knife conization) (5) จากข้อมูลการศึกษาของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ จำนวน 1409 ราย ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะที่ IA1 พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการมีชีวิตอยู่ในช่วง 5 ปี (5 yrs survival) ของผู้ป่วยที่ได้รับการตัดปากมดลูก เทียบกับการผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) คิดเป็นร้อยละ 98 และร้อยละ 99 ตามลำดับ (6)

การตัดปากมดลูกและช่องคลอด (Vaginal radical trachelectomy) หรือ VRT ถูกพัฒนาขึ้นโดย Professor Danlel Dargent จาก Lyon ประเทศฝรั่งเศสตั้งแต่ปี ค.ศ. 1980s (7)

การคัดเลือกผู้ป่วย – เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่จะเข้ารับการผ่าตัด VRT ยังคงมีความสำคัญและถูกใช้มาตั้งแต่ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ.1998 และไม่ถูกเปลี่ยนแปลงจนถึงปัจจุบัน (8)

  1. ต้องการภาวะดำรงพันธุ์
  2. อายุน้อยกว่า 40 ปี (45 ปีได้รับการยกเว้นในบางราย)
  3. มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ที่มีการรุกรานเข้าไปในหลอดเลือด (LVSI) , IA2 หรือ IB1
    (ระยะ IA1 ที่ไม่มีการรุกรานเข้าหลอดเลือด สามารถรักษาโดยการตัดปากมดลูกเพียงอย่างเดียว)
  4. ขนาดรอยโรคน้อยกว่า 2-2.5 เซนติเมตรและจำกัดอยู่เฉพาะในปากมดลูกด้านใน (endocervical) โดยการตรวจด้วยวิธีส่องกล้อง (colposcopy) และการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า(MRI)
  5. ผลพยาธิชิ้นเนื้อเป็น Squamous carcinoma หรือ Adenocarcinoma
  6.  ไม่มีหลักฐานการแพร่กระจายไปยังหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง
  7. ไม่มีหลักฐานการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลือง
  8. ไม่มีผลพยาธิชิ้นเนื้อที่รุนแรง(High risk histology เช่น Neuroendocrine)

การใช้เกณฑ์การคัดเลือกใน 1 กลุ่ม เฉลี่ยมีผู้ป่วยร้อยละ 40 ที่ผ่านการคัดเลือกเข้ารับการผ่าตัด VRT(9) อย่างไรก็ตาม เฉลี่ยร้อยละ 10-12 ของผู้ป่วย พบว่ามีการแผ่ขยายของรอยโรคเข้าไปในปากมดลูกเมื่อถึงเวลาผ่าตัดจริง หรือพบว่ามีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองจากการตัดชิ้นเนื้อแช่แข็ง (Frozen) ซึ่งต้องทำการรักษาในขั้นตอนต่อไปเช่น การฉายแสง หรือการผ่าตัดโดยสมบูรณ์ (Radical hysterectomy) (10-13)

การประเมินก่อนการผ่าตัด

ก่อนเริ่มทำการผ่าตัด เป็นข้อตกลงกันให้ใช้การตรวจทางคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า(MRI) ดูภายในอุ้งเชิงกรานของผู้ป่วยทุกราย ที่มีก้อนเนื้องอกที่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า (14) จากภาพตัดขวางระดับ T2 จะเห็นภาพที่ชัดเจนทั้งด้านขนาดและตำแหน่งของก้อน ระดับความกว้างที่เข้าสู่ปากมดลูกด้านใน ความยาวของปากมดลูก และระยะห่างของขอบบนสุดของรอยโรคและ isthmus (15) ในระยะหลัง การวัดขนาดต้องพิถีพิถันเป็นพิเศษ เพราะว่าในรายที่ระยะห่างน้อยกว่า 1 เซนติเมตร มีสิทธิที่จะได้รับการให้ Neoadjuvant chemotherapy (NACT) ครั้งแรกและก่อนผ่าตัด VRT ต่อไป

วิธีการปฏิบัติ

การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองนั้นสามารถทำได้ตั้งแต่ครั้งแรก นอกจากรายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองแล้ว ซึ่งเป็นข้อห้ามในการผ่าตัดแบบดำรงพันธุ์(16) แม้ว่าจะมีการทำแผนที่ sentinel node มาแทนวิธีนี้

ซึ่งน่าเชื่อถือกว่า ซึ่งสามารถใช้ได้ในการรักษามะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มแรก แต่ก็ยังไม่มีการยืนยันแน่นอน

รายละเอียดประกอบคำบรรยายของการผ่าตัด VRT สามารถสรุปขั้นตอนได้ 6 ขั้นตอนดังนี้

  1. Preparatory phase: ลากเส้น 1-2 เซนติเมตร บริเวณเยื่อบุช่องคลอดที่อยู่รอบปากมดลูกและตัดออก ขอบทางด้านหน้าและด้านหลัง กะประมาณว่าสามารถมาเชื่อมกันได้ในแนวกึ่งกลาง เพื่อปิดบริเวณปากมดลูก
  2. Anterior phase: กำหนดขอบเขตของ vesicovaginal space ทางด้านหน้าให้ชัดเจน เพื่อความปลอดภัยต่อของกระเพาะปัสสาวะ ต้องเห็น paravesicle space ชัดเจนทางด้านข้าง สามารถใช้ bladder pillar ช่วยได้ และคลำ ureter และแยกออกมาให้เห็นชัดเจนเพื่อความปลอดภัย
  3. Posterior phase: ทางด้านหลังของ Cul-de-sac (pouch of Douglas) ถูกเปิดออก แยกด้าน pararectal ให้ชัดเจนและตัดบริเวณ proximal ของ uterosacral ligament ออกไป
  4. Lateral phase: หลังจากเห็นตำแหน่งของ ureter แล้ว ตัดชิ้นเนื้อบริเวณ proximal ของ parametrial ที่ระดับเดียวกับ isthmus ออกไป , ต้องระมัดระวังเก็บเส้นเลือดสาขาของ uterine artery ไว้เพื่อให้เกิดผลดีต่อการหล่อเลี้ยงมดลูกขณะตั้งครรภ์ แม้ว่า ureteral stent สามารถที่จะทำให้เห็น ureter ที่ชัดเจนได้ แต่ก็มีการรายงานว่าพบไตวายทุติยภูมิ( secondary renal failure) ทำให้เกิดการบวมบริเวณรูทางเข้าของ ureter จากการใส่ stent ได้ (18)
  5. Excision: ชิ้นส่วน Trachelectomy ถูกตัดออกเฉลี่ยประมาณ 1 เซนติเมตร ต่ำกว่า isthmus และตามด้วยการทำการขูดด้านในปากมดลูก (endocervical curettage)
  6. Closure : เย็บปิดบริเวณด้านหลัง Cul-de-sac ด้วยวิธี purse string และทำการเย็บปิดแบบถาวรที่ระดับ Isthmus , เยื่อหุ้มบริเวณช่องคลอด ถูกดึงกลับมาชิดกันอีกครั้ง เพื่อทำปากมดลูกนอกอันใหม่ และเย็บปิดด้วยวิธี interrupted suture.

วิธีที่ดีที่สุดของการทำ cerclage ยังเป็นที่ถกเถียงกัน เราใช้ permanent nonresorbale monofilament เบอร์ 0 (Polypropylene) เป็นวัสดุในการเย็บ(13) ซึ่งมีความเหนียวและแข็งแรง และสามารถลดความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ด้วย สิ่งสำคัญคือ ต้องไม่เย็บลึกลงไปใน cervical stroma เพื่อหลีกเลี่ยงการเซาะเข้าไปในปากมดลูกด้านใน (endocervical canal)

ศัลยแพทย์บางท่านได้แนะนำการใช้ Mersilene tape(19) แต่ทางคณะผู้ประพันธ์เห็นว่าเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการกัดเซาะ และเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อมากขึ้น และไม่มีความแข็งแรงพอ

Dargent ใช้วิธี Saling(20) เพราะว่าสามารถเย็บปิดปากมดลูกได้ทั้งหมด แต่ก็ไม่ได้ปรากฏว่าจะช่วยเพิ่มผลลัพท์ที่ดีมากกว่าการใช้ cerclage ทั่วไป และสัมพันธ์กับการเพิ่มภาวะแทรกซ้อนที่มากขึ้น (19,22,23) ซึ่งสรุปว่าควรใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถทำ cerclage แบบทั่วไปได้เท่านั้น (23)

การใช้การตัดชิ้นเนื้อแช่แข็ง (Frozen section)

ตรวจหารอยโรคที่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า เราจะทำการส่งตรวจชิ้นเนื้อแบบแช่แข็ง(25, 26) โดยนักพยาธิวิทยาจะเริ่มทำการตัดชิ้นเนื้อแช่แข็งในแนวยาว (จาก exocervix ไปยัง endocervix) จนถึงระดับของรอยโรค เพื่อที่จะกำหนดระยะห่างระหว่างขอบบนสุดของ endocervical tumor margin และขอบชิ้นเนื้อที่ตัดออกมา ซึ่งดีที่สุดควรมีชิ้นเนื้อปกติติดออกมาด้วย 8-10 มิลลิเมตร อีกกรณีนึงถ้าต้องตัดชิ้นเนื้อเพิ่มเติม ถ้าก้อนเนื้อนั้นแผ่ขยายมากกว่า และเข้ามาใน endocervical canal และยังมีขอบเขตบวก (positive margin) หรือชิดกับรอยโรคมากเกินไป (น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร) ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดแบบ Radical hysterectomy ต่อไป

หากมองไม่เห็นรอยโรคจากการตรวจร่างกาย (เช่น หลังจากทำ diagnostic cone) เราแนะนำให้เก็บชิ้นส่วนจากการผ่าตัด trachelectomy เพื่อใช้ในการวิเคราะห์ผลพยาธิวิทยาขั้นตอนสุดท้ายต่อไป

Morbidity เปรียบเทียบกับการทำ Hysterectomy

อัตราการป่วยจากการทำผ่าตัด radical trachelectomy นั้นใกล้เคียงหรือน้อยกว่าการผ่าตัด Radical hysterectomy หนึ่งในการศึกษาในงานวิจัยที่ใหญ่ที่สุดของสถาบันแห่งหนึ่ง เปรียบเทียบ perioperative morbidity

จากการทำการผ่าตัด Laparoscopic assisted vaginal radical trachelectomy (LAVRT n=118) เทียบกับการผ่าตัดส่องกล้อง Laparoscopic assisted vaginal radical hysterectomy (LAVRH n=139) (10) พบว่าอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนขณะทำการผ่าตัดและหลังทำการผ่าตัดของทั้งสองกลุ่มใกล้เคียงกัน (ภาวะแทรกซ้อนขณะผ่าตัด มีร้อยละ 2.5 และ 5.8 ตามลำดับ) และภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดเป็นร้อยละ 21.2 และร้อยละ 19.4 ตามลำดับ ซึ่งพบว่าผลการศึกษาใกล้เคียงกันกับการศึกษาอื่นๆ (11,12,27,28)

การศึกษาอื่นๆที่เปรียบเทียบการทำ VRT กับการทำผ่าตัด Radical hysterectomy ผ่านทางหน้าท้อง (ARH) (29), พบว่า VRT เป็นการผ่าตัดที่เล็กกว่าและใช้เวลาน้อยกว่าการทำ ARH แต่พบว่ามีการรายงานของ long term morbidity ในคนที่ทำ VRT ที่ยังเหลือมดลูกอยู่ และยังคงมี cerclage อยู่ก็ได้รับการรายงาน เช่น สารคัดหลั่งบริเวณช่องคลอด การมีเลือดออกผิดปกติ การปวดท้องประจำเดือนอย่างลึก และ cerclage erosion นอกจากนี้ผู้ป่วยที่ได้รับการทำ VRT ไปจะกลายเป็นผู้หญิงที่ไม่มีประจำเดือน

ร้อยละ 10-15 ของผู้ป่วย ที่มีปัญหาของการตีบแคบของปากมดลูก หลังจากการทำ VRT(29,30) โดยผู้ป่วยส่วนมากไม่มีอาการ แต่มักมีประสบการณ์ในเรื่องปวดท้องประจำเดือน มีเลือดคั่งในโพรงมดลูก(Hematometra), hematosalpinx, หรือเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) (31) และการที่มีการตีบแคบของปากมดลูก อาจเป็นปัญหาของผู้หญิงที่ต้องใช้เทคโนโลยีช่วยในการเจริญพันธุ์ ได้แก่ การใส่อุปกรณ์หรือการย้ายตัวอ่อนหลังจากการทำ in vitro fertilization (31-34)

Oncologic issues

การกลับเป็นซ้ำของโรค (Recurrence)- จากผู้ป่วยจำนวน 550 ราย ที่เป็นมะเร็งปากมดลูกที่ได้รับการผ่าตัดแบบ VRT ได้ถูกกล่าวถึงในงานวิจัย พบว่ามีอุบัติการณ์การกลับเป็นซ้ำน้อยกว่าร้อยละ 5 และมีอัตราการเจ็บป่วย (mortality) ร้อยละ 2-3 (10,12) เปรียบเทียบผลลัพธ์หลังการผ่าตัดแบบ Radical hysterectomy ในขนาดใกล้เคียงกัน (10) ซึ่งใกล้เคียงกันกับรายงานฉบับอื่นๆ (24,25)

ประมาณร้อยละ 40 ของผู้ป่วยที่กลับเป็นโรคซ้ำ ซึ่งพบว่าเกิดที่บริเวณ Parametrium หรือ pelvic side wall ซึ่งเป็นไปได้ว่าอาจจะสัมพันธ์กับการตัดเลาะ parametrium ออกไม่เพียงพอ หรือยังมีรอยโรคที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่าซ่อนอยู่ (LVSI) (36), ร้อยละ 25 ของผู้ป่วยที่เกิดโรคซ้ำ เกิดที่ต่อมน้ำเหลืองตำแหน่ง paraaortic และ supraclavicular (12) ในอนาคตการใช้แผนที่ต่อมน้ำเหลือง sentinel node อาจช่วยในการประเมินการแพร่กระจายของโรคมะเร็งที่มีขนาดเล็กมากๆได้ หรือถ้าตรวจพบต่อมน้ำเหลืองที่มีการระบายน้ำเหลืองผิดปกติไป อาจจะหมายถึงว่ามีการเกิดซ้ำของโรค (12,16) , มีการรายงานตรวจพบการเกิดโรคซ้ำที่ 5 ตำแหน่งศูนย์กลางในอุ้งเชิงกราน ซึ่ง 4 ตำแหน่งพบในผู้ป่วยที่เป็น Adenocarcinoma ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ multifocal nature ของรอยโรคชนิดนั้น(37)

ยังไม่มีข้อมูลเชิงคุณภาพที่ดีพอในการเปรียบเทียบ VRT กับการผ่าตัด radical hysterectomy ในการรักษามะเร็งปากมดลูก, มีการศึกษา case control study 137 ราย ที่ได้รับการทำผ่าตัดแบบ VRT เปรียบเทียบกับกลุ่ม control ที่ได้รับการทำ radical hysterectomy(38) พบว่าไม่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคภายใน 5 ปี โดยอัตราเท่าๆกับทั้งสองกลุ่ม คือ ร้อยละ 95 และ 100 ตามลำดับ

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดการกลับเป็นซ้ำของโรค

  1. รอยโรคขนาดใหญ่ คือ ขนาดรอยโรคใหญ่กว่าหรือเท่ากับ 2 เซนติเมตร ซึ่งพบว่าสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นต่อการกลับเป็นซ้ำ (10,12,13,39) และควรได้รับการส่งเสริมให้ทำ VRT หากรอยโรคนั้น exophytic มากและมีการเจริญรุกรานเข้ามาใน stromal เล็กน้อย (40)
  2. LVSI พบว่าการมีการรุกรานเข้าหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลืองนั้น เพิ่มโอกาสการเกิดโรคซ้ำสูงขึ้น (ร้อยละ 12 เทียบกับร้อยละ 2) (12) แต่ก็ยังไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ VRT แต่ควรจะแจ้งข้อมูลกับผู้ป่วยไว้ด้วย กรณีที่มี LVSI ขยายออกไป(42,43)
  3. Non squamous histology- Adenocarcinoma ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่าสัมพันธ์กับการเกิดโรคซ้ำหรือไม่ แต่อย่างไรก็ตาม neuroendocrine tumor นั้นเป็นพยาธิชนิดที่รุนแรงมากชนิดนึงของมะเร็งปากมดลูกพบว่าสัมพันธ์กับการแพร่กระจายไปยังบริเวณที่มีการผ่าตัด โดยไม่คำนึงว่าเคยได้รับการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองออกได้หมดแล้วหรือไม่ (10,12,13)

ความต้องการรักษา Adjuvant treatment

การรักษาแบบส่งเสริม เป็นการรักษาที่เหมาะสำหรับผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรค แต่อาจจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดรังไข่หยุดทำงานก่อนวัย (Premature ovarian failure) และสูญเสียภาวะการดำรงพันธุ์อย่างถาวร

การรักษาแบบ adjuvant สามารถให้การรักษาได้อย่างปลอดภัยแต่ควรหลีกเลี่ยงในรายที่ยังไม่ได้กำหนดระยะของโรคชัดเจน, การรักษาแบบอนุรักษ์ด้วยการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด อาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยง ต้องมีการชั่งน้ำหนักกันระหว่างความเสี่ยงสูงต่อการเกิดรอยโรคซ้ำหรือจะเสียภาวการณ์ดำรงพันธุ์ไปอย่างถาวรจากการได้รับ adjuvant ซึ่งข้อมูลการศึกษายังมีจำกัด:

  • หนึ่งในรายงายวิจัยชิ้นใหญ่ที่อธิบายไว้ พบว่าผู้ป่วย 3 ใน 5 รายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่า เลือกที่จะไม่รับการรักษาแบบ adjuvant radiation และพบว่าไม่เกิดกลับเป็นซ้ำของโรค(10), 2 ราย ที่มีขอบก้อนเนื้อชิดกับรอยโรค น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร และปฏิเสธการรับการรักษา adjuvant และไม่มีการกลับซ้ำของโรค
  • การศึกษาอื่นๆ 1 ในผู้ป่วยที่มีขอบเขตรอยโรคชิดน้อยกว่า 5 มิลลิเมตร เกิดเป็นโรคซ้ำที่บริเวณ corpus uteri ที่ 3 เดือนหลังจากทำการผ่าตัดแบบ VRT และหนึ่งในผู้ป่วยนั้นเกิดเป็น Adenocarcinoma in situ 2 ปีหลังจากการทำ VRT และปฏิเสธการทำ definitive treatment และเกิดการเป็นมะเร็งชนิดรุกรานเมื่อ 10 เดือนต่อมา (37)
  • ในหัวข้อเดียวกัน ผู้ป่วย 4 รายที่มี node positive จากการผลชิ้นเนื้อขั้นสุดท้าย โดยไม่คำนึงถึง positive frozen section โดยทั้ง 4 รายปฏิเสธการเข้ารับการฉายแสงรังสี แต่ยอมรับการให้ยาเคมีบำบัด (Carboplatin/ Ifosfamide) เพื่อจะรักษาภาวะดำรงพันธุ์ไว้ พบว่าทั้งหมดไม่มีการกลับเป็นซ้ำของโรคผู้ป่วย 3 รายจากผู้ป่วยทั้งหมดที่มี close margin (5,4 และ 1 มิลลิเมตร) ยังไม่พบการกลับเป็นซ้ำของโรคขณะนี้ เป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี ที่ติดตามมา (13)

ยังไม่มีแนวทางการตรวจติดตามผู้ป่วยหลังจากการผ่าตัด VRT ที่ชัดเจน โดยทั่วไปการตรวจด้วยการส่องกล้อง Colposcope ร่วมกับการตรวจทางเซลล์วิทยา (Cytology) โดยจะทำ endocervical curettage หรือไม่ก็ได้ นั้นแนะนำให้ทำทุก 3-4 เดือน ในช่วง 3 ปีแรกหลังทำการผ่าตัด และทุก 6 เดือนใน 2 ปีถัดไป และทุก 1 ปีหลังจากนั้น(44) ผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำให้ทำ pelvic MRI ในการตรวจติดตามที่ 6, 12 และ 24 เดือน(44) ซึ่งผลการอ่านควรเป็นจากผู้อ่านคนเดียวกันในผู้ป่วยแต่ละรายที่เคยได้รับการผ่าตัด VRT, ในผู้ป่วยบางรายที่มีการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาค เนื่องจากการผ่าตัด อาจมีการผิดพลาดในการแปลผลว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรค(45)

การตรวจติดตามทางเซลล์วิทยา หลังจากการทำ VRT เป็นประจำแสดงให้เห็นว่ามีความผิดปกติ และการตรวจด้วยการส่องกล้อง colposcope เหมาะสำหรับใช้ในผู้ป่วยที่สื่อสารได้ดีและเป็นการตรวจโดยผู้เชี่ยวชาญทางพยาธิ เพื่อหลีกเลี่ยงการประเมิน benign smear ที่ไม่จำเป็น(11)

การศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วยจำนวน 197 ราย ที่ได้รับการตรวจ pap smear หลังทำ VRT รายงานพบ false positive ร้อยละ 2, ซึ่งบ่อยครั้งยังมี atypical endometrial cell อยู่, และมากกว่าร้อยละ 41 ของการตรวจ pap smear เป็น squamous cell(46), ซึ่งเห็นว่าควรมีการเสนอผลอ่านเป็น “Unsatisfactory” ใน 2 ปีแรก และ “Negative for intraepithelial neoplasia” หรือ cancer ในปีถัดมา(44), อย่างไรก็ตาม ในบางรายเกิดการกลับเป็นซ้ำก่อนที่จะมีอาการแสดง ดังนั้นต้องตรวจติดตามอย่างระมัดระวัง(46)

การตรวจติดตามผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ HPV อาจจะมีประโยชน์ต่อผู้ป่วยหลังผ่าตัด trachelectomy ซึ่งยังมีความเสี่ยงต่อการเกิด HPV positive ควรได้รับการตรวจติดตามอย่างระมัดระวัง และมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคซ้ำที่ตำแหน่งเดิมสูงมากขึ้น และผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับการฉีดวัคซีน HPV ด้วย

การผ่าตัดมดลูกเมื่อเคยผ่านการคลอดบุตรมาแล้ว (Hysterectomy when childbearing is completed)

การอภิปรายกันถึงการผ่าตัดมดลูกหลังจากการคลอดบุตรแล้ว ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ ยังไม่มีข้อมูลที่เปรียบเทียบกันในระยะยาวเทียบระหว่างผู้ที่ตัดมดลูกและผู้ที่ไม่ได้ตัดมดลูก แต่ทางคณะผู้แต่งเห็นว่ายังไม่แนะนำให้ทำการตัดมดลูกในทุกราย แต่ควรได้ให้คำแนะนำหรือพูดคุยกับผู้ป่วยที่ต้องการตัดมดลูกเฉพาะบางราย และทางคณะผู้แต่งยังไม่แนะนำให้ทำการตัดมดลูกหลังการผ่าตัดคลอดบุตร นอกเสียจากว่ามีเหตุการณ์ฉุกเฉิน แต่แนะนำให้ทำในรายที่การตั้งนั้นจะเป็นการตั้งครรภ์บุตรคนสุดท้ายแล้ว(3)

Reproductive issues

Fertility – การให้คำปรึกษาและเซ็นสัญญาข้อตกลงยินยอมผ่าตัดรักษา ในผู้ป่วยที่คาดหวังว่าสามารถเก็บรักษาภาวะดำรงพันธุ์ไว้ได้หลังจากทำ VRT (47), ผู้หญิงที่อายุมากแล้วหรือทราบว่าตัวเองมีปัญหาในเรื่องการมีบุตรยาก ควรได้รับคำแนะนำก่อนการผ่าตัดจากผู้เชียวชาญทางด้านการมีบุตรยาก (Infertile) (27) อย่างไรก็ตาม ปัจจัยเสี่ยงทางด้านการมีบุตรยาก ก็ยังไม่ใช่ข้อห้ามในการผ่าตัดทำ VRT เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้อาจสามารถช่วยใช้เทคโนโลยีด้านการเจริญพันธุ์ช่วยให้มีบุตรได้ (24,27,30,48)

มีการรายงานอุบัติการณ์ของการมีบุตรยากหลังจากการผ่าตัด VRT พบได้ตั้งแต่ ร้อยละ 14-41 (24,30) หนึ่งในการศึกษาแบบ prospective study พบว่าผู้ป่วย 12 รายจาก 15 ราย ทีมีปัญหาการมีบุตรยากตั้งแต่แรก และสามารถตั้งครรภ์ได้ในที่สุด(24) หลังจากผ่าตัด VRT, ปัจจัยเกี่ยวกับปากมดลูก เช่นการตีบแคบของปากมดลูก พบได้ประมาณร้อยละ 40-75 ที่ทำให้มีปัญหาทางด้านการมีบุตร และยังคิดว่าเป็นต้นเหตุให้มีบุตรยาก ซึ่งไม่สัมพันธ์กับการผ่าตัด VRT (19,24,32,40)

ทั้งนี้ผู้หญิงที่มีปัญหาด้านการมีบุตรยาก ควรได้รับการตรวจประเมินปากมดลูกและสาเหตุอื่นๆ รวมถึงปัจจัยจากฝ่ายชายตามความเหมาะสมและจัดการแก้ไขเมื่อมีการตีบแคบของปากมดลูกและรอยแผลบริเวณทางเข้าปากมดลูก (50)

ผลลัพธ์การตั้งครรภ์ (Pregnancy outcome)

จากการทบทวนวรรณกรรม จำนวนผู้ป่วยที่ตั้งครรภ์ทั้งสิ้น 200 ราย พบว่ามีร้อยละ 66 สามารถตั้งครรภ์ได้หลังผ่าตัด radical trachelectomy ในตอนสุดท้ายหลังคลอด(22) และร้อยละ 42 ของการตั้งครรภ์ทั้งหมด สามารถคลอดครบกำหนดได้ มีเพียงร้อยละ 25 ที่คลอดก่อนกำหนด (อายุครรภ์น้อยกว่า 37 สัปดาห์) แต่มีเพียงครึ่งหนึ่งของการคลอดทั้งหมดที่สัมพันธ์กับการคลอดก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์

การแท้งบุตรในช่วงไตรมาสที่สอง- พบว่าอัตราการแท้งบุตรสูงกว่าเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป (ร้อยละ 9.5 เทียบกับร้อยละ 4) (22,30) สมมติฐานว่าเกิดจากการติดเชื้อในน้ำคร่ำและการกระตุ้นโดย cytokine จะเป็นสาเหตุชักนำให้เกิดการแตกของถุงน้ำก่อนกำหนด (PPROM)

ผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถขับ conceptive product ออกมาได้โดยไม่จำเป็นต้องตัด cerclage หรือเพียงทำการขยายปากมดลูกและคีบออก (Dilatation& Evacuation) โดยทำการขยายเพียงพอที่จะใส่หัวขูดเข้าไปได้เท่านั้น และมีบางรายเสนอให้เอา cerclage ออก หลังจากที่กระตุ้นคลอดด้วย Misoprostol, ส่วนการทำ Hysterotomy นั้นพบน้อยมาก (30)

การคลอดก่อนกำหนด- เป็นสิ่งที่กังวลมากหลังจากการผ่าตัดทำ VRT พบว่ามีอัตราส่วนที่สูงขึ้น โดยสมมติฐานเกี่ยวข้องกับที่ 1 และ 2 ปัจจัย ได้แก่ ปัจจัยด้านกลไก (Mechanical factor) มดลูกบีบตัวแรงมาก ในขณะที่ปากมดลูกสั้น ทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนด หรือปัจจัยด้านการติดเชื้อ (การสร้างมูกเพื่อปิดกั้นบริเวณปากมดลูกไม่ดีพอ) ทำให้เกิดการติดเชื้อง่ายขึ้น (49)

อัตราการคลอดก่อนกำหนด แตกต่างกันมากระหว่างกลุ่มที่เคยทำผ่าตัด VRT(22) เราเชื่อว่ามีอัตราส่วนที่ต่ำมากหากความยาวของ endocervix ยังอยู่อย่างน้อย 1 เซนติเมตร หลังจากผ่าตัด trachelectomy; เพื่อช่วยผยุงบริเวณส่วนล่างของมดลูก เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ตัดชิ้นส่วนตรงไปที่ isthmus โดยไม่เหลือชิ้นส่วนของปากมดลูกไว้เลย (23,49) ข้อมูลทางมะเร็งวิทยา ยังไม่สนับสนุนสมมติฐานว่าการเหลือชิ้นเนื้อบริเวณปากมดลูกไว้มากขึ้น จะเพิ่มโอกาสต่อการเกิดมะเร็งซ้ำบริเวณนั้น (52)

การศึกษาแบบ prospective ในผู้ป่วย 106 รายที่ตั้งครรภ์ หลังจากทำ Vaginal trachelectomy พบว่า ร้อยละ 20 และร้อยละ 3 มีอัตราการแท้งบุตรในช่วงไตรมาสแรกและไตรมาสที่สอง และร้อยละ 75 ของผู้ป่วยสามารถตั้งครรภ์ต่อจนถึงไตรมาสที่สามและคลอดครบกำหนดด้วย (24)

ภาวะแทรกซ้อนหลังการทำ Cerclage

ยังไม่ชัดเจนว่าการทำ cerclage จะเป็นการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกและเพิ่มความเสี่ยงต่อการแตกของถุงน้ำก่อนกำหนด (PPROM) (22) เป็นไปได้ว่าผลข้างเคียงจากการทำ cerclage อาจหมายรวมถึงการมีสารคัดหลั่งเรื้อรังและอาจตรวจพบเชื้อ Actinomyces จากผลเซลล์วิทยาได้ (54,55)

หากมีการนำ cerclage ออก ต้องมีการใส่อันใหม่มาแทนขณะตั้งครรภ์ในช่วงอายุครรภ์ 12-14 สัปดาห์, การทำ cerclage ทางช่องท้องอาจจะจำเป็นหากปากมดลูกสั้นมาก หรือมีแผลเป็นหลังจากทำการผ่าตัด trachelectomy(56)

การวางแผนการตั้งครรภ์และการจัดการ

แนะนำให้ผู้ป่วยรออย่างน้อย 6 เดือนหรือถ้าเป็นไปได้ 12 เดือน หลังจากทำ VRT ก่อนที่จะพยายามตั้งครรภ์ใหม่(23) มีการศึกษาเกี่ยวกับการคลอดก่อนกำหนดและถุงน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนดในผู้หญิงที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูก แต่ข้อมูลยังไม่เพียงพอ(52) และยังไม่มีข้อมูลจากการทดลอง Randomize control trail หลังจากการทำ VRT ศึกษาในเรื่องความหลากหลายในการทำ Intervention, การใช้ยาปฏิชีวนะป้องกันตั้งแต่แรก, การนอนพัก และ/หรือลดกิจกรรม และการใช้ยาสเตียรอยด์เพื่อกระตุ้นการเจริญของปอดเด็กก่อนที่จะคลอดก่อนกำหนด(49) ด้วยเหตุนี้แพทย์แผนกดูแลทารกปริกำเนิดจึงควรมีบทบาทในการดูแลและให้คำแนะนำร่วมด้วย(57)

ทางคณะผู้ประพันธ์ยังไม่แนะนำให้ผู้ป่วยลดกิจกรรมระหว่างตั้งครรภ์ จนกว่าจะตรวจพบว่ามี Cervical shortening และถ้ามีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด หรือมีโอกาสแท้งบุตรในช่วงไตรมาสที่สอง ควรจะได้รับการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด ด้วยการอัลตราซาวล์วัดความยาวของปากมดลูก (Cervical length) และส่งเสริมการให้ยา Glucocorticoid ก่อนคลอดตามข้อบ่งชี้ และไม่แนะนำให้ให้ยาปฏิชีวนะไปก่อนในผู้ป่วยที่ถุงน้ำคร่ำยังไม่แตก จากการศึกษาพบว่าไม่มีส่วนช่วยป้องกันการคลอดก่อนกำหนดได้

หากมีการแตกของถุงน้ำคร่ำก่อนกำหนด จะแนะนำให้คลอดเมื่อตรวจพบหลักฐานของการเกิดการติดเชื้อในน้ำคร่ำ (Chorioamnionitis) หรือเมื่ออายุครรภ์ 32-34 สัปดาห์, การทำ cerclage จะถูกละทิ้งไว้ที่เดิม และให้ยาปฏิชีวนะและ expectant management.

ช่องทางการคลอด (Delivery route)

ควรหลีกเลี่ยงการคลอดทางช่องคลอดเนื่องจากมีโอกาสที่จะเกิดการฉีกขาดบริเวณด้านข้างของปากมดลูกได้ และอาจเกิดกายฉีกขาดที่ขยายเข้าบริเวณหลอดเลือดใกล้เคียงเกิดการสูญเสียเลือดที่รุนแรงตามมาได้ ด้วยเหตุนี้จึงแนะนำให้คลอดบุตรโดยการผ่าตัดคลอด อายุครรภ์ที่เหมาะสมคือ 37-38 สัปดาห์ โดยแนะนำให้ลงแผลผ่าตัดแบบ low transverse incision แต่บางท่านอาจลงแผลแบบ low vertical incision กรณีที่มีความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บของเส้นเลือด ด้านข้างปากมดลูก แต่ก็ยังพบว่าความเสี่ยงต่ำมาก(11,44)

Abdominal radical trachelectomy (ART)

การผ่าตัด ART พบมีมีความคล้ายคลึงกับการผ่าตัดทางหน้าท้องแบบ Radical hysterectomy ซึ่งถูกพัฒนาขึ้นโดยคุณ Smith และคณะ เมื่อปี ค.ศ. 1997 (59) โดยมีการดัดแปลงเทคนิคเล็กน้อยจากต้นแบบ (60) เบื้องต้นได้มีการรายงานเกี่ยวกับการใช้หุ่นยนต์ช่วยผ่าตัดส่องกล้องในการทำ Radical hysterectomy แล้ว (61)

โดยสรุปขั้นตอนการผ่าตัด ลงแผลกึ่งกลาง หลังจากเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานทั้งสองข้าง เปิด paravesicle และ pararectal space แยก round ligament ออกจากกัน, แยก uterine vessel ออกจากต้นกำเนิดของ hypogastric vessel อย่างระมัดระวัง และพยายามเก็บ infundibulopelvic และ tuboovarian ligament ไว้ เนื่องจากเป็นเส้นเลือดที่จะไปเลี้ยงมดลูก, parametrium และ paracolpos ตลอดแนวหลอดเลือด uterine vessel, ถูกเคลื่อนย้ายโดยการทำ trachelectomy specimen ตัด ureteral dissection ผ่านทาง parametrium tunnel ซึ่งจำเป็นในการผ่าตัด Radical hysterectomy type III, ด้านหลังของ Cul-de-sac ถูกตัดและต้องตัด Uterosacral ligament ออก

การกำหนดความยาวในการตัดปากช่องคลอด ตัดออกเป็นวงกลมผ่านทาง anterior colpotomy และชิ้นส่วนนั้นก็จะแยกออกโดยสมบูรณ์จากส่วนปลายของช่องคลอด อาจใช้ vaginal cylinder(กระบอกกลม) เพื่อเป็นโครงสร้างให้กับช่องคลอดก่อน แล้วตัดด้านชิดกับตัวก้อนซึ่งควรตัดต่ำกว่าตำแหน่งนั้น 5 มิลลิเมตร และต่ำกว่าปากมดลูกด้านใน และส่งชิ้นเนื้อแช่แข็งเพื่อวิเคราะห์ผล หากมั่นใจว่าขอบที่ตัดนั้นครอบคลุมดีแล้ว ก็พิจารณาทำ cerclage ได้ทันทีที่ตำแหน่ง isthmus แม้ขณะนี้ทางผู้ประพันธ์จะยังไม่ได้กำหนดตำแหน่งที่ทำ cerclage ไว้ทั้งหมดอย่างชัดเจน สุดท้ายทำการเย็บมดลูกส่วนล่างเชื่อมเข้ากับยอดของปากช่องคลอดแบบ interrupted ด้วยไหมละลายอีก 6-8 ครั้ง

ข้อได้เปรียบของการผ่าตัดทางหน้าท้องคือ ใช้เวลาในการเรียนรู้น้อยและไม่ต้องใช้ทักษะในด้านการส่องกล้อง หรือการผ่าตัดทางช่องคลอด, ข้อเสียคือ ต้องลงแผลในแนวกลางหน้าท้อง เสียเลือดมากกว่า ใช้เวลาในการนอนโรงพยาบาลนานกว่า และต้องเสียเส้นเลือด uterine artery ไปทั้งสองข้าง ซึ่งอาจเป็นสาเหตุให้เกิดการฝ่อไปของกล้ามเนื้อมดลูก และเกิดการตีบแคบของปากมดลูกได้ เกิดเป็นแผลเป็นได้

โอกาสการเกิดโรคซ้ำน้อยมาก มีการรายงานไว้หลังจากทำ ART อย่างน้อย 2 ราย จากจำนวนผู้ป่วย 91 ราย ที่มีรอยโรคขนาดใหญ่ (3.8 และ 5 เซนติเมตร) (63-66)

ทางเลือกในอนาคต

ข้อคิดเห็นกับการผ่าตัดแบบรักษาการดำรงพันธุ์ มีความก้าวหน้าและกว้างขว้างในแวดวงแพทย์ทางมะเร็งวิทยา และเป็นทางเลือกที่ของผู้ป่วยหญิงที่อายุน้อย แต่ก็ยังมีบางส่วนที่ปฏิเสธการผ่าตัดเนื่องจากขนาดของรอยโรค ซึ่งการใช้ Neoadjuvant chemo therapy (NACT) เป็นทางเลือกฉุกเฉินในผู้ป่วยเท่านั้น ในทางตรงข้ามถ้ามีรอยโรคขนาดเล็ก การผ่าตัดแบบครอบคลุม(extensive nature) ของการทำ radical trachelectomy อาจจะมากเกินไป ซึ่งอาจจะทำแค่การผ่าตัดเฉพาะที่ก็คงเพียงพอแล้ว

Neoadjuvant chemo therapy

ขนาดรอยโรคที่ใหญ่กว่า 2 เซนติเมตร พบว่ามีความสัมพันธ์กับการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังจากผ่าตัด VRT (72,73) , NACT ใช้เพื่อลดขนาดของก้อน และเชื่อว่าจะทำให้ตอบสนองดีต่อการผ่าตัดแบบดำรงพันธุ์หลังจากได้ยาเคมีบำบัด(72,74,75) โดยสูตรยาที่ใช้ได้แก่ Toxol, ifosfamide, cisplatin (TIP)

แนวคิดการให้ NACT เป็นที่ดึงดูดความสนใจและควรที่จะได้รับการศึกษาต่อไปในอนาคต และมีการกล่าวถึง non-gonadotoxic ว่าอาจจะรุนแรงน้อยกว่าการให้ยาเคมีบำบัด ก็ควรได้รับไว้พิจารณาเพื่อลดความกระทบกระเทือนที่อาจมีต่อรังไข่ (76)

มีการศึกษาในผู้ป่วย 7 รายที่ได้รับการให้ NACT ที่มีรอยโรคขนาด 3-4.5 เซนติเมตร (77) พบว่าที่ 22 เดือนหลังติดตามอาการ ไม่มีรายใดเลยที่กลับเป็นซ้ำของโรค และมีหนึ่งรายที่สามารถตั้งครรภ์ได้

Ultraconservative fertility sparing

ความคิดเกี่ยวกับการผ่าตัดเพื่อดำรงพันธุ์ ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูกระยะต้น (IA2 และ Early IB1) พบว่าการผ่าตัดทำ Radical trachelectomy ไม่มีประโยชน์เนื่องจากมีความเสี่ยงต่ำมากที่จะเกิดการกระจายของก้อนเนื้องอกไปที่บริเวณ parametrium (78)

นอกจากนั้นยังพบว่าร้อยละ 62-67 ในผู้ป่วย ไม่มี residual cancer ในชิ้นเนื้อที่ได้จากการตัด trachelectomy ออกมาตรวจอย่างละเอียด ดังนั้นเราอาจทำแค่ Diagnostic cone (10,11,13) ก็อาจจะเพียงพอ การผ่าตัด simple trachelectomy หรือการผ่าตัด cold knife cone ขนาดใหญ่เพื่อเอาส่วนของชิ้นเนื้อบริเวณปากมดลูกออกให้มากที่สุด ก็อาจจะเพียงพอสำหรับผู้ป่วย แต่อย่างไรก็ตามถ้ามีความเสี่ยงต่อการเกิดการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลือง ก็อาจจะพิจารณาผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองหรือทำ sentinel lymph node mapping

มีการทำการศึกษาแบ่งการประเมินเป็น 2 ขั้นตอน รักษาแบบผู้ป่วยนอก ผู้ป่วยจำนวน 26 ราย ทีเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะต้น IA1-IB2 (79) ผู้ป่วยจะได้รับการส่องกล้องทำ sentinel node mapping และทำ Frozen section ตามด้วยการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานอย่างสมบูรณ์

1 สัปดาห์ต่อมาแยกผู้ป่วยนอกเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการทำ simple trachelectomy และทำในผู้ป่วยที่ยังไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง ตรวจพบว่าผู้ป่วย 4 รายที่มีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองจากการตรวจชิ้นเรื้อแช่แข็ง และได้รับการผ่าตัด Radical hysterectomy ต่อมา, 1 ราย มีการกลับเป็นซ้ำของโรคและเข้ารับยาเคมีบำบัดต่อ อีก 15 ราย สามารถตั้งครรภ์ได้ โดยมี 8 รายที่คลอดเมื่ออายุครรภ์ 24 สัปดาห์, 34 สัปดาห์ 1 ราย, 36 สัปดาห์ 1 ราย และคลอดครบกำหนด 5 ราย (79)

อีกกลุ่มหนึ่ง เป็นการผ่าตัดรักษาแบบอนุรักษ์ (Conservative Surgery) ในผู้ป่วย 5 รายที่เป็นมะเร็งปากมดลูกระยะ IB2 (73) โดยผู้ป่วยทั้งหมดขนาดรอยโรคกว้างน้อยกว่า 2 เซนติเมตร และมีการรุกราน superficial stromal infiltration ลึกน้อยกว่า 2 มิลลิเมตร และปริมาตรชิ้นเนื้อน้อยกว่า 500 มิลลิเมตร(3) ใช้ Loop cone ร่วมกันหรือไม่ก็ได้การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองในตอนสุดท้าย และพบว่าไม่มีการเกิดโรคซ้ำหรือเกิดการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในชิ้นเนื้อชิ้นสุดท้ายจากข้อมูลในขณะนี้

ความคิดเห็นเกี่ยวกับการทำ ultraconservative treatment ควรได้รับการสืบค้นต่อไป เพื่อประเมินความปลอดภัยและกำหนดเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่จำกัดและรายละเอียดเกี่ยวกับการรายงานผลชิ้นเนื้อที่ได้จากการตัดปากมดลูก (cone specimen) มีความสำคัญมากเพื่อหลีกเลี่ยงการกลับเป็นซ้ำของโรคและการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่สามารถรักษาให้หายได้ ส่วนผลกระทบต่อการคลอดบุตรในผู้ป่วยที่เคยได้รับการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยขนาดใหญ่ยังคงต้องได้รับการศึกษาต่อไป

Summary and Recommendation

สำหรับผู้หญิงที่เป็นมะเร็งปากมดลูกความเสี่ยงต่ำ ที่ยังไม่มีบุตร แนะนำให้ทำ Radical trachelectomy มากกว่าการทำ Radical hysterectomy เพื่อที่จะรักษาภาวะดำรงพันธุ์เอาไว้ (Grade 2C)

การทำ MRI อุ้งเชิงกราน นั้นแนะนำให้ทำก่อนการผ่าตัด ในผู้ป่วยที่มีรอยโรคมองเห็นด้วยตาเปล่า

ก่อนที่จะทำ Radical trachelectomy การผ่าตัดส่องกล้องเลาะต่อมน้ำเหลืองเพื่อที่จะแยกว่ามีการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลืองหรือไม่ หากรอยโรคมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า จากนั้นส่งชิ้นเนื้อแช่แข็ง เพื่อประเมินขอบเขตว่าตัดออกได้เพียงพอหรือไม่

ผลที่ตามมาหลังจากการผ่าตัด Radical trachelectomy อาจมีสารคัดหลั่งออกจากช่องคลอดได้ มีเลือดออกผิดปกติ มีอาการปวดประจำเดือนแบบลึกๆ มีรอยถลอกบริเวณที่ทำ cerclage ขาดประจำเดือน และมีปากช่องคลอดตีบแคบ

กรณีที่ขนาดรอยโรคใกล้เคียงกัน พบว่าอัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคก็ใกล้เคียงกันระหว่างการทำ Radical trachelectomy กับ Radical hysterectomy

ในผู้หญิงที่เคยผ่าตัด Radical trachelectomy แล้ว ที่มีบุตรเพียงพอแล้ว ก็ไม่ได้แนะนำให้ทำการตัดมดลูก(Hysterectomy) ในทุกราย

2 ใน 3 ของผู้ป่วยสามารถตั้งครรภ์ได้หลังจากผ่าตัด Radical trachelectomy และพบว่าสามารถคลอดบุตรมีชีวิตได้ พบว่าร้อยละ 40 สามารถตั้งครรภ์ครบกำหนดและคลอดบุตรที่สุขภาพแข็งแรงได้

อัตราการแท้งและการคลอดบุตรก่อนกำหนดพบว่าสูงขึ้นมากกว่าหญิงตั้งครรภ์ทั่วไป

การคลอดทางช่องคลอดควรหลีกเลี่ยง เนื่องจากมีโอกาสฉีกขาดของผนังด้านข้างของปากมดลูก ในบริเวณที่เป็นรอยแผลที่ปากมดลูก อาจเกิดการแผ่ขยายออกไปยังหลอดเลือดข้างเคียง เป็นผลให้เสียเลือดอย่างรุนแรง ซึ่งแนะนำให้ผ่าตัดคลอดบุตร โดยอายุครรภ์ที่เหมาะสมคือ 37-38 สัปดาห์

ในอนาคตการใช้ Neoadjuvant chemotherapy หลังจากการได้รับการผ่าตัด Radical trachelectomy อาจได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นทางเลือกหนึ่งของผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดใหญ่ และในทางกลับการผู้ป่วยหญิงที่มีรอยโรคขนาดเล็ก อาจใช้การรักษาโดยการผ่าตัดเฉพาะตำแหน่งเอาได้

REFERENCES

  1. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24:2917.
  2. Carter J, Rowland K, Chi D, et al. Gynecologic cancer treatment and the impact of cancer-related infertility. Gynecol Oncol 2005; 97:90.
  3. Corney RH, Crowther ME, Everett H, et al. Psychosexual dysfunction in women with gynaecological cancer following radical pelvic surgery. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:73.
  4. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/cervix.html (Accessed on September 07, 2011).
  5. Bisseling KC, Bekkers RL, Rome RM, Quinn MA. Treatment of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix: a retrospective study and review of the literature. Gynecol Oncol 2007; 107:424.
  6. Wright JD, NathavithArana R, Nathavithrana R, et al. Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access. Obstet Gynecol 2010; 115:585.
  7. Dargent, D, Brun, JL, Roy, M. La trachélectomie élargie (T.E.). Une alternative à l’hystérectomie radicale dans le traitement des cancers infiltrants développés sur la face externe du col utérin. J Obstet Gynecol 1994; 2:292.
  8. Roy M, Plante M. Pregnancies after radical vaginal trachelectomy for early-stage cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1491.
  9. Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, et al. A fertility-sparing alternative to radical hysterectomy: how many patients may be eligible? Gynecol Oncol 2004; 95:534.
  10. Marchiole P, Benchaib M, Buenerd A, et al. Oncological safety of laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy (LARVT or Dargent’s operation): a comparative study with laparoscopic-assisted vaginal radical hysterectomy (LARVH). Gynecol Oncol 2007; 106:132.
  11. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TE. Radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women. BJOG 2006; 113:719.
  12. Beiner ME, Covens A. Surgery insight: radical vaginal trachelectomy as a method of fertility preservation for cervical cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:353.
  13. Plante M, Renaud MC, François H, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2004; 94:614.
  14. Sahdev A, Sohaib SA, Wenaden AE, et al. The performance of magnetic resonance imaging in early cervical carcinoma: a long-term experience. Int J Gynecol Cancer 2007; 17:629.
  15. Peppercorn PD, Jeyarajah AR, Woolas R, et al. Role of MR imaging in the selection of patients with early cervical carcinoma for fertility-preserving surgery: initial experience. Radiology 1999; 212:395.
  16. Hauspy J, Beiner M, Harley I, et al. Sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105:285.
  17. Plante M, Renaud MC, Roy M. Vaginal radical trachelectomy. In: Atlas of procedures in gynecologic oncology, Levine DA, Barakat RR, Hoskins WJ (Eds), Martin Dunitz, 2003.
  18. Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Black D, et al. Cystoscopic temporary ureteral catheterization during radical vaginal and abdominal trachelectomy. Gynecol Oncol 2006; 103:729.
  19. Bernardini M, Barrett J, Seaward G, Covens A. Pregnancy outcomes in patients after radical trachelectomy. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1378.
  20. Saling E. [Early total occlusion of os uteri prevent habitual abortion and premature deliveries (author’s transl)]. Z Geburtshilfe Perinatol 1981; 185:259.
  21. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000; 88:1877.
  22. Jolley JA, Battista L, Wing DA. Management of pregnancy after radical trachelectomy: case reports and systematic review of the literature. Am J Perinatol 2007; 24:531.
  23. Plante M, Renaud MC, Hoskins IA, Roy M. Vaginal radical trachelectomy: a valuable fertility-preserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 98:3.
  24. Plante M, Gregoire J, Renaud MC, Roy M. The vaginal radical trachelectomy: an update of a series of 125 cases and 106 pregnancies. Gynecol Oncol 2011; 121:290.
  25. Tanguay C, Plante M, Renaud MC, et al. Vaginal radical trachelectomy in the treatment of cervical cancer: the role of frozen section. Int J Gynecol Pathol 2004; 23:170.
  26. Park KJ, Soslow RA, Sonoda Y, et al. Frozen-section evaluation of cervical adenocarcinoma at time of radical trachelectomy: pathologic pitfalls and the application of an objective scoring system. Gynecol Oncol 2008; 110:316.
  27. Sonoda Y, Chi DS, Carter J, et al. Initial experience with Dargent’s operation: the radical vaginal trachelectomy. Gynecol Oncol 2008; 108:214.
  28. Kim JH, Park JY, Kim DY, et al. Fertility-sparing laparoscopic radical trachelectomy for young women with early stage cervical cancer. BJOG 2010; 117:340.
  29. Alexander-Sefre F, Chee N, Spencer C, et al. Surgical morbidity associated with radical trachelectomy and radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2006; 101:450.
  30. Boss EA, van Golde RJ, Beerendonk CC, Massuger LF. Pregnancy after radical trachelectomy: a real option? Gynecol Oncol 2005; 99:S152.
  31. Selo-Ojeme DO, Ind T, Shepherd JH. Isthmic stenosis following radical trachelectomy. J Obstet Gynaecol 2002; 22:327.
  32. Aust T, Herod J, Macdonald R, Gazvani R. Infertility after fertility-preserving surgery for cervical carcinoma: the next challenge for reproductive medicine? Hum Fertil (Camb) 2007; 10:21.
  33. Klemm P, Tozzi R, Köhler C, et al. Does radical trachelectomy influence uterine blood supply? Gynecol Oncol 2005; 96:283.
  34. Aust TR, Herod JJ, Gazvani R. Placement of a Malecot catheter to enable embryo transfer after radical trachelectomy. Fertil Steril 2005; 83:1842.
  35. Lanowska M, Mangler M, Spek A, et al. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic lymphadenectomy: prospective study of 225 patients with early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:1458.
  36. Lanowska M, Morawietz L, Sikora A, et al. Prevalence of lymph nodes in the parametrium of radical vaginal trachelectomy (RVT) specimen. Gynecol Oncol 2011; 121:298.
  37. Hertel H, Köhler C, Grund D, et al. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2006; 103:506.
  38. Beiner ME, Hauspy J, Rosen B, et al. Radical vaginal trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early stage cervical cancer: a matched case-control study. Gynecol Oncol 2008; 110:168.
  39. Burnett AF. Radical trachelectomy with laparoscopic lymphadenectomy: review of oncologic and obstetrical outcomes. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18:8.
  40. Covens, A. Preserving fertility in early cervical cancer with radical trachlectomy. Contemp Ob Gyn 2003; 2:48.
  41. Mathevet P, Laszlo de Kaszon E, Dargent D. [Fertility preservation in early cervical cancer]. Gynecol Obstet Fertil 2003; 31:706.
  42. Marchiolé P, Buénerd A, Benchaib M, et al. Clinical significance of lympho vascular space involvement and lymph node micrometastases in early-stage cervical cancer: a retrospective case-control surgico-pathological study. Gynecol Oncol 2005; 97:727.
  43. Chernofsky MR, Felix JC, Muderspach LI, et al. Influence of quantity of lymph vascular space invasion on time to recurrence in women with early-stage squamous cancer of the cervix. Gynecol Oncol 2006; 100:288.
  44. Shepherd JH. Uterus-conserving surgery for invasive cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19:577.
  45. Sahdev A, Jones J, Shepherd JH, Reznek RH. MR imaging appearances of the female pelvis after trachelectomy. Radiographics 2005; 25:41.
  46. Singh N, Titmuss E, Chin Aleong J, et al. A review of post-trachelectomy isthmic and vaginal smear cytology. Cytopathology 2004; 15:97.
  47. Carter J, Sonoda Y, Abu-Rustum NR. Reproductive concerns of women treated with radical trachelectomy for cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105:13.
  48. Kay TA, Renninson JN, Shepherd JH, Taylor MJ. Successful pregnancy following radical trachelectomy and in vitro fertilisation with ovum donation. BJOG 2006; 113:965.
  49. Shepherd JH, Mould T, Oram DH. Radical trachelectomy in early stage carcinoma of the cervix: outcome as judged by recurrence and fertility rates. BJOG 2001; 108:882.
  50. Noyes N, Abu-Rustum NR, Ramirez PT, Plante M. Options in the management of fertility-related issues after radical trachelectomy in patients with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2009; 114:117.
  51. Lavie O, Peer G, Sagi S, et al. The management of an early-missed abortion after radical trachelectomy–a case report and a review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2006; 16:1688.
  52. Plante M, Roy M. Fertility-preserving options for cervical cancer. Oncology (Williston Park) 2006; 20:479.
  53. Speiser D, Mangler M, Köhler C, et al. Fertility outcome after radical vaginal trachelectomy: a prospective study of 212 patients. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:1635.
  54. Kolomainen DF, Herod JJ, Holland N, Shepherd JH. Actinomyces on a papanicolaou smear following a radical trachelectomy. BJOG 2003; 110:1036.
  55. Allahdin S, Lees DA, Busby-Earle RM, Querleu D. Persistent vaginal discharge after radical trachelectomy. J Obstet Gynaecol 2004; 24:941.
  56. Lee KY, Jun HA, Roh JW, Song JE. Successful twin pregnancy after vaginal radical trachelectomy using transabdominal cervicoisthmic cerclage. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:e5.
  57. Alexopoulos E, Efkarpidis S, Fay TN, Williamson KM. Pregnancy following radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy for Stage I cervical adenocarcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81:791.
  58. Petignat P, Stan C, Megevand E, Dargent D. Pregnancy after trachelectomy: a high-risk condition of preterm delivery. Report of a case and review of the literature. Gynecol Oncol 2004; 94:575.
  59. Smith JR, Boyle DC, Corless DJ, et al. Abdominal radical trachelectomy: a new surgical technique for the conservative management of cervical carcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:1196.
  60. Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Black D, et al. Fertility-sparing radical abdominal trachelectomy for cervical carcinoma: technique and review of the literature. Gynecol Oncol 2006; 103:807.
  61. Ramirez PT, Schmeler KM, Malpica A, Soliman PT. Safety and feasibility of robotic radical trachelectomy in patients with early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2010; 116:512.
  62. Wan XP, Yan Q, Xi XW, Cai B. Abdominal radical trachelectomy: two new surgical techniques for the conservation of uterine arteries. Int J Gynecol Cancer 2006; 16:1698.
  63. Del Priore G, Ungar L, Richard Smith J, Heller PB. Regarding “First case of a centropelvic recurrence after radical trachelectomy: literature review and implications for the preoperative selection of patients,” (92:1002-5) by Morice et al. Gynecol Oncol 2004; 95:414; author reply 414.
  64. Ungar, L, Palfalvi, L, Smith, JR, et al. Update on and long-term follow-up of 91 abdominal radical trachelectomies. Gynecol Oncol 2006; 101:S20.
  65. Bader AA, Tamussino KF, Moinfar F, et al. Isolated recurrence at the residual uterine cervix after abdominal radical trachelectomy for early cervical cancer. Gynecol Oncol 2005; 99:785.
  66. Cibula D, Slama J, Fischerova D. Update on abdominal radical trachelectomy. Gynecol Oncol 2008; 111:S111.
  67. Ungár L, Pálfalvi L, Hogg R, et al. Abdominal radical trachelectomy: a fertility-preserving option for women with early cervical cancer. BJOG 2005; 112:366.
  68. Abu-Rustum NR, Su W, Levine DA, et al. Pediatric radical abdominal trachelectomy for cervical clear cell carcinoma: a novel surgical approach. Gynecol Oncol 2005; 97:296.
  69. Ungár L, Smith JR, Pálfalvi L, Del Priore G. Abdominal radical trachelectomy during pregnancy to preserve pregnancy and fertility. Obstet Gynecol 2006; 108:811.
  70. Li J, Li Z, Wang H, et al. Radical abdominal trachelectomy for cervical malignancies: surgical, oncological and fertility outcomes in 62 patients. Gynecol Oncol 2011; 121:565.
  71. Hong DG, Lee YS, Park NY, et al. Robotic uterine artery preservation and nerve-sparing radical trachelectomy with bilateral pelvic lymphadenectomy in early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:391.
  72. Sakhel K, Khalil A, Kaspar H, et al. Placental site trophoblastic tumor in a patient with secondary infertility and radiological findings consistent with a leiomyoma: a case report. Int J Gynecol Cancer 2004; 14:694.
  73. Naik R, Cross P, Nayar A, et al. Conservative surgical management of small-volume stage IB1 cervical cancer. BJOG 2007; 114:958.
  74. Landoni F, Parma G, Peiretti M, et al. Chemo-conization in early cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 107:S125.
  75. Kobayashi Y, Akiyama F, Hasumi K. A case of successful pregnancy after treatment of invasive cervical cancer with systemic chemotherapy and conization. Gynecol Oncol 2006; 100:213.
  76. Plante M, Lau S, Brydon L, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by vaginal radical trachelectomy in bulky stage IB1 cervical cancer: case report. Gynecol Oncol 2006; 101:367.
  77. Marchiole P, Tigaud JD, Costantini S, et al. Neoadjuvant chemotherapy and vaginal radical trachelectomy for fertility-sparing treatment in women affected by cervical cancer (FIGO stage IB-IIA1). Gynecol Oncol 2011; 122:484.
  78. Covens A, Rosen B, Murphy J, et al. How important is removal of the parametrium at surgery for carcinoma of the cervix? Gynecol Oncol 2002; 84:145.
  79. Rob L, Charvat M, Robova H, et al. Less radical fertility-sparing surgery than radical trachelectomy in early cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17:304.
  80. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367:489.
  81. Klaritsch P, Reich O, Giuliani A, et al. Delivery outcome after cold-knife conization of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2006; 103:604.
  82. Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol 2011; 120:321.

Read More

Congratulations! อาจารย์นก(ทวิตตี้) กลับมาแล้ว

ภาควิชามีความยินดีที่อาจารย์นก (ทวิวัน) กลับมาจากการศึกษาต่อจากประเทศออสเตรเลีย หลังจากไปฝึกฝน (research felllow) เป็นเจ้าแม่ PCO อยู่เป็นเวลานาน มาถึงแล้วสวย (เท่า) กว่าเดิม

Read More

Primary Ovarian Insufficiency

PRIMARY OVARIAN INSUFFICIENCY

พญ.อสมา วาณิชตันติกุล
ร.ศ. น.พ. สมศักดิ์ เชาว์วิศิษฐ์เสรี


INTRODUCTION

รังไข่มีหน้าที่สำคัญในการสร้างฮอร์โมนเพศ ซึ่งจำเป็นต่อการพัฒนาของระบบสืบพันธุ์ และความแข็งแรงของกระดูก การที่รังไข่มีหน้าที่ลดลงหรือหมดหน้าที่ไป แต่เดิมเราเรียกว่า Premature ovarian failure (POF) หรือ Premature menopause(1) แต่ปัจจุบัน Dr. Fuller Albright และ Dr.Lawrence Nelson (2) พบว่าการใช้คำว่า Primary ovarian insufficiency (POI) น่าจะเหมาะสมกว่า(3) เนื่องจากผู้ป่วยในภาวะนี้ ไม่ได้มีรังไข่หยุดทำงานจริงแต่หมายถึง การที่รังไข่ทำงานผิดปกติไปจากเดิม โดยมี การทำงานของรังไข่เปลี่ยนแปลงและคาดเดาไม่ได้ ซึ่งอาจเกิดเพียงชั่วคราวและยัง สามารถตั้งครรภ์และมีบุตรได้ถึง 5-10% (4)

Primary ovarian insufficiency (POI) มี criteria ในการวินิจฉัย ดังนี้ (2, 5)

  1. ประจำเดือนขาด อย่างน้อย 4 เดือน
  2. Serum FSH มากกว่า 40 IU/L (ตรวจ 2 ครั้ง ห่างกันอย่างน้อย 1 เดือน)
  3. ผู้หญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี

การที่ใช้อายุ 40 ปีนั้น มาจาก incidence ของ ovarian insufficiency ในแต่ละช่วงอายุ ผู้หญิงทั่วไป จะเข้าสู่วัยหมดระดูที่อายุเฉลี่ย 51 ปี (40-60 ปี) โดย age-specific incidence ของ spontaneous primary ovarian insufficiency ที่มีโครโมโซมปกติ (46,XX) ประมาน 1 : 250 ที่อายุ 35 ปี และ 1 : 100 ที่อายุ 40 ปี(6)

อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก Primary ovarian insufficiency คือ การที่รังไข่ทำงานผิดปกติไปจากเดิม โดยอาจมีไข่ตกได้ครั้งคราวถึง 50%(4) ดังนั้น อาจวินิจฉัยภาวะนี้ในผู้ป่วยรายที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH > 40 IU/L โดยที่ไม่จำเป็นต้องประจำเดือนขาดเกิน 4 เดือน (อาจมีแค่ประวัติประจำเดือนที่ผิดปกติเท่านั้น)


 CLINICAL PRESENTATION

  • Change in menstrual bleeding pattern ประวัติประจำเดือนเปลี่ยนแปลง เป็นประวัติที่พบบ่อย แต่ไม่มีลักษณะที่จำเพาะ
    • Amenorrhea ( พบ ovarian insufficiency ประมาน 2-10% ของผู้ป่วยที่ประจำเดือนขาด ) (7)
      • secondary amenorrhea(8) เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด โดยส่วนใหญ่มีประวัติ oligomenorrhea, polymenorrhea หรือเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดนำมาก่อนแล้วประจำเดือนขาดไป ผู้ป่วยอาจมีประวัติประจำเดือนขาดหลังการตั้งครรภ์ หรือหลังหยุดยาคุมกำเนิด เป็นต้น(2)
      • primary amenorrhea พบได้ประมาน 10% ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม(2)
    • อื่นๆ ได้แก่ oligomenorrhea, polymenorrhea, dysfunctional uterine bleeding อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยอายุน้อยมักวินิจฉัยยากและล่าช้า (9) เนื่องจากในวัยรุ่นมักมีประจำเดือนที่ไม่ค่อยปกติอยู่แล้ว Vasomotor symptoms เช่น ร้อนวูบวาบ, ช่องคลอดแห้ง, เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ เป็นต้น
  • Infertility ผู้ป่วยอาจมาปรึกษาด้วยภาวะมีบุตรยาก แต่พบเป็นส่วนน้อย

EVALUATION

ผู้ป่วยที่มีประวัติสงสัยภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ โดยมักมาด้วยประวัติประจำเดือนขาด ดังกล่าวข้างต้น จำเป็นต้องมีการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และส่งตรวจเพิ่มเติมทั้งเพื่อวินิจฉัยและเพื่อหาสาเหตุต่อไป

HISTORY

  • ประวัติประจำเดือนโดยละเอียด รวมไปถึงประวัติปวดประจำเดือน ประวัติปัสสาวะผิดปกติ
  • อาการจากการขาด estrogen เช่น vasomotor symptoms และ vaginal dryness
  • ประวัติน้ำนมไหล
  • อาการของ Adrenal insufficiency (พบประมาน 3%)ได้แก่ เบื่ออาหาร น้ำหนักลด อ่อนเพลีย อ่อนแรง ปวดท้องน้อย หรือผิวสีเข้มขึ้น
  • ประวัติการใช้ยาฮอร์โมน, ประวัติผ่าตัดรังไข่ การได้รับยาเคมีบำบัดหรือฉายแสงมาก่อน
  • มีประวัติเป็น Autoimmune diseases
  • ประวัติครอบครัวเป็น spontaneous primary ovarian insufficiency โดย 10% ของ POI เป็น familial(10)
  • ประวัติครอบครัวเป็น fragile X syndrome ซึ่งพบ 6 % ของ ovarian failure ที่สัมพันธ์กับ premutations ของ FMR1 gene (11)

PHYSICAL EXAMINATION

  • Secondary sexual characteristic ได้แก่ การเจริญของขน (pubic hair, axillary hair), ตรวจเต้านม ดู tanner stage
  • ลักษณะของ Turner syndrome ได้แก่ short stature, low posterior hairline, high arched palate, shield chest with widely spaced nipples, a wide carrying angle, short fourth และ fifth metacarpals
  • ตรวจ thyroid gland และลักษณะของ hyperthyroid
  • Skin pigmentation ซึ่งสัมพันธ์กับ Addison’s disease
  • ตรวจภายใน (pelvic examination) ดูกายวิภาคของอวัยวะสืบพันธุทั่วไป และตรวจดู atrophic vaginitis

INVESTIGATION

1. Evaluation for diagnosis: การส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัยแยกโรค

  • Pregnancy test: เพื่อแยกภาวะตั้งครรภ์ ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ secondary amenorrhea ในหญิงวัยเจริญพันธุ์
  • Serum prolactin: เพื่อวินิจฉัยแยกโรค Hyperprolactinemia ที่อาจทำให้ขาดประจำเดือน
  • •Serum TSH: เพื่อวินิจฉัยแยกโรค ทั้ง primary hyperthyroidism / hypothyroidism

อย่างไรก็ตาม ควรประเมิน ovarian function ก่อน ในกรณีที่สงสัยภาวะนี้ ซึ่งถ้า ovarian function ปกติ ค่อยไปตรวจหาสาเหตุอื่นต่อ

Evaluation of ovarian function *

  • Serum estradiol : ระดับของเอสโตรเจนในเลือดมีค่าไม่คงที่ โดยการทำงานของรังไข่ที่ปกติ มักตรวจพบค่า > 40 pg/ml เมื่อพบค่าที่น้อยกว่านี้ มักนึกถึงภาวะขาดเอสโตรเจน อย่างไรก็ตามในภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ อาจยังตรวจพบค่าที่ปกติได้เช่นกัน(12) ดังนั้นการตรวจระดับเอสโตรเจนในเลือด อาจแปลผลได้ยาก จึงต้องอาศัยประวัติและการตรวจอื่นๆ ร่วมด้วย
  • Bioassay of estrogen production : (12)
    • Cervical mucus ลักษณะตกขาว ใส เป็นน้ำ ไม่เหนียว และปริมาณค่อนข้างมาก บ่งบอกถึงระดับเอสโตรเจนในเลือดที่ปกติ
    • Progestin challenge test (medroxyprogesterone acetate กินวันละ 10 mg เป็นเวลา 5-7 วัน หรือ progesterone 200 mg ฉีดทางกล้ามเนื้อ) โดยผล positive แสดงถึง ระดับเอสโตรเจนปกติ ส่วนผล negative คือสงสัย hypogonadism อย่างไรก็ตาม มีผู้ป่วย ovarian insufficiency บางราย สามารถให้ผล positive progestin challenge test ได้ อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถนำมาเป็นตัววินิจฉัยโรค POI ในผู้ป่วยที่มาด้วยอาการขาดประจำเดือนได้ เนื่องจากพบว่ามีถึงครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย secondary amenorrhea และ 20%ของผู้ป่วย primary amenorrhea ที่อาจมีเลือดออก (withdrawal bleeding) หลังตรวจได้ (8, 13)
    • Ultrasound for endometrial thickness สัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนในเลือดและผลของ progestin challenge test (ถ้าหนามากกว่า 6mm โอกาส positive test ถึง 95%)(12) แต่ไม่นิยมนำมาใช้ในการวินิจฉัย
  • Serum FSH * : ระดับ FSH ที่ปกติหรือต่ำ แสดงถึงการทำงานของรังไข่ที่ปกติ โดย ระดับ FSH ที่สูงเป็นตัวบ่งขี้ที่เชื่อถือได้ในการบอก ovarian follicular depletion หรือ failure(12)
  • Serum LH : การวัดระดับ LH อาจไม่จำเป็นและไม่ค่อยมีประโยชน์นัก เนื่องจากระดับ LH มักไปในทางเดียวกันกับ FSH อยู่แล้ว

สรุป Ovarian failure คือ low estrogen production และ high serum FSH level (หลังวินิจฉัยแยกโรคอื่นแล้ว)

อย่างไรก็ตาม ไม่มีวิธีใดวิธีหนึ่งที่เป็นค่าที่วินิจฉัยได้แน่นอน ดังนั้นจำเป็นต้องตรวจหลายตัวร่วมกัน โดยใช้ประวัติเข้ามาช่วยวินิจฉัยร่วมด้วย

2. Specific evaluation

หลังจากวินิจฉัยว่าเป็น ovarian insufficiency ควรมีการตรวจหาสาเหตุต่อไป ถึงแม้ว่าส่วนใหญ่ ไม่ทราบสาเหตุก็ตาม

  • Karyotype(12)
    การตรวจโครโมโซม เพื่อดู chromosome translocations, deletions, mosaicism และเพื่อดู Y chromosome เพื่อพิจารณา gonadectomy ต่อไป เนื่องจากมีโอกาสกลายเป็นมะเร็งได้ถึง 20-30% โดยแนะนำให้ตรวจโครโมโซม ในรายต่อไปนี้

    • อายุน้อยกว่า 30 ปี ทุกราย
      เนื่องจากสาเหตุที่พบได้บ่อยในวัยรุ่นที่มีภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ เกิดจาก gonadal dysgenesis (9)
    • อายุมากกว่า 30 ปี ที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
    • ผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 30 ปี ไม่จำเป็นต้องตรวจโครโมโซม เนื่องจากก้อนเนื้อที่พบในผู้ป่วยที่มี Y chromosome มักเกิดก่อนอายุ 20 ปี
  • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations
  • Fragile X syndrome เกิดจากการผิดปกติของ CGG repeat sequence ใน FMR1 โดยพบ FMR1 premutation ได้ประมาน 14% ของผู้หญิงที่เป็น familial POI และพบประมาน 1-7% ของ sporadic POI(12) ดังนั้น ACOG 2006(14) แนะนำให้ตรวจ FMR1 premutations ในหญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH สูง ทุกราย
  • Autoimmune disorders(12)
  • ผู้หญิงที่เป็น POI ควรได้รับการตรวจ anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies (anti-thyroid peroxidase, anti-thyroglobulin antibodies) ซึ่งการตรวจพบ anti-adrenal antibodies เป็นตัวที่บ่งบอกถึงภาวะ autoimmune oophoritis ที่เป็นสาเหตุของ POI ทั้งนี้ควรตรวจหา adrenal insufficiency ต่อไป สำหรับการตรวจ anti-thyroid antibodies นั้น ไม่ได้บ่งบอกว่าเป็น autoimmune ovarian failure แต่เป็นการบอกความเสี่ยงที่จะเกิด autoimmune thyroid disorders เท่านั้น โดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องตรวจหา autoimmune ทุกราย พิจารณาทำในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น
  • Pelvic ultrasound และ ovarian biopsy พบว่าไม่มีประโยชน์ในการรักษา(8, 15)
  • Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) scan แนะนำตรวจมวลกระดูก (bone mass density; BMD) เนื่องจากมีโอกาสเกิดภาวะกระดูกพรุนได้สูงกว่าคนทั่วไป อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยอายุน้อย (น้อยกว่า 25 ปี) ยังไม่มีข้อมูลในเรื่องการตรวจมวลกระดูก(9) แต่ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่แนะนำให้ตรวจมวลกระดูกปีละ 1 ครั้งในช่วงแรกของการเข้าวัยสาว (early-mid puberty) หลังจากนั้นตรวจห่างออกเป็น ทุก 2 ปี ในวัยรุ่นตอนปลาย (late adolescent) (9)
  • Anti-Mullerian hormone (AMH) ซึ่งสร้างจาก antral follicle ที่กำลังเจริญ ซึ่งเป็นตัวที่น่าเชื่อถือที่สุดในการวัดการลดลงของไข่ (ovarian reserve) และเชื่อว่ามีบทบาทในการทำนายอายุที่จะหมดประจำเดือนได้ (16) ซึ่งยังต้องการการศึกษาต่อไปและยังไม่แนะนำมาใช้เพื่อตรวจวินิจฉัย

สรุป ในผู้ป่วยที่วินิจฉัย Primary ovarian insufficiency แนะนำตรวจเพิ่มเติม ดังนี้

  • Karyotype ในรายที่ อายุน้อยกว่า 30 ปี ทุกราย หรือ อายุมากกว่า 30 ปี ที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
  • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations ทุกราย
  • anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies ในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น

PATHOPHYSIOLOGY

Primary ovarian insufficiency (POI) เกิดขึ้นผ่าน 2 กลไกหลัก คือ(2)

  1. Follicle Dysfunction : ยังมี Follicle เหลือในรังไข่ แต่มี pathologic process ที่ทำให้เกิด abnormal function
  2. Follicle Depletion : ไม่มี primodial follicles เหลือในรังไข่

ETIOLOGY

สาเหตุของ Primary ovarian insufficiency (POI) ได้แก่ โครโมโซมผิดปกติ, Fragile X syndrome, autoimmune, radiation therapy, chemotherapy, galactosemia หรืออาจเกิดจากความผิดปกติของ follicular development อย่างไรก็ตามประมาน 75 – 90% ของคนไข้ POI ที่ไม่ทราบสาเหตุ(12)

CHROMOSOME ABNORMALITIES

จำนวนและโครงสร้างของโครโมโซมที่ผิดปกติเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุด ถึง 50% ของ spontaneous ovarian failure ที่มาด้วยไม่เคยมีประจำเดือน (primary amenorrhea)(16) แต่พบน้อยในผู้ป่วยที่ขาดประจำเดือนในภายหลัง (secondary amenorrhea) โดยแบ่งเป็นความผิดปกติของจำนวนโครโมโซม ได้แก่ X chromosome mosaicism (45,X, 46,XX, และ 47,XXX) , Y chromosome mosaicism (46,XY, 47,XYY, และ 47,XXY), X chromosome translocations, deletions และ ความผิดปกติของโครงสร้างโครโมโซม

ความผิดปกติของ X chromosome พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็น POI ดังนั้นแนะนำให้วางแผนครอบครัวต่อไป โดย X monosomy หรือ Turner syndrome เป็นภาวะที่พบได้บ่อย ซึ่งมีการทำลายของไข่ (follicle) ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ จึงมักมาด้วยอาการที่ไม่เคยมีประจำเดือน สำหรับ X chromosome translocations และ deletions พบว่ามักจะเกิดที่ตำแหน่ง Xq 13-26 บ่อยที่สุด

FRAGILE X SYNDROME(12)

มีผู้ป่วย ovarian insufficiency ประมาน 10-15% ที่มีประวัติญาติสายตรง(first-degree family relative)เป็นเหมือนกัน(16) Fragile X syndrome เกิดจากการผิดปกติของ CGG repeat sequence ใน FMR1 gene ที่ แขนยาวของ X chromosome (Xq27.3) โดยปกติ FMR1 gene ของคนปกติ จะมีการซ้ำของ CGG ประมาน 30 ครั้ง แต่ลักษณะของ Fragile X syndrome จะพบการซ้ำกันของ CGG ได้ถึง 200 ครั้งหรือมากกว่านั้น สำหรับ premutation หมายถึงการซ้ำกันของ CGG ในช่วง 55-200 ครั้ง ซึ่งสัมพันธ์กับโรค 2 ลักษณะที่แตกต่างไปจาก Fragile X syndrome คือ Fragile X-associated tremor/ataxia (FXTAS) ซึ่งมักพบในผู้ชาย และ POF ซึ่งพบได้ประมาน 15% ของผู้หญิงที่มี premutation อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีประวัติ POF ในครอบครัวมาก่อน อาจพบ premutation ได้ถึง 1-7% (12)

Fragile X syndrome เป็นโรคที่พบได้ไม่บ่อย คือผู้หญิงประมาณ 1 ใน 4000-8000 ราย แต่เป็นโรคที่พบได้บ่อยที่สุดของ hereditable mental retardation(9) โดยการเกิด premutation ของโรคนี้แตกต่างไปจากระยะแฝง (carrier) ของโรคอื่น คือ premutation ของโรคนี้มีโอกาสพัฒนาไปเป็นโรคได้ ในหญิงที่มี FMR1 premutation มักจะแสดงอาการของการหมดระดู โดยเริ่มจากระยะเวลาของรอบเดือนและระยะ follicular phase สั้นลง จนเข้าสู่วัยหมดระดูก่อนหญิงทั่วไปประมาน 5 ปี แม้ส่วนใหญ่มักมีประวัติประจำเดือนปกติมาก่อน แต่พบโรคนี้ได้ประมาณ 1 % ที่ประจำเดือนขาดในวัยรุ่น ก่อนอายุ 18 ปี(9) โดยสำหรับกลไกการเกิดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับ overexpression ของ mRNA ทำให้ไข่ฝ่อ (follicular atresia)

การถ่ายทอดของ FMR1 premutation และ mutation มีลักษณะคล้าย X-link คือผู้หญิงจะถ่ายทอดไปสู่ลูกหลานได้ 50% แต่จะแตกต่างกันที่ลักษณะการถ่ายทอดนั้นจะมีโอกาส CGG repeat sequence เพิ่มขึ้นโดยขึ้นกับขนาดของการซ้ำกัน ดังนั้นลูกหลานจะมีโรคที่รุนแรงขึ้น จึงแนะนำให้ ตรวจ FMR1 premutations ในหญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH สูง ทุกราย และจำเป็นต้อง genetic counseling ต่อไป

AUTOIMMUNE DISORDERS(12)

โรคบกพร่องทางภูมิคุ้มกันเป็นหนึ่งในสาเหตุของภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ ซึ่งพบได้ประมาน 4% โดย autoimmune oophoritis อาจเกิดจากโรค thyroid disease (25%), Addison disease (3%), type 1 diabetes (2.5%) นอกจากนี้ยังเกิดได้ในโรค autoimmune polyglandular syndrome (APS) , systemic lupus erythematous หรือ myasthenia gravis เป็นต้น

สำหรับกลไกการเกิดภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติจากภูมิคุ้มกันบกพร่องนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าอาจจะเกิดจากเชื้อไวรัส หรือสาเหตุอื่นที่ทำลายเนื้อรังไข่ โดยการวินิจฉัยอาศัย anti-adrenal antibodies (CYP21) แต่พิจารณาตรวจในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น ซึ่งจะพบได้ประมาน 50%(16) เมื่อตรวจพบแล้ว แนะนำให้ตรวจหา adrenal insufficiency ต่อไป เนื่องจากพบร่วมกันได้บ่อย(12) สำหรับการตัดชิ้นเนื้อรังไข่เพื่อวินิจฉัยนั้นพบว่าไม่จำเป็นและไม่แนะนำ ในกรณีที่สงสัยสาเหตุของ POI จาก autoimmune thyroiditis ซึ่งพบได้ 14-27% แนะนำให้ตรวจ thyroid peroxidase และ thyroglobulin antibodies ร่วมด้วย

RADIATION THERAPY(12)

ภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติเป็นผลข้างเคียงอย่างหนึ่งจากการฉายรังสี โดยขึ้นกับอายุผู้ป่วย ปริมาณรังสี(dose) และบริเวณที่โดนรังสี(radiation field) โดยในผู้ป่วยอายุน้อย มักมีประจำเดือนขาดเพียงชั่วคราวหลังฉายรังสี (ประมาน 6 ถึง 18 เดือน) อย่างไรก็ตามผู้ป่วยบางรายอาจมีประจำเดือนขาดทันทีและถาวรหลังฉายรังสี โดยเฉพาะผู้ป่วยที่อายุมากจะไว ต่อการฉายรังสีมากกว่า กล่าวคือ ขนาดรังสีที่มากกว่า 6 Gy (1 Gy = 100 rads) ส่วนใหญ่ทำให้รังไข่หยุดทำงานในหญิงที่อายุมากกว่า 40 ปี ในขณะที่หญิงอายุน้อยยังมีการทำงานของรังไข่ที่ปกติและสามารถตั้งครรภ์ได้หลังได้รับการฉายรังสีขนาดเดียวกัน (12) โดยทั่วไปหลังได้รับขนาดรังสีที่2 Gy มักจะเหลือไข่ (oocyte) ที่รอดประมาน 50% และพบว่าการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกรานมากกว่า 10 Gy ทำให้เกิดภาวะรังไข่หยุดทำงานฉับพลันได้(9)

อย่างไรก็ตาม สำหรับ radiation field ที่นอกเหนือจากอุ้งเชิงกรานนั้น ไม่มีผลต่อการทำงานของรังไข่แต่อย่างใด แต่เมื่อมีความจำเป็นต้องฉายรังสีบริเวณรังไข่นั้น อาจมีวิธีเพื่อช่วยให้ตั้งครรภ์ต่อไปได้ เช่น การย้ายรังไข่ออกจาก radiation field (ovarian transposition)(12) หรือ การใช้เทคนิคช่วยการเจริญพันธุ์ ซึ่งจะกล่าวต่อไป อย่างไรก็ตามหากมีการตั้งครรภ์ต่อไป ไม่พบว่าหลังการฉายรังสีจะเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของเด็ก แต่อาจเพิ่มภาวะแท้งบุตร การคลอดก่อนกำหนด หรือเด็กน้ำหนักน้อยได้

CHEMOTHERAPY

มีการศึกษา(16) พบว่าผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง ประมาน 6.3% มีภาวะรังไข่หยุดทำงานฉับพลันหลังรักษา โดยพบว่าหลังจากติดตามคนที่เหลือต่อไป จะเข้าสู่ภาวะรังไข่หยุดทำงานเพิ่มอีก 8% โดยส่วนใหญ่เกิดในผู้ป่วยมะเร็งโลหิต

ยาเคมีบำบัดทำให้ primordial follicular pool ลดลง และมักจะสัมพันธ์กับปริมาณยาที่ได้รับ ยาเคมีบำบัดมีหลายชนิด แต่ละชนิดมีผลต่อการทำงานของรังไข่ต่างกัน ดังตาราง(12) โดยยาที่พบได้บ่อยมักเป็นกลุ่ม alkylating agents(9) อย่างไรก็ตาม การให้ยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่ให้หลายชนิดพร้อมกัน ดังนั้นค่อนข้างยากในการคาดการณ์โอกาสเกิดภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ

  • High Gonadal Toxicity
    • Cyclophosphamide
    • Chlorambucil
    • Melphalan
    • Busulphan
    • Nitrogen mustard
    • Procarbazine
  • Moderate Gonadal Toxicity
    • Cisplatin
    • Adriamycin
  • Low Gonadal Toxicity
    • Bleomycin
    • Actinomycin D
    • Vincristine
    • Methotrexate
    • 5-flurouracil
    • Taxanes

การเกิดรังไข่ทำงานผิดปกติหลังได้รับยาเคมีบำบัดขึ้นกับหลายปัจจัย นอกเหนือไปจากชนิดและปริมาณของยา ได้แก่ อายุ การสูบบุหรี่ และปัจจัยอื่นๆที่มีผลต่อการตกไข่(16)โดยผู้ป่วยที่อายุมากจะมี follicle เหลืออยู่น้อย สัดส่วนในการถูกทำลายจากยาจะมากกว่า อย่างไรก็ตาม การศึกษาส่วนใหญ่ติดตามเพียงอาการขาดประจำเดือน 6 เดือน ถึง 5 ปีหลังรักษาเท่านั้น ไม่ได้มีการตรวจวัด ovarian reserve เช่น ระดับ FSH, estradiol, inhibin B หรือ AMH ในเลือด ดังนั้นหญิงที่มีอายุมากกว่าย่อมเกิดอาการขาดประจำเดือนก่อน

Long-acting GnRH agonist เช่น leuprolide acetate ได้ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อกระตุ้น hypogonadal state ก่อนให้ยาเคมีบำบัด เพื่อลดผลข้างเคียงเรื่องการทำงานของรังไข่ที่ผิดปกติและเพื่อการเจริญพันธุ์ต่อไป โดยพบว่า น้อยกว่า 10% ของผู้ป่วยที่ได้รับ GnRH agonist เกิด irreversible POI เทียบกับ 40-70% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับยาก่อนให้ยาเคมีบำบัด นอกจากนี้ยังมีการศึกษาพบว่า GnRH agonist ยังสามารถช่วยยืดช่วงการเจริญพันธุ์ออกไปได้มากกว่า 7 ปี(12) จาก Cochrane review ปี 2011(17) ถึงเรื่องการให้ GnRH analog เพื่อป้องกันภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติจากยาเคมีบำบัด พบว่าการให้ GnRH agonist ในรูปฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือฉีดใต้ผิวหนังก่อนให้ยาเคมีบำบัดช่วยให้ผู้ป่วยกลับมามีประจำเดือนและไข่ตกได้มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับ แต่ความประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ยังมีการถกเถียงกันในเรื่องประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ GnRH agonist ซึ่งต้องรอการศึกษาต่อไป

GALACTOSEMIA(12)

Galactosemia เป็นโรคที่ผิดปกติของ galactose metabolism จาการขาด enzyme galactose 1-phosphate uridyl transferase ซึ่งเป็นโรคพันธุ์กรรมแบบ autosomal recessive ที่อาจเกิด ovarian insufficiency ได้ แต่น้อยมาก โดยมีกลไกทำให้ primordial follicle ลดลง จากการ toxicity ที่สะสม ของ galactose metabolism บน germ cell migration อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยโรคนี้มักเกิดในช่วง 2-3วันแรกหลังคลอด เมื่อพบอาการเหลือง อาเจียน หรือเลี้ยงไม่โตหลังดูดนมแม่หรือนมวัว

MANAGEMENT

HORMONE THERAPY

การที่รังไข่ทำงานลดลงหรือหยุดทำงาน ส่งผลให้ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดลง ซึ่งถ้าไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนจะส่งผลให้เกิด ภาวะกระดูกบางหรือกระดูกพรุน, โรคหัวใจก่อนวัยอันควร, กระบวนการคิดผิดปกติ (cognitive function) หรืออาการของวัยหมดระดู ต่างๆตามมา เป็นต้น โดยมีการศึกษาพบว่า ในผู้ป่วย POI มีอัตราการตายจากภาวะแทรกซ้อนจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน สูงกว่าหญิงที่หมดประจำเดือนหลังอายุ 50 ปี(16, 18)

  • Osteoporosis : ในผู้ป่วย POI มีความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหัก (overall fracture risk) สูงกว่าหญิงทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ(16, 19) ซึ่งพบว่าการให้ยาฮอร์โมนทดแทนเป็นเวลาอย่างน้อย 3 ปี สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหักได้ สำหรับยาอื่นๆ เช่น calcium และ vitamin D แนะนำให้ร่วมด้วย ส่วน bisphosphonate ยังไม่พบหลักฐานในการป้องกันภาวะกระดูกพรุน
  • Cardiovascular disease : โดยทั่วไปพบว่า โอกาสเกิดโรคหัวใจจะเพิ่มขึ้นหลังรังไข่หยุดทำงาน จากการศึกษาของ Women’s Health Initiative (WHI) study ปี 2002(20) พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนไม่แนะนำให้เริ่มใช้ หรือใช้อย่างต่อเนื่องเพื่อป้องกันโรคหัวใจ และยังพบว่าการใช้เป็นเวลานานมากกว่า 5 ปี อาจมีผลทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจหรือมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นด้วยซ้ำ อย่างไรก็ตาม การศึกษาของ WHI เป็นการศึกษาในคนอายุมาก (50-79 ปี) ซึ่งโอกาสการเกิดโรคหัวใจหรือมะเร็งเต้านมในผู้หญิง POI ซึ่งอายุน้อยนั้นต่ำกว่าหญิงวัยหมดระดูทั่วไป ในขณะที่การไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI ซึ่งอายุน้อยจะเพิ่มโอกาสการเกิดโรคหัวใจ รวมไปถึงภาวะกระดูกพรุนเพิ่มขึ้นมากจึงแนะนำให้ ฮอร์โมนทดแทน ในกรณีภาวะ POI หลังผ่าตัดรังไข่ออกนั้น มีการศึกษาพบว่าเพิ่มอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดรังไข่ออกทั้งสองข้างก่อนอายุ 45 ปี โดยอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ไม่ไดรับฮอร์โมนทดแทน(5, 21, 22) สำหรับผู้ป่วย Turner syndrome แนะนำทำ cardiac imaging ทุก 5-10 ปี
  • Cognitive impairment : การทำงานของสมองลดลงตามอายุ และเชื่อว่าหญิงวัยหมดประจำเดือนจะมีอาการสมองเสื่อม (dementia หรือ Alzheimer’s disease) จากระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ลดลง โดยมีผลสนับสนุนจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง(23) อย่างไรก็ตามได้มีการศึกษาต่อและ โดย Cochrane review ปี 2008(23) พบว่ามีหลักฐานชัดเจนว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวหรือฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตริน ไม่ช่วยป้องกันการลดลงของ cognitive function ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีระดับสติปัญญาที่ปกติ สำหรับในหญิงรังไข่ทำงานผิดปกติ (POI) นั้น ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอ

ดังนั้นจึงแนะนำให้ ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม รวมไปถึงแนะนำให้ออกกำลังกาย รับประทานอาหารที่มี calcium (1000 mg ต่อวัน) และ vitamin D (800 IU ต่อวัน) ที่เพียงพอ แนะนำให้งดเหล้าและหยุดบุหรี่ร่วมด้วย อย่างไรก็ตาม ต้องตระหนักว่าผู้ป่วย POI นั้นแตกต่างจากหญิงวัยหมดระดูทั่วไป โดยเฉพาะเรื่องประโยชน์และความเสี่ยงของการได้ฮอร์โมนทดแทนนั้นแตกต่างกัน แม้ว่าจากการศึกษาของ WHI study(20) ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ยังไม่พบหลักฐานชัดเจนถึงประโยชน์หรือความเสี่ยงจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อป้องกันโรคหัวใจ อย่างไรก็ตามการไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI ซึ่งอายุน้อยนั้น จะเพิ่มโอกาสการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน เพิ่มขึ้นได้มากเมื่อเทียบกับหญิงอายุมาก ดังนั้น หญิงกลุ่มนี้ควรได้รับฮอร์โมนทนแทนไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี (12)

ฮอร์โมนทดแทนหลัก คือ 17beta-estradiol โดยหลักการการให้ฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI นั้น เพื่อให้การทำงานของรังไข่กลับมาสู่ปกติที่สุด (ที่ระดับเอสโตรเจนประมาน 104 pg/mL)(24) การให้ฮอร์โมนทดแทน ให้ได้ในหลายรูปแบบการกิน หรือ การใช้แผ่นแปะ โดยฮอร์โมนชนิดแผ่นแปะ มีข้อดี คือ เป็น 17beta-estradiol ซึ่งมีโครงสร้างตามต้องการ ไม่ต้องผ่านกระบวนการต่างๆที่ตับ ระดับฮอร์โมนค่อนข้างคงที่ ลดโอกาสเกิดโรคของถุงน้ำดีและสามารถลดการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ(venous thromboembolism) ได้ดีกว่ารูปแบบกิน(25, 26) อย่างไรก็ตามในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวจะเพิ่มโอกาสการเกิดมะเร็งในโพรงมดลูกและเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้ ดังนั้นแนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย ดังตาราง(9)

การให้ combined hormonal contraception ไม่แนะนำใช้เป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยอายุน้อยที่ยังเข้าสู่วัยสาวไม่สมบูรณ์ เนื่องจากจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนอีกหลายชนิด จึงแนะนำปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านการเจริญเติบโตร่วมด้วย โดยการรักษาในวัยรุ่นนั้น แนะนำเริ่มต้นด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนระดับต่ำๆก่อน จนกระทั่งมีเลือดออกมา (แต่ไม่เกิน 2 ปี) ค่อยเริ่มให้ฮอร์โมนโปรเจสตรินเพื่อให้มีประจำเดือนปกติ โดยขนาดของฮอร์โมนจะค่อยๆเพิ่มขึ้นทุก 6-12 เดือน ในช่วง 2-4 ปี ขึ้นกับการเจริญของวัยสาว (9)

 

ในผู้ป่วยที่รังไข่ทำงานผิดปกติ จะทำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจน (Androgen) ลดลง และเกิดอาการอ่อนเพลียเชื่องช้า (lethargy) และความต้องการทางเพศลดลง (loss of libido) ตามมา มีการศึกษาและผู้เชี่ยวชาญบางรายแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน ในผู้ป่วยที่มีอาการ (13) อย่างไรก็ตามปัจจุบันยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ใช้ นอกจากนี้ยังเกิดผลข้างเคียง ได้แก่ สิว ขนดก และการทำงานของไขมันบกพร่องเพิ่มขึ้นได้(12)

NON-HORMONAL TREATMENT (2)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้ามในการให้ ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน หรือเป็นมะเร็งที่ไวต่อการให้ฮอร์โมน (เช่น มะเร็งเต้านมที่ estrogen-receptor positive) หรือเป็นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (venous thromboembolism) อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs), venlafaxine หรือ gabapentin แทน ซึ่งสามารถลดอาการได้บ้าง แต่ไม่สามารถลดผลระยะยาวจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนได้ทั้งหมด ดังนั้น แนะนำให้ดูประโยชน์และความเสี่ยงเป็นรายๆไป

CONTRACEPTION

เนื่องจาก POI ไม่ใช้ภาวะล้มเหลวของการทำงานของรังไข่ แต่เป็นการทำงานที่ผิดปกติไป ดังนั้นรังไข่มีโอกาสที่จะกลับมาทำงานได้ โดยมีประมาณ 5-10% ของผู้ป่วย POI มีโอกาสตั้งครรภ์ได้เอง(4) ดังที่ทราบว่า การให้ฮอร์โมนทดแทนในหญิงหมดประจำเดือนนั้น ระดับฮอร์โมนไม่เพียงพอที่จะสามารถป้องกนการตั้งครรภ์ได้ ดังนั้นในรายที่ไม่ต้องการมีบุตร แนะนำให้คุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นเสริม เช่น การใช้ถุงยางอนามัย หรืออาจใส่ห่วงอนามัย เป็นต้น(2, 16)

ในกรณีผู้ป่วยต้องการเลือกวิธีการกินยาคุมกำเนิดด้วยวิธีการกิน อาจต้องแนะนำว่าผู้ป่วยอาจมีอาการ vasomotor symptoms ได้ ในช่วง 4-7 วัน ของ pill-free interval สำหรับเรื่องการป้องกันภาวะกระดูกพรุนนั้นมีบางรายงานกล่าวว่าสามารถใช้ยาคุมกำเนิดทดแทนได้ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนในเรื่องปริมาณฮอร์โมนที่เหมาะสม ต้องรอการศึกษาต่อไป(27)

FERTILITY

การทำงานของรังไข่ในผู้ป่วย ovarian insufficiency สามารถกลับมาปกติได้ประมาณ 50% ของผู้ป่วยทั้งหมด และมีประมาน 5-10% ที่สามารถตั้งครรภ์ได้(4) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยกลุ่มนี้ส่วนใหญ่มีโอกาสกลับมาตั้งครรภ์ได้เองน้อย ดังนั้นจึงต้องอาศัยวิธีต่างๆเพื่อช่วยให้มีบุตรได้

  • Adoption: การรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมเป็นวิธีที่ง่ายที่สุดในกรณีนี้ สำหรับคู่สมรสที่ต้องการมีบุตร แต่เป็นวิธีที่คนส่วนใหญ่ไม่ค่อยยอมรับนัก
  • Egg donation and in vitro fertilization (IVF): การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) ต่อนั้น เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด คือประมาน 40-50% ต่อรอบ(16) อย่างไรก็ตามมีบางการศึกษาพบว่าการตั้งครรภ์จากไข่ที่บริจาคนั้นมีโอกาสเกิดภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และภาวะเลือดออกในไตรมาสแรกเพิ่มขึ้น(5) และต้องพึงระวังในกรณีที่ผู้ป่วยเป็น POI จาก โรค Turner syndrome ซึ่งอาจจะมีโรคหัวใจอยู่เดิม การตั้งครรภ์อาจเพิ่มอัตราการตายของผู้ป่วยได้
  • Ovarian induction: ในบางกรณีที่ผู้ป่วยยังพอมี ovarian reserve อยู่บ้าง การกระตุ้นไข่ คู่กับการกำหนดเวลามีเพศสัมพันธ์ (timed intercourse) หรือฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูก (intrauterine insemination) ซึ่งพบว่าโอกาสการประสบความสำเร็จขึ้นอยู่กับระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนและ FSH ที่มีอยู่เดิม โดยมักจะกระตุ้นด้วย exogenous gonadotropin อย่างไรก็ตามยังไม่มีขอมูลเพียงพอเกี่ยวกับการลดลงของระดับ FSH ในเลือดเพื่อให้มีการเจริญของไข่ (follicles)และจากการทดลองพบว่าอัตราการตั้งครรภ์ค่อนข้างต่ำ (5)
  • Ovarian transposition: การย้ายรังไข่จะทำกรณีที่มีการผ่าตัดก่อนฉายรังสี เพื่อลดรังไข่ถูกทำลายจากรังสี(16) ได้ผลดีแต่ค่อนข้างยุ่งยากและไม่ค่อยนิยม
  • Cryopreservation: การแช่แข็งไข่ เนื้อเยื่อรังไข่หรือตัวอ่อน (oocyte/ovarian tissue/ embryo cryopreservation) มีบทบาทในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงที่จะเกิด ovarian insufficiency จากการรักษาโรคมะเร็งด้วยยาเคมีบำบัด การแช่แข็งตัวอ่อน (embryo cryopreservation) เป็นวิธีที่ค่อนข้างประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์เมื่อเทียบกับการแช่แข็งชนิดอื่น การแช่แข็งไข่ (oocyte cryopreservation) อาจเป็นทางเลือกหนึ่งสำหรับหญิงที่ยังไม่มีคู่ครองในขณะนั้น สำหรับการแช่แข็ง เนื้อเยื่อรังไข่ (ovarian tissue cryopreservation) และทำ auto transplantation ตามมาภายหลังนั้นยังอยู่ในการทดลอง อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่าข้อเสียของวิธีนี้คือ การที่แช่เนื้อเยื่อรังไข่ไว้นานๆ อาจมีการสูญเสียของ follicles เพิ่มขึ้นจาก hypoxia และมีโอกาสที่จะได้ empty follicle หรือ oocyte ที่ผิดปกติได้มากขึ้นอีกด้วย(5, 28) นอกจากนี้เชื่อว่ายังเป็นการนำเซลล์มะเร็งกลับเข้าไปอาจทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งตามมาได้(5, 29) ซึ่งขณะนี้วิธีนี้ยังอยู่ในการทดลอง
  • Transplantation of heterologous ovarian tissue การปลูกถ่ายเนื้อเยื่อรังไข่จากบุคคลอื่นเป็นวิธียังอยู่ในการทดลอง ซึ่งข้อเสียของวิธีนี้คือต้องได้รับ immunosuppressive therapy ไปตลอดชีวิต (นอกจากเนื้อเยื่อนั้นเป็นของฝาแฝดเหมือนของผู้ป่วยเอง)(5)

PSYCHOLOGICAL AND EMOTIONAL SUPPORT

แพทย์ควรแสดงความเสียใจและให้กำลังใจผู้ป่วย โดยเฉพาะเรื่องเรื่องความคาดหวังในการมีบุตรในอนาคต

สรุป

  • ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม ให้ไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี

    • ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน โดยในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก แนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย
      ยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน

    • กรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้าม อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น SSRIs, venlafaxine หรือ gabapentin แทน

  • การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด

 TAKE HOME MESSAGE

  • Primary ovarian insufficiency (POI) : ประจำเดือนขาด อย่างน้อย 4 เดือน, Serum FSH มากกว่า 40 IU/L, อายุ< 40 ปี
    (อาจวินิจฉัย โดยที่ไม่จำเป็นต้องประจำเดือนขาดเกิน 4 เดือนเนื่องจากอาจมีไข่ตกได้)
  • มีไข่ตกได้เป็นครั้งคราวถึงประมาน 50% โดยสามารถตั้งครรภ์และมีบุตรได้ถึง 5-10%
  • แนะนำส่งตรวจ
    • Karyotype ในรายที่อายุน้อยกว่า 30 ปีทุกราย หรืออายุมากกว่า 30 ปีที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
    • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations ทุกราย
    • anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies ในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น
  • สาเหตุของ Primary ovarian insufficiency ได้แก่ โครโมโซมผิดปกติ, Fragile X syndrome, autoimmune, radiation therapy, chemotherapy หรือ galactosemia เป็นต้น อย่างไรก็ตามประมาน 75 – 90% ของคนไข้ POI ที่ไม่ทราบสาเหตุ
  • ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม ให้ไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี
    • ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน โดยในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก แนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย
    • ยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน
    • กรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้าม อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น SSRIs, venlafaxine หรือ gabapentin แทน
  • การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด

REFERENCES

  1. Albright F SP, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 1942;204:625-48.
  2. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):606-14.
  3. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Apr;68(4):499-509.
  4. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, Defensor RA, Lipetz KJ, White BJ, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Nov;79(5):1470-5.
  5. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet. Sep 11;376(9744):911-21.
  6. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986 Apr;67(4):604-6.
  7. Rebar RW. Premature ovarian “failure” in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:138-45.
  8. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril. 1990 May;53(5):804-10.
  9. Committee opinion no. 502: primary ovarian insufficiency in the adolescent. Obstet Gynecol. Sep;118(3):741-5.
  10. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod. 1999 Oct;14(10):2455-9.
  11. Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, Jacquemont S, Greco CM, Brunberg JA, et al. Fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation. Am J Hum Genet. 2004 May;74(5):1051-6.
  12. Fritz MA, Speroff L. Amenorrhea. eighth ed. Philadelphia, PA, USA: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINs; 2011.
  13. Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2009 Jun;113(6):1355-63.
  14. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol. 2006 Jun;107(6):1483-5.
  15. Khastgir G, Abdalla H, Studd JW. The case against ovarian biopsy for the diagnosis of premature menopause. Br J Obstet Gynaecol. 1994 Feb;101(2):96-8.
  16. Maclaran K, Horner E, Panay N. Premature ovarian failure: long-term sequelae. Menopause Int. Mar;16(1):38-41.
  17. Chen H, Li J, Cui T, Hu L. Adjuvant gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. (11):CD008018.
  18. Jacobsen BK, Heuch I, Kvale G. Age at natural menopause and all-cause mortality: a 37-year follow-up of 19,731 Norwegian women. Am J Epidemiol. 2003 May 15;157(10):923-9.
  19. van Der Voort DJ, van Der Weijer PH, Barentsen R. Early menopause: increased fracture risk at older age. Osteoporos Int. 2003 Jul;14(6):525-30.
  20. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
  21. Lobo RA. Surgical menopause and cardiovascular risks. Menopause. 2007 May-Jun;14(3 Pt 2):562-6.
  22. Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, Malkasian GD, Melton LJ, 3rd. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study. Lancet Oncol. 2006 Oct;7(10):821-8.
  23. Lethaby A, Hogervorst E, Richards M, Yesufu A, Yaffe K. Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD003122.
  24. Mishell DR, Jr., Nakamura RM, Crosignani PG, Stone S, Kharma K, Nagata Y, et al. Serum gonadotropin and steroid patterns during the normal menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1971 Sep;111(1):60-5.
  25. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Levesque H, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007 Feb 20;115(7):840-5.
  26. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, Greenland P, LaCroix AZ, Limacher MC, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005 Jan 19;293(3):330-9.
  27. Crofton PM, Evans N, Bath LE, Warner P, Whitehead TJ, Critchley HO, et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf). Dec;73(6):707-14.
  28. Dolmans MM, Donnez J, Camboni A, Demylle D, Amorim C, Van Langendonckt A, et al. IVF outcome in patients with orthotopically transplanted ovarian tissue. Hum Reprod. 2009 Nov;24(11):2778-87.

 

 

 

29. Jahnukainen K, Hou M, Petersen C, Setchell B, Soder O. Intratesticular transplantation of testicular cells from leukemic rats causes transmission of leukemia. Cancer Res. 2001 Jan 15;61(2):706-10.

Read More

Middle cerebral artery Doppler for fetal anemia

การตรวจคลื่นเสียงดอพเลอร์ของเส้นเลือดแดงมิดเดิล ซีรีบรัล สำหรับทารกในครรภ์ที่มีภาวะซีด
(Middle cerebral artery Doppler for fetal anemia)

เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ


ประวัติความเป็นมา

การค้นพบลักษณะการเปลี่ยนแปลงและประโยชน์ของการตรวจคลื่นเสียงดอพเลอร์เส้นเลือดแดงมิดเดิล ซีรีบรัลของทารกในครรภ์เริ่มตั้งแต่ปี คศ.1987 เมื่อ Professor Giancarlo Mari สังเกตพบว่าทารกในครรภ์ที่มีภาวะซีด เมื่อภายหลังจากที่ได้รับเลือด (intrauterine blood transfusion) แล้ว จะมีค่าของ peak systolic velocity (PSV) ของเส้นเลือด Middle Cerebral Artery (MCA) หรือเรียกรวมกันว่าค่า MCA-PSV ลดลงกว่าขณะก่อนได้รับเลือดอย่างชัดเจน และต่อมาในปี คศ.1990 ได้ค้นพบว่าสำหรับการวินิจฉัยภาวะซีดของทารกในครรภ์นั้น การใช้ค่า MCA-PSV จะมีความถูกต้องมากกว่าการใช้ค่า pulsatility index (PI) และยังพบว่าค่า MCA-PSV มีความสัมพันธ์กับระดับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์อย่างชัดเจน โดยถ้าระดับฮีโมโกลบินของทารกลดลงหรือทารกเกิดภาวะซีด จะพบว่าค่า MCA-PSV สูงขึ้น และความสัมพันธ์นี้จะยิ่งมีความแม่นยำมากขึ้นเมื่อระดับความรุนแรงของภาวะซีดเพิ่มขึ้น(1) และได้มีการนำเสนอกราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างอายุครรภ์และค่า MCA-PSV ของทารกปกติซึ่งพบว่าจะมีค่าเพิ่มขึ้นเรื่อยๆตามอายุครรภ์ที่มากขึ้นดังภาพที่ 1 และได้มีตารางค่ามาตรฐานของ MCA-PSV ของทารกปกติ (normogram) ไว้สำหรับใช้อ้างอิงด้วยเช่นกันดังภาพที่ 2

ภาพที่ 1 แสดงกราฟความสัมพันธ์ระหว่างค่า MCA-PSV และอายุครรภ์ของทารก ที่มา : Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Apr;25(4):323-30.

ภาพที่ 2 ตารางค่ามาตรฐานของ MCA-PSV สำหรับทารกปกติในอายุครรภ์ต่างๆ ที่มา : Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Apr;25(4):323-30.

หลักการและเหตุผลของการเลือกใช้เส้นเลือดแดงมิดเดิล ซีรีบรัล

สืบเนื่องจากสรีรวิทยาของเนื้อเยื่อของสมองทารกในครรภ์ที่ต้องอาศัยออกซิเจนอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับอวัยวะอื่นๆ และสมองยังจัดเป็นอวัยวะที่มีความสำคัญมากของร่างกายมนุษย์ (vital organ) ดังนั้นโดยกลไกตามธรรมชาติของร่างกาย เส้นเลือดแดงในสมองจึงต้องมีการปรับตัวหรือตอบสนองอย่างรวดเร็วในกรณีที่เกิดภาวะร่างกายขาดออกซิเจนขึ้น (hypoxemia) และสาเหตุหนึ่งที่สำคัญและทำให้เกิดการขาดออกซิเจนของทารกในครรภ์คือภาวะซีด (fetal anemia) ซึ่งเมื่อทารกเกิดภาวะซีดจะทำให้หัวใจพยายามเพิ่มปริมาณของ cardiac output เพื่อให้เพียงพอต่อความต้องการของร่างกาย นอกจากนี้การที่ทารกมีภาวะซีดจะทำให้ความหนืดของเลือดที่ไหลเวียนในร่างกายลดลงร่วมด้วย และด้วยเหตุผลสองประการนี้ทำให้พบว่าความเร็วของการไหลเวียนเลือด (blood flow velocity) ของทารกในครรภ์ที่มีภาวะซีดเพิ่มขึ้นตามมา และส่งผลให้ความเร็วในการไหลของเลือดในเส้นเลือดแดงในสมองทารกเพิ่มขึ้นด้วยเช่นกัน(2) จึงนำไปสู่หลักการที่ว่าเมื่อทารกเกิดภาวะซีดจะทำให้ค่า blood flow velocity ของเส้นเลือดแดงในสมองเพิ่มขึ้น ซึ่งสามารถตรวจพบได้จากการคลื่นเสียงดอพเลอร์ดังที่ได้กล่าวไปแล้วข้างต้น

เส้นเลือดแดงในสมองนั้นมีหลายตำแหน่ง แต่หนึ่งในเส้นเลือดหลักที่ทำหน้าที่เลี้ยงสมองของทารกในครรภ์คือ Middle Cerebral Artery (MCA) ซึ่งเป็นเส้นเลือดที่แตกสาขาออกมาจากเส้นเลือดแดง Internal carotid artery และเป็นหนึ่งในเส้นเลือดสำคัญของ Circle of Willis system นอกจากนี้การตรวจคลื่นเสียงดอพเลอร์ของ MCA ยังทำได้ไม่ยากนัก เนื่องจากสามารถหาได้ง่ายและเห็นได้เด่นชัดเมื่อทำการตรวจส่วนศีรษะทารก และโดยแนวของเส้นเลือดและการไหลเวียนเลือดภายในยังเป็นแนวตรงที่มีทิศทางพุ่งเข้าหาหัวตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงพอดี โดยเกือบเป็นมุม 0 องศา คือขนานไปกับแนวของคลื่นเสียงความถี่สูง เมื่อปรับภาพให้อยู่ในแนวเดียวกับการวัด Biparietal Diameter (BPD) โดยให้ falx cerebri ขนานไปกับแนวราบ ดังภาพที่ 3

ภาพที่ 3 แสดงระบบเส้นเลือดแดงในสมอง (Circle of Willis) โดยเส้นเลือด Middle Cerebral Artery (MCA) คือตำแหน่งที่ลูกศรชี้

ซึ่งข้อดีของการที่แนวเส้นเลือดและการไหลเวียนของเลือดขนานกับแนวของคลื่นเสียงความถี่สูงนี้ทำให้เมื่อทำการวัดค่า MCA-PSV โดยใช้คลื่นเสียงดอพเลอร์จะมีความแปรปรวนน้อย ไม่ว่าจะเป็นการวัดโดยผู้วัดคนเดียวกัน (intraobserver variability) หรือผู้วัดคนละคนกัน (interobserever variability) ก็ตาม นอกจากนี้ยังพบอีกว่าถ้าใช้ค่าดอพเลอร์อื่นๆของเส้นเลือด MCA แต่เป็นการวัดค่าในกลุ่ม angle-independent indexes เช่น pulastility index (PI) หรือ resistance index (RI) ซึ่งไม่ได้มีความสัมพันธ์หรือเปลี่ยนแปลงไปตามความเร็วของการไหลเวียนเลือด จะไม่มีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะซีดของทารกในครรภ์แต่อย่างใด(2)

เหตุใดจึงใช้จุดตัดที่ค่า 1.5 Multiple of Median (MoM)

เนื่องจากระดับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์จะแปรผันตามอายุครรภ์ ดังนั้นในการเปรียบเทียบหรือหาความสัมพันธ์ของค่า MCA-PSV กับระดับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์จึงคำนวณโดยใช้หน่วยเป็น multiples of median (MoM) ซึ่งเป็นการปรับตัวแปรคืออายุครรภ์ของทารกด้วย โดยคิดว่าค่า MCA-PSV ที่วัดได้นั้นคิดเป็นกี่เท่าของค่าที่ควรจะเป็นเมื่อเทียบกับค่ามัธยฐาน (median) ของทารกปกติที่อายุครรภ์นั้นๆ ซึ่งจากข้อมูลของ Mari G และคณะในปี 2000 ซึ่งได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine (2) ที่เป็นการศึกษาในทารกที่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะซีดจากการไม่เข้ากันของหมู่เลือดระหว่างมารดาและทารก (maternal red-cell alloimmunization) จำนวน 111 ราย และได้มีการสร้างกราฟ ROC (Receiver-Operating-Characteristic Curves) เพื่อหาจุดตัดที่เหมาะสมของค่า MCA-PSV ในการทำนายความรุนแรงของภาวะซีดของทารกในครรภ์ พบว่าสำหรับภาวะซีดเล็กน้อย (mild anemia), ซีดปานกลาง (moderate anemia) และซีดรุนแรง (severe anemia) ควรใช้ค่า MCA-PSV ที่มากกว่า 1.29, 1.5, และ 1.55 MoM ตามลำดับ ดังภาพที่ 4 เพื่อเป็นการทำนายว่าทารกในครรภ์เกิดภาวะซีดรุนแรงมากน้อยเพียงใด นอกจากนี้ยังพบว่าทารกที่มีภาวะซีดปานกลางจนถึงซีดรุนแรงทั้งหมดจะมีค่า MCA-PSV ที่มากกว่า 1.5 MoM ในทุกราย ดังภาพที่ 5 โดยความสามารถในการทำนายภาวะซีดนี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับว่าทารกเกิดอาการบวมน้ำขึ้นแล้วหรือไม่อีกด้วย ซึ่งกล่าวโดยรวมแล้วจากการศึกษานี้พบว่าการใช้ค่า MCA-PSV สามารถทำนายการเกิดภาวะซีดของทารกในครรภ์ในกรณีที่ยังไม่เกิดภาวะบวมน้ำได้ ซึ่งถ้ากำหนดให้ทารกที่ซีดปานกลางหมายถึงระดับฮีโมโกลบินน้อยกว่า 0.65 MoM ของอายุครรภ์นั้นๆ และภาวะซีดรุนแรงคือระดับฮีโมโกลบินน้อยกว่า 0.55 MoM ของอายุครรภ์นั้นๆ จะพบว่าการใช้ค่า MCA-PSV จะมีความไวร้อยละ 100 (95% confidence interval 86-100), มีผลบวกลวงร้อยละ 12, ค่าการทำนายผลบวกและค่าการทำนายผลลบเป็นร้อยละ 65 และ 100 ตามลำดับ (2)

ภาพที่ 4 กราฟ ROC (Receiver-Operating-Characteristic Curves) เพื่อหาจุดตัดที่เหมาะสมของค่า MCA-PSV ในการทำนายความรุนแรงของภาวะซีดของทารกในครรภ์ (ที่มา : Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr., et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000 Jan 6;342(1):9-14.)

ภาพที่ 5 แสดงค่า MCA-PSV ของทารกที่มีภาวะซีดปานกลางและซีดรุนแรงที่อายุครรภ์ต่างๆ ซึ่งพบว่าทารกเหล่านี้มีค่าMCA-PSV ที่สูงกว่า 1.5 MoM ในทุกราย ที่มา : Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr., et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000 Jan 6;342(1):9-14.

นอกจากการศึกษาที่ได้กล่าวไปแล้ว ได้มีการรวบรวมผลจากการศึกษาคุณภาพดีต่างๆ เป็น meta-analysis และ systematic review เพื่อยืนยันถึงประโยชน์ของการใช้ค่าดอพเลอร์ MCA-PSV เพื่อวินิจฉัยภาวะซีดของทารกในครรภ์(3) ซึ่งมีทั้งหมด 25 การศึกษาเกี่ยวกับเรื่องดังกล่าว และคัดเหลือได้ 9 การศึกษาที่นำมาสู่กระบวนการ meta-analysis ซึ่งคิดเป็นทารกในครรภ์ทั้งหมด 675 รายซึ่งมีภาวะซีดรุนแรง โดยกำหนดให้ระดับฮีโมโกลบินน้อยกว่า 0.55 MoM ของอายุครรภ์นั้นๆ พบว่าการใช้ค่า MCA-PSV ในการทำนายภาวะซีดรุนแรงนี้ จะมี positive likelihood ratio (LHR) 4.3 (95% confidence interval 2.5-7.4), negative likelihood ratio (LHR) 0.3 (95% confidence interval 0.13-0.69) ดังภาพที่ 6 ซึ่งแม้ว่าจากข้อกำหนดที่ว่าวิธีการตรวจค้นทางการแพทย์ที่ถือว่ามีประโยชน์ในทางคลีนิกอย่างชัดเจนควรมีค่า positive และ negative LHR ที่มากกว่า 10 และน้อยกว่า 0.1 ก็ตาม ซึ่งจากการคำนวณแล้วพบว่าการใช้ค่า MCA-PSV ยังไม่ได้มี positive และ negative LHR ที่สูงตามข้อกำหนดไว้ นั่นคือยังมีข้อจำกัดอยู่บ้างในการใช้เพื่อวินิจฉัย แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบันถือได้ว่าการใช้ค่าดอพเลอร์ MCA-PSV นี้เป็นวิธีการตรวจคัดกรองภาวะซีดของทารกในครรภ์แบบไม่รุกล้ำและไม่เป็นอันตรายใดๆต่อทารกที่เป็นมาตรฐานที่สุด

ภาพที่ 6 แสดงค่า positive และ negative likelihood ratio ของ MCA-PSV ในการวินิจฉัยภาวะซีดรุนแรงของทารกในครรภ์ ที่มา : Pretlove SJ, Fox CE, Khan KS, Kilby MD. Noninvasive methods of detecting fetal anaemia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2009 Nov;116(12):1558-67.

วิธีการวัดค่าดอพเลอร์ MCA-PSV ทำอย่างไร?

เส้นเลือด Middle Cerebral Artery เป็นเส้นเลือดหนึ่งในระบบเส้นเลือดสมองที่เรียกว่า circle of Willis และเป็นเส้นเลือดที่เป็นได้ค่อนข้างชัดที่สุดในการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงในโหมดดอพเลอร์เพื่อค้นหาเส้นเลือดในสมอง ดังภาพที่ 3 ซึ่งขั้นตอนการวัดค่าดอพเลอร์ของ MCA-PSV มีดังนี้ (1)

  1. เริ่มจากปรับหัวตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงให้เป็นภาพตัดขวางของศีรษะทารกในระดับของ sphenoid bones
  2. ใช้โหมด color Doppler เพื่อค้นหา circle of Willis
  3. ขยายภาพเพื่อให้เห็นเส้นเลือดแดงใน circle of Willis ให้ชัดเจน
  4. เลื่อน color box ให้อยู่ในตำแหน่งที่เป็นเส้นเลือด middle cerebral artery
  5. ซูมภาพเพื่อให้เห็นเฉพาะเส้นเลือด middle cerebral artery และใช้ sample volume ประมาณ 1-2 มิลลิเมตร ในการวัด Doppler waveform
  6. การวาง sampling gate ให้วางอยู่บริเวณกลางเส้นเลือด และอยู่ในตำแหน่งที่เส้นเลือด middle cerebral artery ที่ใกล้กับจุดตั้งต้นที่แตกสาขามาจาก internal carotid artery ให้ มากที่สุด เนื่องจากการทำการวัดที่ตำแหน่งไกลจากจุดตั้งต้นดังกล่าว (more periphery) จะทำให้ค่าที่ได้มีความคลาดเคลื่อนมากขึ้น และอาจสับสนกับเส้นเลือดอื่นที่แตกสาขา ออกไป ซึ่งอาจไม่ใช่ Middle cerebral artery ได้ ดังภาพที่ 7

ภาพที่ 7 แสดงให้เห็นความแปรปรวนที่เป็นปกติ (normal variation) ของเส้นเลือด Middle Cerebral artery ที่อาจมี 2 เส้น หรือแยกเป็นเส้นเลือดสาขาย่อยๆได้ตั้งแต่ 2-5 เส้น ที่มา : Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Apr;25(4):323-30.

7. พยายามปรับมุม (angle) ของ sampling gate ให้ใกล้เคียงกับ 0 องศาให้มากที่สุดเท่าที่ จะเป็นไปได้ เพื่อให้เส้นเลือดหรือแนวเส้นทางการไหลของเลือดขนานกับแนวของคลื่น เสียงความถี่สูง
8. เมื่อได้ตำแหน่งที่ต้องการและสามารถแสดง MCA flow velocity waveforms ได้แล้ว ให้ เลือกตำแหน่งที่สูงที่สุด (peak systolic velocity) โดยลักษณะของ Doppler waveform ที่คุณภาพดีควรจะคล้ายกันในทุก waveform ดังภาพที่ 8
9. ควรทำการวัดซ้ำอย่างน้อย 3 ครั้งเพื่อความถูกต้องแม่นยำและคลาดเคลื่อนน้อยที่สุด

ภาพที่ 8 แสดง Doppler waveform ของ Middle Cerebral Artery และแสดงค่า Peak systolic velocity

เทคนิคและข้อควรระวังบางประการในการวัดค่า MCA-PSV (4)

  1. การวัดค่าดอพเลอร์ PSV ของเส้นเลือด middle cerebral artery นั้น สามารถเลือกวัดได้ จากเส้นเลือดทั้งสองด้าน ไม่ว่าจะเป็นเส้นเลือดที่อยู่ฝั่งที่ชิดกับผนังมดลูกหรือเส้นเลือดฝั่ง ตรงข้ามก็ตาม เนื่องจากค่าที่วัดได้ไม่ต่างกันมากนัก
  2. การเลือกตำแหน่งที่วัดโดยวาง sampling gate ไกลจาก bifurcation ของ carotid siphon มากเกินไป (more periphery) จะทำให้ค่า MCA-PSV ที่วัดได้ต่ำกว่าความเป็นจริงได้
  3. การวัดค่า MCA-PSV ควรทำในช่วงที่ทารกสงบ คือไม่มีการหายใจหรือไม่มีการดิ้นเกิดขึ้น โดยเฉพาะกรณีที่อายุครรภ์มากขึ้น เนื่องจากถ้าทารกไม่อยู่ในภาวะสงบจะทำให้ค่า MCA-PSV ที่ได้คลาดเคลื่อนหรือผิดพลาดได้
  4. ค่า MCA-PSV อาจสูงกว่าที่ควรจะเป็น ในกรณีที่วัดในช่วงที่ทารกมี fetal heart rate accelerations
  5. อัตราการเกิดผลบวกลวงของการวัดค่า MCA-PSV ในการทำนายภาวะซีดของทารก จะ เพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากกว่า 35 สัปดาห์ เนื่องจากด้วยพฤติกรรมของทารกในครรภ์ ในช่วงดังกล่าว เช่น แม้ว่าจะวัดค่า MCA-PSV ในช่วงที่ทารกสงบก็ตาม แต่ถ้าเป็นช่วงพัก ที่เพิ่งเกิดหลังจากทารกมี activity จะทำให้มีค่า MCA-PSV ที่สูงกว่าที่ควรจะเป็นได้
  6. มีผู้แนะนำว่าการวัดค่า MCA-PSV ควรใช้เป็นวิธีการวัดด้วย electronic calipers ดังภาพ ที่ 9 เนื่องจากพบว่าการวัดด้วยวิธีแบบ automated ซึ่ง traตาม Doppler waveforms ดังภาพที่ 10 อาจทำให้ค่า PSV ที่ได้ ต่ำกว่าความเป็นจริงได้

ภาพที่ 9 การวัดค่า MCA-PSV โดยใช้ electronic calipers ซึ่งได้ค่า MCA-PSV เท่ากับ 20.5 cm/s

ภาพที่ 10 การวัดค่า MCA-PSV โดยใช้ automated trace ซึ่งได้ค่า MCA-PSV เท่ากับ 17.5 cm/s

การใช้ประโยชน์ของค่า MCA-PSV ในทางคลินิก

1. การใช้เพื่อเป็นการตรวจคัดกรองทั่วไปสำหรับทารกในครรภ์ทุกราย มีประโยชน์หรือไม่? (1)

สำหรับหลักฐานการศึกษาในปัจจุบันพบว่าไม่แนะนำให้ทำการตรวจคลื่นเสียงดอพเลอร์เป็นกิจวัตรโดยไม่มีข้อบ่งชี้ เนื่องจากอาจก่อให้เกิดผลเสียมากกว่าผลดี โดยเฉพาะในแง่ของความวิตกกังวลและนำไปสู่การตรวจหรือสืบค้นเพิ่มเติมโดยไม่จำเป็นได้ ในกรณีที่ตรวจพบว่าทารกในครรภ์มีค่า MCA-PSV ที่สูงกว่าปกติ แต่ไม่มีความเสี่ยงใดๆที่จะเกิดภาวะซีดในครรภ์ อัตราการเต้นของหัวใจเป็นปกติ (reassuring fetal heart rate pattern) ไม่ได้บ่งชี้ว่าทารกมีพยาธิสภาพเสมอไป เพราะอาจเป็นกรณีที่เกิดผลบวกลวงของค่า MCA-PSV ได้ ดังนั้นการพบว่าทารกมีค่า MCA-PSV สูงกว่าปกติในกรณีที่ไม่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซีดใดๆ ไม่มีความจำเป็นต้องทำการรักษาหรือสืบค้นเพิ่มเติมแต่อย่างใด และการวัดค่า MCA-PSV ควรใช้ในกรณีที่ทารกในครรภ์มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซีดเท่านั้นโดยไม่แนะนำให้นำมาใช้เป็นกิจวัตรในทารกทุกราย

ในทางกลับกัน ถ้าตรวจพบค่า MCA-PSV ปกติในกรณีที่ทารกมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซีด ควรมีการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อค้นหามาร์คเกอร์อื่นๆร่วมด้วย เพื่อเป็นการลดปัญหาการเกิดผลลบลวงของการวัดค่า MCA-PSV ตัวอย่างเช่น การค้นหาภาวะ tricuspid regurgitation โดยเฉพาะ holosystolic regurgitation ซึ่งเป็นสิ่งที่เกิดนำมาก่อนที่ทารกในครรภ์จะมีน้ำในช่องท้องและเกิดภาวะบวมน้ำตามมา ดังนั้นสำหรับทารกที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซีดและวัดค่า MCA-PSV ได้ปกติ แต่พบว่ามี tricuspid regurgitation ยังไม่สามารถวางใจได้เต็มที่และควรมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดต่อไป

2. การใช้ประโยชน์ของ MCA-PSV ในกรณีที่ทารกเกิดพยาธิสภาพ

โดยทั่วไปแล้วประโยชน์ของการวัดค่า MCA-PSV อาจแบ่งได้เป็นกรณีต่างๆดังนี้

2.1 ทารกในครรภ์ที่มีภาวะซีด (fetal anemia) ซึ่งอาจเกิดจากหลายสาเหตุ เช่น

  • โรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดฮีโมโกลบินบาร์ท (Hemoglobin Bart’s disease)
  • การติดเชื้อในครรภ์ โดยเฉพาะที่เกิดจากเชื้อ Parvovirus B19
  • การไม่เข้ากันระหว่างหมู่เลือดของมารดาและทารกในครรภ์ (alloimmunization)
  • fetomaternal haemorrhage

2.2 ทารกแฝดที่มีปัญหา twin-twin transfusion syndrome (TTTS)

2.3 ทารกโตช้าในครรภ์ (intrauterine growth restriction : IUGR)

การตรวจ MCA-PSV ในกรณีทารกโรคฮีโมโกลบินบาร์ท

โรคฮีโมโกลบินบาร์ทเป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียรุนแรงแต่กำเนิด ซึ่งปัญหาเกิดจากการมีขาดหายไปของยีนที่ทำหน้าที่สร้างสายอัลฟ่าโกลบิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของฮีโมโกลบินในเม็ดเลือดแดง และเนื่องจากสายอัลฟ่าโกลบินเป็นสิ่งจำเป็นของร่างกายตั้งแต่ขณะอยู่ในครรภ์ ดังนั้นทารกที่ขาดสายอัลฟ่าโกลบิน จึงแสดงอาการตั้งแต่ขณะอยู่ในครรภ์ คือทารกจะมีภาวะซีด และนำไปสู่การเกิดภาวะบวมน้ำในที่สุด ดังภาพที่ 11 ซึ่งก่อให้เกิดการเสียชีวิตของทารกในครรภ์หรือการตายคลอดและอาจให้ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่อสตรีตั้งครรภ์จากครรภ์เป็นพิษหรือการตกเลือดในช่วงคลอด เป็นต้น เนื่องจากในปัจจุบันยังไม่มีวิธีรักษามาตรฐานที่จะสามารถทำให้โรคฮีโมโกลบินบาร์ทหายขาดได้ ดังนั้นในทารกที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคและได้รับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดว่าเป็นโรคนี้ จะให้ทางเลือกแก่มารดาในเรื่องของการยุติการตั้งครรภ์ได้

ภาพที่ 11 ทารกเสียชีวิตแรกคลอดจากโรคฮีโมโกลบินบาร์ท ซึ่งมีลักษณะของภาวะบวมน้ำและรกมีขนาดใหญ่กว่าปกติ

เนื่องจากข้อมูลจากการศึกษาที่ผ่านมาเกี่ยวกับ MCA-PSV และภาวะซีดของทารกในครรภ์ มักเป็นการศึกษาในทารกที่มีปัญหาเรื่อง alloimmunization เป็นหลัก เนื่องจากเป็นสาเหตุของอาการซีดที่พบได้บ่อยในโลกตะวันตก แต่สำหรับประเทศไทยสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะซีดของทารกในครรภ์ที่พบบ่อยที่สุดเกิดจากโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดฮีโมโกลบินบาร์ท ซึ่งในปัจจุบันยังไม่ได้มีการศึกษาอย่างแพร่หลายเกี่ยวกับบทบาทการใช้ค่าดอพเลอร์ของ MCA-PSV ในกรณีดังกล่าว ดังนั้นจากการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารกของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่เองนั้น ได้เริ่มจากการศึกษาค่ามาตรฐานของ MCA-PSV ในทารกปกติที่อายุครรภ์ต่างๆ เพื่อสร้าง normogram และใช้เป็นค่าอ้างอิงของกลุ่มประชากรไทยเอง(5) ซึ่งแนวโน้มของค่า MCA-PSV ที่ได้ไม่แตกต่างจากข้อมูลของประชากรทางโลกตะวันตกมากนัก คือค่า MCA-PSV จะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆตามอายุครรภ์ ดังภาพที่ 12 และ 13

ภาพที่ 12 ตารางแสดงค่า MCA-PSV และอายุครรภ์ต่างๆของทารกในช่วงครึ่งแรกของการตั้งครรภ์ ที่มา : Tongsong T, Wanapirak C, Sirichotiyakul S, Tongprasert F, Srisupundit K. Middle cerebral artery peak systolic velocity of healthy fetuses in the first half of pregnancy. J Ultrasound Med 2007 Aug;26(8):1013-7.

ภาพที่ 13 แสดงกราฟความสัมพันธ์ระหว่างค่า MCA-PSV และอายุครรภ์ของทารก ที่มา : Tongsong T, Wanapirak C, Sirichotiyakul S, Tongprasert F, Srisupundit K. Middle cerebral artery peak systolic velocity of healthy fetuses in the first half of pregnancy. J Ultrasound Med 2007 Aug;26(8):1013-7.

จากการศึกษาของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารกเกี่ยวกับทารกโรคฮีโมโกลบินบาร์ทและการวัดค่าดอพเลอร์ MCA-PSV(6) โดยทำการศึกษาในทารกในครรภ์ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคจำนวน 90 ราย ในช่วงอายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์ และใช้จุดตัดของค่า MCA-PSV ที่มากกว่า 1.5 MoM เพื่อทำนายว่าทารกดังกล่าวเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทหรือไม่ พบว่าจากทารกทั้งหมด 90 ราย ซึ่งมีทารกที่เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ททั้งสิ้น 20 ราย ความไวของการใช้ค่า MCA-PSV ในการทำนายโรคอยู่ที่ร้อยละ 85, ความจำเพาะร้อยละ 100, ค่าการทำนายผลบวกและค่าการทำนายผลลบร้อยละ 100 และ 95.9 ตามลำดับ ดังภาพที่ 14 และ ภาพที่ 15 ซึ่งพบว่าจากทารกโรคฮีโมโกลบินบาร์ททั้งหมด 20 ราย มีจำนวน 3 รายที่ค่า MCA-PSV อยู่ในเกณฑ์ปกติ ซึ่งเมื่อพิจารณาถึงระดับของฮีโมโกลบินในทารกทั้ง 3 รายพบว่ามี 2 รายที่ความรุนแรงของภาวะซีดอยู่ในระดับเล็กน้อยและมี 1 รายที่มีภาวะซีดปานกลาง อย่างไรก็ตามทารกทั้ง 3 รายพบว่ามีขนาดของหัวใจที่โตผิดปกติ และมีค่า cardiothoracic ratio (C/T ratio) ที่มากกว่า 50% ทั้งหมด ดังภาพที่ 16 ดังนั้นการใช้ทั้งค่าดอพเลอร์ของ MCA-PSV ร่วมกับการประเมินขนาดของหัวใจทารกโดยการใช้ค่า C/T ratio น่าจะช่วยลดปัญหาเรื่องผลลบลวงของค่า MCA-PSV ในการทำนายทารกในครรภ์ว่าเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทหรือไม่ลงได้

ภาพที่ 14 แสดงตารางความไว ความจำเพาะ ค่าการทำนายผลบวก และค่าการทำนายผลลบ จากการศึกษาเรื่องการวัดค่า MCA-PSV เพื่อทำนายการเกิดโรคฮีโมโกลบินบาร์ทของทารกในครรภ์ ในช่วงอายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์ จำนวน 90 ราย ที่มา : Srisupundit K, Piyamongkol W, Tongsong T. Identification of fetuses with hemoglobin Bart’s disease using middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound Obstet Gynecol 2009 Jun;33(6):694-7.

ภาพที่ 15 แสดง Doppler waveform ของ MCA ในทารกที่เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ท ที่อายุครรภ์ 21 สัปดาห์ และค่า MCA-PSV วัดได้ 50.38 cm/s ซึ่งมากกว่า 1.5 MoM ที่อายุครรภ์ 21 สัปดาห์ที่มีค่าปกติ 37.2 cm/s

ภาพที่ 16 แสดงข้อมูลของทารกโรคฮีโมโกลบินบาร์ทจำนวน 3 รายที่พบว่าค่า MCA-PSV ปกติ ที่มา : Srisupundit K, Piyamongkol W, Tongsong T. Identification of fetuses with hemoglobin Bart’s disease using middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound Obstet Gynecol 2009 Jun;33(6):694-7.

นอกจากนี้ยังมีผู้ทำการศึกษาในประเด็นเดียวกัน ซึ่งเป็นการศึกษาที่ทำในฮ่องกง (7) โดยทำการรวบรวมทารกในครรภ์ทั้งหมด 777 รายที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคฮีโมโกลบินบาร์ท และทำการศึกษาในช่วงอายุครรภ์ 12-20 สัปดาห์ ซึ่งในกลุ่มตัวอย่างนี้มีทารกทั้งหมด 138 ราย (คิดเป็นร้อยละ 17.8) ที่เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ท จากผลการศึกษาพบว่าในช่วงอายุครรภ์ 12-15 สัปดาห์ การทำนายว่าทารกในครรภ์เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทหรือไม่นั้น การวัดขนาดของหัวใจ (C/T ratio) จะทำนายได้ดีกว่าการวัดความหนาของรก (placental thickness) และการวัดค่า MCA-PSV แต่ถ้าเป็นช่วงอายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ ทั้ง C/T ratio และ MCA-PSV จะสามารถใช้ทำนายทารกที่เป็นโรคได้ดีพอๆกัน ซึ่งโดยสรุปจากผลการศึกษานี้ได้แนะนำว่าการใช้ MCA-PSV เพิ่มเติมไปจากการตรวจขนาดหัวใจโดยดูจาก C/T ratio เพียงอย่างเดียวจะช่วยเพิ่มความไวของการทำนายว่าทารกในครรภ์เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทหรือไม่ให้ดีขึ้นได้ในช่วงอายุครรภ์ 12-15 สัปดาห์ และถ้าใช้ร่วมกันในช่วงอายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ จะทำให้อัตราการเกิดผลบวกลวงจากการทำนายลดลงได้

จากการรวบรวมข้อมูลของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่เพื่อศึกษาประสิทธิภาพของมาร์คเกอร์ต่างๆจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงในการทำนายโรคฮีโมโกลบินบาร์ทของทารกในครรภ์ขณะอายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์จากสตรีตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงทั้งหมด 94 ราย และมีทารกจำนวน 29 รายที่เป็นโรค พบว่าการใช้ค่า MCA-PSV เพียงอย่างเดียวจะมีความไวเพียงร้อยละ 48 แต่ถ้าใช้ค่า MCA-PSV ร่วมกับการวัดขนาดของหัวใจจากค่า C/T ratio จะทำให้ความไวเพิ่มเป็นร้อยละ 92และมีค่าการทำนายผลลบถึงร้อยละ 95 ดังภาพที่ 17

ภาพที่ 17 แสดงประสิทธิภาพของมาร์คเกอร์ต่างๆจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงในการทำนายโรคฮีโมโกลบินบาร์ทของทารกในครรภ์ขณะอายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ ที่มา: ดัดแปลงจาก ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล. การวินิจฉัยโรคฮีโมโกลบินบาร์ทด้วยอัลตราซาวด์. ใน: ธีระ ทองสง, ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล, editors. การควบคุมโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยวิธีก่อนคลอด. เชียงใหม่: หจก. กู๊ดพริ้นท์พริ้นติ้ง; 2554. p. 118.

การตรวจ MCA-PSV ในกรณีทารกมีการติดเชื้อในครรภ์

เชื้อไวรัส Parvovirus B19 เป็นการติดเชื้อในครรภ์ที่ส่งผลให้เกิดภาวะบวมน้ำของทารกได้บ่อย โดยสาเหตุเกิดจากเซลล์ที่ทำหน้าที่สร้างเม็ดเลือดแดงในไขกระดูกไม่สามารถทำงานได้ ดังนั้นจึงก่อให้เกิดภาวะซีดของทารกและมีอาการบวมน้ำตามมาในกรณีที่ภาวะซีดมีความรุนแรงมาก และเนื่องจากการติดเชื้อดังกล่าวนี้จะเป็นเพียงชั่วคราวและสามารถหายได้ ดังนั้นสิ่งสำคัญคือถ้าทารกมีการติดเชื้อและมีอาการซีดมากจนเริ่มเกิดภาวะบวมน้ำ การรักษาเพื่อประคับประคองอาการด้วยการให้เลือดแก่ทารกในครรภ์ (intrauterine blood transfusion : IUT) จะทำให้ทารกสามารถผ่านพ้นช่วงที่มีอาการของโรคได้ และสามารถหายขาดได้ในที่สุด ในทางกลับกันถ้าทารกมีอาการซีดมากจนเกิดภาวะบวมน้ำและไม่ได้รับการรักษา อาจส่งผลให้ทารกเสียชีวิตในครรภ์ได้ ดังนั้นบทบาทสำคัญของการวัดค่า MCA-PSV คือนำมาใช้ในการบอกความรุนแรงของภาวะซีดของทารก เพื่อพิจารณาว่าทารกรายใดสมควรที่จะได้รับการทำ IUT ซึ่งเคยมีผู้เสนอว่าอาจใช้จุดตัดของค่า MCA-PSV ที่มากกว่า 1.29 MoM ในกรณีนี้ อย่างไรก็ตามการใช้จุดตัดดังกล่าวจะทำให้ทารกที่มีภาวะซีดเพียงเล็กน้อยถูกคัดรวมเข้ามาด้วย ซึ่งจากธรรมชาติของโรคและการติดเชื้อ Parvovirus B19 นั้น ทารกกลุ่มนี้สามารถหายจากอาการของโรคได้เอง โดยไม่ต้องการการรักษาหรือการทำ IUT แต่อย่างใด ดังนั้นโดยสรุปแล้วจุดตัดของค่า MCA-PSV ที่เหมาะสมควรจะเป็น 1.5 MoM เช่นเดิมเพื่อให้ทารกกลุ่มดังกล่าวได้รับการรักษาด้วยวิธี IUT ต่อไป (4)

การตรวจ MCA-PSV ในกรณีทารกที่มีปัญหาการไม่เข้ากันของหมู่เลือดระหว่างมารดาและทารก

ปัญหาที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มนี้และถือว่าเป็นจุดเริ่มต้นของการค้นพบความสัมพันธ์ระหว่างค่า MCA-PSV กับภาวะซีดของทารกในครรภ์ คือการไม่เข้ากันของหมู่เลือด Rh (Rhesus หรือ D antigen จากระบบหมู่เลือด CDE) ซึ่งพบในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์มีหมู่เลือด Rh negative (ไม่มี D antigen ในร่างกาย) แต่เคยได้รับการ sensitization ทำให้ร่างกายมีการสร้าง antibody ต่อ D antigen ทำให้เมื่อสตรีดังกล่าวตั้งครรภ์โดยที่ทารกในครรภ์มีหมู่เลือดเป็น Rh positive (มี D antigen ในร่างกาย) เม็ดเลือดแดงของทารกจะถูกทำลายโดย antibody ต่อ D antigen ในกระแสเลือดมารดา เกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตก ทารกเกิดอาการซีด และบวมน้ำตามมาได้

ในอดีตตั้งแต่ปี 1956 ได้มีความพยายามค้นหาทารกที่เกิดภาวะซีดจากเม็ดเลือดแดงแตก และประเมินความรุนแรงของโรค เพื่อนำไปสู่การพิจารณาถึงแนวทางการรักษา เช่นการทำ IUT ซึ่งในอดีตได้ใช้การเจาะน้ำคร่ำเพื่อค้นหาปริมาณบิลิรูบินที่เป็นผลมาจากการแตกของเม็ดเลือดแดงทารก และเทียบระดับบิลิรูบินในน้ำคร่ำ โดยใช้วิธีการวัดแบบ spectrophotometric ที่ optical density 450 nm หรือที่เรียกว่า delta OD450 และนำไปเทียบกับกราฟที่สร้างไว้ที่เรียกว่า Liley curve เพื่อค้นหาว่าทารกมีอาการซีดรุนแรงเพียงใด และสมควรได้รับการรักษาหรือไม่ ดังภาพที่ 18

ภาพที่ 18 แสดงกราฟซึ่งดัดแปลงมาจาก Liley curve แสดงค่า delta OD450 เพื่อใช้ในการพิจารณาแนวทางการรักษาในกรณี Rh alloimmunization ที่มา : Diseases and injuries of the fetuses and newborns. In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. William obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2011. p. 605-43.

ในปี 2006 ได้มีการศึกษาซึ่งเป็น multicenter study ซึ่งได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine (8) เกี่ยวกับการใช้ค่า MCA-PSV ในการค้นหาทารกที่มีภาวะซีดจากกรณี Rh alloimmunization ผลการศึกษาพบว่าทั้งความไวและความจำเพาะของค่า MCA-PSV ดีกว่าการเจาะน้ำคร่ำเพื่อหาค่า delta OD450 และวิธีนี้สามารถนำมาใช้ทดแทนการเจาะน้ำคร่ำได้ เพื่อการพิจารณาถึงระยะเวลาที่เหมาะสมในการเจาะเลือดสายสะดือทารกและอาจทำการให้เลือดแก่ทารกในครรภ์ต่อไป และข้อดีของการใช้ค่า MCA-PSV ที่เด่นชัดและเหนือว่าการเจาะน้ำคร่ำคือเป็นหัตถการที่ไม่รุกล้ำและไม่ก่อให้เกิดอันตราย เช่น การแท้ง แต่อย่างใด นอกจากนี้ข้อดีอีกประการของ MCA-PSV คือสามารถนำมาใช้ในกรณีที่ทารกเกิดภาวะ alloimmunization จาก Kell antibody เนื่องจากในภาวะนี้ทารกไม่ได้ซีดจากการมีเม็ดเลือดแดงแตก แต่เกิดจากการที่เซลล์ที่สร้างเม็ดเลือดแดงในไขกระดูกไม่สามารถทำงานได้ ดังนั้นการเจาะน้ำคร่ำเพื่อหาปริมาณบิลิรูบินจึงไม่สามารถประเมินความรุนแรงของภาวะซีดของทารกได้อย่างถูกต้องนัก ดังนั้นการใช้ค่า MCA-PSV ถือว่ามีประโยชน์อย่างมากในกรณีนี้ (1)

กล่าวโดยสรุปแล้ว สำหรับแนวทางการติดตามทารกที่มีปัญหาเรื่อง alloimmunization เป็นดังภาพที่ 17 ซึ่งจากที่ได้กล่าวไปแล้วข้างต้นว่าค่า MCA-PSV จะมีผลบวกลวงได้มากขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากกว่า 35 สัปดาห์เนื่องจากพฤติกรรมการหลับและตื่นของทารกในครรภ์ ดังนั้นแนวทางการตรวจติดตามทารกด้วยค่า MCA-PSV ในช่วงอายุครรภ์หลัง 35 สัปดาห์จึงเน้นที่การดูแนวโน้ม (trend) ของค่า MCA-PSV มากกว่าการดูเพียงค่าเดียวดังเช่นในกรณีที่อายุครรภ์น้อยกว่า 35 สัปดาห์

ภาพที่ 19 แนวทางการติดตามทารกที่มีปัญหา red-cell alloimmunization ด้วยการใช้ค่า MCA-PSV ที่มา : Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Apr;25(4):323-30.

การตรวจ MCA-PSV ในกรณีทารกที่มีปัญหา fetomaternal haemorrhage

การเกิด fetomaternal haemorrhage มักส่งผลให้ทารกเกิดภาวะซีดอย่างทันที และมักมีอาการแสดงอื่นๆร่วมด้วย เช่น ทารกดิ้นลดลง หรือตรวจพบลักษณะ sinusoidal fetal heart rate pattern และข้อมูลจากการวัดค่า MCA-PSV จะช่วยในการตัดสินใจดูแลทารกเช่นกัน ซึ่งในกรณีนี้ถ้าสงสัยว่าทารกเกิดภาวะซีดรุนแรงมักจะนำไปสู่การคลอดและทำการเติมเลือดให้ทารกแรกคลอดในห้องคลอดทันที เพราะส่วนใหญ่แล้วการเติมเลือดให้แก่ทารกในครรภ์ (IUT) มักไม่ประสบผลสำเร็จเพราะยังคงเกิดการเสียเลือดจากทารกเข้าไปสู่กระแสเลือดของมารดาอย่างต่อเนื่อง และต้นเหตุของการเสียเลือดยังไม่ได้รับการรักษาให้หมดไป (4)

การตรวจ MCA-PSV ในกรณีทารกครรภ์แฝดที่มีปัญหา Twin-twin transfusion syndrome (TTTS)

การเกิด TTTS นั้นเป็นสาเหตุที่เริ่มจากการมี vascular anastomose ของ monochorionic twin และทำให้เกิดการถ่ายเทเลือดให้กันระหว่างทารกแฝดทั้งสองคนแบบไม่สมดุล ทำให้ donor twin มีปัญหาเรื่องซีด เจริญเติบโตช้า น้ำคร่ำน้อย ในขณะที่ recipient twin จะมีปัญหาเรื่อง hypervolemia, polycythemia น้ำคร่ำมาก และเกิดภาวะบวมน้ำได้ในที่สุด ซึ่งการรักษาที่ถือว่าดีที่สุดในปัจจุบันสำหรับ TTTS ที่เป็นขั้นรุนแรงนั้นคือการใช้เลเซอร์จี้ทำลาย vascular anastomoses ซึ่งถือเป็นการรักษาที่ต้นเหตุโดยตรง อย่างไรก็ตามพบว่าการรักษาด้วยเลเซอร์นั้น ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วยทั้งหมดจะมี vascular anastomoses บางตำแหน่งที่เล็ดรอดจากการจี้ด้วยเลเซอร์ ทำให้เกิดเป็นการจี้ทำลายเส้นเลือดที่เชื่อมต่อกันระหว่างทารกแฝดทั้ง 2 คนได้ไม่สมบูรณ์ และการไหลเวียนเลือดของทารกทั้งสองยังสามารถเชื่อมต่อถึงกันได้ ซึ่งปัญหาที่เกิดตามมาคือประมาณร้อยละ 13 ของผู้ป่วย TTTS ที่ได้รับการรักษาด้วยเลเซอร์ จะเกิดภาวะที่เรียกว่า reverse TTTS (twin anemia polycythemia sequence : TAPS) นั่นคือทารกที่เคยเป็น donor twin มาก่อนจะกลายเป็นฝ่ายได้รับเลือด (recipient) และมีลักษณะตัวแดงกว่าปกติ ส่วนทารกที่เคยเป็น recipient twin จะเป็นฝ่ายที่ถ่ายเทเลือดของตนไปให้ทารกแฝดอีกคนหนึ่งแทน (donor) ทำให้มีลักษณะซีดกว่าปกติ ซึ่งเหตุการณ์นี้เกิดจากการที่มีเลือดไหลผ่าน small patent communicating vessels ในปริมาณไม่มากนักอย่างต่อเนื่อง โดย reverse TTTS นี้มักพบได้ในเวลาหลายสัปดาห์หลังจากที่ได้รับการทำเลเซอร์ ดังนั้นจึงมีผู้แนะนำว่าภายหลังที่ได้ทำการรักษาทารก TTTS ด้วยวิธีเลเซอร์แล้ว ควรมีการตรวจติดตามค่า MCA-PSV ทุกสัปดาห์ เป็นเวลาอย่างน้อย 4 สัปดาห์ติดต่อกัน และถ้าพบว่าทารกที่เคยเป็น recipient twin มีค่า MCA-PSV ที่สูงมากกว่า 1.5 MoM (แสดงถึงภาวะซีดของทารก) แต่ในทารกที่เคยเป็น donor twin มีค่า MCA-PSV ที่ลดลง ซึ่งโดยทั่วไปมักถือเกณฑ์ที่น้อยกว่า 1.0 MoM ให้สงสัยว่าอาจเกิดภาวะ reverse TTTS ขึ้นได้ (4) ซึ่งสำหรับในประเทศไทย หน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล ได้เคยมีรายงานผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่อง reverse TTTS หลังการทำเลเซอร์เช่นกัน (9) ดังภาพที่ 20

ภาพที่ 20 แสดงทารกที่มีปัญหา reverse TTTS ซึ่งสังเกตได้ว่าทารกที่เป็น donor twin ซึ่งมีขนาดตัวที่เล็กกว่าจะมีลักษณะสีที่แดงกว่าทารกที่เป็น recipient twin ซึ่งซีดกว่าค่อนข้างชัดเจน ที่มา : Wataganara T, Chanprapaph P, Chuangsuwanich T, Kanokpongsakdi S, Chuenwattana P, Titapant V. Reverse twin-twin transfusion syndrome after fetoscopic laser photocoagulation of chorionic anastomoses: a case report. Fetal Diagn Ther 2009;26(2):111-4.

การตรวจ MCA-PSV ในทารกที่มีปัญหาการเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (intrauterine growth restriction : IUGR)

เนื่องจากทารกที่มีปัญหา IUGR จะมีลักษณะการไหลเวียนเลือดที่เป็นการปรับตัวของร่างกาย คือจะเพิ่มการไหลเวียนเลือดไปสู่อวัยวะที่มีความสำคัญมากกว่าอวัยวะอื่นๆ เช่น มีการเพิ่มการไหลเวียนเลือดในสมอง ดังที่เรียกว่าเกิด redistribution of blood flow หรือ brain-sparing effects ซึ่งการไหลเวียนเลือดที่เพิ่มขึ้นในสมองนี้สามารถตรวจพบได้จากการเพิ่มขึ้นของค่า MCA-PSV เช่นกัน ซึ่งพบว่าค่า MCA-PSV ทีเพิ่มขึ้นในทารก IUGR นี้สามารถทำนายอัตราการตายปริกำเนิดได้แม่นยำกว่าการใช้ค่า MCA pulsatility index (PI) และยังพบว่ามีความสัมพันธ์กันระหว่างค่า MCA-PSV และปริมาณออกซิเจนในเลือดที่ต่ำและคาร์บอนได้ออกไซด์ในเลือดที่สูงในทารก IUGR อีกด้วย (10)

โดยพยาธิสภาพของการเกิด IUGR จากสาเหตุของ placental dysfunction นั้น ในระยะแรกจะพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของระดับ fetal erythropoietin ทำให้เกิด polycythemia แต่เมื่อการขาดออกซิเจนมีความรุนแรงเพิ่มขึ้นจะทำให้กลไกการชดเชยของร่างกายดังกล่าวหายไป ซึ่งพบว่าประมาณร้อยละ 29 ของทารกในครรภ์ที่มีปัญหา IUGR จะเกิดภาวะซีดในช่วงแรกคลอดได้ โดยเฉพาะในกรณีที่ตรวจพบว่ามีความผิดปกติของคลื่นเสียงดอพเลอร์ในเส้นเลือดแดงของสายสะดือร่วมด้วย คือมีลักษณะเป็น absent end diastolic velocity (AEDV) of umbilical artery จากภาวะซีดที่พบได้ในทารก IUGR นั้น พบว่ามีเพียงร้อยละ 48 ของทารกที่มีภาวะซีดเท่านั้นที่มีการเพิ่มขึ้นของค่า MCA-PSV ซึ่งอาจเป็นเพราะมีการเปลี่ยนแปลงในเรื่องของการไหลเวียนเลือดในสมองในกรณีที่ทารกมี IUGR รุนแรง เช่นการเกิด redistribution of blood flow และตามมาด้วยเกิดการสูญเสียกลไกชดเชยเหล่านี้ในทารกบางราย ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ทำให้การเพิ่มขึ้นของค่า MCA-PSV ในกรณีทารก IUGR ที่มีภาวะซีดร่วมด้วยไม่ชัดเจนและไม่ตรงไปตรงมาในทุกราย อย่างไรก็ตามพบว่า MCA-PSV ยังเป็นสิ่งสามารถทำนายอัตราตายปริกำเนิดของทารกได้ดีกว่าการการเพิ่มขึ้นของ MCA-PI ดังที่ได้กล่าวไปแล้วเช่นกัน (4)

สรุป

  1. ค่า Middle Cerebral Artery-Peak Systolic Velocity (MCA-PSV) มีความสัมพันธ์แบบแปรผกผันกับระดับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ ซึ่งสามารถทำนายความรุนแรงของภาวะซีดของทารกได้ โดยความแม่นยำจะมากขึ้นถ้าภาวะซีดมีความรุนแรงมากขึ้น
  2. จุดตัดที่ใช้บอกว่าค่า MCA-PSV สูงกว่าปกติคือ มากกว่า 1.5 MoM ของอายุครรภ์นั้นๆ
  3. การวัดค่า MCA-PSV ควรทำในกรณีที่ทารกกำลังสงบ ไม่มีการหายใจหรือการดิ้นเกิดขึ้น
  4. ตำแหน่งของการวัดควรเป็นบริเวณที่เส้นเลือด MCA เพิ่งแยกสาขาออกมาจาก internal carotid artery และควรปรับมุม (angle) ของแนวคลื่นเสียงและแนวการไหลของเลือดให้ใกล้เคียง 0 องศาให้มากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้
  5. ประโยชน์ของการใช้ค่า MCA-PSV ในทางคลินิกมีหลายประการ โดยเฉพาะในกรณีทารกในครรภ์ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซีด เช่น โรคฮีโมโกลบินบาร์ท, การติดเชื้อ Parvovirus B19, alloimmunization, twin-twin transfusion syndrome และ ทารกโตช้าในครรภ์ เป็นต้น

เอกสารอ้างอิง

  1. Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Apr;25(4):323-30.
  2. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr., et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000 Jan 6;342(1):9-14.
  3. Pretlove SJ, Fox CE, Khan KS, Kilby MD. Noninvasive methods of detecting fetal anaemia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2009 Nov;116(12):1558-67.
  4. Moise KJ, Jr. The usefulness of middle cerebral artery Doppler assessment in the treatment of the fetus at risk for anemia. Am J Obstet Gynecol 2008 Feb;198(2):161-4.
  5. Tongsong T, Wanapirak C, Sirichotiyakul S, Tongprasert F, Srisupundit K. Middle cerebral artery peak systolic velocity of healthy fetuses in the first half of pregnancy. J Ultrasound Med 2007 Aug;26(8):1013-7.
  6. Srisupundit K, Piyamongkol W, Tongsong T. Identification of fetuses with hemoglobin Bart’s disease using middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound Obstet Gynecol 2009 Jun;33(6):694-7.
  7. Leung KY, Cheong KB, Lee CP, Chan V, Lam YH, Tang M. Ultrasonographic prediction of homozygous alpha0-thalassemia using placental thickness, fetal cardiothoracic ratio and middle cerebral artery Doppler: alone or in combination? Ultrasound Obstet Gynecol 2010 Feb;35(2):149-54.
  8. Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP, Windrim R, Kingdom J, Beyene J, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006 Jul 13;355(2):156-64.
  9. Wataganara T, Chanprapaph P, Chuangsuwanich T, Kanokpongsakdi S, Chuenwattana P, Titapant V. Reverse twin-twin transfusion syndrome after fetoscopic laser photocoagulation of chorionic anastomoses: a case report. Fetal Diagn Ther 2009;26(2):111-4.
  10. Mari G, Hanif F. Fetal Doppler: umbilical artery, middle cerebral artery, and venous system. Semin Perinatol 2008 Aug;32(4):253-7.
Read More

Genetic counselling in Down syndrome

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์
(Genetic counselling in Down syndrome)

เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ


คือ การสื่อสารที่มุ่งเน้นถึงการจัดการกับปัญหาซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคทางพันธุกรรม หรือความเสี่ยงต่อการเกิดโรคดังกล่าวในครอบครัวใดครอบครัวหนึ่ง โดยกระบวนการนี้ต้องอาศัยผู้มีความเชี่ยวชาญหรือผ่านการฝึกฝน เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยหรือครอบครัวมีความเข้าใจเกี่ยวกับตัวโรค สาเหตุ และแนวทางการรักษา โอกาสการเกิดซ้ำกับสมาชิกในครอบครัวและทางเลือกในการจัดการกับความเสี่ยงของการเกิดเป็นซ้ำ ให้ข้อเสนอแนะเกี่ยวกับทางเลือกที่เป็นไปได้และเหมาะสมมากที่สุด รวมทั้งแนะนำเรื่องการปรับตัวของผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัวให้เข้ากับโรคที่เป็นอีกด้วย(1)

จากประวัติศาสตร์ที่ผ่านมา การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ได้มีการพัฒนามาเป็นลำดับขั้น โดยในระยะแรกเริ่มตั้งแต่คริสต์ศตวรรษที่ 20 ได้เกิดแนวคิดที่เรียกว่า Eugenic model หรือ รูปแบบการปรับปรุงพันธุกรรม โดยส่งเสริมให้บุคคลที่มีประโยชน์และเป็นที่ยอมรับในสังคมให้มีลูกมากขึ้น และในทางกลับกันได้ให้ข้อมูลแก่ครอบครัวที่มีลักษณะผิดปกติเนื่องจากพันธุกรรมในทางชักจูงโน้มน้าวไม่ให้มีลูก ซึ่งการนำความรู้ทางพันธุศาสตร์ไปใช้ในทางที่ไม่สมควรในลักษณะนี้ได้เปลี่ยนแปลงไป เนื่องจากความรู้ทางพันธุศาสตร์เพิ่มมากขึ้น จึงได้เปลี่ยนจากระบบ Eugenic model เป็นรูปแบบของการป้องกันโรค (Medical / Preventive model) และได้เปลี่ยนจากการให้คำแนะนำ (advising) เป็นการให้คำปรึกษาแนะนำ (counselling) และเป็นการให้คำแนะนำโดยไม่ชี้ทางว่าควรตัดสินใจอย่างไร (nondirective counselling) โดยคำว่า genetic counselling ได้เริ่มใช้เป็นคนแรกโดย Sheldon Reed เมื่อ พศ. 2490 ส่วนคำภาษาไทยว่า “การให้คำแนะนำปรึกษาทางพันธุศาสตร์” เริ่มใช้เมื่อ พศ. 2521 โดย ศาสตราจารย์ พญ. (คุณ) สุภา ณ นคร(2)

ในระยะประมาณ 10 ปีต่อมารูปแบบได้เปลี่ยนแปลงไปอีกครั้ง เนื่องจากมีทางเลือกแก่ผู้ป่วยมากขึ้น ไม่ว่าจะเป็นการวินิจฉัยโรคก่อนคลอดหรือแม้แต่การตรวจคัดกรอง ซึ่งรวมถึง Down’s syndrome screening system ด้วย ดังนั้นรูปแบบจึงเป็น Decision making model (รูปแบบการตัดสินใจ) โดยเน้นความสำคัญของการปกครองตัวเอง (autonomy) ของผู้รับคำปรึกษาแนะนำ ให้ข้อมูลในทุกประเด็นที่เกี่ยวข้องและให้ผู้รับคำปรึกษาตัดสินใจด้วยตนเอง แต่เนื่องจากปัญหาที่ตามมาคือหลังจากได้รับข้อมูลแล้ว ผู้รับคำปรึกษาและครอบครัวอาจได้รับผลกระทบทางด้านจิตใจและอารมณ์ตามมา เช่นความวิตกกังวล ความหวาดหวั่น ทำให้การให้คำปรึกษาในปัจจุบันให้ความสนใจกับการรับรู้ข้อมูลและการตอบสนองทางอารมณ์ความรู้สึก สนับสนุนส่งเสริมให้เผชิญกับปัญหาและปรับตัวได้ รูปแบบการให้คำปรึกษาจึงเปลี่ยนแปลงเป็นรูปแบบของการทำจิตบำบัด (Psychotherapeutic model) ในที่สุด(2)

โดยสรุปแล้วการให้คำแนะนำปรึกษาทางพันธุศาสตร์มีวัตถุประสงค์เพื่อให้สาระความรู้และข้อเท็จจริง (Fact) เกี่ยวกับโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้อง เพื่อให้ผู้มาขอรับคำปรึกษาแนะนำ

  1. เข้าใจผลที่เกิดตามมาเนื่องจากโรคดังกล่าว
  2. ทราบอัตราเสี่ยงต่อการเป็นโรคหรือการถ่ายทอดโรคนั้น
  3. ลดความวิตกกังวล
  4. สามารถตัดสินใจเลือกทางเลือกที่เหมาะสมได้
  5. หาทางป้องกันแก้ไขไม่ให้มีลูกเป็นโรค
  6.  มีข้อมูลตัดสินใจเกี่ยวกับการวางแผนครอบครัวด้วยตนเอง

หลักการของการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

โดยทั่วไปหลักการของการให้คำปรึกษาคือผู้รับคำปรึกษามาด้วยความสมัครใจ ผู้ให้คำปรึกษาไม่เลือกปฏิบัติ ให้คำปรึกษาอย่างเท่าเทียม โดยให้ข้อมูลแก่ผู้มารับคำปรึกษาที่เป็นความจริง ไม่ปิดบัง ให้ข้อมูลเต็มที่ในทุกด้านรวมทั้งให้ทางเลือกที่เหมาะสม เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความรู้ความเข้าใจอย่างแท้จริงและสามารถตัดสินใจได้ด้วยตนเอง ไม่ว่าจะเป็นเรื่องของการตรวจคัดกรองหรือวิธีการรักษา นอกจากนี้การให้คำปรึกษาต้องเป็นการสื่อสารสองทางและไม่ชี้นำว่าควรตัดสินใจอย่างไร ซึ่งเป็นสิ่งที่ต่างจากการให้คำแนะนำที่เป็นการสื่อสารทางเดียว นอกจากนี้ถือได้ว่าการให้คำปรึกษาแนะนำเป็น “กระบวนการ” ดังนั้นต้องให้เวลาสำหรับผู้รับคำปรึกษาที่ต้องใช้เวลาในการทำความเข้าใจกับข้อมูลที่ค่อนข้างซับซ้อนและอาจก่อให้เกิดความทุกข์ใจและต้องใช้เวลาในการตัดสินใจ และต้องให้ความสำคัญกับประเด็นทางด้านจิตใจและบริบททางจิตสังคมซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตัดสินใจของผู้รับคำปรึกษา และต้องเก็บรักษาข้อมูลไว้เป็นความลับเพื่อสิทธิความเป็นส่วนตัวของผู้รับคำปรึกษาและครอบครัว กล่าวโดยสรุปแล้ว หลักสำคัญที่สุดของการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์คือเรื่องของ “Patient Autonomy” ซึ่งหมายถึงการที่ผู้รับคำปรึกษาได้รับข้อมูลอย่างถูกต้องและเพียงพอ จนมีความเข้าใจอย่างถ่องแท้และสามารถตัดสินใจด้วยตนเองได้

จากประเด็นที่กล่าวมาจะเห็นได้ว่าผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์นั้น นอกจากต้องมีความรู้เป็นอย่างดีในเรื่องโรคแล้วยังต้องมีลักษณะพิเศษที่ต่างไปจากผู้ในคำปรึกษาทั่วๆไป เพราะนอกจากให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค ความเสี่ยงการเกิดโรคของผู้รับคำปรึกษาและสมาชิกในครอบครัว การตรวจทางพันธุศาสตร์และทางเลือกหลังทราบผลตรวจแล้ว ยังต้องคำนึงถึงประเด็นทางด้านสังคมและจริยธรรมที่อาจเกิดขึ้นตามมาอีกด้วย

ดังนั้นถ้ากล่าวโดยสรุปแล้วหลักการของการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์คือ

  1. เพื่อให้การวินิจฉ้ยโรคที่ถูกต้อง เช่น
    – โรคที่เป็นต้องเป็นโรคทางพันธุกรรม
    – อาศัยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย การบันทึกพงศาวลี (Pedigree)
    – การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การตรวจโครโมโซม การตรวจหาเอนไซม์ หรือการตรวจวิเคราะห์ดีเอ็นเอ
  2. เพื่อบอกการดำเนินโรคและผลกระทบจากโรค
  3. เพื่อการประเมินความเสี่ยงในการถ่ายทอดโรค เช่น แบบแผนการถ่ายทอดโรคในแบบต่างๆ Autosomal Dominant (AD), Autosomal Recessive (AR), X-linked Recessive (XR), Multifactorial
  4. ให้ทางเลือกแก่ผู้รับคำปรึกษา เช่น ไม่แต่งงาน ไม่มีบุตร รับบุตรบุญธรรม การผสมเทียมโดยใช้ Donor หรือ การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis)
  5. ให้ผู้รับคำปรึกษาและคู่สมรสเป็นผู้ตัดสินใจเองในทางเลือกต่างๆดังกล่าว

คุณสมบัติโดยทั่วไปของผู้ในคำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

  1. มีทักษะในการสร้างสัมพันธภาพกับผู้รับบริการ
  2. มีทักษะในการฟัง เพื่อให้ผู้รับบริการแสดงออกง่ายขึ้นและอยากปรึกษา
  3. มีทักษะในการสื่อสาร ทั้งวาจา ภาษากาย และใจ
  4. มีทักษะในการตั้งคำถาม
  5. มีทักษะในการสังเกต ให้กำลังใจ เข้าใจ และไวต่อความรู้สึก
  6. มีทักษะในการตีความและสรุปความที่ได้รับจากผู้รับบริการ
  7. ซื่อสัตย์ต่อข้อมูลที่ได้รับ รักษาความลับของผู้มีรับคำปรึกษา
  8.  ถ้าเป็นการให้คำปรึกษาเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ ผู้ให้คำปรึกษาควรเป็นบุคลากรทางการแพทย์และมีความรู้เกี่ยวกับเรื่องกลุ่มอาการดาวน์ในประเด็นต่างๆเป็นอย่างดีและเพียงพอสำหรับคู่สมรส

วิธีการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์โดยทั่วไป

  1. สถานที่ ต้องมีความเป็นส่วนตัว
  2. เวลา ต้องมีเพียงพอและเหมาะสม
  3. ควรให้คู่สามีภรรยาอยู่ฟังการให้คำปรึกษาพร้อมกัน
  4. ต้องเป็นการให้คำปรึกษาแบบไม่ชี้นำ (Non-directive counselling)
  5. วิธีการและคำอธิบายที่ใช้ควรเข้าใจง่าย มีความเหมาะสมกับภูมิหลังของผู้รับคำปรึกษา
  6. อาจต้องมีการให้คำปรึกษาหลายครั้งจนผู้รับคำปรึกษาเข้าใจ
  7. เก็บเป็นความลับข้อมูลของผู้รับคำปรึกษา
  8. การให้ข้อมูล ควรให้ข้อมูลแต่น้อยและให้เฉพาะเท่าที่จำเป็นและมีประโยชน์ ใช้คำพูดที่สั้น เข้าใจง่าย ไม่ก่อให้เกิดความหวาดกลัวหรือวิตกกังวล และไม่ตัดสินใจแทนผู้รับคำปรึกษา

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ในเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์

กลุ่มอาการดาวน์ (Down’s syndrome) เป็นโรคทางพันธุกรรมชนิดหนึ่ง ที่สาเหตุเกิดจากความผิดปกติทางด้านจำนวนของโครโมโซม (Aneuploidy) โดยมีจำนวนของโครโมโซมคู่ที่ 21 เกินมา 1 แท่ง (Trisomy 21) โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 1 ต่อ 650-100 การเกิดมีชีพ และอุบัติการณ์ยังเพิ่มขึ้นตามอายุของมารดาขณะตั้งครรภ์ ในปัจจุบันถือว่ากลุ่มอาการดาวน์เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการบกพร่องทางสติปัญญา (Intellectual disability; ID) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม(3) นอกจากผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์ทุกคนจะมีภาวะปัญญาอ่อนแล้ว ยังพบว่าประมาณ 40-50% ของผู้ป่วยจะมีหัวใจพิการแต่กำเนิด เช่น Endocardial cushion defect, Ventricular septum defect (VSD), Atrial septum defect (ASD) เป็นต้น, ประมาณ 30% ของผู้ป่วยมีภาวะต่อมธัยรอยด์บกพร่อง (Hypothyroidism) และ 5-12% ของผู้ป่วยอาจมีปัญหาเกี่ยวกับระบบทางเดินอาหาร เช่นภาวะลำไส้เล็กส่วนต้นอุดตัน (Duodenal atresia) แม้ว่าในปัจจุบันอัตราการรอดชีวิตและอายุขัยของผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์ จะดีขึ้นมากในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา โดยเฉพาะเรื่องของอัตราการรอดชีวิตในช่วงวัยเด็ก เนื่องมาจากความก้าวหน้าของการผ่าตัดหัวใจพิการแต่กำเนิดและความก้าวหน้าทางการแพทย์ ในกลุ่มประเทศทางตะวันตกพบว่าอายุขัยเฉลี่ยของผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์อยู่ที่ประมาณ 50 ปี และพบว่าอย่างน้อย 90% ของผู้ป่วยจะมีอายุถึง 1 ปี และ 85% สามารถรอดชีวิตได้ถึง 10 ปี(3) อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์ถือว่าเป็นกลุ่มที่มีปัญหาทางด้านสุขภาพค่อนข้างมาก แม้ว่าอายุขัยจะดีขึ้นก็ตาม โดยเฉพาะในประเทศไทยซึ่งต้องยอมรับว่าความก้าวหน้าทางการสาธารณสุขโดยรวมยังไม่ทัดเทียมกับกลุ่มประเทศทางตะวันตก ดังนั้นจึงอาจเป็นที่ยอมรับในการให้ทางเลือกแก่สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสในการยุติการตั้งครรภ์ในกรณีที่วินิจฉัยว่าทารกในครรภ์มีปัญหาเรื่องกลุ่มอาการดาวน์

เนื่องจากในปัจจุบันการให้คำปรึกษาแก่คู่สมรสในเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์นั้น ไม่ได้จำกัดอยู่ในเรื่องการวินิจฉัยเสมอไปแต่ต้องรวมถึงวิธีการตรวจคัดกรองว่าสตรีตั้งครรภ์คนใดเป็นผู้ที่อยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูงต่อการเกิดกลุ่มอาการดาวน์ในทารก เพื่อนำไปสู่การเสนอทางเลือกของการวินิจฉัยก่อนคลอดในขั้นตอนต่อไป ซึ่งในอดีตนั้นการให้คำปรึกษาอาจเป็นเรื่องที่ไม่สลับซับซ้อนมากนัก เพราะใช้เกณฑ์ของอายุมารดาที่มากกว่า 35 ปี เป็นปัจจัยเดียวที่จะจำแนกว่าสตรีตั้งครรภ์มีความเสี่ยงสูงที่ทารกจะเป็นกลุ่มอาการดาวน์ จึงทำให้มีสตรีตั้งครรภ์จำนวนมากที่ต้องเสี่ยงกับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เช่น การเจาะน้ำคร่ำ โดยไม่จำเป็น และแม้กระนั้นยังมีเด็กทารกที่เป็นกลุ่มอาการดาวน์อีกจำนวนหนึ่งที่คลอดจากมารดาอายุน้อย (น้อยกว่า 35 ปี) ซึ่งหลุดรอดจากการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด จึงถือได้ว่าการตรวจคัดกรองโดยใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียว ไม่ใช่วิธีที่เหมาะสมและดีที่สุด ดังนั้นด้วย ความก้าวหน้าทางการแพทย์ในปัจจุบัน ทำให้ขั้นตอนในการจำแนกความเสี่ยงของสตรีตั้งครรภ์มีความซับซ้อนมากขึ้น เพราะนอกจากอายุมารดาแล้วยังมีการใช้การตรวจหาสารชีวเคมีในกระแสเลือดของมารดา รวมถึงการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อวัดความหนาของถุงน้ำใต้ต้นคอทารก แล้วนำข้อมูลทั้งหมดมาประมวลผลเพื่อคำนวนเป็นความเสี่ยงของสตรีตั้งครรภ์รายนั้นๆต่อไป แล้วจึงนำข้อมูลที่ได้ทั้งหมดประกอบการตัดสินใจในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด สำหรับสตรีตั้งครรภ์ที่จัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง ดังนั้นจะเห็นได้ว่าการให้คำปรึกษาแนะนำแก่คู่สมรสย่อมมีความซับซ้อนมากขึ้นตามไปด้วย ไม่ว่าจะเป็นการให้ข้อมูลที่สำคัญเกี่ยวกับความแตกต่างระหว่าง “การตรวจคัดกรอง” และ “การวินิจฉัย” การอธิบายถึงวิธีและขั้นตอนของการตรวจคัดกรองรวมถึงการแปลผลการตรวจ ความแตกต่างระหว่างกลุ่มความเสี่ยงสูงและกลุ่มความเสี่ยงต่ำ และการให้ทางเลือกของการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เป็นต้น จากเหตุผลที่กล่าวมาแล้วจึงมีความจำเป็นที่ผู้ให้คำปรึกษาต้องมีความรู้ความเข้าใจในระบบของการตรวจคัดกรองและการวินิจฉัยกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์เป็นอย่างดี จึงจะสามารถนำข้อมูลทั้งหมดสื่อสารไปยังผู้รับคำปรึกษาได้อย่างมีประสิทธิภาพต่อไป

การตรวจคัดกรองเพื่อค้นหาทารกในครรภ์ที่มีกลุ่มอาการดาวน์

ในช่วง 15 ปีที่ผ่านมา การตรวจคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์ของทารกสำหรับสตรีตั้งครรภ์มีความก้าวหน้าอย่างมาก โดยเฉพาะในเรื่องของการตรวจหาสารชีวเคมีในกระแสเลือดมารดาหรือซีรั่มมาร์คเกอร์ จากเดิมในช่วงปี 1980 ที่มีแต่การคัดกรองโดยใช้อายุมารดาที่มากกว่า 35 ปี เป็นเกณฑ์ในการพิจารณาการเจาะน้ำคร่ำเพื่อวินิจฉัยกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์ ต่อมาในปี 1984 ได้มีการค้นพบว่าระดับของ Alphafetoprotein (AFP) ในกระแสเลือดมารดาที่มีค่าต่ำกว่าปกติจะสัมพันธ์กับการที่ทารกในครรภ์มีปัญหากลุ่มอาการดาวน์ และต่อมาจึงพบว่าค่า Human chorionic gonadotrophin (hCG) จะมีค่าสูงกว่าปกติ และค่า Unconjugated Estriol (uE3) ต่ำกว่าปกติด้วยเช่นกันในกรณีที่ทารกในครรภ์เป็นกลุ่มอาการดาวน์ ในปี 1988 จึงเริ่มมีการตรวจคัดกรองเพื่อค้นหาทารกในครรภ์ที่เป็นกลุ่มอาการดาวน์โดยใช้ Triple test ซึ่งเป็นการตรวจค่าสารชีวเคมีทั้งสามนี้ (AFP, hCG, E3) ร่วมกับอายุของมารดาเพื่อประเมินว่าทารกในครรภ์มีความเสี่ยงของการเกิดกลุ่มอาการดาวน์มากน้อยเพียงใด และได้กลายเป็นวิธีที่ใช้ในการตรวจคัดกรองทารกกลุ่มอาการดาวน์อย่างแพร่หลายมาจนถึงปัจจุบัน ซึ่งพบว่าประเทศในแถบทวีบอเมริกาและประเทศส่วนใหญ่ในทวีปยุโรปนิยมตรวจคัดกรองโดยใช้ Triple test แต่ถ้าในสหราชอาณาจักร การตรวจคัดกรองโดยวิธี Double test คือใช้อายุมารดา ร่วมกับค่า AFP และ hCG กลับได้รับความนิยมมากกว่า (4) ซึ่งหลังจากช่วงปีดังกล่าวยังได้มีผู้ทำการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับสารชีวเคมีในกระแสเลือดมารดาเพื่อทำการคัดกรองทารกในครรภ์ที่มีกลุ่มอาการดาวน์อย่างต่อเนื่อง รวมถึงการค้นพบว่าถุงน้ำใต้ต้นคอทารก (Nuchal Translucency; NT) ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์มักมีความหนาผิดปกติในกรณีทารกที่มีกลุ่มอาการดาวน์ (5;6) ดังนั้นจึงเป็นที่มาของทางเลือกการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์ในอีกหนึ่งวิธี คือการตรวจตั้งแต่ช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ โดยใช้ค่าความหนาของ NT ร่วมกับการตรวจหาระดับของ Pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) และ free beta-hCG ซึ่งพบว่า ค่า PAPP-A จะมีค่าต่ำลงและค่า free beta-hCG มีค่าสูงขึ้นในทารกที่มีกลุ่มอาการดาวน์ และได้นำค่าทั้งสามนี้มาคำนวณเป็นความเสี่ยงสำหรับการตรวจในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ (10-13 สัปดาห์) (7) ในเวลาต่อมายังมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับการตรวจหาสารชีวเคมีในกระแสเลือดมารดาอย่างต่อเนื่อง ไม่ว่าจะเป็นการตรวจระดับ Inhibin A ซึ่งได้เพิ่มเติมไปกับการตรวจ Triple test ในช่วงไตรมาสที่สอง (8;9) โดยกลายเป็นการตรวจที่เรียกว่า Quadruple test และในปี 1999 ได้มีการรวมเอา first และ second trimester markers ไว้ด้วยกันในการแปลผล ซึ่งเรียกว่าเป็นการตรวจคัดกรองแบบ Integrate test ซึ่งพบว่ามีประสิทธิภาพค่อนข้างดีมาก (10)

จะเห็นได้ว่าการตรวจคัดกรองว่าสตรีตั้งครรภ์มีความเสี่ยงต่อการที่มีทารกในครรภ์เป็นกลุ่มอาการดาวน์มากน้อยเพียงใดนั้น มีหลายวิธีให้เลือก ซึ่งแตกต่างไปตามอายุครรภ์ที่รับการตรวจ นอกจากนี้ในแต่ละวิธียังมีประสิทธิภาพและข้อดีข้อเสียต่างๆกัน (ซึ่งจะได้กล่าวในรายละเอียดต่อไปในขั้นตอนและเนื้อหาของการให้คำปรึกษาแนะนำ) เนื่องจากโดยหลักการแล้ว การตรวจคัดกรองจะต้องสามารถจำแนกทารกในครรภ์ที่มีกลุ่มอาการดาวน์ออกจากทารกปกติได้ ซึ่งประสิทธิภาพของการตรวจคัดกรองในการจำแนกทารกผิดปกติดังกล่าวจะคำนวณเป็น Detection rate (สัดส่วนของทารกในครรภ์ที่มีกลุ่มอาการดาวน์ที่มีผลการตรวจคัดกรองผิดปกติ) และ False-positive rate (สัดส่วนของทารกปกติแต่มีผลการตรวจคัดกรองผิดปกติ) โดยทั่วไปแล้วการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์จะถือว่าให้ผลผิดปกติ (ผลเป็นบวก) เมื่อคำนวณความเสี่ยงจากอายุมารดาและค่าสารชีวเคมีในกระแสเลือดแล้วพบว่าโอกาสมีทารกในครรภ์เป็นกลุ่มอาการดาวน์มีค่ามากกว่าค่าความเสี่ยงที่ได้กำหนดไว้ (เช่นที่หน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ ได้ใช้ค่าความเสี่ยงที่มากกว่า 1 ต่อ 250 ถือเป็นกลุ่มความเสี่ยงสูง) และถ้าสตรีตั้งครรภ์ดังกล่าวจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง จึงนำไปสู่ขั้นตอนของการให้คำปรึกษาแนะนำเกี่ยวกับการวินิจฉัยก่อนคลอดต่อไป เนื่องจากที่กล่าวมาแล้วโดยหลักการ จะพบว่าขั้นตอนของการให้คำปรึกษาแนะนำสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์นั้นมีความสลับซับซ้อนพอสมควร ดังนั้นในฐานะของผู้ให้คำปรึกษาจึงมีความจำเป็นที่ต้องเข้าใจอย่างถ่องแท้เพื่อที่จะสามารถให้ข้อมูลแก่ผู้รับคำปรึกษาได้อย่างถูกต้องและครบถ้วน เพื่อทำให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสสามารถทำการตัดสินใจได้ด้วยตนเองว่าสิ่งใดเหมาะสมที่สุดแก่ตนเองต่อไป

ขั้นตอนการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์แก่สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์

หลักการและขั้นตอนหลักๆของการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์นั้นไม่ได้แตกต่างไปจากการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์โดยทั่วไปซึ่งได้กล่าวไปทั้งหมดแล้วข้างต้น แต่สิ่งที่มีความแตกต่างของการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์คือเนื้อหาและข้อมูลที่ต้องให้แก่ผู้รับคำปรึกษา นอกจากนี้เนื้อหาของการให้คำปรึกษาแนะนำในเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์นั้น มีความแตกต่างกันค่อนข้างมากในแต่ละช่วงหรือแต่ละไตรมาสของการตั้งครรภ์ที่มารับคำปรึกษา หรือแม้แต่การให้คำปรึกษาในช่วงหลังคลอด ในกรณีที่สงสัยว่าทารกที่คลอดออกมาอาจมีปัญหาเป็นกลุ่มอาการดาวน์ ก็มีความแตกต่างอย่างสิ้นเชิงกับการให้คำปรึกษาในระยะตั้งครรภ์ ไม่ว่าจะเป็นบริบทของเหตุการณ์ อารมณ์ความรู้สึกของผู้รับคำปรึกษา และข้อมูลที่จำเป็นต้องได้รับ เนื่องจากได้กล่าวไปแล้วว่าการให้คำปรึกษาที่ดีนั้น ไม่มีความจำเป็นต้องให้ข้อมูลทั้งหมด เนื่องจากการได้รับข้อมูลมากเกินไปโดยเฉพาะส่วนที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับผู้รับคำปรึกษาโดยตรง อาจก่อให้เกิดความสับสนและไม่เข้าใจได้ ดังนั้นผู้ให้คำปรึกษาควรให้เฉพาะข้อมูลที่สำคัญและมีความจำเป็นต่อการตัดสินใจเท่านั้น เนื่องด้วยเหตุผลดังกล่าว จึงจะแบ่งขั้นตอนและเน้นเฉพาะส่วนเนื้อหาของการให้คำปรึกษาในเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์เป็นแต่ละระยะ ตั้งแต่ช่วงมาฝากครรภ์ครั้งแรก ไปจนถึง ระยะหลังคลอด เป็นต้น

การให้คำปรึกษาในกรณีมาฝากครรภ์ครั้งแรก

ตามแนวการปฏิบัติของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ การให้คำปรึกษาในขั้นตอนนี้จะทำเป็นกลุ่ม โดยให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมารับฟังข้อมูลพร้อมกันในคราวเดียว และเนื่องจากมีผู้รับคำปรึกษาจำนวนมากที่ไม่ทราบเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ หรือ ความหมายของคำว่า โครโมโซม มาก่อนเลย ดังนั้นการให้คำปรึกษาเป็นการบรรยายหรือคำพูดเพียงอย่างเดียวอาจทำให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความสับสน หรือนึกภาพตามไม่ได้ ทำให้ไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ จึงควรต้องมีภาพประกอบการอธิบายด้วย โดยอาจทำเป็น Flip chart หรือใช้เป็น Powerpoint presentation ก็ได้

1. ให้ข้อมูลเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์และความสำคัญของการตรวจคัดกรองและตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด

1.1 กลุ่มอาการดาวน์คืออะไร? และมีความสำคัญอย่างไร? (เป็นการชี้ให้เห็นภาพรวมในวงกว้างเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์)

สถานการณ์เด็กดาวน์ซินโดรมในปัจจุบัน พบอุบัติการณ์ประมาณ 1 ต่อ 800 ถึง 1 ต่อ 1000 การเกิด ดังนั้นในแต่ละปีพบว่ามีเด็กเกิดใหม่ในประเทศไทยเป็นดาวน์ ประมาณ 800-1000 คนต่อปี กลุ่มอาการดาวน์ หรือ ดาวน์ซินโดรม เกิดจากความผิดปกติของสารพันธุกรรมที่เรียกว่าโครโมโซม ซึ่งโดยทั่วไปแล้วคนปกติจะมีโครโมโซมทั้งหมด 46 แท่ง แต่ในภาวะดาวน์ซินโดรม จะมีโครโมโซมเกินมา 1 โครโมโซม เป็น 47 โครโมโซม ทำให้เกิดปัญหาคือมีพัฒนาการช้า สติปัญญาด้อยกว่าเด็กปกติ (พบได้ทุกรายในเด็กกลุ่มอาการดาวน์) และอาจมีความพิการของหัวใจตั้งแต่กำเนิด (พบได้ประมาณ 40-50 % ของผู้ป่วย) ต่อมธัยรอยด์บกพร่อง (พบประมาณ 30%) และอาจมีความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารได้ (อาจพบได้สูงถึง 1 ใน 3 ของเด็กกลุ่มอาการดาวน์)

แนวทางของประเทศไทยในปัจจุบันในเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์คือ ในกรณีที่พบว่าเด็กเกิดใหม่มีปัญหาเป็นกลุ่มอาการดาวน์นั้น ควรได้มีการส่งเสริมด้านพัฒนาการตั้งแต่ในระยะแรก เพื่อมีจุดประสงค์ให้เด็กกลุ่มอาการดาวน์สามารถช่วยเหลือตัวเอง ใช้ชีวิตอยู่ในสังคมได้ และมีคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ ส่วนในมาตรการป้องกันนั้นได้มีการส่งเสริมให้ครอบครัวมีบุตรที่สมบูรณ์แข็งแรงและมีบุตรที่เป็นกลุ่มอาการดาวน์ลดลง จึงเป็นที่มาของการตรวจคัดกรองเพื่อนำไปสู่การตรวจวินิจฉัยตั้งแต่ก่อนคลอดในสตรีตั้งครรภ์ที่อยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูงเพื่อให้ทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์ในรายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าทารกในครรภ์เป็นกลุ่มอาการดาวน์

1.2 ผู้รับคำปรึกษาส่วนใหญ่ไม่เข้าใจว่าโครโมโซมคืออะไร มีลักษณะอย่างไร ทำให้ไม่สามารถนึกภาพตามได้ ว่าการที่มีโครโมโซมเกินมา 1 แท่งนั้นคืออะไร จึงควรอธิบายเกี่ยวกับความหมายของจำนวนโครโมโซมปกติและผิดปกติ และอาจแสดงภาพคร่าวๆของโครโมโซมให้ผู้รับคำปรึกษาได้ดูร่วมด้วย (ดังภาพที่ 1)

ภาพที่ 1 แสดงลักษณะภาพวาดของโครโมโซมมนุษย์

โครโมโซมคือสารพันธุกรรมชนิดหนึ่งในร่างกายมนุษย์ซึ่งปกติแล้วจะมีทั้งหมด 46 แท่งโครโมโซม (23 คู่) โดยเรียกเป็นหมายเลขกำกับตั้งแต่คู่ที่ 1 ถึง 22 (รวมเป็น 44 แท่ง) ส่วนอีก 2 แท่งที่เหลือเป็นโครโมโซมเพศ ซึ่งในผู้หญิงเป็น XX แต่ในผู้ชายเป็น XY

ปัญหาของคนไข้กลุ่มอาการดาวน์คือ โครโมโซมคู่ที่ 21 มีจำนวนเกินมา 1 แท่ง (จากเดิมมี 2 แท่ง กลายเป็นมี 3 แท่ง) ทำให้จำนวนโครโมโซมทั้งหมดเพิ่มจาก 46 เป็น 47 แท่ง (ดังภาพที่ 2)

ภาพที่ 2 A

ภาพที่ 2 B

ภาพที่ 2 แสดงโครโมโซมของคนปกติ (ภาพ A ด้านบน) และโครโมโซมของผู้ป่วยกลุ่มอาการดาวน์ ซึ่งมีโครโมโซมคู่ที่ 21 เกินมา 1 แท่ง (ภาพ B ด้านล่าง)

วิธีที่จะทราบจำนวนโครโมโซมของทารกในครรภ์ ในปัจจุบันที่นิยมมี 2 วิธี ได้แก่ การตัดชิ้นเนื้อรก การเจาะน้ำคร่ำซึ่งช่วงอายุครรภ์ที่ตรวจและอัตราความเสี่ยงที่จะเกิดการแท้งจากการตรวจแตกต่างกันไป เช่น การตัดชิ้นเนื้อรก จะทำในอายุครรภ์ 2-3 เดือน โอกาสแท้งบุตรประมาณ 1% ส่วนการเจาะน้ำคร่ำทำในช่วงประมาณ 4 เดือน มีโอกาสแท้งบุตรประมาณ 0.5% (ซึ่งรายละเอียดและขั้นตอนการทำจะกล่าวในภายหลัง) โดยถ้าเป็นการตัดชิ้นเนื้อรกจะใช้เนื้อเยื่อบางส่วนของรก แต่การเจาะน้ำคร่ำจะเป็นการนำน้ำคร่ำซึ่งมีเซลล์ของทารกอยู่ แล้วนำไปเพาะเลี้ยงเซลล์ในห้องปฏิบัติการ จากนั้นจึงนำเซลล์เหล่านี้ไปตรวจนับจำนวนโครโมโซมของทารกว่ามี 46 หรือ 47 โครโมโซม และโครโมโซมที่เกินมานั้นมาจากคู่ที่ 21 หรือไม่

2. อธิบายเกี่ยวกับการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์ (ดาวน์ซินโดรม) ของทารกในครรภ์

ในปัจจุบันเป็นที่ยอมรับว่าการคัดกรองความเสี่ยงสำหรับดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์โดยใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียวนั้นไม่เพียงพออีกต่อไป เช่น จากหลักฐานทางการแพทย์ที่มีพบว่าการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์ในช่วงอายุครรภ์ 15-20 สัปดาห์ โดยการใช้สารชีวเคมี 4 ชนิด (Quadruple test) ที่ประกอบด้วย AFP, hCG, E3 และ Inhibin A สามารถคัดกรองทารกที่เป็นดาวน์ซินโดรมได้ถึง 76% โดยมีผลบวกลวง 5% และถ้าใช้วิธีคัดกรองในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ (10-13 สัปดาห์) โดยใช้ความเสี่ยงตามอายุมารดา คำนวณร่วมกับความเสี่ยงจากการวัดค่าความหนาของ NT และสารชีวเคมีในกระแสเลือดมารดาอีก 2 ชนิดคือ PAPP-A และ free beta-hCG จะสามารถคัดกรองทารกดาวน์ซินโดรมได้ถึง 85% โดยมีผลบวกลวง 5% ซึ่งปัจจุบันยังไม่แน่ชัดว่าการตรวจคัดกรองในช่วงไตรมาสแรกหรือไตรมาสที่สองจะให้ผลที่ดีกว่ากันในภาพรวม อย่างไรก็ตามถ้าคิดจาก Detection rate ของแต่ละวิธี พบว่าวิธีคัดกรองที่ให้ detection rate ที่ดีที่สุดในปัจจุบันคือการนำมาร์คเกอร์ของทั้งไตรมาสแรกและไตรมาสสองมาประกอบกันที่เรียกว่า Integrated test ซึ่งสามารถตรวจคัดกรองทารกดาวน์ซินโดรมได้ถึง 94% โดยมีผลบวกลวง 5% และแม้ว่าลดผลบวกลวงลงไปให้เหลือเพียงแค่ 1% การคัดกรองโดยใช้วิธี Integrated test ยังสามารถคัดกรองทารกดาวน์ซินโดรมได้สูงถึง 84% ซึ่งนับว่า สูงที่สุดของวิธีการตรวจคัดกรอง ที่มีทั้งหมดในปัจจุบัน(4)

จากข้อมูลข้างต้นจะเห็นได้ว่าการตรวจคัดกรองทารกดาวน์ซินโดรมนั้น ทำได้หลายวิธี แตกต่างกันในแต่ละช่วงอายุครรภ์ และความเสี่ยงทั้งหมดคำนวณได้จากการนำข้อมูลหลักๆทั้งสามด้านประกอบกันคือ อายุมารดา ความหนาของ NT และระดับสารชีวเคมีในกระแสเลือดมารดา ดังนั้นต้องใช้เวลาพอสมควรในการทำความเข้าใจและให้ข้อมูลกับผู้รับคำปรึกษา เริ่มจากต้องแน่ใจว่าผู้รับคำปรึกษาเข้าใจในหลักการเบื้องต้นถึงความแตกต่างของ “การตรวจคัดกรอง (Screening test)” และ “การตรวจวินิจฉัย (Diagnostic test)” ว่าเป็นสิ่งที่ไม่เหมือนกัน ควรพยายามอธิบายโดยใช้ภาษาที่เข้าใจได้ง่ายที่สุด และให้ข้อมูลแต่พอเพียง ซึ่งข้อมูลที่ให้นี้ยังแตกต่างกันออกไปในแต่ละโรงพยาบาล ขึ้นกับว่าโดยระบบการตรวจคัดกรองทีทำได้นั้น สามารถตรวจได้มากน้อยเพียงใด ตัวอย่างเช่น สามารถวัดความหนาของ NT ได้หรือไม่ และสารชีวเคมีที่ห้องปฏิบัติการตรวจได้นั้น มีชนิดใดบ้าง

สำหรับระบบคัดกรองของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ สามารถทำการตรวจวัดความหนาของ NT ได้ และให้บริการในการตรวจสารชีวเคมีในช่วงไตรมาสแรก ได้แก่ free beta hCG และ PAPP-A,ในส่วนของการคัดกรองในไตรมาสที่สอง สามารถทำการตรวจแบบ Triple test ได้ (ใช้ค่า AFP, free beta-hCG และ uE3)

โดยสรุปแล้วเนื้อหาของการให้คำปรึกษาในประเด็นของการตรวจคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์อาจแบ่งเป็นประเด็นต่างๆได้ดังนี้

2.1 ใครบ้างมีโอกาสมีลูกเป็นดาวน์ซินโดรม? (เนื่องจากมีสตรีตั้งครรภ์บางส่วนที่เข้าใจผิดว่าเฉพาะสตรีตั้งครรภ์ที่อายุมากเท่านั้น ที่มีโอกาสมีลูกเป็นดาวน์ซินโดรม ดังนั้นจึงต้องอธิบายให้เข้าใจถึงความเสี่ยงที่สามารถเกิดได้ในสตรีตั้งครรภ์ทุกอายุ เพื่อนำไปสู่การให้ข้อมูลเกี่ยวกับการตรวจคัดกรองต่อไป) และจะทราบได้อย่างไรว่า “เรา” มีความเสี่ยงต่ำหรือสูง?

หญิงตั้งครรภ์ทุกคนมี “ความเสี่ยง” หรือมีโอกาสที่จะมีลูกเป็นดาวน์ซินโดรม แต่ความเสี่ยงอาจจะสูงหรือต่ำแตกต่างกันไปในสตรีตั้งครรภ์แต่ละคน และการที่จะบอกว่าสตรีตั้งครรภ์รายใดที่จัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง สามารถทำได้โดยการตรวจเบื้องต้น (ตรวจคัดกรอง) ซึ่งในปัจจุบันมีหลายวิธี เช่น การจัดกลุ่มความเสี่ยงโดยดูจากอายุมารดาในขณะตั้งครรภ์ การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง (อัลตราซาวน์) โดยเฉพาะในช่วงอายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ เพื่อวัดความหนาของน้ำที่สะสมบริเวณต้นคอทารก และ การเจาะเลือดมารดาในระหว่างตั้งครรภ์เพื่อวัดระดับสารชีวเคมีต่างๆ

2.2 การตรวจคัดกรองคืออะไร? หลังตรวจแล้วจะทราบเลยหรือไม่ว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือเปล่า?

การตรวจคัดกรอง หมายถึงการตรวจเบื้องต้น เพื่อเป็นการแบ่งกลุ่มของสตรีตั้งครรภ์ออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ กลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม และ กลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำต่อการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม ดังนั้นการตรวจคัดกรองจึงไม่ใช่การตรวจที่สามารถให้คำตอบได้ว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ ซึ่งการจะบอกได้เช่นนั้นต้องทำการตรวจที่เรียกว่า การวินิจฉัยก่อนคลอด กล่าวโดยคร่าวๆคือ ในผู้ที่ผลตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง ไม่ได้หมายความว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมแน่นอน และในทางกลับกันถ้าผลการตรวจคัดกรองจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ ก็ไม่ได้หมายความว่าทารกในครรภ์จะไม่เป็นดาวน์อย่างแน่นอน

2.3 ถ้าการตรวจคัดกรองไม่สามารถบอกได้แน่ชัดว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ แต่ถ้าเป็นการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดจะบอกได้แน่นอน ทำไมจึงไม่ทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในสตรีตั้งครรภ์ทุกราย เพื่อให้ได้คำตอบที่ชัดเจน?

การวินิจฉัยก่อนคลอดเพื่อให้ทราบแน่นอนว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่นั้น สามารถทำได้ 2 วิธีคือ การตัดชิ้นเนื้อรก และ การเจาะน้ำคร่ำ ซึ่งแต่ละวิธีมีความแตกต่างกันในรายละเอียด ได้แก่ การตัดชิ้นเนื้อรก จะกระทำเมื่ออายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ โดยใช้เข็มเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา (ในบางที่อาจใช้เครื่องมือพิเศษที่ทำผ่านทางช่องคลอดได้) และนำชิ้นส่วนของรกเพียงเล็กน้อยออกมาตรวจ โดยไม่ได้มีการเจาะเข้าไปในถุงน้ำคร่ำ หรือ โดนตัวทารก แต่อย่างใด อัตราการแท้งจากการเจาะประมาณ 1% ส่วนอีกหนึ่งวิธีคือการเจาะน้ำคร่ำ ซึ่งจะทำให้ช่วงอายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ โดยใช้เข็มเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดาเข้าไปในโพรงมดลูก และดูดส่วนที่เป็นน้ำคร่ำออกมาประมาณ 20 ซีซี โอกาสแท้งจากการเจาะประมาณ 0.5%

ดังนั้นจะเห็นได้ว่าการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดทั้งสองวิธี มีความเสี่ยงที่จะเกิดการแท้งได้ทั้งสิ้น จึงเป็นไปไม่ได้ที่เราจะทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในสตรีตั้งครรภ์ทุกรายเพื่อดูว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ เพราะแม้ว่าจะตรวจพบทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรมได้ทุกราย แต่จะมีทารกที่ปกติจำนวนมากที่อาจแท้งไปเนื่องจากการตรวจ สิ่งนี้จึงเป็นที่มาของการตรวจคัดกรองเพื่อค้นหาว่าสตรีตั้งครรภ์ผู้ใดที่จัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูงที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม แล้วทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในสตรีตั้งครรภ์กลุ่มนี้เท่านั้น ซึ่งโดยส่วนใหญ่หลักการของการกำหนดค่าความเสี่ยงที่ใช้จัดกลุ่มว่าสตรีตั้งครรภ์อยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง คือคำนวณแล้วพบว่าความเสี่ยงของการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ควรจะมีค่าเท่ากับหรือมากกว่าโอกาสแท้งจากการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด

2.4 การตรวจคัดกรองเพื่อค้นหาความเสี่ยงของการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม มีวิธีใดบ้าง และขั้นตอนการทำเป็นอย่างไร?

ในปัจจุบันถือว่าการตรวจคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์จะใช้ข้อมูลจาก 3 วิธีคือ

  • จัดกลุ่มความเสี่ยงตามอายุมารดา
  • ใช้การวัดความหนาของน้ำที่สะสมบริเวณต้นคอทารก
  • เจาะเลือดมารดาเพื่อวัดค่าสารชีวเคมีแล้วนำมาคำนวณความเสี่ยง

วิธีแรกคืออายุมารดา เนื่องจากมีการศึกษาเป็นที่แน่ชัดแล้วว่าโอกาสเกิดดาวน์ซินโดรมของทารกเพิ่มสูงขึ้นตามอายุมารดา (ดังภาพที่ 3)

ภาพที่ 3 โอกาสที่เกิดดาวน์ซินโดรมของทารกในมารดาอายุต่างๆ ซึ่งโอกาสูงขึ้นตามอายุมารดา (ดัดแปลงภาพจาก Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics. 23 ed. Prenatl diagnosis and fetal therapy. Mc Graw hill; 2010. 287-311.)

ในอดีตได้มีการใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียวในการตรวจคัดกรองหาสตรีตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม ซึ่งจุดตัดอยู่ที่อายุมากกว่า 35 ปีในช่วงคลอด ดังนั้นมารดาที่อายุมากกว่า 35 ปีทุกรายจะได้รับคำแนะนำเรื่องการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (ตัดชิ้นเนื้อรก หรือ เจาะน้ำคร่ำ) แต่พบว่าการใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียวมาเป็นปัจจัยในการคัดกรองความเสี่ยงไม่ใช่วิธีที่ดี เนื่องจากสตรีตั้งครรภ์ส่วนใหญ่ (ร้อยละ 90) อายุน้อยกว่า 35 ปี ทำให้ทารกดาวน์เกือบทั้งหมดที่เกิดจากมารดากลุ่มนี้หลุดรอดจากการตรวจคัดกรองและการวินิจฉัยก่อนคลอด และทารกดาวน์ในกลุ่มมารดาอายุ 35 ปี ขึ้นไปนับเป็นเพียงร้อยละ 20-30 ของทารกดาวน์ซินโดรมทั้งหมด จึงสรุปได้ว่าการใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียวในการตรวจคัดกรองถือเป็นวิธีที่มีอัตราการตรวจพบ (Detection rate) ต่ำ คือประมาณ ร้อยละ 20-30 เท่านั้น ทำให้มีทารกดาวน์ซินโดรมจำนวนมากที่ไม่ถูกคัดกรอง ดังภาพที่ 4

 

ภาพที่ 4 แสดงการคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์โดยใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียว (สัญลักษณ์คนสีแดง แทนทารกที่เป็นดาวน์ซินโดรม) จะเห็นว่ามีทารกดาวน์ซินโดรมจำนวนไม่น้อยที่หลุดรอดจากการตรวจคัดกรอง เนื่องจากมารดาอายุไม่ถึง 35 ปี

จากเหตุผลที่กล่าวมาแล้วว่าการใช้อายุมารดาเพียงอย่างเดียวนั้น มี Detection rate ที่ต่ำและถือว่าไม่เพียงพอที่จะใช้เป็นข้อมูลเพียงอย่างเดียวสำหรับการตรวจคัดกรองเพียง ในปัจจุบันจึงได้มีการเพิ่มเติมวิธีการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรม ได้แก่ การวัดความหนาของน้ำที่สะสมบริเวณต้นคอทารก (Nuchal translucency thickness, NT thickness) โดยขั้นตอนการทำคือการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงผ่านทางหน้าท้อง (แต่ในบางกรณีอาจต้องตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงผ่านทางช่องคลอด ถ้าภาพที่ได้จากการตรวจผ่านทางหน้าท้องไม่ชัดเจน หรือ ไม่สามารถทำการวัดความหนาของ NT ได้) และทำการวัดความหนาของน้ำสะสมที่อยู่บริเวณต้นคอทารกในท่า Mid-sagiital (กึ่งกลางลำตัวพอดี) ซึ่งการนำค่าความหนาของ NT มาใช้เป็นวิธีการคัดกรองนี้ เริ่มมีองค์ความรู้มาจากหลักฐานทางการแพทย์ที่พบว่าทารกในครรภ์บางคนจะมีความหนาของ NT มากกว่าปกติ (ดังภาพที่ 6) ซึ่งหมายถึงเมื่อเปรียบเทียบกับกราฟปกติของค่าความหนา NT ของทารกในครรภ์ที่มีความยาวลำตัว (Crown lump length : CRL) ต่างๆ แล้วพบว่าค่าที่วัดได้นั้นมากกว่า 95 เปอร์เซ็นไทล์ และเมื่อทำการศึกษาแล้วพบว่าประมาณ 1 ใน 3 ของทารกที่มี NT หนาเหล่านี้จะมีความผิดปกติของโครโมโซม และกว่าครึ่งหนึ่งของทารกในกลุ่มนี้เป็นดาวน์ซินโดรม ซึ่งแท้จริงแล้ว NT ที่หนากว่าปกติไม่ได้เป็นความผิดปกติโดยตรงที่มีผลใดๆต่อสุขภาพทารกในครรภ์ แต่เป็นสัญญาณบ่งชี้ว่าความเสี่ยงของการเกิดโครโมโซมผิดปกติโดยเฉพาะดาวน์ซินโดรมเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับทารกที่ NT ปกติ อย่างไรก็ดี การใช้ค่าความหนาของ NT เพียงอย่างเดียวสามารถตรวจคัดกรองทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรมได้เพียง 64-70% (ดังภาพที่ 7) และปัญหาที่สำคัญของการใช้ NT เป็นเครื่องมือในการตรวจคัดกรองคือต้องการแพทย์ผู้เชี่ยวชาญที่มีประสบการณ์สูง และผ่านการฝึกฝนวิธีการวัดความหนาของ NT เป็นอย่างดี เครื่องตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงมีคุณภาพดี เห็นภาพได้ชัดเจน เนื่องจากค่าความหนาของ NT นั้นเป็นหน่วยมิลลิเมตร ซึ่งถ้าวัดได้ผิดพลาดแม้เพียง 0.1 มิลลิเมตร สามารถทำให้ค่าที่ได้ผิดไปจากความเป็นจริงและแปลผลผิดพลาดได้ ดังนั้นแม้แต่องค์กรทางสูติศาสตร์ของประเทศสหรัฐอเมริกาเองยังไม่แนะนำการวัด NT กันอย่างแพร่หลาย แต่ให้ใช้สำหรับโรงพยาบาลและแพทย์ผู้เชี่ยวชาญที่มีคุณสมบัติเหมาะสมและผ่านการฝึกฝนมาแล้วเท่านั้น

ภาพ A

ภาพ B

ภาพที่ 6 แสดงความหนาของน้ำที่สะสมใต้ต้นคอทารก (Nuchal Translucency: NT thinckness) ภาพ A แสดง NT ที่มีความหนาปกติ และ ภาพ B แสดง NT ที่มีความหนาผิดปกติ ซึ่งเป็นลักษณะที่พบได้ในกรณีทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม

ภาพที่ 7 แสดงการคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์โดยใช้ค่าความหนาของ NT

(สัญลักษณ์คนสีแดง แทนทารกที่เป็นดาวน์ซินโดรม) จะเห็นว่ามีทารกดาวน์ซินโดรมจำนวนไม่น้อยที่หลุดรอดจากการตรวจคัดกรอง เนื่องจากความหนาของ NT มีค่าปกติ

จากการที่องค์ความรู้เกี่ยวกับดาวน์ซินโดรมได้เพิ่มมากขึ้น และวิธีตรวจคัดกรองด้วยการใช้อายุมารดา หรือ แม้แต่การวัดความหนาของ NT ยังไม่ใช่การตรวจคัดกรองที่มีประสิทธิภาพมากนัก ดังนั้นในปัจจุบันจึงได้เพิ่มวิธีการตรวจคัดกรองอีกหนึ่งวิธี คือการตรวจหาค่าสารชีวเคมีในกระแสเลือดสตรีตั้งครรภ์ หรือ ที่เรียกว่า Serum marker screening ซึ่งสามารถคัดกรองทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรมได้ดียิ่งขึ้น (ดังภาพที่ 8) แต่รายละเอียดการตรวจจะแตกต่างกันไปในแต่ละช่วงอายุครรภ์ และแท้จริงแล้วมีวิธีการตรวจที่หลากหลายเพื่อเป็นทางเลือกสำหรับสตรีตั้งครรภ์ โดยแท้จริงแล้วแพทย์ผู้ดูแลควรเป็นผู้ประเมินและหาวิธีการตรวจที่เหมาะสมที่สุดทั้งสำหรับสตรีตั้งครรภ์และขีดจำกัดการให้บริการของห้องปฏิบัติการในแต่ละโรงพยาบาล

ภาพที่ 8 แสดงการคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์โดยใช้ค่า Serum markers (สัญลักษณ์คนสีแดง แทนทารกที่เป็นดาวน์ซินโดรม) จะเห็นว่ามีทารกดาวน์ซินโดรมจำนวนไม่มากที่หลุดรอดจากการตรวจคัดกรอง

สำหรับบริการของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารกของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่นั้น ในปัจจุบัน (ปี พ.ศ. 2553) ได้มีการให้บริการตรวจ Serum marker ใน 2 ลักษณะ คือ ถ้าเป็นสตรีตั้งครรภ์ที่มารับคำปรึกษาในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ คือในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 10 จนถึงไม่เกิน 14 สัปดาห์ (ซึ่งในทางปฏิบัติ สำหรับอายุครรภ์ในช่วงไตรมาสแรก จะใช้วิธีการคำนวณจากความยาวของ Crown-lump length; CRL และเริ่มตรวจคัดกรองตั้งแต่ CRL 35-85 มิลลิเมตร ซึ่งเครื่องคอมพิวเตอร์จะคำนวณและคิดเป็นอายุครรภ์ประมาณ 10 สัปดาห์ จนถึง 13 สัปดาห์กับ 6 วัน) Serum marker ที่ตรวจคือ free beta hCG และ PAPP-A แต่ถ้าเป็นการตรวจในไตรมาสที่สอง คือ ช่วงอายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์ Serum markers ที่ใช้จะเป็นการตรวจแบบ Triple test คือ ประกอบด้วย AFP, free beta hCG, uE3 ซึ่งขั้นตอนการตรวจคือ หลังจากที่สตรีตั้งครรภ์และสามีได้รับการให้คำปรึกษาจนเข้าใจถึงขบวนการของการตรวจคัดกรองและยินยอมตัดสินใจที่จะตรวจแล้ว จะมีการบันทึกข้อมูลสำคัญซึ่งมีผลต่อการนำมาคำนวณความเสี่ยง เช่น อายุของสตรีตั้งครรภ์ อายุครรภ์ (มักจะใช้หลักฐานจากการวัดสัดส่วนของทารกในครรภ์ เช่น CRL ในช่วงไตรมาสแรก หรือ BPD (Biparietal Diameter) ในช่วงไตรมาสที่สอง) โรคประจำตัวหรือสภาวะต่างๆที่อาจทำให้ผลคลาดเคลื่อนได้ เช่น เบาหวาน การสูบบุหรี่ เป็นต้น จากนั้นจะทำการเจาะเลือดจากข้อพับแขนของสตรีตั้งครรภ์เป็นปริมาณ 5 ซีซี แล้วจึงนำส่งห้องปฏิบัติการเพื่อทำการปั่นแยกเฉพาะส่วนของซีรั่ม แล้วนำไปเข้าเครื่องตรวจทางห้องปฏิบัติการและประมวลผลทั้งหมดโดยคอมพิวเตอร์เพื่อรายงานออกมาเป็นตัวเลขความเสี่ยงต่อไป

โดยปกติแล้วหลักการคำนวณความเสี่ยงนั้นจะนำข้อมูลที่ได้ทั้งหมดมาประกอบกัน เพื่อให้ได้ความแม่นยำในการจำแนกสตรีตั้งครรภ์กลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงได้มากที่สุด เช่น นำข้อมูลของความเสี่ยงตามอายุสตรีตั้งครรภ์ ประกอบกับ ข้อมูลที่คำนวณได้จากการวัดความหนาของ NT (ในกรณีที่อายุครรภ์อยู่ในช่วงไตรมาสแรก) และนำมารวมกับข้อมูลของการตรวจ Serum markers แล้วจึงนำข้อมูลทั้งหมดมาประมวลผลและได้เป็นความเสี่ยงทั้งหมดของสตรีตั้งครรภ์รายนั้นๆ แต่สำหรับกรณีที่ไม่ได้ตรวจคัดกรองครบทุกวิธี เช่น มีการวัดเฉพาะ NT แต่ไม่ได้เจาะเลือด Serum markers หรือ ในทางกลับกันก็ตาม ก็สามารถคำนวณความเสี่ยงได้เช่นกันโดยคิดเฉพาะข้อมูลที่มี อย่างไรก็ตามต้องยอมรับว่าการรวบรวมข้อมูลให้ได้มากที่สุดจะยิ่งทำให้การจำแนกกลุ่มสตรีที่มีความเสี่ยงสูงมีความแม่นยำถูกต้องมากขึ้น

แท้จริงแล้วในปัจจุบันในต่างประเทศยังมีการใช้วิธีตรวจคัดกรองโดย Serum markers ทั้งช่วงไตรมาสแรกและไตรมาสที่สอง และนำข้อมูลทั้งหมดมาทำการคำนวณเพื่อหาความเสี่ยงแบบต่างๆกัน ไม่ว่าจะเป็น Integrated test, Stepwise sequential screen, Contingent sequential screen เป็นต้น โดยแต่ละวิธีคำนวณมี Detection rate ที่แตกต่างกันออกไป แต่ในทางปฏิบัติของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ ยังไม่ได้มีการปฏิบัติดังกล่าว มีเพียงแต่การตรวจคัดกรองในช่วงไตรมาสแรก (First trimester screening) หรือ การตรวจ Triple test ในช่วงไตรมาสที่สอง เท่านั้น

นอกจาก 3 วิธีที่กล่าวมาแล้วข้างต้นนี้ แท้จริงแล้วอีกหนึ่งวิธีที่ถือว่าเป็นการตรวจคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์ได้ คือ การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อหาความพิการแต่กำเนิดของทารกในครรภ์ ซึ่งช่วงอายุครรภ์ที่เหมาะสมที่สุดในการตรวจอยู่ที่ประมาณ 20-22 สัปดาห์ สืบเนื่องจากหลักฐานทางการแพทย์ในปัจจุบันพบว่าความพิการแต่กำเนิดบางชนิดค่อนข้างมีความสัมพันธ์กับการเกิดดาวน์ซินโดรม ซึ่งความเสี่ยงจะมากหรือน้อยนั้นมีความแตกต่างกันออกไปขึ้นอยู่กับชนิดของความพิการแต่ละอย่างที่ตรวจพบ ดังเช่นตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงความพิการแต่กำเนิดชนิดต่างๆและโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดโครโมโซมผิดปกติ (ที่มา: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics. 23 ed. Prenatl diagnosis and fetal therapy. Mc Graw hill; 2010. 287-311.)

จากตารางที่ 1 พบว่าความพิการแต่กำเนิดที่สัมพันธ์กับการเกิดดาวน์ซินโดรมค่อนข้างมาก ได้แก่ ภาวะลำไส้อุดตัน (Duodenal atresia) และ ความพิการของหัวใจ (โดยเฉพาะ Endocardial cushion defect) เป็นต้น ดังนั้นถ้าตรวจพบความพิการแต่กำเนิดเหล่านี้จากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง อาจเป็นข้อมูลที่สำคัญและให้ทางเลือกสำหรับสตรีตั้งครรภ์ในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดไปเลยก็ได้

นอกจากความพิการแต่กำเนิดที่สำคัญดังแสดงในตารางที่ 1 แล้ว ยังมีผู้ทำการศึกษาพบว่ามีความผิดปกติบางประการของทารกในครรภ์ที่โดยลำพังแล้วไม่ได้ก่อให้เกิดผลเสียมากนักต่อทารก แต่พบว่าความผิดปกติเล็กๆน้อยๆเหล่านี้ มีความสัมพันธ์กับทารกที่เป็นดาวน์ซินโดรม ซึ่งความผิดปกติแต่ละชนิดมีความสัมพันธ์กับการเกิดดาวน์ซินโดรมมากน้อยต่างกันไป ดังตารางที่ 2 และ 3 จะเห็นว่าการตรวจพบว่าผิวหนังบริเวณต้นคอของทารกในครรภ์มีความหนาผิดปกติจะมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม อย่างไรก็ตามความผิดปกติเหล่านี้สามารถตรวจพบได้ในทารกปกติที่ไม่เป็นดาวน์ซินโดรมด้วยเช่นกัน ดังนั้นจึงไม่สามารถนำวิธีนี้มาใช้ในการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรมในประชากรทั่วไปได้ ประโยชน์ของการตรวจพบความผิดปกติเหล่านี้คือช่วยให้ข้อมูลเพิ่มเติมในการตัดสินใจว่าจะทำการวินิจฉัยก่อนคลอดหรือไม่เท่านั้น

ตารางที่ 2 แสดงความผิดปกติที่ตรวจพบได้จากอัลตราซาวน์ ซึ่งพบว่ามีความสัมพันธ์กับทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรม (ที่มา: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics. 23 ed. Prenatl diagnosis and fetal therapy. Mc Graw hill; 2010. 287-311. )

ตารางที่ 3 แสดงความผิดปกติที่ตรวจพบจากอัลตราซาวน์ที่สัมพันธ์กับทารกในครรภ์ที่เป็นดาวน์ซินโดรม และโอกาสที่ทารกในครรภ์อาจเป็นดาวน์ซินโดรมเมื่อตรวจพบความผิดปกติชนิดนั้นๆ รวมถึงความชุกของความผิดปกติดังกล่าวที่พบได้ในทารกปกติ (ที่มา: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obstetrics. 23 ed. Prenatl diagnosis and fetal therapy. Mc Graw hill; 2010. 287-311.)

2.5 ผลการตรวจคัดกรองทั้งหมด (อายุ และ การวัดความหนา NT และผลเลือด) จะรายงานออกมาในรูปแบบใดและแปลผลอย่างไร

การรายงานผลตรวจคัดกรองดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์นั้น จะรายงานผลออกมาเป็นตัวเลขความเสี่ยงหลังจากประมวลข้อมูลทั้งหมดแล้ว (ดังภาพที่ 9, 10 และ 11) ตัวอย่างเช่น ความเสี่ยง 1:200 หมายถึง มีโอกาส 1 ใน 200 หรือคิดเป็น 0.5% ที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม หรือ ถ้าผลรายงานว่ามีความเสี่ยง 1:500 หมายถึงโอกาสที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมเท่ากับ 1 ใน 500 (0.2%) เป็นต้น โดยในทางปฏิบัติอาจมีผู้รับคำปรึกษาบางคนที่ไม่เข้าใจความหมายของตัวเลขที่เขียนในรูปสัดส่วนเช่นนี้ ดังนั้น อาจต้องทำความเข้าใจเพิ่มเติมด้วย เช่น ควรอธิบายให้เข้าใจตั้งแต่ 1:4 หรือ 1 ใน 4 มีค่าน้อยกว่า 1:2 , 1 ใน 250 มีค่ามากกว่า 1 ใน 2500 แต่มีค่าน้อยกว่า 1 ใน 200 เป็นต้น เพื่อที่ให้สตรีตั้งครรภ์และสามีเข้าใจถึงการแปลผลตัวเลขเหล่านี้ได้ไม่ยากนัก

ภาพที่ 9 แสดงใบขอส่งตรวจ Serum marker screening for Down syndrome ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

ภาพที่ 10 แสดงใบรายงานผลการตรวจคัดกรองในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์อยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำต่อการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม

ภาพที่ 11 แสดงใบรายงานผลการตรวจคัดกรองในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์อยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูงต่อการที่ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม

ปกติแล้วการกำหนดค่าความเสี่ยงที่ใช้เป็นจุดตัดที่จำแนกสตรีตั้งครรภ์กลุ่มความเสี่ยงสูงและความเสี่ยงต่ำออกจากกันอาจมีความแตกต่างกันได้ในห้องปฏิบัติการแต่ละแห่ง แต่สำหรับหลักเกณฑ์ที่ใช้ในสำหรับหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่คือ ใช้เกณฑ์ที่ค่าความเสี่ยง 1:250 หมายถึง ถ้าความเสี่ยงของสตรีตั้งครรภ์รายนั้นๆออกมาได้ค่าเท่ากับ 1:250 หรือมากกว่า เช่น 1:200 หรือ 1:100 แสดงว่าจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง แต่ในทางกลับกันถ้าผลการตรวจรายงานว่า ความเสี่ยงน้อยกว่า 1:250 เช่น 1:300 หรือ 1:500 จะจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ ซึ่งหลังจากได้รับผลแล้ว ต้องเน้นย้ำให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจถึงความหมายของผลการตรวจคัดกรอง ซึ่งแตกต่างกับการตรวจวินิจฉัย ว่า แม้ว่าผลการประมวลความเสี่ยงแล้วพบว่าอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง แต่ก็มิได้หมายความว่าทารกในครรภ์จะต้องเป็นดาวน์ซินโดรมแน่ๆ ในทางกลับกันแม้ว่าผลการตรวจคัดกรองรายงานว่าอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ ก็ไม่ได้หมายความว่าทารกในครรภ์จะไม่เป็นดาวน์ซินโดรมอย่างแน่นอน ยังคงมีโอกาสเป็นได้อยู่เพียงแต่โอกาสที่ทารกจะเป็นดาวน์ซินโดรมถือว่าต่ำมากเท่านั้น

ระบบการรายงานผลหลังจากที่ได้ทำการเจาะเลือดเพื่อตรวจ Serum markers แล้ว ถ้าผลการตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง ทางเจ้าหน้าที่ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารกจะโทรไปตามสตรีตั้งครรภ์และสามีเพื่อมารับฟังการให้คำปรึกษาอีกครั้ง เพื่อตัดสินใจเกี่ยวกับการวินิจฉัยก่อนคลอด แต่ถ้าผลการตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ จะนัดสตรีตั้งครรภ์มาฟังผลในวันที่ต้องมาฝากครรภ์และมีการติดตามอาการทารกหลังคลอดด้วยว่าปกติดีหรือไม่

3. อธิบายเกี่ยวกับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด ในกรณีที่ผลการตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง

3.1 ถ้าผลการตรวจคัดกรองจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูงจะต้องปฏิบัติตนอย่างไร และควรทำอย่างไรต่อไป

ถ้าผลการตรวจคัดกรองพบว่าอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง (หมายถึงความเสี่ยงมากกว่า 1:250) ควรจะได้รับการตรวจเพิ่มเติมในลักษณะของการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เพื่อให้รู้อย่างแน่ชัดว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ เนื่องจากการแปลผลจากการตรวจคัดกรองเพียงอย่างเดียว ไม่สามารถให้คำตอบได้ เพราะแม้ว่าผลการตรวจคัดกรองจะพบว่ามีความเสี่ยงสูงมากเพียงไร แต่ก็ยังเป็นแค่ “โอกาส” ที่ทารกจะเป็นดาวน์ซินโดรมเท่านั้น ไม่ได้หมายความว่าทารกในครรภ์จะเป็นดาวน์ซินโดรมอย่างแน่นอน

3.2 การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดทำอย่างไร มีวิธีใดบ้าง

การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis, PND) ในกรณีสงสัยว่าทารกในครรภ์อาจเป็นดาวน์ซินโดรมนั้น มีหลักการคือเป็นการนำเซลล์ของทารกมาตรวจเพื่อนับจำนวนโครโมโซม เนื่องจากดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้นว่าดาวน์ซินโดรมเกิดจากการที่มีจำนวนโครโมโซมคู่ที่ 21 เกินมา 1 แท่ง ทำให้จำนวนโครโมโซมในร่างกายทั้งหมดเพิ่มขึ้นจาก 46 เป็น 47 แท่ง ซึ่งโครโมโซมของทารกในครรภ์นั้นสามารถตรวจได้จากเซลล์ของทารกที่อยู่ในน้ำคร่ำหรือชิ้นเนื้อรกหรือในเลือดจากสายสะดือของทารกเอง ดังนั้นการวินิจฉัยก่อนคลอดจึงเป็นวิธีการนำเนื้อเยื่อหรือองค์ประกอบต่างๆเหล่านี้ออกมาตรวจ

ในปัจจุบันการวินิจฉัยก่อนคลอดในกรณีสงสัยว่าทารกในครรภ์อาจเป็นดาวน์ซินโดรม สามารถทำได้โดย 3 วิธี และในแต่ละวิธีมีรายละเอียดและช่วงอายุครรภ์ที่แตกต่างกันไป ได้แก่

1. การตัดชิ้นเนื้อรก (Chorionic Villous Sampling, CVS)

สามารถทำได้ในช่วงอายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ ดังนั้นมักเป็นวิธีที่เลือกใช้ในกรณีสตรีตั้งครรภ์มารับการตรวจคัดกรองค่อนข้างเร็วตั้งแต่ช่วงไตรมาสแรก (First trimester screening) เพราะเมื่อได้รับผลการตรวจคัดกรองอายุครรภ์ยังไม่มากเกินกว่า 14 สัปดาห์ ซึ่งขั้นตอนการทำ CVS นั้นสามารถทำได้ทั้งเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา หรือ ใช้เครื่องมือเข้าไปคีบบางส่วนของเนื้อรกผ่านทางช่องคลอดและปากมดลูก แต่สำหรับที่โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ส่วนมากมักทำผ่านทางหน้าท้องมารดาโดยเริ่มจากหาตำแหน่งที่เหมาะสมสำหรับการเจาะ ฉีดยาชาบริเวณนั้น จากนั้นใช้เข็มชนิดที่ใช้เจาะน้ำไขสันหลัง เจาะผ่านหน้าท้องมารดาไปยังตำแหน่งรก โดยไม่ให้เจาะผ่านถุงน้ำคร่ำและไม่โดนตัวทารกในครรภ์ ต่อกระบอกฉีดยาซึ่งมีน้ำเกลืออยู่ภายในเล็กน้อย ประมาณ 1-2 ซีซี เข้ากับเข็ม ดึงกระบอกฉีดยาให้เกิดเป็นแรงดันสูญญากาศภายใน จากนั้นจึงทำการขยับเข็มขึ้นลง 2-3 ครั้งเพื่อให้เนื้อเยื่อของรกส่วนที่จะนำมาตรวจหลุดออกจากรกโดยรอบ แล้วจึงดึงเข็มและกระบอกฉีดยาออกพร้อมกัน โดยยังรักษาให้เกิดแรงดันสูญญากาศภายในตลอดเวลา จะพบว่าได้ชิ้นส่วนของเนื้อรกติดมาในกระบอกฉีดยาด้วย (ดังภาพที่ 9)

ภาพที่ 9 แสดงการตัดชิ้นเนื้อรกผ่านทางหน้าท้องมารดา (transabdominal CVS) และการตัดชิ้นเนื้อรกผ่านทางปากมดลูก (transcervical CVS) (ที่มา: ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล. การวินิจฉัยก่อนคลอดของโรคธาลัสซีเมีย : การตัดชิ้นเนื้อรก. ใน: ธีระ ทองสง, ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล, editors. การควบคุมโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยวิธีก่อนคลอด. เชียงใหม่: หจก. กู๊ดพริ้นท์พริ้นติ้ง; 2554. p. 70.)

เมื่อได้ชิ้นส่วนของเนื้อรกแล้ว จะทำการคัดแยกส่วนของเลือดแม่ที่อาจปะปนกับส่วนของเนื้อรกออก แล้วส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อทำการเพาะเลี้ยงเซลล์และตรวจจำนวนโครโมโซมต่อไป ซึ่งใช้เวลาประมาณ 2-3 สัปดาห์ การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดโดยวิธีนี้ มีโอกาสเสี่ยงของการแท้งที่อาจเกิดจากการเจาะประมาณ 1% และมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นๆเช่น การรั่วของน้ำคร่ำ หรือ การติดเชื้อจากการเจาะ ประมาณ 0.5% และไม่ว่าจะทำโดยการเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา หรือใช้เครื่องมือผ่านทางช่องคลอด อัตราการแท้งจากการเจาะไม่แตกต่างกัน ในอดีตเชื่อว่าการตรวจโดยวิธี CVS นี้อาจทำให้เกิดความพิการของทารกในครรภ์ โดยมีการขาดหายไปของแขนขา (Limb reduction defect) แต่จากหลักฐานทางการแพทย์ในภายหลังพบว่าถ้าทำ CVS หลังจากอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ไปแล้วจะไม่พบปัญหานี้แต่อย่างใด อย่างไรก็ตามอาจมีบางภาวะที่ถือว่าไม่เหมาะสมกับการทำ CVS (Relative contraindication) เช่น สตรีตั้งครรภ์มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, มีการอักเสบติดเชื้อที่อวัยวะสืบพันธุ์ที่ยังรักษาไม่หาย, ตำแหน่งของมดลูกที่คว่ำไปทางด้านหน้าหรือด้านหลังอย่างมาก หรือทารกในครรภ์อยู่ในท่าที่ไม่เหมาะสมและทำให้ไม่สามารถเข้าถึงบริเวณรกได้อย่างปลอดภัย เป็นต้น

ข้อดีของการตรวจวินิจฉัยด้วยวิธีนี้คือสามารถทำได้ตั้งแต่ช่วงไตรมาสแรก และทราบผลได้เลยในอีกประมาณ 2-3 สัปดาห์ ซึ่งถ้าผลพบว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมและสตรีตั้งครรภ์ตัดสินใจที่จะยุติการตั้งครรภ์ ก็สามารถทำได้ตั้งแต่อายุครรภ์ยังไม่มากนัก ซึ่งทำให้ภาวะแทรกซ้อนโดยรวมน้อยกว่า และผลกระทบทางด้านจิตใจต่อสตรีตั้งครรภ์มีน้อยกว่า

2. การเจาะน้ำคร่ำ (Amniocentesis)

เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ใช้ค่อนข้างแพร่หลายในการตรวจโครโมโซมทารกในครรภ์ว่าเป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ ซึ่งจะกระทำในช่วงอายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ (อย่างช้าที่สุดไม่ควรเกิน 20 สัปดาห์) จึงเป็นการวินิจฉัยก่อนคลอดในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ได้รับการตรวจคัดกรองแบบ Triple test ในช่วงไตรมาสที่สอง ซึ่งวิธีการทำจะเริ่มจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อวัดสัดส่วนของทารก และค้นหาความพิการแต่กำเนิดที่อาจพบได้ จากนั้นจึงเลือกตำแหน่งของการเจาะน้ำคร่ำให้เป็นบริเวณที่เป็นน้ำคร่ำล้วนๆโดยไม่มีส่วนของทารกมาขัดขวาง และพยายามเลือกตำแหน่งการแทงเข็มไม่ให้ผ่านรก (ถ้าสามารถหลีกเลี่ยงได้) จากนั้นจึงทำการเจาะโดยใช้เทคนิคปราศจากเชื้อ โดยใช้เข็มชนิดเดียวกับที่ใช้เจาะน้ำไขสันหลัง (Spinal needle) เบอร์ 20-22G เจาะผ่านทางหน้าท้องมารดาโดยมองเห็นแนวเข็มที่เจาะอยู่ตลอดเวลาผ่านการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ขั้นแรกให้ดูดน้ำคร่ำทิ้งประมาณ 2 ซีซี เนื่องจากอาจปนเปื้อนกับเซลล์ของมารดาได้มาก และทำให้การแปลผลคลาดเคลื่อนได้ จากนั้นจึงดูดน้ำคร่ำออกมาเป็นจำนวน 8 ซีซี ทั้งหมด 2 กระบอกฉีดยาเพื่อส่งตรวจโครโมโซม (รวมปริมาณน้ำคร่ำทั้งหมดที่ส่งตรวจเป็น 16 ซีซี)

(ดังภาพที่ 10) หลังการเจาะให้สตรีตั้งครรภ์นอนพักประมาณ 20 นาทีและถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆจึงให้กลับบ้านได้ และควรงดการทำงานหนักหรือยกของหนัก และงดการมีเพศสัมพันธ์ประมาณ 7 วัน

ภาพที่ 10 แสดงการเจาะน้ำคร่ำของทารกในครรภ์ (Amniocentesis) (ที่มา: ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล. การวินิจฉัยก่อนคลอดของโรคธาลัสซีเมีย : การเจาะดูดน้ำคร่ำ. ใน: ธีระ ทองสง, ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล, editors. การควบคุมโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยวิธีก่อนคลอด. เชียงใหม่: หจก. กู๊ดพริ้นท์พริ้นติ้ง; 2554. p. 82. )

การเจาะน้ำคร่ำในช่วง 16-18 สัปดาห์มีภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ และต้องชี้แจงให้สตรีตั้งครรภ์รับทราบไว้ล่วงหน้า ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญคือโอกาสการแท้งจากการเจาะซึ่งความเสี่ยงที่ทราบกันมาคือ 0.5% แต่จากการศึกษาล่าสุด พบว่าแท้จริงแล้วโอกาสแท้งจากการเจาะน้ำคร่ำ น่าจะน้อยกว่านั้นคือประมาณ 0.06% เท่านั้น ดังนั้นคำแนะนำขององกรค์ทางสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยาของอเมริกา ได้สรุปว่าโอกาสแท้งจากการเจาะน้ำคร่ำในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ประมาณ 1 ใน 300 ถึง 1 ใน 500 นอกจากนี้การเจาะน้ำคร่ำยังอาจมีภาวะแทรกซ้อนอื่นๆเกิดขึ้นได้เช่น มีเลือดออกทางช่องคลอดได้เล็กน้อยเป็นช่วงสั้นๆ และอาจมีน้ำคร่ำรั่วได้ แต่โอกาสเกิดประมาณ 1-2% ส่วนการเกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกและถุงน้ำคร่ำ (Chorioamnionits) พบได้น้อยกว่า 0.1% กล่าวโดยสรุปแล้ว การวินิจฉัยก่อนคลอดเพื่อค้นหาว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่นั้น วิธีการเจาะน้ำคร่ำเพื่อตรวจโครโมโซมทารกเป็นวิธีที่ได้รับความนิยมและปฏิบัติกันมาอย่างแพร่หลาย แม้ว่าจะมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้บ้างแต่ก็ถือว่าไม่มากนัก ในเรื่องของผลการตรวจ โดยทั่วไปมักใช้เวลาประมาณ 3-4 สัปดาห์จึงจะทราบผล แต่ข้อดีของวิธีเจาะน้ำคร่ำคือ โอกาสการไม่ได้ผลหรือต้องมาทำการตรวจซ้ำ (Uninformative result) ถือว่าต่ำกว่าวิธีอื่นโดยเฉพาะการทำ CVS เพราะโอกาสไม่ได้ผลจากการเจาะน้ำคร่ำประมาณ 0.8% เท่านั้น

3. การเจาะเลือดสายสะดือทารก (Cordocentesis)

เป็นวิธีการวินิจฉัยก่อนคลอดโดยนำเลือดจากสายสะดือทารกประมาณ 0.5 ซีซีมาตรวจโครโมโซม ซึ่งโดยทั่วไปแล้วมักไม่นิยมเลือกใช้เป็นวิธีแรกเมื่อเทียบกับการทำ CVS หรือ การเจาะน้ำคร่ำ เนื่องจากขั้นตอนการทำถือว่ายากกว่าและต้องใช้ผู้เชี่ยวชาญและมีประสบการณ์พอสมควร นอกจากนี้โอกาสแท้งจากการเจาะถือว่าสูงกว่าวิธีอื่น คือ ประมาณ 1.4% ดังนั้นการวินิจฉัยก่อนคลอดโดยวิธีนี้จะทำในกรณีที่มีข้อบ่งชี้บางอย่างเช่น อายุครรภ์เกิน 20 สัปดาห์ หรือ ทารกในครรภ์มีความจำเป็นต้องได้รับการวินิจฉัยก่อนคลอดในโรคอื่นๆที่ต้องใช้การตรวจเลือดสายสะดือ เช่น โรคธาลัสซีเมีย ซึ่งต้องตรวจ Hemoglobin typing จึงอาจใช้การเจาะเลือดสายสะดือ เพื่อนำเลือดของทารกในครรภ์มาตรวจเรื่องธาลัสซีเมียและตรวจโครโมโซมไปในคราวเดียวกัน โดยทั่วไปแล้วการเจาะเลือดสายสะดือทารกจะทำในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 18-22 สัปดาห์ หลังจากได้มีการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อยืนยันอายุครรภ์และหาความพิการแต่กำเนิดที่อาจพบได้แล้ว จึงหาตำแหน่งสายสะดือที่เหมาะสม ปกติแล้วในตำรามักแนะนำว่าควรเจาะที่ตำแหน่งสายสะดือที่เกาะที่รก (Placental cord insertion) (ดังภาพที่ 11) แต่จากประสบการณ์ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ คิดว่าตำแหน่งที่เหมาะสมที่สุดต่อการเจาะคือตำแหน่งที่สามารถเข้าถึงได้ง่าย โดยไม่ต้องคำนึงว่าเป็นส่วนของสายสะดือที่เกาะที่รกหรือเป็นสายสะดือที่อยู่อย่างอิสระ (Free loop) ก่อนทำการเจาะจะมีการฉีดยาชาบริเวณหน้าท้องมารดาในตำแหน่งที่เจาะ จากนั้นจึงใช้เข็มเจาะน้ำไขสันหลัง (Spinal needle) เจาะลงไปในสายสะดือ โดยพยายามหลีกเลี่ยงการเจาะในเส้นเลือดแดง (Umbilical arteries) เนื่องจากอาจทำให้เกิดการหดรัดตัวของเส้นเลือดและทำให้มีการเต้นของหัวใจทารกที่ช้าลงได้ (Vasospasm and fetal bradycardia) เมื่อเข็มผ่านเข้าไปในส่วนของเส้นเลือดดำของสายสะดือแล้ว (Umbilical vein) จึงทำการดูดเลือดทารกประมาณ 0.5 ซีซี (หรือ 1 ซีซี ในกรณีส่งตรวจทั้งเรื่องโครโมโซมและธาลัสซีเมีย) เพื่อทำการส่งตรวจ โดยในหลอดบรรจุเลือดที่ต้องการส่งตรวจโครโมโซมต้องบรรจุสารป้องกันการแข็งตัวของเลือด เช่น Heparin ด้วย หลังทำการเจาะเลือดสายสะดือแล้ว ให้สตรีตั้งครรภ์นอนพักสังเกตอาการประมาณ 20 นาที ถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆจึงให้กลับบ้านได้ และนัดมาฟังผลในอีก 2 สัปดาห์ถัดมา สำหรับภาวะแทรกซ้อนของการเจาะเลือดสายสะดือทารกนอกเหนือไปจากโอกาสเกิดการแท้งได้แล้วนั้น ได้แก่ การมีเลือดออกที่ตำแหน่งของสายสะดือที่โดนเจาะหรือกลายเป็นก้อนเลือดที่บริเวณดังกล่าว (Cord hematoma), Feto-maternal hemorrhage, หรือการที่มีหัวใจทารกเต้นช้า (Fetal bradycardia) อย่างไรก็ตามภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวนี้มักเกิดขึ้นเพียงชั่วคราวและสามารถหายไปเองได้โดยไม่ต้องการการรักษาใดๆ

ภาพที่11 แสดงการเจาะเลือดจากสายสะดือทารก (Cordocentesis) (ที่มา: ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล. การวินิจฉัยก่อนคลอดของโรคธาลัสซีเมีย : การเจาะเลือดสายสะดือ. ใน: ธีระ ทองสง, ชเนนทร์ วนาภิรักษ์, สุพัตรา ศิริโชติยะกุล, editors. การควบคุมโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยวิธีก่อนคลอด. เชียงใหม่: หจก. กู๊ดพริ้นท์พริ้นติ้ง; 2554. p. 93.)

ดังนั้นอาจกล่าวโดยสรุปคือ ถ้าผลการตรวจคัดกรองจัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง ขั้นตอนต่อไปที่แนะนำให้ปฏิบัติคือการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เพื่อให้ทราบแน่ชัดว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมหรือไม่ โดยจะเลือกวิธีการใดระหว่างการตัดชิ้นเนื้อรก การเจาะน้ำคร่ำ หรือการเจาะเลือดสายสะดือทารก ควรดูปัจจัยแวดล้อมประกอบ เช่น อายุครรภ์ในขณะนั้น และความจำเป็นของการส่งตรวจเรื่องอื่นๆของทารกในครรภ์เพิ่มเติมหรือไม่ เช่น โรคธาลัสซีเมีย เป็นต้น

4. อธิบายเพิ่มเติมเล็กน้อยในกรณีที่ผลการตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำ

สำหรับกรณีที่ผลการคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำนั้น ดังที่ได้กล่าวไปแล้วว่าจริงๆแล้วไม่สามารถรับประกันได้อย่างแน่นอนว่าทารกในครรภ์จะไม่เป็นดาวน์ซินโดรม เพียงแต่โอกาสที่ทารกจะเป็นนั้นต่ำมากจนถือว่าไม่คุ้มค่ากับการเสี่ยงต่อโอกาสเกิดการแท้ง ถ้าต้องได้รับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด ซึ่งในกรณีนี้หากสตรีตั้งครรภ์ยังมีความวิตกกังวลอยู่มากเกี่ยวกับเรื่องดาวน์ซินโดรมของทารกในครรภ์ อาจแนะนำให้ทำการตรวจคลื่นเสี่ยงความถี่สูงในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 20-22 สัปดาห์เพื่อเป็นการค้นหาความผิดปกติหรือความพิการแต่กำเนิดในเบื้องต้นได้

5. การให้คำปรึกษาในกรณีที่ผลการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดพบว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม

ในกรณีเช่นนี้ถือว่าเป็นเรื่องที่ค่อนข้างมีผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์ สามี และอาจส่งผลถึงครอบครัวของทั้งสองฝ่ายด้วย ดังนั้นถือเป็นประเด็นที่กระทบกระเทือนจิตใจเป็นอย่างมาก และผู้ให้คำปรึกษาต้องมีความพร้อมทั้งในด้านข้อมูลและการช่วยเหลือประคับประคองจิตใจของผู้รับคำปรึกษา

ซึ่งโดยทั่วไปแล้วตามระบบของทางหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ หากผลการวินิจฉัยก่อนคลอดพบว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม จะมีการโทรศัพท์ติดต่อสตรีตั้งครรภ์เพื่อตามให้มาพบแพทย์ก่อนเวลานัด แต่จะยังไม่มีการแจ้งผลการตรวจทางโทรศัพท์ ดังนั้นแท้จริงแล้วสตรีตั้งครรภ์จึงอาจพอคาดเดาได้คร่าวๆว่าผลการวินิจฉัยก่อนคลอดมีความผิดปกติบางอย่าง จึงต้องรีบมาพบแพทย์ก่อนเวลาเมื่อมาพบแพทย์จึงมีความวิตกกังวลอยู่แล้วในระดับหนึ่ง ดังนั้นเมื่อจะเริ่มให้การปรึกษาและแจ้งผล ควรหาสถานที่ที่ค่อนข้างมีความเป็นส่วนตัว แจ้งผลทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสพร้อมกัน และเมื่อประเมินว่าทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมีความพร้อมแล้ว จึงให้ข้อมูลเกี่ยวกับผลการตรวจไปตามข้อเท็จจริง จากนั้นจึงเว้นระยะซักครู่เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสได้ตั้งสติ หรือในบางกรณีอาจพบว่าผู้รับคำปรึกษาร้องไห้หรือมีความโศกเศร้าเสียใจค่อนข้างมาก ผู้ให้คำปรึกษาอาจทิ้งช่วงเวลาสักพักหรืออาจให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสอยู่กันตามลำพังซักระยะ จนกว่าจะพร้อมสำหรับการรับฟังข้อมูลและทางเลือกในการตัดสินใจต่อไป โดยในทางปฏิบัติคำถามที่จะตามมาเสมอในกรณีทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมคือสาเหตุที่เกิดเป็นความผิดของพ่อหรือแม่ใช่หรือไม่ ซึ่งในกรณีนี้ผู้ให้คำปรึกษาต้องให้ข้อมูลและคำยืนยันแก่สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสไปว่าไม่ใช่ความผิดของฝ่ายใดทั้งสิ้น แต่เป็นความผิดปกติที่เกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติ และไม่มีผู้ใดสามารถป้องกันได้ เนื่องจากผู้รับคำปรึกษาจำนวนมากจะโทษตัวเองว่าเป็นเพราะตัดสินใจมีบุตรและตั้งครรภ์ในขณะที่อายุมากเกินไป ทำให้ทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม ซึ่งผู้ให้คำปรึกษาต้องพยายามไม่ให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสรู้สึกผิดเช่นนี้

สำหรับทางเลือกสำหรับผู้รับคำปรึกษาในกรณีทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรม มี 2 ประการ ได้แก่

1. ยุติการตั้งครรภ์

เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าเด็กที่เป็นดาวน์ซินโดรมนั้นจะมีภาวะปัญญาอ่อนทุกรายและส่วนหนึ่งของผู้ป่วยยังมีความพิการแต่กำเนิดที่ค่อนข้างรุนแรง เช่น หัวใจพิการ ลำไส้อุดตัน หรือมีปัญหาเกี่ยวกับระบบต่อมธัยรอยด์ เป็นต้น ดังนั้นจะเห็นได้ว่าผู้ป่วยดาวน์ซินโดรมเป็นผู้ที่ต้องการการดูแลอย่างใกล้ชิดตลอดชีวิต และต้องเริ่มมีการกระตุ้นพัฒนาการและปรึกษากุมารแพทย์ผู้เชี่ยวชาญตั้งแต่แรกเกิด จึงจะสามารถทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยกลุ่มนี้ดีที่สุด ดังนั้นสำหรับครอบครัวที่อาจไม่มีความพร้อมในการดูแลเด็กดาวน์ซินโดรมอย่างใกล้ชิด การยุติการตั้งครรภ์จึงอาจเป็นทางเลือกหนึ่ง ซึ่งวิธีการยุติการตั้งครรภ์สามารถทำได้โดยการให้ยากระตุ้นให้ปากมดลูกเปิดและมีการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกทำให้ทารกคลอดออกมา โดยขบวนการแล้วถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆ หลังคลอดแล้วจะให้พักในโรงพยาบาลประมาณ 1 วัน แล้วจึงสามารถกลับบ้านได้ ซึ่งในบางกรณีถ้าทราบผลการวินิจฉัยก่อนคลอดค่อนข้างเร็วตั้งแต่ช่วงอายุครรภ์ยังไม่เกิน 12 สัปดาห์ การยุติการตั้งครรภ์สามารถทำได้ง่ายยิ่งขึ้น เช่น ใช้วิธีการขูดมดลูก หรือ ใช้ยาเป็นแบบผู้ป่วยนอก โดยอาจไม่ต้องนอนโรงพยาบาลได้ หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว ในช่วงนัดดูอาการหลังการแท้งแพทย์ผู้ดูแลควรใส่ใจในประเด็นทางด้านจิตใจของสตรีตั้งครรภ์และครอบครัวด้วย เพราะอาจมีอาการซึมเศร้าเกิดขึ้นได้

2. ตั้งครรภ์ต่อไปตามปกติ

ในบางกรณีสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสตัดสินใจที่จะไม่ยุติการตั้งครรภ์ ซึ่งในฐานะผู้ให้คำปรึกษาแนะนำต้องมีความมั่นใจว่าผู้รับคำปรึกษาได้รับข้อมูลอย่างถูกต้องชัดเจนและมีความเข้าใจในพยาธิสภาพของดาวน์ซินโดรมอย่างถ่องแท้ และเมื่อผู้รับคำปรึกษาตัดสินใจเช่นนี้แล้วควรจะรับทราบข้อมูลเพิ่มเติมอีกเล็กน้อย ซึ่งแผนการรักษาแตกต่างกันไปในทารกแต่ละราย ขึ้นอยู่กับว่าทารกดังกล่าวมีความพิการแต่กำเนิดร่วมด้วยหรือไม่ เกิดกับอวัยวะส่วนใด และมีความพิการมากน้อยเพียงใด ซึ่งถ้ามีความพิการแต่กำเนิด คงต้องเป็นเรื่องรีบด่วนที่ต้องดูแลก่อน หรือเป็นเรื่องที่ต้องพิจารณาถึงสถานที่คลอด เช่น ควรคลอดในโรงพยาบาลระดับตติยภูมิ ถ้าทารกมีความพิการแต่กำเนิดของหัวใจ เป็นต้น แต่โดยทั่วไปแล้วแนะนำว่าควรคลอดในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมทางกุมารแพทย์พอสมควร เนื่องจากแม้ทารกจะไม่มีความพิการแต่กำเนิดที่รุนแรง แต่อาจมีปัญหาอื่นๆซ่อนเร้นที่พบได้ในดาวน์ซินโดรม เช่น ปัญหาเรื่องการดูดนมในช่วงแรก เนื่องจากกล้ามเนื้อของทารกดาวน์ซินโดรมมักไม่มีความแข็งแรงเท่าทารกปกติ จึงอาจไม่มีแรงในการดูดนมด้วยตนเอง หรืออาจมีปัญหาเรื่องต่อมธัยรอยด์บกพร่อง ซึ่งเป็นสิ่งที่ต้องการการดูแลและตรวจค้นอย่างใกล้ชิดจากกุมารแพทย์ด้วย ต่อจากนั้นเรื่องที่สำคัญเป็นการกระตุ้นพัฒนาการ ซึ่งพบว่าถ้าทารกได้รับการกระตุ้นพัฒนาการเร็วจะได้ผลดีกว่า ดังนั้นโดยสรุปแล้วในช่วงหลังคลอด ทารกควรได้รับการดูแลจากกุมารแพทย์ผู้เชี่ยวชาญและมีความชำนาญในการดูแลทารกดาวน์ซินโดรมโดยเฉพาะ และสามารถติดตามอย่างต่อเนื่องได้ต่อไป

สรุป

กล่าวโดยสรุปแล้วการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ของทารกในครรภ์นั้น ครอบคลุมตั้งแต่การให้คำปรึกษาตั้งแต่คู่สมรสมาฝากครรภ์ครั้งแรก และให้ข้อมูลเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์อย่างคร่าวๆในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาไม่เคยรู้จักโรคนี้มาก่อน จากนั้นจึงให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวิธีการตรวจคัดกรองซึ่งมีได้หลายวิธีขึ้นกับอายุครรภ์และศักยภาพของสถานพยาบาลนั้นๆ อย่างไรก็ตามประเด็นที่สำคัญคือทำให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจถึงความแตกต่างระหว่างการตรวจคัดกรองและการวินิจฉัย ว่าแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง เพื่อให้มีความเข้าใจอย่างถ่องแท้เมื่อผลการตรวจคัดกรองออกมาแล้วและไม่ก่อให้เกิดความเข้าใจที่ผิดหรือทำให้เกิดความวิตกกังวลมากขึ้น จากนั้นจึงนำไปสู่การให้คำปรึกษาแนะนำเกี่ยวกับวิธีการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในกรณีที่ผลการตรวจคัดกรองอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงสูง และรวมไปถึงทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์หรือการตั้งครรภ์ต่อในกรณีที่ผลการวินิจฉัยพบว่าทารกในครรภ์เป็นดาวน์ซินโดรมอีกด้วย จะเห็นได้ว่าการให้คำปรึกษาแนะนำเรื่องกลุ่มอาการดาวน์นั้นมีขอบเขตกว้างและในบางกรณีเป็นเรื่องที่ละเอียดอ่อนและอาจมีผลกระทบต่อจิตใจและความวิตกกังวลต่อผู้รับคำปรึกษาได้มาก ดังนั้นผู้ให้คำปรึกษาที่ดีนอกจากจะต้องมีความแม่นยำและรู้จริงแล้วยังต้องมีทักษะในการช่วยประคับประคองจิตใจของผู้รับคำปรึกษาอีกด้วย

เอกสารอ้างอิง

  1. Fraser FC. Genetic counseling. Am J Hum Genet 1974 Sep;26(5):636-59.
  2. จินตนา ศิรินาวิน, ชนินทร์ ลิ่มวงศ์. การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์สำหรับธาลัสซีเมีย. In: จินตนา ศิรินาวิน, ชนินทร์ ลิ่มวงศ์, พรพิมล เรืองวุฒิเลิศ, เสถียร สุขพณิชนันท์, วันชัย วนะชิวนาวิน, วรวรรณ ตันไพจิตร, editors. ความรู้พื้นฐานธาลัสซีเมีย เพื่อการป้องกันและควบคุมโรค. 1 ed. กรุงเทพ: หมอชาวบ้าน; 2010. p. 111-52.
  3. Glasson EJ, Sullivan SG, Hussain R, Petterson BA, Montgomery PD, Bittles AH. The changing survival profile of people with Down’s syndrome: implications for genetic counselling. Clin Genet 2002 Nov;62(5):390-3.
  4. Wald NJ, Hackshaw AK. Advances in antenatal screening for Down syndrome. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000 Aug;14(4):563-80.
  5. Rottem S, Bronshtein M, Thaler I, Brandes JM. First trimester transvaginal sonographic diagnosis of fetal anomalies. Lancet 1989 Feb 25;1(8635):444-5.
  6. Szabo J, Gellen J. Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet 1990 Nov 3;336(8723):1133.
  7. Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in first-trimester screening for Down’s syndrome. Prenat Diagn 1997 Sep;17(9):821-9.
  8. Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG, Watt H, et al. Inhibin-A in Down’s syndrome pregnancies: revised estimate of standard deviation. Prenat Diagn 1997 Mar;17(3):285-90.
  9. Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down’s syndrome using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn 1996 Feb;16(2):143-53.
  10. Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999 Aug 12;341(7):461-7.
Read More

Genetic counselling in Thalassemia disease

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย
(Genetic counselling in Thalassemia disease)

อ. พญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

หน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก
ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่


 

การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ (Genetic counselling)

คือ การสื่อสารที่มุ่งเน้นถึงการจัดการกับปัญหาซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคทางพันธุกรรม หรือความเสี่ยงต่อการเกิดโรคดังกล่าวในครอบครัวใดครอบครัวหนึ่ง โดยกระบวนการนี้ต้องอาศัยผู้มีความเชี่ยวชาญหรือผ่านการฝึกฝน เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยหรือครอบครัวมีความเข้าใจเกี่ยวกับตัวโรค สาเหตุ และแนวทางการรักษา โอกาสการเกิดซ้ำกับสมาชิกในครอบครัวและทางเลือกในการจัดการกับความเสี่ยงของการเกิดเป็นซ้ำ ให้ข้อเสนอแนะเกี่ยวกับทางเลือกที่เป็นไปได้และเหมาะสมมากที่สุด รวมทั้งแนะนำเรื่องการปรับตัวของผู้ป่วยและสมาชิกในครอบครัวให้เข้ากับโรคที่เป็นอีกด้วย(1)

จากประวัติศาสตร์ที่ผ่านมา การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ได้มีการพัฒนามาเป็นลำดับขั้น โดยในระยะแรกเริ่มตั้งแต่คริสต์ศตวรรษที่ 20 ได้เกิดแนวคิดที่เรียกว่า Eugenic model หรือ รูปแบบการปรับปรุงพันธุกรรม โดยส่งเสริมให้บุคคลที่มีประโยชน์และเป็นที่ยอมรับในสังคมให้มีลูกมากขึ้น และในทางกลับกันได้ให้ข้อมูลแก่ครอบครัวที่มีลักษณะผิดปกติเนื่องจากพันธุกรรมในทางชักจูงโน้มน้าวไม่ให้มีลูก ซึ่งการนำความรู้ทางพันธุศาสตร์ไปใช้ในทางที่ไม่สมควรในลักษณะนี้ได้เปลี่ยนแปลงไป เนื่องจากความรู้ทางพันธุศาสตร์เพิ่มมากขึ้น จึงได้เปลี่ยนจากระบบ Eugenic model เป็นรูปแบบของการป้องกันโรค (Medical / Preventive model) และได้เปลี่ยนจากการให้คำแนะนำ (advising) เป็นการให้คำปรึกษาแนะนำ (counselling) และเป็นการให้คำแนะนำโดยไม่ชี้ทางว่าควรตัดสินใจอย่างไร (nondirective counselling) โดยคำว่า genetic counselling ได้เริ่มใช้เป็นคนแรกโดย Sheldon Reed เมื่อ พศ. 2490 ส่วนคำภาษาไทยว่า “การให้คำแนะนำปรึกษาทางพันธุศาสตร์” เริ่มใช้เมื่อ พศ. 2521 โดย ศาสตราจารย์ พญ. (คุณ) สุภา ณ นคร(2)

ในระยะประมาณ 10 ปีต่อมารูปแบบได้เปลี่ยนแปลงไปอีกครั้ง เนื่องจากมีทางเลือกแก่ผู้ป่วยมากขึ้น ไม่ว่าจะเป็นการวินิจฉัยโรคก่อนคลอดหรือแม้แต่การตรวจคัดกรอง ซึ่งรวมถึง Down’s syndrome screening system ด้วย ดังนั้นรูปแบบจึงเป็น Decision making model (รูปแบบการตัดสินใจ) โดยเน้นความสำคัญของการปกครองตัวเอง (autonomy) ของผู้รับคำปรึกษาแนะนำ ให้ข้อมูลในทุกประเด็นที่เกี่ยวข้องและให้ผู้รับคำปรึกษาตัดสินใจด้วยตนเอง แต่เนื่องจากปัญหาที่ตามมาคือหลังจากได้รับข้อมูลแล้ว ผู้รับคำปรึกษาและครอบครัวอาจได้รับผลกระทบทางด้านจิตใจและอารมณ์ตามมา เช่นความวิตกกังวล ความหวาดหวั่น ทำให้การให้คำปรึกษาในปัจจุบันให้ความสนใจกับการรับรู้ข้อมูลและการตอบสนองทางอารมณ์ความรู้สึก สนับสนุนส่งเสริมให้เผชิญกับปัญหาและปรับตัวได้ รูปแบบการให้คำปรึกษาจึงเปลี่ยนแปลงเป็นรูปแบบของการทำจิตบำบัด (Psychotherapeutic model) ในที่สุด(2)

โดยสรุปแล้วการให้คำแนะนำปรึกษาทางพันธุศาสตร์มีวัตถุประสงค์เพื่อให้สาระความรู้และข้อเท็จจริง (Fact) เกี่ยวกับโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้อง เพื่อให้ผู้มาขอรับคำปรึกษาแนะนำ

  1. เข้าใจผลที่เกิดตามมาเนื่องจากโรคดังกล่าว
  2. ทราบอัตราเสี่ยงต่อการเป็นโรคหรือการถ่ายทอดโรคนั้น
  3. ลดความวิตกกังวล
  4. สามารถตัดสินใจเลือกทางเลือกที่เหมาะสมได้
  5. หาทางป้องกันแก้ไขไม่ให้มีลูกเป็นโรค
  6. มีข้อมูลตัดสินใจเกี่ยวกับการวางแผนครอบครัวด้วยตนเอง

หลักการของการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

โดยทั่วไปหลักการของการให้คำปรึกษาคือผู้รับคำปรึกษามาด้วยความสมัครใจ ผู้ให้คำปรึกษาไม่เลือกปฏิบัติ ให้คำปรึกษาอย่างเท่าเทียม โดยให้ข้อมูลแก่ผู้มารับคำปรึกษาที่เป็นความจริง ไม่ปิดบัง ให้ข้อมูลเต็มที่ในทุกด้านรวมทั้งให้ทางเลือกที่เหมาะสม เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความรู้ความเข้าใจอย่างแท้จริงและสามารถตัดสินใจได้ด้วยตนเอง ไม่ว่าจะเป็นเรื่องของการตรวจคัดกรองหรือวิธีการรักษา นอกจากนี้การให้คำปรึกษาต้องเป็นการสื่อสารสองทางและไม่ชี้นำว่าควรตัดสินใจอย่างไร ซึ่งเป็นสิ่งที่ต่างจากการให้คำแนะนำที่เป็นการสื่อสารทางเดียว นอกจากนี้ถือได้ว่าการให้คำปรึกษาแนะนำเป็น “กระบวนการ” ดังนั้นต้องให้เวลาสำหรับผู้รับคำปรึกษาที่ต้องใช้เวลาในการทำความเข้าใจกับข้อมูลที่ค่อนข้างซับซ้อนและอาจก่อให้เกิดความทุกข์ใจและต้องใช้เวลาในการตัดสินใจ และต้องให้ความสำคัญกับประเด็นทางด้านจิตใจและบริบททางจิตสังคมซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตัดสินใจของผู้รับคำปรึกษา และต้องเก็บรักษาข้อมูลไว้เป็นความลับเพื่อสิทธิความเป็นส่วนตัวของผู้รับคำปรึกษาและครอบครัว กล่าวโดยสรุปแล้ว หลักสำคัญที่สุดของการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์คือเรื่องของ “Patient Autonomy” ซึ่งหมายถึงการที่ผู้รับคำปรึกษาได้รับข้อมูลอย่างถูกต้องและเพียงพอ จนมีความเข้าใจอย่างถ่องแท้และสามารถตัดสินใจด้วยตนเองได้

กล่าวโดยสรุปแล้ว หลัก (Principle) หรือข้อบัญญัติพื้นฐาน (Basic tenet) ในการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ มี 4 ประเด็นคือ (3)

  1. การให้คำปรึกษาแนะนำโดยไม่ชี้ทางว่าควรตัดสินใจอย่างไร (non-directive counseling) :ถือว่าเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุด เนื่องจากผู้รับคำปรึกษาต้องสามารถตัดสินใจและมีความเป็นอิสระในการกำหนดทางเดินชีวิตของตนเอง (autonomy) ด้วยเหตุผลที่ว่าผู้รับคำปรึกษาย่อมเป็นผู้ที่รู้ดีกว่าใครว่าสิ่งใดดีที่สุดสำหรับตนเอง และผู้รับคำปรึกษาจะต้องรับผลและอยู่กับผลของการตัดสินใจไปตลอดชีวิต ซึ่งผู้ให้คำปรึกษาไม่เพียงแต่ต้องพยายามหลีกเลี่ยงกาการไม่ตอบคำถามหรือตัดสินใจแทนเท่านั้น แต่ต้องให้ข้อมูลที่สมดุลในทางเลือกต่างๆที่ให้ ด้วยเจตคติที่ถูกต้องที่จะส่งเสริมให้ผู้รับคำปรึกษาตัดสินใจบนพื้นฐานค่านิยมและความเชื่อของตนเอง และผู้ให้คำปรึกษาต้องระมัดระวังไม่ให้ค่านิยมส่วนตัวไปมีผลต่อการตัดสินใจของผู้รับคำปรึกษา ซึ่งอาจไม่ได้ตั้งใจ ไม่ว่าจะเป็นด้วยวาจา ระยะเวลาในการอธิบายหรือให้ข้อมูลที่อาจไม่เท่ากันในระหว่างสองทางเลือก หรือแม้แต่ภาษากายที่อาจแสดงออกว่าไม่เห็นด้วยกับการตัดสินใจของผู้รับคำปรึกษาก็ตาม
  2. การให้ข้อมูลที่เป็นจริงโดยไม่บิดเบือนหรือปิดบัง (truthfulness) : เป็นสิ่งที่ช่วยส่งเสริมการตัดสินใจอย่างเป็นอิสระของผู้รับคำปรึกษา เนื่องจากข้อมูลที่ถูกต้องตามหลักความเป็นจริงเท่านั้นจะที่นำไปสู่การตัดสินใจที่เหมาะสมที่สุดได้
  3. การเก็บรักษาข้อมูลไว้เป็นความลับ (confidentiality) : เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความไว้วางใจ และยังถือว่าเป็นสิทธิผู้ป่วยขั้นพื้นฐานอีกด้วย
  4. การมุ่งประโยชน์ของผู้ป่วยและครอบครัวเป็นหลัก (concern for the individual หรือ patient-centered approach) : หมายถึงการให้ความสำคัญต่อการช่วยเหลือหรือแก้ไขปัญหาของผู้รับคำปรึกษาและครอบครัวมากกว่าที่จะคำนึงถึงผลกระทบหรือภาระต่อสังคมโดยรวม เช่น ในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาต้องการดำเนินการตั้งครรภ์ต่อ แม้พบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง เป็นต้น

จากประเด็นที่กล่าวมาจะเห็นได้ว่าผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์นั้น นอกจากต้องมีความรู้เป็นอย่างดีในเรื่องโรคแล้วยังต้องมีลักษณะพิเศษที่ต่างไปจากผู้ในคำปรึกษาทั่วๆไป เพราะนอกจากให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค ความเสี่ยงการเกิดโรคของผู้รับคำปรึกษาและสมาชิกในครอบครัว การตรวจทางพันธุศาสตร์และทางเลือกหลังทราบผลตรวจแล้ว ยังต้องคำนึงถึงประเด็นทางด้านสังคมและจริยธรรมที่อาจเกิดขึ้นตามมาอีกด้วย

ดังนั้นถ้ากล่าวโดยสรุปแล้วประเด็นของการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์คือ

  1. เพื่อให้การวินิจฉ้ยโรคที่ถูกต้อง เช่น
    – โรคที่เป็นต้องเป็นโรคทางพันธุกรรม
    – อาศัยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย การบันทึกพงศาวลี (Pedigree)
    – การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การตรวจโครโมโซม การตรวจหาเอนไซม์ หรือการตรวจวิเคราะห์ดีเอ็นเอ
  2. เพื่อบอกการดำเนินโรคและผลกระทบจากโรค
  3. เพื่อการประเมินความเสี่ยงในการถ่ายทอดโรค เช่น แบบแผนการถ่ายทอดโรคในแบบต่างๆ Autosomal Dominant (AD), Autosomal Recessive (AR), X-linked Recessive (XR), Multifactorial
  4. ให้ทางเลือกแก่ผู้รับคำปรึกษา เช่น ไม่แต่งงาน ไม่มีบุตร รับบุตรบุญธรรม การผสมเทียมโดยใช้ Donor หรือ การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis)
  5. ให้ผู้รับคำปรึกษาและคู่สมรสเป็นผู้ตัดสินใจเองในทางเลือกต่างๆดังกล่าว

คุณสมบัติโดยทั่วไปของผู้ในคำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

  1. มีทักษะในการสร้างสัมพันธภาพกับผู้รับบริการ
  2. มีทักษะในการฟัง เพื่อให้ผู้รับบริการแสดงออกง่ายขึ้นและอยากปรึกษา
  3. มีทักษะในการสื่อสาร ทั้งวาจา ภาษากาย และใจ
  4. มีทักษะในการตั้งคำถาม
  5. มีทักษะในการสังเกต ให้กำลังใจ เข้าใจ และไวต่อความรู้สึก
  6. มีทักษะในการตีความและสรุปความที่ได้รับจากผู้รับบริการ
  7. ซื่อสัตย์ต่อข้อมูลที่ได้รับ รักษาความลับของผู้มีรับคำปรึกษา
  8. ถ้าเป็นการให้คำปรึกษาเรื่องเกี่ยวกับกลุ่มอาการดาวน์ ผู้ให้คำปรึกษาควรเป็นบุคลากรทางการแพทย์และมีความรู้เกี่ยวกับเรื่องกลุ่มอาการดาวน์ในประเด็นต่างๆเป็นอย่างดีและเพียงพอสำหรับคู่สมรส

วิธีการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์โดยทั่วไป

  1. สถานที่ ต้องมีความเป็นส่วนตัว
  2. เวลา ต้องมีเพียงพอและเหมาะสม
  3. ควรให้คู่สามีภรรยาอยู่ฟังการให้คำปรึกษาพร้อมกัน
  4. ต้องเป็นการให้คำปรึกษาแบบไม่ชี้นำ (Non-directive counselling)
  5. วิธีการและคำอธิบายที่ใช้ควรเข้าใจง่าย มีความเหมาะสมกับภูมิหลังของผู้รับคำปรึกษา
  6. อาจต้องมีการให้คำปรึกษาหลายครั้งจนผู้รับคำปรึกษาเข้าใจ
  7. เก็บเป็นความลับข้อมูลของผู้รับคำปรึกษา
  8. การให้ข้อมูล ควรให้ข้อมูลแต่น้อยและให้เฉพาะเท่าที่จำเป็นและมีประโยชน์ ใช้คำพูดที่สั้น เข้าใจง่าย ไม่ก่อให้เกิดความหวาดกลัวหรือวิตกกังวล และไม่ตัดสินใจแทนผู้รับคำปรึกษา

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ในเรื่องเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย

โรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย (Thalassemia disease) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยที่สุดในประชากรไทย ความผิดปกติเกิดจากการที่ร่างกายของผู้ป่วยไม่สามารถสร้างสายโกลบินซึ่งเป็นส่วนประกอบที่สำคัญของเม็ดเลือดแดง ซึ่งโรคธาลัสซีเมียมีหลายชนิดขึ้นอยู่กับความผิดปกติที่ระดับยีนว่าเป็นชนิดใด โดยความรุนแรงของโรคธาลัสซีเมียในแต่ละชนิดไม่เท่ากัน เพราะมีได้ตั้งแต่มีความรุนแรงมากจนถึงขั้นมีภาวะซีดรุนแรงและเกิดอาการบวมน้ำตั้งแต่อยู่ในครรภ์ และไม่สามารถมีชีวิตรอด และยังอาจก่อให้เกิดอันตรายร้ายแรงต่อสตรีตั้งครรภ์เอง เช่นเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ การตกเลือดหลังคลอด หรือแม้แต่เกิดอันตรายถึงแก่ชีวิตได้ เช่น ในกรณีโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า (Homozygous alpha thalassemia-1 หรือ Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis) หรือในบางกรณีทารกจะยังไม่เกิดอาการในช่วงแรกคลอด แต่หลังคลอดจะเริ่มมีอาการซีดเรื้อรัง ตัวเหลือง ตับม้ามโต เจริญเติบโตช้ากว่าปกติ ต้องได้รับเลือดร่วมกับการให้ยาขับเหล็กไปตลอดชีวิต และอายุขัยโดยรวมน้อยกว่าปกติ เช่นในกรณีโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า หรือ เบต้า/อี ในบางประเภท (Homozygous beta-thalassemia หรือ Beta thalassemia/ haemoglobin E disease) อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยธาลัสซีเมียบางประเภทที่อาการไม่รุนแรง อาจมีเพียงอาการซีดเล็กน้อยในบางเวลา และต้องได้รับเลือดบ้างแต่ไม่บ่อยครั้ง เช่นในกรณี Hemoglobin H disease หรือ Beta-thalassemia / haemoglobin E disease ในบางประเภท เป็นต้น

ความสำคัญของโรคธาลัสซีเมียในทางสูติศาสตร์คือ เนื่องจากเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิด Autosomal recessive (AR) โดยสาเหตุหลักเกิดจากความผิดปกติในระดับยีน ดังนั้นจะมีประชากรกลุ่มหนึ่งที่ไม่เป็นโรค ไม่แสดงอาการใดๆของโรค แต่มีความผิดปกติในระดับยีนแฝงอยู่ หรือบางครั้งเรียกว่าเป็น พาหะ (carrier หรือ trait) ของโรค ซึ่งมีความเสี่ยงที่จะให้กำเนิดลูกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงได้ถ้าแต่งงานกับคู่สมรสที่เป็นพาหะเช่นเดียวกัน ซึ่งโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงที่ก่อให้เกิดปัญหาในระดับประเทศ เนื่องจากสาเหตุที่การตั้งครรภ์ในทารกดังกล่าว นอกจากทารกไม่สามารถมีชีวิตรอดได้และยังอาจเป็นอันตรายต่อสตรีตั้งครรภ์เองด้วย หรือในกรณีที่ทารกรอดชีวิตได้แต่อาการของโรครุนแรงและก่อให้เกิดความทุพพลภาพค่อนข้างมาก และเป็นภาระโดยรวมในระดับประเทศ เนื่องจากในปัจจุบันพบว่า อัตราของผู้ที่เป็นพาหะชนิดต่างๆของโรคธาลัสซีเมียแตกต่างกันออกไปขึ้นอยู่กับชนิดของโรค ตัวอย่างเช่น ในประเทศไทยพบว่ามีผู้ที่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า ประมาณ 3-9%, พาหะชนิดฮีโมโกลบินอี 13-50% และพาหะของธาลัสซีเมียสายอัลฟ่า-1 ประมาณ 4-15% ซึ่งเมื่อคิดในภาพรวมแล้วจะพบว่าโอกาสเกิดทารกที่ป่วยเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงของประเทศไทย อยู่ที่ประมาณ 5.4 คน ต่อ 1000 การเกิดมีชีพ ซึ่งทำให้มีความจำเป็นต้องให้การควบคุมและป้องกันตั้งแต่ในช่วงก่อนคลอดไม่ให้มีทารกเกิดใหม่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงหรือลดจำนวนทารกเกิดใหม่ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียลงให้มากที่สุด โรคธาลัสซีเมียที่รุนแรงด้งกล่าวมี 3 โรค ได้แก่ โรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า (Homozygous alpha thalassemia -1) โรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า (Homozygous beta thalassemia) และ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า/อี (Beta thalassemia / haemoglobin E disease) ซึ่งกล่าวโดยรวมแล้วทั้งสามโรคนี้เกิดจากคู่สมรสที่เป็นพาหะธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า-1, สายเบต้า และ สายอี ดังนั้นโดยหลักการเบื้องต้นของทางสูติศาสตร์คือเป็นการค้นหาสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสที่มีพาหะชนิดดังกล่าว และค้นหาว่าผู้ใดที่เป็นคู่เสี่ยงและสมควรได้รับการแนะนำให้ตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงหรือไม่ เพื่อนำไปสู่การควบคุมและป้องกันไม่ให้มีทารกเกิดใหม่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงหรือลดจำนวนทารกเกิดใหม่ที่เป็นโรคชนิดนี้ให้น้อยที่สุดต่อไป

นอกจากนี้ เมื่อวิเคราะห์ในระดับภูมิภาคของประเทศไทย สืบเนื่องจากโรคธาลัสซีเมียเป็นโรคที่เกี่ยวข้องการพันธุศาสตร์และการถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูกหลาน ดังนั้นความชุกของโรคจึงแปรผันตามความถี่ของยีนผิดปกติ (ซึ่งทำให้เกิดประชากรที่เป็นพาหะของโรค) ที่พบในกลุ่มประชากรนั้นๆด้วย ซึ่งในภูมิภาคเหนือของประเทศไทย โดยเฉพาะในจังหวัดเชียงใหม่ พบว่าความถี่ของยีนมีตัวเลขที่ค่อนข้างสูงและแตกต่างไปจากภาพรวมของประเทศไทยเล็กน้อย เนื่องจากพบว่ามีประชากรที่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า 6.05%, พาหะของฮีโมโกลบินอี 11.22%, ผู้ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิด Homozygous Hemoglobin E 0.73% และพาหะของธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่า-1 ประมาณ 10.63% และเมื่อทำการประมาณโอกาสที่ทารกเกิดใหม่จะเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง จะพบว่าในสตรีตั้งครรภ์ทุกๆ 1000 คน จะพบว่ามีทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง ทั้งหมด 6 ราย โดยแบ่งเป็นทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า-1 (Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis) 2 ราย, ทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า (Homozygous beta thalassemia) 1 ราย และทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า/อี (Beta thalassemia / Hemoglobin E disease) 3 ราย ซึ่งข้อมูลดังกล่าวนี้ยังสามารถนำมาใช้วิเคราะห์ระบบการบริหารจัดการในโครงการควบคุมและป้องกันการเกิดโรคธาลัสซีเมียในช่วงก่อนคลอดได้ด้วย ว่าสามารถตรวจพบและวินิจฉัยทารกในครรภ์ได้จำนวนตามที่ควรจะเป็นเมื่อคิดตามความถี่ของยีนหรือไม่

คุณสมบัติเฉพาะของผู้ให้คำปรึกษาแนะนำเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย

  1. เป็นบุคลากรทางการแพทย์
  2. มีความรู้เกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียในประเด็นต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นพยาธิกำเนิดของโรค, ความแตกต่างระหว่างผู้เป็นโรคและผู้ที่เป็นพาหะ, โรคใดบ้างที่เรียกว่าเป็นธาลัสซีเมียชนิดร้ายแรง, ความหมายของคำว่าคู่เสี่ยง, แบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของโรค, วิธีการตรวจเพื่อวินิจฉัยก่อนคลอด เป็นต้น
  3. มีความรู้และข้อมูลที่เพียงพอสำหรับการให้บริการคำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์แก่คู่สมรส และในบางครั้งอาจต้องใช้สื่อการสอนเพื่อประกอบการอธิบาย โดยเฉพาะในกรณีที่คู่สมรสไม่มีพื้นฐานความรู้เกี่ยวกับพันธุศาสตร์ หรือ โรคโลหิตจางธาลัสซีเมียมาก่อนเลย เช่น อาจต้องมีภาพผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียชนิดร้ายแรงประกอบการอธิบาย หรือมี แผนผังแสดงแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรม และแสดงความแตกต่างของยีนในผู้ที่เป็นพาหะ และผู้ที่เป็นโรค เป็นต้น

ขั้นตอนและข้อมูลในการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์

หลักการและขั้นตอนหลักๆของการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียนั้นไม่ได้แตกต่างไปจากการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์โดยทั่วไปซึ่งได้กล่าวไปทั้งหมดแล้วข้างต้น แต่สิ่งที่มีความแตกต่างของการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียคือเนื้อหาและข้อมูลที่ต้องให้แก่ผู้รับคำปรึกษา ซึ่งอาจแบ่งขั้นตอนหรือประเด็นต่างๆของการให้คำปรึกษาออกได้คร่าวๆดังนี้(3)

  1. การวินิจฉัยโรค : อธิบายถึงภาวะการเป็นพาหะ (หรือบางกรณีเรียกว่า ยีนธาลัสซีเมียแฝง)ที่สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเป็น ว่าเป็นพาหะของโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียชนิดใด เช่น สายอัลฟ่า-1, สายเบต้า หรือ สายอี เป็นต้น และต้องเน้นย้ำถึงความแตกต่างระหว่างการเป็น พาหะ และ การเป็น โรค
  2. การให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค การดำเนินโรค วิธีการรักษา และแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรม
  3. การประเมินอัตราเสี่ยงของการเกิดโรคของทารกในครรภ์
  4. การให้ข้อมูลเกี่ยวกับอัตราเสี่ยงที่เกิดขึ้น และวิธีการตรวจเพื่อวินิจฉัยก่อนคลอด ให้ทราบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงหรือไม่
  5. การให้ข้อมูลเกี่ยวกับทางเลือกเพื่อหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง

นอกจากนี้เนื้อหาของการให้คำปรึกษาแนะนำในเรื่องเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียของทารกในครรภ์นั้น มีความแตกต่างกันค่อนข้างมากในแต่ละช่วงหรือแต่ละไตรมาสของการตั้งครรภ์ที่มารับคำปรึกษา หรือแม้แต่การให้คำปรึกษาในช่วงหลังคลอด ในกรณีที่สงสัยว่าทารกที่คลอดออกมาอาจมีปัญหาเป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย ซึ่งในบางกรณี สตรีตั้งครรภ์ไม่ทราบล่วงหน้ามาก่อน ทำให้ไม่ได้รับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด และตรวจพบในภายหลังหรือพบเมื่ออายุครรภ์มากแล้ว ว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดร้ายแรง ซึ่งในบางกรณีต้องยุติการตั้งครรภ์ เพราะอาจเป็นอันตรายต่อมารดา และทารกมีอาการบวมน้ำรุนแรง และไม่สามารถรอดชีวิตได้ เช่นในกรณีโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของสายอัลฟ่า-1 เป็นต้น ดังนั้นจะเห็นว่าการให้คำปรึกษาแนะนำในช่วงเวลานี้ ก็มีความแตกต่างอย่างสิ้นเชิงกับการให้คำปรึกษาในระยะตั้งครรภ์ ไม่ว่าจะเป็นบริบทของเหตุการณ์ อารมณ์ความรู้สึกของผู้รับคำปรึกษา และข้อมูลที่จำเป็นต้องได้รับ เนื่องจากได้กล่าวไปแล้วว่าการให้คำปรึกษาที่ดีนั้น ไม่มีความจำเป็นต้องให้ข้อมูลทั้งหมด เนื่องจากการได้รับข้อมูลมากเกินไปโดยเฉพาะส่วนที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับผู้รับคำปรึกษาโดยตรง อาจก่อให้เกิดความสับสนและไม่เข้าใจได้ ดังนั้นผู้ให้คำปรึกษาควรให้เฉพาะข้อมูลที่สำคัญและมีความจำเป็นต่อการตัดสินใจเท่านั้น เนื่องด้วยเหตุผลดังกล่าว จึงจะแบ่งขั้นตอนและเน้นเฉพาะส่วนเนื้อหาของการให้คำปรึกษาในเรื่องเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียเป็นแต่ละระยะ ตั้งแต่ช่วงมาฝากครรภ์ครั้งแรก ไปจนถึง ระยะหลังคลอด เป็นต้น

การให้คำปรึกษาในกรณีมาฝากครรภ์ครั้งแรกหรือให้คำปรึกษาก่อนสมรส (ก่อนการตรวจเลือด)

ตามแนวการปฏิบัติของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ การให้คำปรึกษาในขั้นตอนนี้อาจทำเป็นกลุ่มหรือให้คำปรึกษาทีละคู่สมรสก็ได้ในกรณีที่สามีมาด้วย โดยให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมารับฟังข้อมูลพร้อมกันในคราวเดียว และเนื่องจากมีผู้รับคำปรึกษาจำนวนมากที่ไม่ทราบเกี่ยวกับโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย หรือ ความหมายของคำว่าพันธุกรรมมาก่อนเลย ดังนั้นการให้คำปรึกษาเป็นการบรรยายหรือคำพูดเพียงอย่างเดียวอาจทำให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความสับสน หรือนึกภาพตามไม่ได้ ทำให้ไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ จึงควรต้องมีภาพประกอบการอธิบายด้วย โดยอาจทำเป็น Flip chart หรือใช้เป็น Powerpoint presentation ก็ได้

จุดประสงค์ของการให้คำปรึกษาแนะนำในช่วงก่อนการตรวจเลือด

  1. เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเข้าใจถึงความสำคัญของการตรวจหาพาหะโรคธาลัสซีเมีย
  2. เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสตัดสินใจได้ว่าจะรับการตรวจหาพาหะโรคธาลัสซีเมียหรือไม่
  3. เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเข้าใจความหมายของผลการตรวจ

ข้อมูลที่ควรให้ในการให้คำปรึกษาแนะนำในระยะนี้ ได้แก่

(หมายเหตุ : ในที่นี่จะใช้การบรรยายและอธิบายด้วยภาษาและเนื้อหาที่ทางหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ได้ทำการปฏิบัติและอธิบายให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสได้รับทราบจริงๆในทางปฏิบัติ ดังนั้นจะข้อความดังต่อไปนี้จะไม่ได้เน้นเนื้อหาทางวิชาการมากนัก แต่เป็นลักษณะการใช้คำพูดที่เข้าใจได้ง่าย ไม่ซับซ้อน และเป็นข้อมูลสำคัญที่เพียงพอต่อการตัดสินใจของผู้รับคำปรึกษา)

1. ภาพรวมและความสำคัญของโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย

โรคธาลัสซีเมียเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของเม็ดเลือดแดง หรือเรียกได้ว่าเป็นโรคโลหิตจางพันธุกรรม ซึ่งทำให้เม็ดเลือดแดงอายุสั้นกว่าปกติเนื่องจากเม็ดเลือดแตกได้ง่าย โรคนี้มีหลายชนิดและมีความรุนแรงแตกต่างกันออกไป นอกจากนี้ยังเป็นโรคที่พบได้บ่อยมากในประเทศไทยและมีความสำคัญที่เป็นโรคทางพันธุกรรม ซึ่งหมายความว่าถ้าพ่อหรือแม่เป็นพาหะของโรคจะสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูก และทำให้ลูกเกิดเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงได้ ซึ่งแม้ว่าโรคธาลัสซีเมียจะมีหลายชนิด แต่มี 3 ชนิดที่จัดว่าเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง คือ โรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า-1 หรือโรคฮีโมโกลบินบาร์ท, โรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า และโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า/อี ซึ่งทั้งสามโรคนี้ถือว่ามีอาการรุนแรง โดยเฉพาะโรคธาลัสซีเมียสายอัลฟ่า-1 ทารกจะมีอาการซีดและบวมน้ำมากตั้งแต่อยู่ในครรภ์และไม่สามารถมีชีวิตรอดได้ สำหรับโรคธาลัสซีเมียสายเบต้า และ เบต้า/อี แม้ว่าทารกจะยังไม่แสดงอาการเมื่ออยู่ในครรภ์ แต่จะเริ่มมีอาการหลังคลอดประมาณ 6 เดือน ซึ่งถือว่าเป็นโรคที่ทำให้คุณภาพชีวิตไม่ดี และอายุขัยโดยรวมต่ำกว่าปกติ ดังนั้นสำหรับโรคธาลัสซีเมียรุนแรง 3 ชนิดนี้ จึงเป็นโรคที่สมควรที่จะค้นหาเพื่อทำการวินิจฉัยตั้งแต่ก่อนคลอด เพื่อป้องกันและลดจำนวนทารกเกิดใหม่ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงลงให้ได้มากที่สุด

2. ลักษณะอาการทางคลินิกของโรคธาลัสซีเมียและวิธีการรักษา

ผู้ป่วยโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียถ้าเป็นชนิดรุนแรงมากอาจเสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์ หรือเสียชีวิตภายในเวลาไม่นานหลังคลอดเนื่องจากมีภาวะซีดมากทำให้ทารกในครรภ์เกิดอาการหัวใจล้มเหลวและบวมน้ำ เรียกว่าโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า-1 หรือโรคฮีโมโกลบินบาร์ท ดังภาพที่ 1 แต่ถ้าเป็นชนิดที่รุนแรงแต่แสดงอาการในช่วงหลังคลอดแล้ว ผู้ป่วยจะมีอาการซีด อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย เจริญเติบโตช้า ตับม้ามโต หน้าตาเปลี่ยนแปลงไปจากเดิม โดยรวมแล้วจะมีอายุขัยสั้นกว่าคนปกติ เรียกว่าโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า และ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้าอี ดังภาพที่ 2 และ 3 ตามลำดับ ซึ่งการรักษาในปัจจุบันเป็นการประคับประคองตามอาการ คือการให้เลือดเป็นระยะๆ ตลอดชีวิต ซึ่งผลข้างเคียงของการได้รับเลือดปริมาณมากและหลายครั้ง จะทำให้เกิดปัญหาเรื่องธาตุเหล็กในร่างกายมากเกินกว่าปกติซึ่งเป็นโทษต่อร่างกาย ทำให้ต้องได้รับยาขับเหล็กไปตลอดชีวิตเช่นกัน ในส่วนของแนวทางรักษาให้หายขาดนั้น ในปัจจุบันถือว่าต้องเป็นการปลูกถ่ายไขกระดูกเท่านั้น ซึ่งเป็นการรักษาที่ซับซ้อนและยังไม่สามารถรับประกันผลการรักษาได้อย่างเต็มที่ว่าผู้ป่วยจะผ่านพ้นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงต่างๆจากการรักษาได้หรือไม่

ภาพที่ 1 แสดงลักษณะทารก(เสียชีวิต)ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่า-1 (โรคฮีโมโกลบินบาร์ท) (ภาพดังกล่าวได้รับการอนุญาตแล้วจากสตรีตั้งครรภ์ให้เผยแพร่ได้)

ภาพที่ 2 แสดงลักษณะผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า (ภาพดังกล่าวได้รับการอนุญาตแล้วจากผู้ปกครองของผู้ป่วยให้เผยแพร่ได้)

ภาพที่ 3 แสดงลักษณะผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้าอี (ภาพดังกล่าวได้รับการอนุญาตแล้วจากผู้ปกครองของผู้ป่วยให้เผยแพร่ได้)

3. ความแตกต่างระหว่างผู้ที่เป็นพาหะและผู้ที่เป็นโรค

สิ่งสำคัญที่เป็นพื้นฐานของการทำความเข้าใจเกี่ยวโรคธาลัสซีเมียคือการเข้าใจความแตกต่างระหว่างผู้ที่เป็นพาหะและผู้ที่เป็นโรค และเน้นความสำคัญที่ว่าการดูจากลักษณะหน้าตาภายนอก หรือการที่ไม่เคยเจ็บป่วย หรือไม่มีญาติพี่น้องเป็นโรคเลือดมาก่อน ไม่ได้หมายความว่าผู้นั้นจะไม่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมีย เนื่องจากมีคนจำนวนมากเข้าใจว่าตนเองไม่เป็นพาหะของโรคแน่นอนเพราะไม่เคยมีอาการผิดปกติใดๆ หรือไม่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นโรคเลือดมาก่อน ซึ่งเป็นความเข้าใจที่ไม่ถูกต้อง จึงต้องอธิบายให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจว่า ปกติแล้วผู้ที่เป็นพาหะจะไม่มีอาการใดๆเลย และดูภายนอกเหมือนคนปกติทุกประการ แต่เมื่อทำการตรวจเลือดด้วยวิธีพิเศษที่ใช้ตรวจหาพาหะของโรคธาลัสซีเมีย จะพบว่ามีความผิดปกติอยู่ในระดับยีนหรือเรียกได้ว่าเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรม ซึ่งคนที่เป็นพาหะนั้นจะต้องได้รับยีนผิดปกติที่ถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ ซึ่งแบบแผนการถ่ายทอดของโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียนั้น ผู้ที่จะเป็นโรคได้ จะต้องเกิดจากพ่อและแม่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียทั้งคู่ ซึ่งถ้าอธิบายให้ลึกซึ้งคือ พาหะของโรคธาลัสซีเมียมีหลายชนิด การที่ลูกจะเป็นโรคได้จะต้องเกิดจากพ่อและแม่เป็นพาหะชนิดที่ถ้ามาจับคู่กันแล้วเกิดโรคธาลัสซีเมียได้พอดี เพราะแม้ว่าทั้งพ่อและแม่จะเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียก็ตาม แต่ถ้าเป็นพาหะชนิดที่ไม่จับคู่กัน ลูกจะไม่เป็นโรค กล่าวคือ ลูกจะเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงนั้น มีได้ 3 กรณี ได้แก่ ทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของธาลัสซีเมียชนิดเบต้า (ลูกมีโอกาสเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดเบต้า), ทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่า-1 (ลูกมีโอกาสเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดอัลฟ่า-1 หรือโรคฮีโมโกลบินบาร์ท) และ กรณีสุดท้ายคือฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งของพ่อหรือแม่เป็นพาหะธาลัสซีเมียชนิดเบต้า และอีกฝ่ายเป็นพาหะธาลัสซีเมียชนิดอี (ลูกมีโอกาสเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดเบต้า/อี)

4. อธิบายเกี่ยวกับความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในลูก และความจำเป็นในการตรวจหาพาหะทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรส

เนื่องจากโรคธาลัสซีเมียเป็นโรคที่พบได้บ่อยมากในประชากรไทย ซึ่งจากข้อมูลที่มีพบว่ามีประชากรไทยประมาณร้อยละ 30-40 ที่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมีย, มีคนไทยเป็นโรคประมาณร้อยละ 1, มีเด็กเกิดใหม่เป็นโรคชนิดรุนแรงปีละประมาณ 5000 กว่าราย และที่สำคัญคือ ทุกๆ 1000 รายของสตรีตั้งครรภ์จะให้กำเนิดบุตรที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง 6-8 ราย ซึ่งจะเห็นได้ว่าปัญหาเรื่องโรคธาลัสซีเมียเป็นปัญหาสำคัญที่พบได้เป็นอันดับต้นๆของประชากรไทย ดังนั้นจึงเป็นที่มาของการตรวจคัดกรองหาพาหะของโรคธาลัสซีเมียในสตรีตั้งครรภ์ (หรือผู้ที่วางแผนจะตั้งครรภ์) และคู่สมรสทุกรายเป็นกิจวัตร เพื่อค้นหาคู่สมรสที่เป็นคู่เสี่ยงต่อการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์ เพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยก่อนคลอดให้ทราบแน่นอนว่าทารกในครรภ์เป็นโรคหรือไม่ และนำไปสู่การตัดสินใจในขั้นตอนต่อไป

ดังที่ได้กล่าวมาแล้วว่าการที่ทารกในครรภ์จะเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงได้นั้น ทั้งพ่อและแม่จะต้องเป็นพาหะของโรคทั้งคู่ และยังต้องเป็นพาหะของโรคชนิดที่จับคู่กันแล้วสามารถก่อให้เกิดโรคของทารกในครรภ์ได้ อย่างไรก็ตามแม้ว่าผลการตรวจเลือดของพ่อและแม่ออกมาแล้วพบว่าเป็นพาหะชนิดที่จับคู่กันแล้วก่อให้เกิดโรคในทารก ไม่ได้หมายความว่าทารกในครรภ์จะเป็นโรคอย่างแน่นอนเสมอไป เนื่องจากโดยธรรมชาติของโรคธาลัสซีเมียมีแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่จำเพาะ ซึ่งถ้าเปรียบเทียบว่า ในคนปกติหมายถึงมียีนที่ปกติ 2 ยีน ในคนที่เป็นโรคธาลัสซีเมียจะมียีนที่ผิดปกติทั้ง 2 ยีน คือไม่มียีนปกติในร่างกายเลย แต่คนที่เป็นพาหะของโรค คือผู้ที่มียีนปกติ 1 ยีน และยีนผิดปกติอีก 1 ยีน ดังนั้นถ้าทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของโรค โอกาสที่จะมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียไม่ใช่ร้อยละ 100 แต่เป็นร้อยละ 25 (หรือ 1 ใน 4) และโอกาสที่จะมีลูกปกติที่ไม่เป็นแม้แต่พาหะของโรคเลย ก็เป็น 1 ใน 4 เช่นกัน ส่วนโอกาสที่ลูกจะเป็นพาหะโรคธาลัสซีเมียเหมือนที่พ่อหรือแม่เป็น ร้อยละ 50 (1 ใน 2) ดังแบบแผนการถ่ายทอดโรคในภาพที่ 4

ภาพที่ 4 แสดงแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของโรคธาลัสซีเมีย โดยสีเขียวแสดงถึงยีนปกติ และสีแดงแสดงถึงยีนผิดปกติ (ที่มา : ดัดแปลงจากภาพประกอบในสมุดบันทึกสุขภาพแม่และเด็ก(สมุดฝากครรภ์) ของสำนักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ (สปสช.) กระทรวงสาธารณสุข

ดังนั้นการที่จะบอกได้ว่าทารกในครรภ์มีความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงหรือไม่ จำเป็นต้องทราบผลเลือดของทั้งสามีและภรรยา ยกเว้นในกรณีที่ภรรยาปกติ ไม่เป็นพาหะของโรค อาจไม่มีความจำเป็นต้องตรวจหาภาวะพาหะในฝ่ายสามี เพราะทารกในครรภ์ไม่มีโอกาสในการเกิดโรค และอย่างมากที่สุดคงเป็นเพียงพาหะของโรคเท่านั้น ซึ่งในทางปฏิบัติแล้ว สามีอาจไม่ได้มาพบแพทย์ด้วยในทุกครั้งที่ภรรยามาฝากครรภ์ แต่มักจะมาในเพียงครั้งแรกของการฝากครรภ์เท่านั้น ซึ่งพบว่ามีปัญหาเกิดขึ้นบ่อยครั้งในกรณีที่ตรวจเลือดหาพาหะในสตรีตั้งครรภ์ในฝ่ายเดียว แล้วเมื่อพบว่าสตรีตั้งครรภ์เป็นพาหะของโรคและมีความจำเป็นต้องตรวจเลือดสามีด้วย แต่ไม่สามารถตามตัวสามีได้ ด้วยเหตุผลใดๆก็ตาม (เช่นทำงานต่างจังหวัด ไม่สามารถมาเจาะเลือดได้ในขณะนี้ เป็นต้น) ในทางปฏิบัติของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ จึงทำการเจาะเลือดทั้งฝ่ายสามีและภรรยาตั้งแต่ครั้งแรก แต่ในความเป็นจริงแล้ว เพื่อความคุ้มทุนในภาพรวมของประชากรทั้งหมด ทางห้องปฏิบัติการจะทำการตรวจหาพาหะในสตรีตั้งครรภ์ก่อน ถ้าผลปกติ ไม่เป็นพาหะ จะไม่ทำการตรวจเลือดของทางสามี แต่ถ้าผลเลือดภรรยาผิดปกติ จึงทำการตรวจหาพาหะในฝ่ายสามี ดังนั้นในการแปลผลการตรวจ จะรายงานผลและแปลผลเป็นคู่ ว่าสรุปแล้วคู่สมรสนี้มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์หรือไม่

การให้คำปรึกษาในกรณีที่ทราบผลเลือดแล้วว่าเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมีย

ถ้าเป็นกรณีสตรีตั้งครรภ์ที่มาฝากครรภ์ กรณีนี้จะเป็นช่วงเวลาประมาณ 2 สัปดาห์หลังการมาฝากครรภ์ครั้งแรกที่นัดสตรีตั้งครรภ์มาฟังผลเลือดที่ได้ตรวจไปทั้งหมด ซึ่งจุดประสงค์ของการให้คำปรึกษาในระยะนี้ เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเข้าใจความหมายของผลการตรวจ และในกรณีที่ฝ่ายสามียังไม่ได้รับการตรวจเลือดในครั้งแรก การให้คำปรึกษาในระยะนี้เป็นการให้ข้อมูลในการตัดสินใจว่าทางฝ่ายสามีต้องการตรวจหาพาหะโรคธาลัสซีเมียด้วยหรือไม่ เพื่อหาหนทางในการหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง

ข้อมูลที่ควรให้ในการให้คำปรึกษาแนะนำในระยะนี้ ได้แก่

1. บอกการวินิจฉัยว่าเป็นพาหะชนิดใด

ดังที่ได้กล่าวมาแล้วว่าพาหะของโรคธาลัสซีเมียที่ทำให้เกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในทารกแรกเกิดมี 3 ชนิดคือ พาหะชนิดอัลฟ่า-1 พาหะชนิดเบต้า และพาหะชนิดอี ดังนั้นเมื่อทราบผลการตรวจเลือดของสตรีตั้งครรภ์และสามีแล้ว ควรทำการแจ้งผลว่าผู้รับคำปรึกษาเป็นพาหะธาลัสซีเมียชนิดใด และถ้าทราบผลการตรวจของคู่สมรสแล้วควรทำการแปลผลให้ทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสเข้าใจด้วยว่าสรุปแล้วถือเป็นคู่เสี่ยงต่อการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์หรือไม่ เพราะในบางกรณีทั้งสตรีตั้งครรภ์และสามีเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียทั้งคู่ แต่จะไม่ก่อให้เกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์ เช่น ในกรณีที่ฝ่ายหนึ่งเป็นพาหะชนิดอัลฟ่า-1 และ อีกฝ่ายเป็นพาหะชนิดเบต้า หรือ เป็นพาหะชนิดอี หรือในกรณีที่ทั้งคู่เป็นพาหะธาลัสซีเมียชนิดอี ซึ่งแม้ว่าทารกในครรภ์จะมีความเสี่ยงในการเกิดโรคธาลัสซีเมียชนิดฮีโมโกลบินอี (Homozygous haemoglobin E disease) แต่ถือว่าโรคนี้เป็นธาลัสซีเมียชนิดที่ไม่รุนแรง และไม่มีทางเลือกของการยุติการตั้งครรภ์เพื่อควบคุมโรคในกรณีดังกล่าว ดังนั้นจึงไม่มีความจำเป็นต้องทำการวินิจฉัยก่อนคลอด เป็นต้น แต่ถ้าผลการตรวจพบว่าเป็นคู่เสี่ยงของโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในทารก ควรอธิบายให้ชัดเจนว่าทารกในครรภ์มีโอกาสเกิดโรคธาลัสซีเมียชนิดใด เช่น โรคฮีโมโกลบินบาร์ท หรือ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า หรือ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้าอี เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจและได้รับข้อมูลที่ถูกต้องและจำเพาะต่อตนเอง

2. เน้นประเด็นเรื่องความแตกต่างระหว่างคนที่เป็นพาหะกับคนที่เป็นโรคอีกครั้ง

แม้ว่าในการให้คำปรึกษาในครั้งที่แล้วก่อนการเจาะเลือด จะได้มีการอธิบายและให้ข้อมูลในประเด็นนี้แล้ว แต่เมื่อผลเลือดออกมาพบว่าผู้รับคำปรึกษาเป็นพาหะของโรคจริงๆ จากประสบการณ์ตรงในการปฏิบัติงาน หลายครั้งที่ก่อให้เกิดความวิตกกังวลเกินกว่าเหตุ หรือบางครั้งอาจโทษตัวเองว่าเป็นคนที่มีความผิดปกติ ไม่สมบูรณ์ หรือมีความเข้าใจผิดที่คลาดเคลื่อนไปจากความเป็นจริงได้อย่างมาก เช่น เข้าใจไปว่าพาหะของโรคนี้คล้ายพาหะของโรคติดเชื้ออื่นๆ (โดยเฉพาะที่ได้เจาะเลือดตรวจไปพร้อมกันเมื่อมาฝากครรภ์ครั้งแรก เช่น โรคตับอักเสบไวรัสบี เพราะในทางปฏิบัติ การเจาะเลือดเมื่อมาฝากครรภ์ครั้งแรก ไม่ได้ตรวจหาเรื่องโรคธาลัสซีเมียอย่างเดียว แต่มีการตรวจเรื่องโรคอื่นๆที่จำเป็นไปพร้อมกัน ดังนั้นเมื่อสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสได้รับการแจ้งผลการตรวจทั้งหมด จะมีโอกาสเกิดความสับสนในโรคต่างๆได้) สตรีตั้งครรภ์อาจเข้าใจไปว่าพาหะของโรคธาลัสซีเมียสามารถติดต่อกันระหว่างสามี-ภรรยาได้ หรือเข้าใจไปว่าเมื่อเป็นพาหะไปนานๆ ในอนาคตอาจมีโอกาสเป็นโรคเลือด เป็นต้น ดังนั้นควรมีการเน้นในประเด็นนี้อีกครั้งเมื่อแจ้งผลการตรวจ ดังตัวอย่างเช่น เน้นย้ำว่าในผู้ที่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียนั้น ไม่มีอาการใดๆผิดปกติของโรคเลือด ไม่ซีด ไม่มีความจำเป็นต้องได้รับเลือด ไม่จำเป็นต้องรักษา และผลการตรวจนี้จะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเมื่อเวลาผ่านไป ดังนั้นการตรวจเพียงครั้งเดียวด้วยผลการตรวจจากห้องปฏิบัติการที่มีความน่าเชื่อถือ จะเป็นข้อมูลที่ใช้ได้ตลอดชีวิตว่าตนเองเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียทั้งสามชนิดดังที่ได้กล่าวมาแล้วหรือไม่ หรือเป็นคู่เสี่ยงต่อการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์หรือไม่ เมื่อแปลผลร่วมกับผลการตรวจของคู่สมรสแล้ว และไม่มีความจำเป็นต้องตรวจอีกในการตั้งครรภ์บุตรคนต่อไปในครั้งหน้า (ถ้าคู่สมรสยังเป็นคนเดิม ไม่ได้เปลี่ยนแปลง) การเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียนี้ไม่ใช่โรคติดเชื้อ ไม่มีการติดต่อกันระหว่างสามี-ภรรยา และคนที่เป็นพาหะจะไม่มีทางเป็นโรค ถือว่าเป็นคนกลุ่มกัน เพราะคนที่เป็นโรคธาลัสซีเมียไม่ใช่ผู้ที่เป็นพาหะมาก่อนแล้วจึงมาเป็นโรคภายหลัง การเป็นพาหะหรือเป็นโรคได้ถูกกำหนดมาแล้วตั้งแต่กำเนิด เพียงแต่ไม่เคยตรวจจึงไม่ทราบมาก่อนเท่านั้น

3. อธิบายว่าเหตุใดจึงเป็นพาหะ

พาหะของโรคธาลัสซีเมียเป็นสิ่งที่ติดตัวมาตั้งแต่กำเนิด และเป็นความผิดปกติของสารพันธุกรรมชนิดหนึ่งในร่างกายมนุษย์ที่เรียกว่า ยีน ซึ่งผู้ที่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมีย จะมียีนที่เกี่ยวกับการสร้างเม็ดเลือดแดงที่ผิดปกติไป แต่จากที่ได้เคยอธิบายไปแล้วว่า ปกติยีนจะมีสองอัน และทำงานร่วมกันเป็นคู่ ซึ่งในผู้ที่เป็นพาหะ มียีนที่ผิดปกติเพียง 1 ยีน แต่ยังมียีนปกติอีก 1 ยีนที่สามารถทำงานเกี่ยวกับการสร้างเม็ดเลือดแดงได้ ดังนั้นจึงไม่มีอาการใดๆของโรค ตรงกันข้ามกับผู้ที่เป็นโรคซึ่งไม่มียีนปกติในร่างกายเลย จึงทำให้เกิดอาการของโรคที่เกี่ยวกับเม็ดเลือดแดงบกพร่อง เช่น ซีด ได้ นอกจากนี้การเป็นพาหะ ไม่สามารถทำการรักษาได้ เพราะผิดปกติตั้งแต่ระดับยีนโดยตรง แต่แม้ว่ารักษาไม่ได้ ก็ไม่ก่อให้เกิดผลเสียใดๆต่อผู้ที่เป็นพาหะ เพราะไม่มีอาการผิดปกติใดๆอยู่แล้ว แต่ความสำคัญคือ ยีนที่ผิดปกตินี้สามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูกได้ (ซึ่งโอกาสที่ลูกจะได้รับยีนผิดปกตินี้ไปคือ 50% เพราะโอกาสอีก 50% ทีเหลือคือลูกอาจรับยีนปกติไปก็เป็นได้) ดังนั้นถ้าบังเอิญมีคู่สมรสที่มียีนผิดปกติเช่นกัน นอกจากลูกมีโอกาสที่จะเป็นพาหะของโรคเหมือนพ่อหรือแม่แล้ว ยังมีโอกาสที่ลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียได้

4. อธิบายเกี่ยวกับความจำเป็นในการตรวจหาพาหะในคู่สมรส (ในกรณีที่ยังไม่ได้ตรวจในการมาฝากครรภ์ครั้งแรก)

ดังที่ได้กล่าวไปแล้วว่าการที่ทารกในครรภ์จะเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงได้ จะต้องได้รับยีนผิดปกติทั้งจากพ่อและแม่ ดังนั้นมีความจำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องทราบผลการตรวจเลือดเพื่อหาพาหะในคู่สมรส (สามี) โดยเฉพาะในกรณีที่ผลการตรวจสตรีตั้งครรภ์แล้วพบว่าเป็นพาหะ ไม่เช่นนั้นจะไม่สามารถบอกได้เลยว่าเป็นคู่เสี่ยงที่ทารกในครรภ์มีโอกาสเป็นโรคหรือไม่ แต่ในกรณีที่ผลการตรวจสตรีตั้งครรภ์เป็นปกติ การตรวจหาพาหะในคู่สมรสอาจไม่มีความจำเป็นมากนัก เพราะทารกในครรภ์ไม่มีโอกาสเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง อย่างมากทารกอาจเป็นเพียงพาหะของโรคเท่านั้น (ถ้าคู่สมรสเป็นพาหะของโรค) อย่างไรก็ตาม ถ้าในการฝากครรภ์ครั้งแรกทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมาพร้อมกัน มักจะทำการแนะนำให้เจาะเลือดไปเลยทั้งสองคน เนื่องจากโดยประสบการณ์ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ปัญหาหนึ่งที่ทำให้การตรวจคัดกรองโรคธาลัสซีเมียไม่มีประสิทธิภาพคือการไม่สามารถตามสามีของสตรีตั้งครรภ์ให้มาทำการตรวจเลือดได้ หรือตามมาได้แต่เป็นช่วงเวลาที่สายเกินไป เพราะอายุครรภ์มากเกินไปแล้ว เพราะการกำหนดว่าสตรีตั้งครรภ์ผู้นี้เป็นคู่เสี่ยงหรือไม่ มีความจำเป็นต้องทราบให้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ เพราะจะนำไปสู่การให้คำปรึกษาเรื่องการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดสำหรับทารกในครรภ์ (ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป) ดังนั้นถ้าสามีของสตรีตั้งครรภ์มาตั้งแต่การฝากครรภ์ครั้งแรก ควรได้รับการให้คำแนะนำให้ตรวจเลือดหาพาหะของโรคธาลัสซีเมียไปเลย

5. อธิบายเกี่ยวกับความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของรุ่นลูก และทางเลือกในการหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรค

แม้ทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมีย แต่ไม่จำเป็นว่าลูกจะต้องเป็นโรคเสมอไป เพราะพาหะที่เป็นจะต้องเป็นชนิดที่เมื่อจับคู่กันแล้วทำให้เกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงเท่านั้น (ได้แก่ พาหะสายเบต้ากับเบต้า พาหะสายเบต้ากับสายอี หรือพาหะสายอัลฟ่า-1 กับ สายอัลฟ่า-1 ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว) และถึงแม้ว่าทั้งพ่อและแม่จะเป็นพาหะชนิดที่จับคู่กันแล้วสามารถเกิดโรคได้ก็ตาม แต่โอกาสที่ลูกจะเป็นโรคจริงๆมีเพียงร้อยละ 25 เท่านั้น (ดังภาพที่ 4) ยังมีโอกาสอีกร้อยละ 75 ที่ลูกจะไม่เป็นโรคและเหมือนคนปกติทุกประการ แต่ในร้อยละ 75 นี้ ประมาณ 2 ใน 3 ลูกจะเป็นพาหะของโรคเหมือนพ่อหรือแม่ และสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นหลานได้ต่อไป แต่อีก 1 ใน 3 จะมีลูกที่มียีนปกติทุกประการ และไม่มีการถ่ายทอดความเป็นพาหะไปให้รุ่นหลานอีก

ในกรณีที่การตั้งครรภ์ครั้งนี้ไม่ใช่การตั้งครรภ์ครั้งแรก ผู้ให้คำปรึกษามีความจำเป็นต้องทำความเข้าใจกับผู้รับคำปรึกษาว่า โอกาสการที่ทารกในครรภ์นี้จะเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ไม่ได้มีความสัมพันธ์หรือเกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ในครั้งที่แล้ว เพราะยังมีสตรีตั้งครรภ์บางคนที่เคยมีบุตรเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในครรภ์ก่อน เข้าใจว่าการตั้งครรภ์ครั้งต่อๆไปจะไม่มีโอกาสมีลูกเป็นโรคอีกเนื่องจากเคยมีลูกเป็นโรคมาแล้ว หรือในทางกลับกันบางคนเข้าใจว่าตั้งครรภ์ครั้งที่แล้วลูกปกติ ครั้งนี้จะไม่มีโอกาสมีลูกปกติอีก ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นความเข้าใจที่ไม่ถูกต้อง ที่บางครั้งผู้ให้คำปรึกษาอาจคาดไม่ถึงว่าผู้รับคำปรึกษาเข้าใจเช่นนี้ ดังนั้นจากประสบการณ์การให้คำปรึกษาแนะนำที่ผ่านมา มีความจำเป็นต้องเน้นย้ำและทำความเข้าใจในประเด็นดังกล่าวด้วย

สำหรับทางเลือกสำหรับผู้ที่เป็นพาหะโรคธาลัสซีเมีย ในการหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรค มีได้หลายประการดังนี้

  • ไม่แต่งงาน
  • แต่งงานกับผู้ที่ไม่เป็นพาหะชนิดเดียวกันหรือเป็นพาหะที่ไม่ก่อให้เกิดโรคในลูก
  • ถ้าเป็นพาหะทั้งคู่ และเป็นคู่เสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในทารก อาจเลือกใช้วิธีต่างๆเพื่อหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรค เช่น
    • ไม่มีลูก หรือ ถ้าเคยมีลูกมาแล้วอาจไม่มีลูกอีก
    • ใช้เทคโนโลยีการเจริญพันธุ์ เช่น การใช้วิธีฉีดน้ำเชื้อของผู้บริจาคอสุจิ (Artificial insemination by donor), การทำเด็กหลอดแก้ว (In vitro fertilization : IVF) โดยคัดเลือกตัวอ่อนที่ไม่เป็นโรค ซึ่งใช้การตรวจวินิจฉัยก่อนการฝังตัวเพื่อคัดเลือกตัวอ่อน (Preimplantation genetic diagnosis : PGD), การย้ายตัวอ่อนโดยใช้ตัวอ่อนของผู้อื่น (Embryo transfer of donor gamete)
    • การรับบุตรบุญธรรม
    • เลือกใช้วิธีการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal diagnosis : PND)

การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ในกรณีที่ทราบผลเลือดแล้วว่าเป็นคู่เสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในทารก

ในกรณีนี้คือการทราบผลการตรวจพาหะของทั้งสตรีตั้งครรภ์และสามีแล้ว และพบว่าเป็นคู่เสี่ยงที่ทารกในครรภ์อาจเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรง 1 ใน 3 โรคดังที่กล่าวไปแล้วคือ โรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า-1 (โรคฮีโมโกลบินบาร์ท) หรือ โรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า หรือโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า/อี ซึ่งการให้คำปรึกษาในระยะนี้มีจุดประสงค์หลักๆ 3 ประการ คือ

– เพื่อให้เข้าใจเกี่ยวกับความเสี่ยงต่อการมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงว่ามีมากน้อยเพียงใด : ซึ่งในที่นี้คือร้อยละ 25 ดังที่จะได้กล่าวในรายละเอียดอีกครั้ง

– เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาได้ทราบข้อมูลเกี่ยวกับทางเลือกเพื่อการหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรค : ซึ่งได้กล่าวไปแล้วในหัวข้อข้างต้น และทางเลือกแต่ละวิธีแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับสถานะของผู้รับคำปรึกษาในขณะนั้น ว่าเป็นการให้คำปรึกษาในช่วงก่อนสมรสที่ยังไม่ตั้งครรภ์ หรือเป็นการให้คำปรึกษาในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาตั้งครรภ์แล้ว และพบว่ามีโอกาสที่ทารกในครรภ์อาจเป็นโรคเลือดธาลัสซีเมียรุนแรงได้ ซึ่งในบทความนี้จะเน้นถึงในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาเป็นสตรีตั้งครรภ์แล้วเป็นหลัก ดังนั้นทางเลือกที่มีจะเป็นการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เพื่อให้ทราบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงหรือไม่ ซึ่งในรายละเอียดของวิธีในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดนั้น จะได้กล่าวต่อไป

– เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาสามารถตัดสินใจได้ด้วยตนเองว่าจะเลือกวิธีใดในการหลีกเลี่ยงและป้องกันการมีลูกเป็นโรค : ประเด็นสำคัญในกรณีนี้หมายความถึงการเลือกวิธีการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดที่ผู้รับคำปรึกษาต้องการ และการวางแผนในกรณีที่ผลการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดพบว่าทารกในครรภ์เป็นโรค ว่ามีแนวทางหรือแผนการลำดับต่อไปเป็นอย่างไร (เช่น ยุติการตั้งครรภ์ หรือ ตั้งครรภ์ต่อและเตรียมพร้อมสำหรับทารกที่จะเกิดมา ในกรณีที่ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียที่ไม่ใช่โรคฮีโมโกลบินบาร์ท ที่ไม่สามารถมีชีวิตรอดได้)

ข้อมูลที่ควรให้ในการให้คำปรึกษาแนะนำในระยะนี้ ได้แก่

1. อธิบายเกี่ยวกับพาหะที่เป็นทั้งของสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรส : ซึ่งควรบอกให้แน่ชัดและให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจว่าตนเองเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียชนิดใด (อัลฟ่า-1, เบต้า หรือ ชนิดอี) และเน้นย้ำให้ผู้รับคำปรึกษาจดจำผลการตรวจของตนเอง เนื่องจากสามารถใช้เป็นข้อมูลประจำตัวได้ตลอดชีวิต

2. อธิบายเกี่ยวกับความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกว่า โอกาสเป็นโรคร้อยละ 25 หมายความว่าอย่างไร

ในขั้นตอนนี้มักต้องอาศัยแผนภาพ (ดังภาพที่ 4) เพื่ออธิบายถึงแบบแผนการถ่ายทอดของโรคธาลัสซีเมีย เพื่อไม่ให้ผู้รับคำปรึกษาเกิดความสับสน หรือในบางกรณีอาจใช้อุปกรณ์อื่นๆเพื่อเสริมความเข้าใจของผู้รับคำปรึกษา เช่น อาจให้ตะเกียบเป็นตัวแทนของยีน 2 ข้างโดยระบายข้างที่ผิดปกติเป็นสีแดง ข้างที่ปกติไม่มีสี แล้วแสดงให้เป็นถึงแบบแผนการถ่ายทอด จะทำให้เข้าใจได้ง่ายขึ้นโดยเฉพาะในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาไม่มีพื้นฐานความรู้ในเรื่องนี้มาก่อนเลย

ข้อมูลสำคัญที่จำเป็นต้องให้คือ แม้ว่าทั้งพ่อและแม่จะเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียชนิดที่จับคู่กันแล้วทำให้เกิดโรคในทารกได้ แต่โอกาสที่ลูกจะเป็นโรคธาลัสซีเมียมีเพียงร้อยละ 25 (1 ใน 4) นั่นแปลว่ามีโอกาสถึงร้อยละ 75 (3 ใน 4) ที่จะมีลูกที่ปกติ ซึ่งการให้ข้อมูลเรื่องนี้จะช่วยให้ผู้รับคำปรึกษาคลายความวิตกกังวลลงได้ว่าแท้จริงแล้วโอกาสที่จะได้ลูกปกติมีมากกว่ามีลูกเป็นโรค แม้ว่าถ้ามีลูกที่ไม่เป็นโรคแล้ว ยังมีโอกาส 2 ใน 3 ที่ลูกเป็นพาหะของโรคธาลัสซีเมียเหมือนพ่อหรือแม่ก็ตาม และมีความจำเป็นต้องเน้นอีกครั้งว่าโอกาสร้อยละ 25 นี้ เป็นเรื่องของการตั้งครรภ์ครั้งนี้เท่านั้น ไม่ได้มีความเกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ในครั้งก่อนๆหรือการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปในอนาคต เพราะผู้รับคำปรึกษาจำนวนหนึ่งอาจเกิดความเข้าใจผิดในประเด็นนี้ ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว

3. อธิบายเกี่ยวกับโรคธาลัสซีเมียที่เป็นปัญหาในครอบครัวนั้น

เนื่องจากโรคธาลัสซีเมียรุนแรงมีทั้งหมด 3 ชนิด และแต่ละโรคมีลักษณะและการดำเนินโรคที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงต้องให้ข้อมูลที่จำเพาะสำหรับความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของครอบครัวนั้นๆ ตัวอย่างเช่น

ถ้าเป็นคู่เสี่ยงชนิดเป็นพาหะของธาลัสซีเมียสายอัลฟ่า-1 โอกาสเกิดโรคในทารกคือโรคฮีโมโกลบินบาร์ท ซึ่งลักษณะพยาธิสภาพของโรคถือได้ว่าเป็นโรคธาลัสซีเมียที่มีความรุนแรงมากที่สุด เนื่องจากทารกที่เป็นโรคจะแสดงอาการตั้งแต่อยู่ในครรภ์ คือมีอาการซีดมากจนทำให้หัวใจล้มเหลว มีอาการบวมน้ำ และเสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์ หรือถ้าสามารถรอดชีวิตได้จนถึงอายุครรภ์ครบกำหนด ก็จะเสียชีวิตภายหลังคลอด นอกจากนี้ถ้าทารกในครรภ์เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ท ยังก่อให้เกิดอันตรายต่อสตรีตั้งครรภ์ได้ เช่น ภาวะครรภ์เป็นพิษ ภาวะตกเลือดหลังคลอด ซึ่งถ้ารุนแรงมากสามารถมีอันตรายจนมารดาถึงแก่ชีวิตได้ โดยรวมแล้วการตั้งครรภ์ที่ทารกเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทจึงถือเป็นการตั้งครรภ์ที่สูญเปล่า เพราะทารกไม่สามารถมีชีวิตรอดได้ และยังก่อให้เกิดอันตรายต่อมารดาเองอีกด้วย

ถ้าเป็นคู่เสี่ยงชนิดที่เป็นพาหะของธาลัสซีเมียสายเบต้า หรือ สายอี ซึ่งโอกาสเกิดโรคในทารกคือโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า หรือ ชนิดเบต้า/อี ลักษณะของสองโรคนี้จะแตกต่างจากโรคฮีโมโกลบินบาร์ท กล่าวคือ ขณะอยู่ในครรภ์ทารกจะไม่มีอาการใดๆและเป็นปกติทุกประการ และไม่มีผลเสียใดๆต่อสตรีตั้งครรภ์ แต่ทารกจะเริ่มแสดงอาการของโรคเมื่อคลอดออกมาแล้วและมีอายุประมาณ 6 เดือน เช่น ซีด เจริญเติบโตช้า ตับม้ามโต ต้องการการเติมเลือดตลอดชีวิต อายุขัยโดยรวมสั้นกว่าปกติ ซึ่งการทำนายระดับความรุนแรงของโรคในกลุ่มนี้อาจบอกไม่ได้แน่ชัด เพราะต้องอาศัยการตรวจละเอียดในระดับยีน โดยเฉพาะยีนของสายเบต้า ว่ามีความผิดปกติมากน้อยเพียงใด ซึ่งในทางปฏิบัติของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ยังไม่ได้มีการตรวจเป็นกิจวัตรในทุกราย แต่กำลังวางแผนที่จะเริ่มต้นทำการตรวจ เพื่อให้ได้ข้อมูลที่เป็นประโยชน์แก่ผู้รับคำปรึกษามากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ อย่างไรก็ตามโดยหลักการแล้วพบว่าส่วนใหญ่ของประชากรไทยมักมีความผิดปกติของยีนที่ค่อนข้างรุนแรง (ที่เรียกว่าอยู่ในกลุ่ม β0) ดังนั้นอาการของโรคมักมีความรุนแรงมากดังที่ได้กล่าวไปแล้ว อย่างไรก็ตามในทารกกลุ่มนี้ถ้าสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสได้ทราบข้อมูลเกี่ยวกับการดำเนินโรคที่ถูกต้องและเข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่ยังมีความต้องการที่จะตั้งครรภ์ต่อไป แม้ทราบว่าทารกในครรภ์เป็นโรค ก็สามารถทำได้เพราะทารกสามารถรอดชีวิตและการตั้งครรภ์ดำเนินไปได้ตามปกติ ซึ่งตรงข้ามกับทารกที่เป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทดังที่ได้กล่าวไปแล้ว

4. อธิบายเกี่ยวกับทางเลือกในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal diagnosis : PND) ขั้นตอนการทำ ข้อจำกัด และความเสี่ยงของการตรวจด้วยวิธีต่างๆ

การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis, PND) ในกรณีสงสัยว่าทารกในครรภ์อาจเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงนั้น มีหลักการคือเป็นการนำเลือดของทารกมาตรวจหาชนิดและปริมาณของฮีโมโกลบินเพื่อใช้ในการวินิจฉัย หรืออาจใช้เป็นการนำเซลล์ของทารกที่มีอยู่ในชิ้นเนื้อรกหรือในน้ำคร่ำมาตรวจในระดับดีเอ็นเอ (ยีน) เพื่อหาว่ามียีนที่ผิดปกติและก่อให้เกิดโรคธาลัสซีเมียหรือไม่

ในปัจจุบันการวินิจฉัยก่อนคลอดในกรณีสงสัยว่าทารกในครรภ์อาจเป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงดาวน์ซินโดรม สามารถทำได้ทั้งหมด 3 วิธี (แต่ในทางปฏิบัติของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่จะใช้เพียง 2 วิธีหลักๆ คือ การเจาะเลือดสายสะดือทารกและการตัดชิ้นเนื้อรก) และในแต่ละวิธีมีรายละเอียดและช่วงอายุครรภ์ที่แตกต่างกันไป ได้แก่

1. การเจาะเลือดสายสะดือทารก (Cordocentesis)

เป็นวิธีการวินิจฉัยก่อนคลอดโดยนำเลือดจากสายสะดือทารกประมาณ 0.5 ซีซีมาตรวจโครโมโซม ซึ่งโดยทั่วไปแล้วยังเป็นวิธีที่ใช้ในสตรีตั้งครรภ์ส่วนใหญ่ที่เป็นคู่เสี่ยง เนื่องจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการด้วยวิธีนี้ ทำได้ง่าย ไม่ยุ่งยาก ได้ผลรวดเร็วและแม่นยำ โดยเฉพาะกรณีที่ต้องการทราบผลเร่งด่วน เช่น สงสัยว่าทารกในครรภ์อาจเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ท เป็นต้น เพราะเป็นการตรวจจากเลือดสายสะดือทารกโดยตรง และนำไปเข้าเครื่องตรวจหาชนิดและปริมาณของฮีโมโกลบินของทารก (Hemoglobin typing) อย่างไรก็ตามโดยขั้นตอนการทำถือว่าค่อนข้างยากและต้องใช้ผู้เชี่ยวชาญและมีประสบการณ์พอสมควร นอกจากนี้โดยทฤษฎีแล้วมีโอกาสแท้งจากการเจาะสูงกว่าวิธีอื่น คือ ประมาณ 1.4%(4) โดยทั่วไปแล้วการเจาะเลือดสายสะดือทารกจะทำในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 18-22 สัปดาห์ หลังจากได้มีการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อยืนยันอายุครรภ์และหาความพิการแต่กำเนิดที่อาจพบได้แล้ว จึงหาตำแหน่งสายสะดือที่เหมาะสม ปกติแล้วในตำรามักแนะนำว่าควรเจาะที่ตำแหน่งสายสะดือที่เกาะที่รก (Placental cord insertion) (ดังภาพที่ 5) แต่จากประสบการณ์ของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ คิดว่าตำแหน่งที่เหมาะสมที่สุดต่อการเจาะคือตำแหน่งที่สามารถเข้าถึงได้ง่าย โดยไม่ต้องคำนึงว่าเป็นส่วนของสายสะดือที่เกาะที่รกหรือเป็นสายสะดือที่อยู่อย่างอิสระ (Free loop) ก่อนทำการเจาะจะมีการฉีดยาชาบริเวณหน้าท้องมารดาในตำแหน่งที่เจาะ จากนั้นจึงใช้เข็มเจาะน้ำไขสันหลัง (Spinal needle) เจาะลงไปในสายสะดือ โดยพยายามหลีกเลี่ยงการเจาะในเส้นเลือดแดง (Umbilical arteries) เนื่องจากอาจทำให้เกิดการหดรัดตัวของเส้นเลือดและทำให้มีการเต้นของหัวใจทารกที่ช้าลงได้ (Vasospasm and fetal bradycardia) เมื่อเข็มผ่านเข้าไปในส่วนของเส้นเลือดดำของสายสะดือแล้ว (Umbilical vein) จึงทำการดูดเลือดทารกประมาณ 0.5 ซีซี หลังทำการเจาะเลือดสายสะดือแล้ว ให้สตรีตั้งครรภ์นอนพักสังเกตอาการประมาณ 20 นาที ถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆจึงให้กลับบ้านได้ และนัดมาฟังผลในอีก 2 สัปดาห์ถัดมา สำหรับภาวะแทรกซ้อนของการเจาะเลือดสายสะดือทารกนอกเหนือไปจากโอกาสเกิดการแท้งได้แล้วนั้น ได้แก่ การมีเลือดออกที่ตำแหน่งของสายสะดือที่โดนเจาะหรือกลายเป็นก้อนเลือดที่บริเวณดังกล่าว (Cord hematoma), Feto-maternal hemorrhage, หรือการที่มีหัวใจทารกเต้นช้า (Fetal bradycardia) อย่างไรก็ตามภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวนี้มักเกิดขึ้นเพียงชั่วคราวและสามารถหายไปเองได้โดยไม่ต้องการการรักษาใดๆ

ภาพที่ 5 แสดงการเจาะเลือดจากสายสะดือทารก (Cordocentesis) ที่มา: Prenatal diagnosis and fetal therapy. In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2010. p. 287-308.

2. การตัดชิ้นเนื้อรก (Chorionic Villous Sampling, CVS)

สามารถทำได้ในช่วงอายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ ดังนั้นมักเป็นวิธีที่เลือกใช้ในกรณีสตรีตั้งครรภ์มารับการฝากครรภ์ค่อนข้างเร็วตั้งแต่ช่วงไตรมาสแรก เพราะเมื่อได้รับผลการตรวจคัดกรองเรื่องพาหะของธาลัสซีเมียอายุครรภ์ยังไม่มากเกินกว่า 14 สัปดาห์ ซึ่งขั้นตอนการทำ CVS นั้นสามารถทำได้ทั้งเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา หรือ ใช้เครื่องมือเข้าไปคีบบางส่วนของเนื้อรกผ่านทางช่องคลอดและปากมดลูก แต่สำหรับที่โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ส่วนมากมักทำผ่านทางหน้าท้องมารดาโดยเริ่มจากหาตำแหน่งที่เหมาะสมสำหรับการเจาะ ฉีดยาชาบริเวณนั้น จากนั้นใช้เข็มชนิดที่ใช้เจาะน้ำไขสันหลัง เจาะผ่านหน้าท้องมารดาไปยังตำแหน่งรก โดยไม่ให้เจาะผ่านถุงน้ำคร่ำและไม่โดนตัวทารกในครรภ์ ต่อกระบอกฉีดยาซึ่งมีน้ำเกลืออยู่ภายในเล็กน้อย ประมาณ 1-2 ซีซี เข้ากับเข็ม ดึงกระบอกฉีดยาให้เกิดเป็นแรงดันสูญญากาศภายใน จากนั้นจึงทำการขยับเข็มขึ้นลง 2-3 ครั้งเพื่อให้เนื้อเยื่อของรกส่วนที่จะนำมาตรวจหลุดออกจากรกโดยรอบ แล้วจึงดึงเข็มและกระบอกฉีดยาออกพร้อมกัน โดยยังรักษาให้เกิดแรงดันสูญญากาศภายในตลอดเวลา จะพบว่าได้ชิ้นส่วนของเนื้อรกติดมาในกระบอกฉีดยาด้วย

เมื่อได้ชิ้นส่วนของเนื้อรกแล้ว จะทำการคัดแยกส่วนของเลือดแม่ที่อาจปะปนกับส่วนของเนื้อรกออก แล้วส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อทำการเพาะเลี้ยงเซลล์และตรวจจำนวนโครโมโซมต่อไป ซึ่งใช้เวลาประมาณ 2-3 สัปดาห์ การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดโดยวิธีนี้ มีโอกาสเสี่ยงของการแท้งที่อาจเกิดจากการเจาะประมาณ 1% และมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่นๆเช่น การรั่วของน้ำคร่ำ หรือ การติดเชื้อจากการเจาะ ประมาณ 0.5%(4) และไม่ว่าจะทำโดยการเจาะผ่านทางหน้าท้องมารดา หรือใช้เครื่องมือผ่านทางช่องคลอด อัตราการแท้งจากการเจาะไม่แตกต่างกัน ในอดีตเชื่อว่าการตรวจโดยวิธี CVS นี้อาจทำให้เกิดความพิการของทารกในครรภ์ โดยมีการขาดหายไปของแขนขา (Limb reduction defect) แต่จากหลักฐานทางการแพทย์ในภายหลังพบว่าถ้าทำ CVS หลังจากอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ไปแล้วจะไม่พบปัญหานี้แต่อย่างใด อย่างไรก็ตามอาจมีบางภาวะที่ถือว่าไม่เหมาะสมกับการทำ CVS (Relative contraindication) เช่น สตรีตั้งครรภ์มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, มีการอักเสบติดเชื้อที่อวัยวะสืบพันธุ์ที่ยังรักษาไม่หาย, ตำแหน่งของมดลูกที่คว่ำไปทางด้านหน้าหรือด้านหลังอย่างมาก หรือทารกในครรภ์อยู่ในท่าที่ไม่เหมาะสมและทำให้ไม่สามารถเข้าถึงบริเวณรกได้อย่างปลอดภัย เป็นต้น

ข้อดีของการตรวจวินิจฉัยด้วยวิธีนี้คือสามารถทำได้ตั้งแต่ช่วงไตรมาสแรก และทราบผลได้เลยในอีกประมาณ 2-3 สัปดาห์ ซึ่งถ้าผลพบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงและสตรีตั้งครรภ์ตัดสินใจที่จะยุติการตั้งครรภ์ ก็สามารถทำได้ตั้งแต่อายุครรภ์ยังไม่มากนัก ซึ่งทำให้ภาวะแทรกซ้อนโดยรวมน้อยกว่า และผลกระทบทางด้านจิตใจต่อสตรีตั้งครรภ์มีน้อยกว่า

3. การเจาะน้ำคร่ำ (Amniocentesis)

เป็นอีกวิธีหนึ่งที่สามารถใช้ได้ในการตรวจหาโรคธาลัสซีเมียของทารกในครรภ์ (แม้ว่าจะไม่เป็นที่นิยมนักในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ เพราะอาจมีปัญหาเรื่องการปนเปื้อนของเซลล์มารดาและทำให้ผลคลาดเคลื่อนได้) ปกติแล้วจะกระทำในช่วงอายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ (อย่างช้าที่สุดไม่ควรเกิน 20 สัปดาห์) โดยหลักการจะคล้ายกับการตรวจด้วยวิธีตัดชิ้นเนื้อรก เพราะเป็นการตรวจในระดับดีเอ็นเอ (ยีน) ซึ่งวิธีการทำจะเริ่มจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อวัดสัดส่วนของทารก และค้นหาความพิการแต่กำเนิดที่อาจพบได้ จากนั้นจึงเลือกตำแหน่งของการเจาะน้ำคร่ำให้เป็นบริเวณที่เป็นน้ำคร่ำล้วนๆโดยไม่มีส่วนของทารกมาขัดขวาง และพยายามเลือกตำแหน่งการแทงเข็มไม่ให้ผ่านรก (ถ้าสามารถหลีกเลี่ยงได้) จากนั้นจึงทำการเจาะโดยใช้เทคนิคปราศจากเชื้อ โดยใช้เข็มชนิดเดียวกับที่ใช้เจาะน้ำไขสันหลัง (Spinal needle) เบอร์ 20-22G เจาะผ่านทางหน้าท้องมารดาโดยมองเห็นแนวเข็มที่เจาะอยู่ตลอดเวลาผ่านการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ขั้นแรกให้ดูดน้ำคร่ำทิ้งประมาณ 2 ซีซี เพื่อลดการปนเปื้อนกับเซลล์ของมารดา จากนั้นจึงดูดน้ำคร่ำออกมาเป็นจำนวน 8 ซีซี ทั้งหมด 2 กระบอกฉีดยาเพื่อส่งตรวจโครโมโซม (รวมปริมาณน้ำคร่ำทั้งหมดที่ส่งตรวจเป็น 16 ซีซี) (ดังภาพที่ 6) หลังการเจาะให้สตรีตั้งครรภ์นอนพักประมาณ 20 นาทีและถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆจึงให้กลับบ้านได้ และควรงดการทำงานหนักหรือยกของหนัก และงดการมีเพศสัมพันธ์ประมาณ 7 วัน

ภาพที่ 6 แสดงการเจาะน้ำคร่ำของทารกในครรภ์ (Amniocentesis) (ที่มา: Prenatal diagnosis and fetal therapy. In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2010. p. 287-308. )

การเจาะน้ำคร่ำในช่วง 16-18 สัปดาห์มีภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ และต้องชี้แจงให้สตรีตั้งครรภ์รับทราบไว้ล่วงหน้า ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญคือโอกาสการแท้งจากการเจาะซึ่งความเสี่ยงที่ทราบกันมาคือ 0.5% แต่จากการศึกษาล่าสุด พบว่าแท้จริงแล้วโอกาสแท้งจากการเจาะ น้ำคร่ำน่าจะน้อยกว่านั้น คือประมาณ 0.06% เท่านั้น ดังนั้นคำแนะนำขององกรค์ทางสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยาของอเมริกา ได้สรุปว่าโอกาสแท้งจากการเจาะน้ำคร่ำในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ประมาณ 1 ใน 300 ถึง 1 ใน 500 นอกจากนี้การเจาะน้ำคร่ำยังอาจมีภาวะแทรกซ้อนอื่นๆเกิดขึ้นได้เช่น มีเลือดออกทางช่องคลอดได้เล็กน้อยเป็นช่วงสั้นๆ และอาจมีน้ำคร่ำรั่วได้ แต่โอกาสเกิดประมาณ 1-2% ส่วนการเกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกและถุงน้ำคร่ำ (Chorioamnionits) พบได้น้อยกว่า 0.1%(4)

ดังนั้นอาจกล่าวโดยสรุปคือ ถ้าผลการตรวจคัดกรองจัดว่าเป็นคู่เสี่ยง ขั้นตอนต่อไปที่แนะนำให้ปฏิบัติคือการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เพื่อให้ทราบแน่ชัดว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงหรือไม่ โดยจะเลือกวิธีการใดระหว่างการเจาะเลือดสายสะดือทารก การตัดชิ้นเนื้อรก หรือการเจาะน้ำคร่ำ ควรดูปัจจัยแวดล้อมประกอบ เช่น อายุครรภ์ในขณะนั้น และความพร้อมของห้องปฏิบัติการ หรือความชำนาญของผู้ทำการตรวจ เป็นต้น

การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์หลังทราบผลการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด

ในกรณีเช่นนี้ถือว่าเป็นเรื่องที่ค่อนข้างมีผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์ สามี และอาจส่งผลถึงครอบครัวของทั้งสองฝ่ายด้วย ดังนั้นถือเป็นประเด็นที่กระทบกระเทือนจิตใจเป็นอย่างมาก และผู้ให้คำปรึกษาต้องมีความพร้อมทั้งในด้านข้อมูลและการช่วยเหลือประคับประคองจิตใจของผู้รับคำปรึกษา

ซึ่งโดยทั่วไปแล้วตามระบบของทางหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก ของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ หากผลการวินิจฉัยก่อนคลอดพบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง จะมีการโทรศัพท์ติดต่อสตรีตั้งครรภ์เพื่อตามให้มาพบแพทย์ก่อนเวลานัด แต่จะยังไม่มีการแจ้งผลการตรวจทางโทรศัพท์ ดังนั้นแท้จริงแล้วสตรีตั้งครรภ์จึงอาจพอคาดเดาได้คร่าวๆว่าผลการวินิจฉัยก่อนคลอดมีความผิดปกติบางอย่าง จึงต้องรีบมาพบแพทย์ก่อนเวลาเมื่อมาพบแพทย์จึงมีความวิตกกังวลอยู่แล้วในระดับหนึ่ง ดังนั้นเมื่อจะเริ่มให้การปรึกษาและแจ้งผล ควรหาสถานที่ที่ค่อนข้างมีความเป็นส่วนตัว แจ้งผลทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสพร้อมกัน และเมื่อประเมินว่าทั้งสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมีความพร้อมแล้ว จึงให้ข้อมูลเกี่ยวกับผลการตรวจไปตามข้อเท็จจริง จากนั้นจึงเว้นระยะซักครู่เพื่อให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสได้ตั้งสติ หรือในบางกรณีอาจพบว่าผู้รับคำปรึกษาร้องไห้หรือมีความโศกเศร้าเสียใจค่อนข้างมาก ผู้ให้คำปรึกษาอาจทิ้งช่วงเวลาสักพักหรืออาจให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสอยู่กันตามลำพังซักระยะ จนกว่าจะพร้อมสำหรับการรับฟังข้อมูลและทางเลือกในการตัดสินใจต่อไป โดยในทางปฏิบัติคำถามที่จะตามมาเสมอในกรณีทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงคือสาเหตุที่เกิดเป็นความผิดของพ่อหรือแม่ใช่หรือไม่ ซึ่งในกรณีนี้ผู้ให้คำปรึกษาต้องให้ข้อมูลและคำยืนยันแก่สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสไปว่าไม่ใช่ความผิดของฝ่ายใดทั้งสิ้น แต่เป็นความผิดปกติที่เกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติ และไม่มีผู้ใดสามารถป้องกันได้ เนื่องจากผู้รับคำปรึกษาจำนวนมากจะโทษตัวเองให้ ซึ่งผู้ให้คำปรึกษาต้องพยายามไม่ให้สตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสรู้สึกผิดเช่นนี้

นอกจากการให้คำแนะนำในช่วงนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจถึงผลการตรวจแล้ว ยังต้องการให้ผู้รับคำปรึกษาทราบทางเลือกที่มีในกรณีที่ทารกในครรภ์เป็นโรค และเน้นประเด็นที่ความเสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในลูกยังคงอยู่ทุกครั้งที่ตั้งครรภ์ (ยกเว้นเปลี่ยนคู่สมรส) ซึ่งแม้ว่าการตรวจคัดกรองหาพาหะไม่มีความจำเป็นต้องทำซ้ำ แต่การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดมีความจำเป็นต้องทำทุกครั้งของการตั้งครรภ์

ข้อมูลที่ควรให้ในการให้คำปรึกษาแนะนำในระยะนี้ ได้แก่

1. อธิบายผลการตรวจ : ในกรณีที่ทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ควรให้ข้อมูลอย่างละเอียดว่าทารกเป็นโรคชนิดใด (โรคฮีโมโกลบินบาร์ท หรือ โรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า หรือ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า/อี) ส่วนในกรณีที่ทารกเป็นพาหะของโรค ก็ควรให้ข้อมูลเช่นกันว่าเป็นพาหะชนิดใด (ชนิดอัลฟ่า-1 ชนิดเบต้า หรือชนิดอี) เพราะจะเป็นข้อมูลที่ติดตัวทารกไปได้ตลอดชีวิต ส่วนกรณีที่ทารกปกติ สามารถให้ความมั่นใจได้ว่าทารกไม่เป็นโรคและไม่เป็นพาหะธาลัสซีเมียที่จะถ่ายทอดไปสู่รุ่นต่อไปได้

2. กรณีที่ทารกเป็นโรคควรอธิบายเกี่ยวกับรายละเอียดของโรค ไม่ว่าจะเป็นลักษณะการดำเนินโรค วิธีการรักษาของโรคธาลัสซีเมียชนิดนั้นๆ เพราะโรคในกลุ่มสายอัลฟ่า-1 (โรคฮีโมโกลบินบาร์ท) และโรคในกลุ่มสายเบต้า หรือ เบต้า/อี จะมีลักษณะการดำเนินโรคและพยากรณ์โรคที่แตกต่างกันอย่างชัดเจน ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ซึ่งในกรณีที่ทารกเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ทนั้น พยากรณ์โรคจะแย่ที่สุด ทารกไม่สามารถมีชีวิตรอดได้และในปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษา แต่สำหรับในโรคกลุ่มเบต้าหรือเบต้า/อีนั้นการรักษาให้หายขาดอาจทำได้โดยการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอด ซึ่งแม้ว่าจะเป็นการรักษาที่สามารถทำได้ในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมสูงเท่านั้น และยังมีข้อจำกัดอยู่มาก นอกจากไม่ว่าจะเป็นปัญหาเรื่องการหาผู้บริจาคที่ไขกระดูกสามารถเข้ากันได้กับผู้ป่วย และภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาที่รุนแรงจนอาจเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตของผู้ป่วยได้ แต่ในฐานะของผู้ให้คำปรึกษาควรต้องให้ข้อมูลรอบด้านเพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจอย่างถ่องแท้และนำไปสู่การตัดสินใจที่เหมาะสมที่สุดสำหรับผู้รับคำปรึกษาและครอบครัวได้

3. อธิบายเกี่ยวกับทางเลือกต่างๆในกรณีที่ทารกในครรภ์เป็นโรค

สำหรับทางเลือกสำหรับผู้รับคำปรึกษาในกรณีทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง มี 2 ประการ ได้แก่

1. ยุติการตั้งครรภ์

เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าเด็กที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงนั้น ในบางกรณีอาจทำให้เสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์รวมถึงส่งผลให้มีภาวะแทรกซ้อนที่อันตรายต่อมารดาได้ด้วย เช่น ทารกเป็นโรคฮีโมโกลบินบาร์ท หรือถ้าเป็นโรคในสายเบต้า หรือ เบต้า/อี ก็ยังเป็นโรคที่ก่อให้เกิดความทุพพลภาพที่ค่อนข้างมากไปตลอดชีวิตของผู้ป่วยและครอบครัว ซึ่งทำให้ผู้ป่วยโรคนี้เป็นผู้ที่ต้องการการดูแลอย่างใกล้ชิดตลอดชีวิต จึงจะสามารถทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยกลุ่มนี้ดีที่สุด ดังนั้นสำหรับครอบครัวที่อาจไม่มีความพร้อมในการดูแลอย่างใกล้ชิด การยุติการตั้งครรภ์จึงอาจเป็นทางเลือกหนึ่ง ซึ่งวิธีการยุติการตั้งครรภ์สามารถทำได้โดยการให้ยากระตุ้นให้ปากมดลูกเปิดและมีการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกทำให้ทารกคลอดออกมา โดยขบวนการแล้วถ้าไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆ หลังคลอดแล้วจะให้พักในโรงพยาบาลประมาณ 1 วัน แล้วจึงสามารถกลับบ้านได้ ซึ่งในบางกรณีถ้าทราบผลการวินิจฉัยก่อนคลอดค่อนข้างเร็วตั้งแต่ช่วงอายุครรภ์ยังไม่เกิน 12 สัปดาห์ การยุติการตั้งครรภ์สามารถทำได้ง่ายยิ่งขึ้น เช่น ใช้วิธีการขูดมดลูก หรือ ใช้ยาเป็นแบบผู้ป่วยนอก โดยอาจไม่ต้องนอนโรงพยาบาลได้ หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว ในช่วงนัดดูอาการหลังการแท้งแพทย์ผู้ดูแลควรใส่ใจในประเด็นทางด้านจิตใจของสตรีตั้งครรภ์และครอบครัวด้วย เพราะอาจมีอาการซึมเศร้าเกิดขึ้นได้

2. ตั้งครรภ์ต่อไปตามปกติ

ในบางกรณีสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสตัดสินใจที่จะไม่ยุติการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะในกรณีที่ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า หรือ สายเบต้า/อี ซึ่งในฐานะผู้ให้คำปรึกษาแนะนำต้องมีความมั่นใจว่าผู้รับคำปรึกษาได้รับข้อมูลอย่างถูกต้องชัดเจนและมีความเข้าใจในพยาธิสภาพของโรคธาลัสซีเมียอย่างถ่องแท้ และอาจมีการวางแผนร่วมกันกับกุมารแพทย์ในเรื่องของการเตรียมความพร้อม โดยเฉพาะในช่วงที่ทารกอายุประมาณ 6 เดือน ซึ่งจะเป็นช่วงที่เริ่มปรากฏอาการของโรคเลือดดังกล่าว ดังนั้นโดยสรุปแล้วในช่วงหลังคลอด ทารกควรได้รับการดูแลจากกุมารแพทย์ผู้เชี่ยวชาญและมีความชำนาญในการดูแลทารกโรคธาลัสซีเมียโดยเฉพาะ และสามารถติดตามอย่างต่อเนื่องได้ต่อไป

4. ให้การประคับประคองทางด้านจิตใจ โดยเฉพาะในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องได้รับการยุติการตั้งครรภ์ เพราะเป็นสิ่งที่กระทบกระเทือนทางจิตใจทั้งสตรีตั้งครรภ์และครอบครัว และสตรีตั้งครรภ์บางรายอาจคิดโทษตนเองว่าเป็นสาเหตุที่ทำให้ลูกต้องเกิดโรคเช่นนี้ และอาจไม่กล้าที่จะตั้งครรภ์อีกต่อไป ดังนั้นประเด็นเรื่องการประคับประคองจิตใจมีความสำคัญเป็นอย่างมาก ซึ่งในฐานะผู้ให้คำปรึกษาต้องให้กำลังใจ และมีความเห็นอกเห็นใจแก่สตรีตั้งครรภ์และครอบครัวเพื่อให้ผ่านพ้นภาวะในช่วงนี้ไปให้ได้

การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์หลังยุติการตั้งครรภ์

การให้คำปรึกษาแนะนำในระยะนี้ อาจถือเป็นขั้นตอนสุดท้ายของการควบคุมและป้องกันโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในช่วงก่อนคลอด โดยเป็นกรณีที่ทารกในครรภ์เป็นโรคและสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสตัดสินใจที่จะยุติการตั้งครรภ์ ดังนั้นประเด็นสำคัญจะเป็นการอธิบายสรุปเกี่ยวกับกระบวนการทั้งหมดที่ผ่านมา ตั้งแต่การตรวจคัดกรองพาหะ การวินิจฉัยก่อนคลอด และการยุติการตั้งครรภ์เนื่องจากทารกเป็นโรค ซึ่งนอกจากการประคับประคองด้านจิตใจแล้ว การให้คำปรึกษาในระยะนี้ควรมีการให้ข้อมูลเกี่ยวกับทางเลือกในกรณีที่จะตั้งครรภ์ครั้งต่อไปอีกครั้ง ซึ่งเนื้อความจะคล้ายกับการให้คำปรึกษาในกรณีที่คู่สมรสมารับการปรึกษาก่อนการตั้งครรภ์และทราบว่าตนเองเป็นคู่เสี่ยงแต่อาจต้องพิจารณาดูจังหวะ เวลา และความพร้อมของผู้รับคำปรึกษาด้วยว่าได้มีการวางแผนถึงการตั้งครรภ์ครั้งหน้าหรือไม่ เพราะในบางกรณีผู้รับคำปรึกษายังมีความเศร้าโศกเสียใจจากการที่ต้องยุติการตั้งครรภ์ในครั้งนี้ ซึ่งอาจยังเป็นจังหวะเวลาที่ไม่เหมาะสมในการให้คำปรึกษาในประเด็นดังกล่าว

ปัญหาที่พบได้บ่อยในการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์

ปัญหาที่พบได้ทั่วไปในปัจจุบันมักคล้ายๆกันไม่ว่าในโรงพยาบาลหรือสถานพยาบาลแห่งใด ได้แก่

1. มีเวลาน้อยเกินไป : เนื่องจากถ้าต้องการให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจอย่างถ่องแท้จริงๆ เป็นเรื่องที่ต้องใช้เวลาในการอธิบาย โดยเฉพาะในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาไม่มีพื้นความรู้ในเรื่องโรคธาลัสซีเมียมาก่อนเลย แต่ในทางปฏิบัติอาจต้องมีการให้คำปรึกษาเป็นกลุ่ม หรือไม่มีเวลามากพอในการอธิบายให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจอย่างถ่องแท้ได้

2. ผู้ให้คำปรึกษาไม่รู้เรื่องจริง ซึ่งส่งผลให้ไม่สามารถถ่ายทอดหรืออธิบายเป็นคำพูดที่เข้าใจง่ายเพื่อให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจได้ หรือบางครั้งผู้ให้คำปรึกษามีความรู้ แต่ขาดทักษะในการถ่ายทอดความรู้ ทำให้ผู้รับคำปรึกษาไม่เข้าใจได้เช่นกัน

3. ระบบการบริหารจัดการโดยรวมไม่ดีพอ ทำให้อาจมีสตรีตั้งครรภ์บางส่วนที่ไม่ได้รับการให้คำปรึกษาแนะนำตั้งแต่ก่อนการเจาะเลือดหาพาหะ ทำให้เมื่อผลการตรวจออกมา เป็นเรื่องยุ่งยากในการทำให้สตรีตั้งครรภ์เข้าใจถึงความสำคัญและผลการตรวจดังกล่าว

4. ไม่มีระบบเครือข่ายการส่งต่อที่ดีพอ ทำให้ไม่สามารถให้ข้อมูลแก่ผู้รับคำปรึกษาได้อย่างเต็มที่ในกรณีที่สถานพยาบาลดังกล่าวไม่สามารถตรวจต่อเพิ่มเติมได้ หรือแม้แต่การส่งต่อข้อมูลภายในโรงพยาบาลเดียวกันก็ตาม อาจก่อให้เกิดปัญหาทางการสื่อสารได้ ถ้าระบบการเชื่อมโยงระหว่างหน่วยงานไม่ดีพอ

จากประสบการณ์จริงในการให้คำปรึกษาแนะนำของทีมงานหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารก มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ ยังพบปัญหาเพิ่มเติมในขั้นตอนต่างๆของการให้คำปรึกษาแนะนำ ซึ่งบางปัญหาอาจเป็นเรื่องที่คาดไม่ถึง ตัวอย่างเช่น

1. ในช่วงการให้ข้อมูลเกี่ยวกับอัตราเสี่ยง

a. พื้นฐานไม่พร้อมทั้งผู้ให้และผู้รับคำปรึกษา

b. เป็นเรื่องที่ยากในการอธิบายให้เข้าใจถ้า(ทั้งผู้ให้คำปรึกษาและผู้รับคำปรึกษา)ไม่ใส่ใจจริง

c. หลังอธิบายแล้วไม่ได้ตรวจสอบความเข้าใจของผู้รับคำปรึกษา ทำให้มีหลายประเด็นที่ก่อเกิดความเข้าใจผิด (ซึ่งในบางครั้งผู้ให้คำปรึกษาอาจคาดไม่ถึง) เช่น โอกาสเป็นโรคร้อยละ 25 แปลว่าเป็นไม่มาก อาการไม่หนักใช่หรือไม่?, เพศของทารกมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคหรือไม่?, เกิดจากสายพันธุ์ในตระกูลไม่ดีใช่หรือไม่? หรือบางครั้งพบปัญหาว่าสามีไม่มาด้วยจะทำอย่างไรต่อไปดี เป็นต้น

2. การให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค

a. จริงหรือไม่ที่ถ้าผู้ให้คำปรึกษาไม่ใช่แพทย์ การให้ข้อมูลอาจไม่ครบถ้วน

b. บางครั้งมีข้อมูลใหม่ๆเกิดขึ้น แต่ผู้ให้คำปรึกษาไม่ได้ติดตามโดยเฉพาะวิธีการรักษาใหม่ๆในปัจจุบัน

3. การให้ข้อมูลเกี่ยวกับทางเลือกเพื่อหลีกเลี่ยงการมีลูกเป็นโรค

a. ส่วนมากการให้คำปรึกษามักเกิดขึ้นในกรณีที่สตรีดังกล่าวตั้งครรภ์แล้ว ดังนั้นจึงถือว่ามีทางเลือกค่อนข้างน้อย คือ มีเพียงการตัดสินใจว่าจะทำหรือไม่ทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด

b. บางครั้งสตรีตั้งครรภ์ไม่มีทางเลือกเลย เนื่องจากอายุครรภ์มากเกินกว่าช่วงที่จะทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดได้ เพราะไม่มีทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์ในกรณีดังกล่าวแล้ว

c. ในแง่การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด : ยังไม่สามารถทำได้ในทุกโรงพยาบาล ทำให้ต้องมีการส่งตัวผู้ป่วยไปในโรงพยาบาลอื่น ซึ่งอาจเกิดคำถามตามมาว่าในความเป็นจริงควรต้องทำได้ในทุกโรงพยาบาลจริงหรือไม่? มีความคุ้มค่าหรือไม่ถ้าต้องทำการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดให้ได้ในทุกโรงพยาบาล?, การตรวจมีหลายวิธี และจำเป็นต้องแนะนำทุกวิธีที่มีอยู่หรือไม่?

d. การยุติการตั้งครรภ์ : ยังเป็นเรื่องที่เป็นประเด็นที่ลำบากใจอยู่เสมอในทางจริยธรรม โดยเฉพาะในกรณีที่ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า หรือ เบต้า/อี ที่ไม่ได้แสดงอาการใดๆระหว่างอยู่ในครรภ์ และแท้จริงแล้วยังไม่สามารถบอกความรุนแรงของโรคได้เป็นที่แน่ชัดนัก เพราะยังไม่ได้มีการตรวจในระดับยีนเป็นกิจวัตรในทุกราย

นอกจากนี้ยังมีปัญหาหรือประเด็นที่ต้องขบคิดในเรื่องของการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ในกรณีโรคธาลัสซีเมียอีกหลายประเด็น ซึ่งควรนำไปสู่การปรับปรุงระบบการให้คำปรึกษาแนะนำในประเทศไทยที่ดีกว่าที่เป็นอยู่ในปัจจุบันต่อไป เช่น มีการให้บริการด้านนี้อยู่แต่ไม่มีการประเมินที่ชัดเจนว่าประสิทธิภาพเป็นอย่างไร, ประเด็นด้านการดูแลด้วยหัวใจของความเป็นมนุษย์, รูปแบบที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการให้คำปรึกษาแนะนำในประเทศไทย, ข้อมูลที่จะนำไปให้คำปรึกษาโดยเฉพาะกลุ่มโรคที่มีอาการทางคลินิกหลากหลาย เช่น โรคธาลัสซีเมียชนิด เบต้า/อี ซึ่งยังต้องการข้อมูลและหลักฐานการศึกษาทางการแพทย์ต่อไป เป็นต้น

สรุป

กล่าวโดยสรุปแล้วการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์เกี่ยวกับโรคธาลัสซีเมียรุนแรงของทารกในครรภ์นั้น ครอบคลุมตั้งแต่การให้คำปรึกษาตั้งแต่คู่สมรสมาฝากครรภ์ครั้งแรก และให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรคธาลัสซีเมียรุนแรงอย่างคร่าวๆในกรณีที่ผู้รับคำปรึกษาไม่เคยรู้จักโรคนี้มาก่อน จากนั้นจึงให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวิธีการตรวจคัดกรองเพื่อค้นหาพาหะ ซึ่งประเด็นที่สำคัญคือทำให้ผู้รับคำปรึกษาเข้าใจถึงความแตกต่างระหว่างการเป็นพาหะและการเป็นโรคว่าแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง เพื่อให้มีความเข้าใจอย่างถ่องแท้และไม่ก่อให้เกิดความเข้าใจที่ผิดหรือทำให้เกิดความวิตกกังวลมากขึ้น จากนั้นจึงนำไปสู่การให้คำปรึกษาแนะนำเกี่ยวกับวิธีการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดในกรณีที่ผลการตรวจจัดว่าเป็นคู่เสี่ยงของการเกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรงในทารก และรวมไปถึงทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์หรือการตั้งครรภ์ต่อในกรณีที่ผลการวินิจฉัยพบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงอีกด้วย จะเห็นได้ว่าการให้คำปรึกษาแนะนำเรื่องโรคธาลัสซีเมียรุนแรงนั้นมีขอบเขตกว้างและในบางกรณีเป็นเรื่องที่ละเอียดอ่อนและอาจมีผลกระทบต่อจิตใจและความวิตกกังวลต่อผู้รับคำปรึกษาได้มาก ดังนั้นผู้ให้คำปรึกษาที่ดีนอกจากจะต้องมีความแม่นยำและรู้จริงแล้วยังต้องมีทักษะในการช่วยประคับประคองจิตใจของผู้รับคำปรึกษาอีกด้วย

References

(1) Fraser FC. Genetic counseling. Am J Hum Genet 1974 Sep;26(5):636-59.

(2) จินตนา ศิรินาวิน, ชนินทร์ ลิ่มวงศ์. การให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์สำหรับธาลัสซีเมีย. In: จินตนา ศิรินาวิน, ชนินทร์ ลิ่มวงศ์, พรพิมล เรืองวุฒิเลิศ, เสถียร สุขพณิชนันท์, วันชัย วนะชิวนาวิน, วรวรรณ ตันไพจิตร, editors. ความรู้พื้นฐานธาลัสซีเมีย เพื่อการป้องกันและควบคุมโรค. 1 ed. กรุงเทพ: หมอชาวบ้าน; 2010. p. 111-52.

(3) หลักในการให้คำแนะนำปรึกษาทางพันธุศาสตร์. In: จินตนา ศิรินาวิน, ชนินทร์ ลิ่มวงศ์, editors. ทักษะในการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์.กรุงเทพมหานคร: หมอชาวบ้าน; 2547. p. 36-7.

(4) Prenatal diagnosis and fetal therapy. In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2010. p. 287-308.

Read More

Intrauterine treatment for severe thalassemia

การรักษาทารกในครรภ์ที่มีปัญหาโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง
(Intrauterine treatment for severe thalassemia fetuses)

เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ


            ดังที่ทราบกันดีแล้วว่า โรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง ที่มีความจำเป็นต้องได้รับการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดมีทั้งหมด 3 โรค ได้แก่ ธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า (Homozygous alpha thalassemia-1 หรือ Hemoglobin Bart’s hydrops fetalis), ธาลัสซีเมียชนิดสายเบต้า (Homozygous beta-thalassemia) และ โรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้าอี (Beta-thalassemia / Hemoglobin E disease) ซึ่งแนวทางการดูแลรักษาสำหรับประเทศไทยในปัจจุบันเมื่อตรวจพบว่าทารกในครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง 3 โรคดังกล่าวนี้ คือการให้ทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์ได้ เนื่องจากยังไม่มีแนวทางของการรักษาทารกที่เป็นโรคในขณะที่อยู่ในครรภ์ แต่ในความเป็นจริงแล้ว มีผู้ทำการศึกษาและทดลองเกี่ยวกับวิธีการรักษาโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยเช่นกัน ซึ่งเกือบทั้งหมดยังไม่ได้มีการปฏิบัติเป็นกิจวัตรสำหรับทารกในครรภ์ทุกราย แต่เป็นเพียงการรายงานผู้ป่วยหรือเป็นกรณีพิเศษในทารกแต่ละรายเท่านั้น และยังไม่เคยมีการปฏิบัติมาก่อนในประเทศไทยเช่นกัน ดังนั้นเนื้อหาในบทความนี้จะเกี่ยวกับวิธีต่างๆในการรักษาทารกในครรภ์ที่มีโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงซึ่งแม้จะยังอยู่ในการขั้นตอนของการศึกษาวิจัยและยังไม่ได้มีการแนะนำให้ปฏิบัติเป็นกิจวัตร แต่ถือเป็นการรวบรวมองค์ความรู้เกี่ยวกับเรื่องนี้เท่าที่เคยมีการรายงานในต่างประเทศโดยสังเขป

แนวคิด หลักการและเหตุผลของการให้การรักษาทารกในครรภ์ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง

            เนื่องจากวิธีการรักษาโรคธาลัสซีเมียทั้งสามโรคที่กล่าวมาแล้วให้หายขาดนั้น มีเพียงวิธีเดียวคือการปลูกถ่ายไขกระดูก ซึ่งโดยปกติจะทำในช่วงวัยเด็ก อย่างไรก็ตามการรักษาโดยวิธีนี้ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนรวมถึงการเสียชีวิตจากการรักษาได้ค่อนข้างสูง เนื่องจากต้องมีการใช้ยากดภูมิคุ้มกันจึงทำให้เสี่ยงต่อการติดเชื้อในกระแสเลือด และยังมีปัญหาเรื่องของการเกิดปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันที่ต่อต้านไขกระดูกปกติที่ได้ทำการปลูกถ่ายให้ผู้ป่วย ดังนั้นจึงมีผู้พยายามหลีกเลี่ยงภาวะแทรกซ้อนและอุปสรรคต่างๆเหล่านี้ด้วยความพยายามทำการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทารกตั้งแต่ขณะที่อยู่ในครรภ์ ด้วยความหวังว่าทารกในครรภ์มีข้อได้เปรียบหลายอย่างเมื่อเทียบกับช่วงหลังคลอด จึงน่าจะให้ผลการรักษาที่ดีกว่าโดยมีภาวะแทรกซ้อนน้อยกว่า และการรักษาตั้งแต่ในขณะที่ทารกยังไม่เกิดอาการของโรคอาจทำให้อวัยวะต่างๆทำงานได้ดีกว่า ในกรณีที่รักษาเมื่อตัวโรคได้มีการดำเนินไปแล้ว

อย่างไรก็ตามในกรณีที่ทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า (homozygous alpha thalassemia-1) ซึ่งแตกต่างจากโรคธาลัสซีเมียชนิดเบต้า หรือ เบต้า/อี ตรงที่ทารกจะมีอาการซีดตั้งแต่อยู่ในครรภ์ และอาจก่อให้เกิดอาการบวมน้ำและหัวใจล้มเหลวได้ ซึ่งเป็นสาเหตุหลักที่ทารกส่วนใหญ่ไม่สามารถรอดชีวิตได้จนถึงอายุครรภ์ครบกำหนดและทำให้เสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์ ดังนั้นในกรณีของทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่า จึงได้มีผู้พยายามทำการรักษาภาวะซีดของทารกเพื่อประคับประคองอาการ จนกระทั่งอายุครรภ์ครบกำหนดแล้วจึงให้คลอดเพื่อทำการรักษา เช่น การปลูกถ่ายไขกระดูก ในช่วงหลังคลอด ต่อไป

นอกจากนี้ยังมีผู้ทำการศึกษาวิธีการรักษาในระดับของยีน เนื่องจากโรคธาลัสซีเมียถือว่าเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของยีนในร่างกายผู้ป่วย ดังนั้นถ้าสามารถแก้ไขที่สาเหตุของการเกิดโรคได้จริงๆ โดยทำการเปลี่ยนแปลงที่ระดับยีนให้กลับมาทำงานเป็นปกติ น่าจะทำให้โรคนี้หายขาดได้ อย่างไรก็ตามการศึกษาด้วยวิธีการเปลี่ยนแปลงยีนนี้ยังเป็นเรื่องที่ซับซ้อนและใหม่มาก ในปัจจุบันจึงยังเป็นเพียงการทดลองในสัตว์ เช่น หนู เท่านั้น และยังไม่ได้มีการศึกษาในมนุษย์แต่อย่างใด

การรักษาด้วยวิธีให้เลือดแก่ทารกในครรภ์ (Intrauterine blood transfusion)

            เนื่องจากทารกที่มีปัญหาโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า จะแสดงอาการของโรคตั้งแต่อยู่ในครรภ์ซึ่งเกิดจากทารกไม่สามารถสร้างอัลฟ่าโกลบิน (alpha globin chain) ที่เป็นส่วนประกอบสำคัญของฮีโมโกลบินเอฟ (Hemoglobin F) ที่เป็นฮีโมโกลบินหลักของทารกในครรภ์ได้ จึงทำให้ทารกเกิดอาการซีด ตับม้ามโต และบวมน้ำจากหัวใจล้มเหลว ถ้าไม่ได้ทำการรักษา ในที่สุดแล้วทารกจะเสียชีวิตทุกรายตั้งแต่ในครรภ์หรืออาจเสียชีวิตภายในเวลาไม่นานหลังคลอด แต่ได้มีผู้พยายามทำการประคับประคองไม่ให้ทารกเสียชีวิตโดยการให้เลือดแก่ทารกเป็นระยะๆตั้งแต่ขณะอยู่ในครรภ์ แต่เมื่อคลอดออกมาแล้ว ทารกกลุ่มนี้ยังต้องได้รับการเติมเลือดตลอดชีวิต รวมทั้งต้องได้รับยาขับเหล็กเหมือนผู้ป่วยธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงทั่วไป อย่างไรก็ตามจากหลักการที่ได้กล่าวมาแล้วว่าแท้จริงแล้วการรักษาโรคธาลัสซีเมียให้หายขาดนั้นสามารถทำได้โดยการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอด ดังนั้นจึงได้มีผู้พยายามประคับประคองให้ทารกที่มีปัญหาโรคธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่านี้ สามารถมีชีวิตรอดจนกระทั่งอายุครรภ์ครบกำหนด เพื่อให้ได้รับการรักษาให้หายขาดด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอดต่อไป

ซึ่งขั้นตอนการให้เลือดแก่ทารกในครรภ์นั้นมีวิธีการโดยสังเขปดังนี้(1)

1.เตรียมเลือดที่ต้องการให้แก่ทารกในครรภ์ให้พร้อม โดยมักให้เป็น Leukocyte-poor packed red cell, group O, Rh negative, CMV (cytomegalovirus) negative, irradiated และควรมีความเข้มข้นที่มากพอควร เพื่อที่ลดปริมาตรเลือดที่ต้องให้แก่ทารกในครรภ์ ซึ่งโดยส่วนใหญ่เลือดที่นำมาให้ทารกควรมี Hematocrit ประมาณ 80%

2.เป้าหมายของ Hematocrit ที่ต้องการอาจอยู่ที่ประมาณ 40-50% ในกรณีทารกที่ยังไม่มีอาการบวมน้ำเกิดขึ้น แต่ทั้งนี้อาจพิจารณาร่วมกับอายุครรภ์ของทารกว่าเป็นเท่าใด แล้วตั้งเป้าหมายของ Hematocrit หรือ ระดับ Hemoglobin ให้อยู่ในเกณฑ์ปกติของอายุครรภ์นั้นๆก็ได้ ซึ่งการคำนวณปริมาณเลือดที่ต้องการเติมให้ทารกในครรภ์ ขึ้นอยู่กับน้ำหนักของทารกและระดับ Hematocrit ที่ต้องการ ซึ่งมีการคำนวณได้หลายวิธี ตัวอย่างเช่น เมื่อนำค่า 0.02 มาคูณกับน้ำหนักตัวของทารก จะได้ปริมาณที่จำเป็นต้องเติมให้ทารกเพื่อที่จะทำให้ระดับ Hematocrit เพิ่มขึ้นจากเดิม 10% เป็นต้น

3.ในทารกที่มีภาวะซีดอย่างรุนแรงนั้น ในครั้งแรกของการให้เลือดอาจให้ปริมาณน้อยกว่าที่ต้องการเล็กน้อย เนื่องจากการให้เลือดในปริมาณมากในครั้งเดียว ถือเป็นการเพิ่มปริมาตรเลือดโดยรวมของร่างกายทารก และอาจส่งผลให้หัวใจทารกทำงานหนักเกินไปจนเกิดหัวใจล้มเหลวได้ ดังนั้นจึงมีผู้แนะนำว่าอาจทำการให้เลือดในปริมาณไม่มากนักก่อนในครั้งแรก จากนั้นจึงให้เลือดอีกครั้งในประมาณ 2 วันต่อมา และอาจมีการให้เลือดเป็นระยะๆทุก 2-4 สัปดาห์ เป็นต้น

4.สำหรับเทคนิคการทำนั้น โดยทั่วไปอาจพิจารณาให้เลือดทารกผ่านทาง intraperitoneal ก็ได้ แต่ในกรณีที่ทารกเริ่มมีอาการบวมน้ำแล้ว การให้เลือดผ่านทางเส้นเลือดโดยตรง (intravascular) เช่น เส้นเลือดสายสะดือ หรือ เส้นเลือดส่วน portal vein ในบริเวณตับของทารก จะมีประสิทธิภาพมากกว่า ซึ่งในทางปฏิบัติของหน่วยเวชศาสตร์มารดาและทารกของ โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ การให้เลือดทารกในครรภ์จะทำผ่านเส้นเลือดสายสะดือ โดยเลือกตำแหน่งที่เข็มสามารถเข้าถึงสายสะดือได้ง่ายที่สุด (ไม่จำเป็นต้องเป็นตำแหน่ง placental cord insertion ก็ได้) และใช้เข็ม spinal needle ในการให้เลือดทารกแก่ทารก ซึ่งเทคนิคโดยรวมจะคล้ายกับหัตถการเจาะเลือดสายสะดือ (cordocentesis) ที่ปฏิบัติโดยทั่วไป

จนถึงปัจจุบันมีผู้พยายามให้เลือดแก่ทารกในครรภ์ที่มีปัญหาโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายอัลฟ่านี้ประมาณ 20 ราย (2) ซึ่งโดยรวมแล้วพบว่าการให้เลือดแก่ทารกตั้งแต่อยู่ในครรภ์จะให้ผลลัพธ์ในเบื้องต้นที่ดีกว่าเมื่อเทียบกับเริ่มให้เลือดแก่ทารกเมื่อหลังคลอดแล้ว จึงเปรียบเสมือนว่าการรักษาตั้งแต่อยู่ในครรภ์จะช่วยลด morbidity และ mortality ของทารกได้ อย่างไรก็ตามทารกในกลุ่มนี้ยังคงเป็นผู้ป่วยธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงที่ต้องได้รับเลือดเป็นระยะๆพร้อมทั้งได้รับยาขับเหล็กเช่นกัน ดังนั้นจึงมีผู้ค้นหาการรักษาเพิ่มเติม คือใช้วิธีการให้เลือดทารกเป็นระยะๆตั้งแต่อยู่ในครรภ์ เป็นการประคับประคองให้ทารกมีชีวิตรอด หลังจากนั้นในช่วงหลังคลอดจึงได้ทำการรักษาให้หายขาดด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูก ซึ่งจนถึงปัจจุบันได้มีรายงานทารกที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีเช่นนี้เป็นจำนวนหนึ่ง(3) ดังตารางที่ 1 (แต่รายงานผู้ป่วยในตารางที่ 1 นี้ ได้รวบรวมทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายอัลฟ่า ที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอดทั้งหมด โดยทารกบางรายอาจไม่เคยได้รับเลือดมาก่อนในช่วงที่อยู่ในครรภ์)

 

ตารางที่ 1 แสดงลักษณะและผลลัพธ์การรักษาของทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายอัลฟ่า ที่ได้รับการรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอด ที่มา: Yi JS, Moertel CL, Baker KS. Homozygous alpha-thalassemia treated with intrauterine transfusions and unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J Pediatr 2009 May;154(5):766-8.

การรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกด้วยเซลล์ต้นกำเนิดให้แก่ทารกในครรภ์ (Intrauterine hematopoietic stem cell transplantation)

            Stem cells หรือเซลล์ต้นกำเนิด คือเซลล์ตัวอ่อนที่มีความสามารถพิเศษในการปรับเปลี่ยนหรือเปลี่ยนแปลงตนเองให้กลายเป็นเซลล์ชนิดใดก็ได้ ขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อมและปัจจัยต่างๆและชนิดของเซลล์ต้นกำเนิดนั้นๆเอง ซึ่งถ้ากล่าวโดยรวมสามารถแบ่งเซลล์ต้นกำเนิดออกเป็น 3 ลักษณะคร่าวๆตามความสามารถในการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เอง ได้แก่

1.Totipotent stem cells คือเซลล์ดั้งเดิมของเซลล์ทั้งหมด ซึ่งมีความสามารถที่จะเปลี่ยนแปลงหรือเจริญแบ่งตัวไปเป็นเซลล์ชนิดใดก็ได้ ตัวอย่างเช่น เซลล์ของตัวอ่อนในระยะแรกที่เกิดขึ้นหลังจากมีการปฏิสนธิ ที่เรียกว่าตัวอ่อนระยะ Morula ซึ่งเซลล์ในระยะนี้ถือเป็น Totipotential stem cell เนื่องจากมีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงหรือเจริญไปเป็นอวัยวะทุกอย่างภายในร่างกายมนุษย์ได้ทั้งหมด

2.Pluripotent stem cells คือเซลล์ในส่วน inner cell mass ของตัวอ่อนมนุษย์ที่ผ่านการพัฒนามาแล้วระยะหนึ่งจนถึงระยะ Blastocyst ซึ่งเซลล์ในระยะนี้จะพัฒนาไปเป็นอวัยวะต่างๆของร่างกายได้หลายประเภท แต่ความสามารถในการเปลี่ยนแปลงตนเองถือว่าน้อยกว่า totipotential stem cells

3.Unipotent stem cells คือเซลล์ต้นกำเนิดที่มีหน้าที่จำเพาะของอวัยวะแต่ละระบบในร่างกาย และเจริญเติบโตเพื่อเป็นเซลล์ของระบบนั้นๆโดยเฉพาะ เช่น เซลล์ต้นกำเนิดของระบบประสาท ที่จะเจริญเป็น neuron cells, เซลล์ต้นกำเนิดของหัวใจ และ เซลล์ต้นกำเนิดของระบบเลือด (hematopoietic stem cells) ที่จะเจริญต่อไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดต่างๆในร่างกาย เป็นต้น

หลักการและเหตุผลในการรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทารกในครรภ์(4)

โดยธรรมชาติของทารกในครรภ์นั้น เป็นช่วงที่เซลล์ต้นกำเนิดในร่างกายทารกมีการเพิ่มจำนวนและเดินทางไปตามอวัยวะต่างๆในร่างกาย เพื่ออยู่ในที่นั้นๆและแบ่งตัวเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งในแต่ละ compartment ของร่างกายทารกนั้นมีความสามารถในการปรับตัวให้เกิดสภาพแวดล้อมที่เหมาะสมแก่เซลล์ต้นกำเนิดที่จะเกิดการแบ่งตัวและพัฒนาตนเอง (proliferation & differentiation) ได้อย่างมีประสิทธิภาพอยู่แล้ว นอกจากนี้ในช่วงอายุครรภ์ก่อน 13-14 สัปดาห์ ทารกในครรภ์มีขนาดร่างกายที่เล็กมาก น้ำหนักโดยรวมไม่เกิน 50 กรัม ดังนั้นถ้ามีความจำเป็นต้องได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดในระยะนี้ แม้จะให้ได้เพียงปริมาณเล็กน้อย แต่ถือว่าเป็นขนาดที่มากเมื่อเทียบกับขนาดตัวของทารก (dose per kilogram) และที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือ ระบบภูมิคุ้มกันทารกในช่วงอายุครรภ์น้อยๆจะยังทำงานได้ไม่สมบูรณ์มากนัก ดังนั้นแม้ว่ามีการปลูกถ่ายเซลล์ซึ่งเปรียบเสมือนเป็นเซลล์แปลกปลอมของร่างกายเข้าไป ก็มักจะไม่มีปฏิกิริยาต่อต้านที่รุนแรง เพราะร่างกายทารกเข้าใจว่าเซลล์ที่ปลูกถ่ายเข้าไปนั้นเป็นเซลล์ของร่างกายทารกเอง (recognized as “self”) และทำให้ลดความจำเป็นในการใช้ยากดภูมิคุ้มกันอีกด้วย ซึ่งในทางทฤษฎีนั้น โรคที่สามารถทำการรักษาให้หายขาดได้ด้วยวิธีการปลูกถ่ายไขกระดูกในช่วงหลังคลอดควรจะสามารถรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่ช่วงที่เป็นทารกในครรภ์ได้ทุกราย แต่ความเป็นจริงแล้วมีความซับซ้อนมากกว่านั้นเนื่องจากลักษณะทางชีวภาพของโรคแต่ละชนิดแตกต่างกัน ทำให้การรักษาจะได้ผลดีในโรคบางประเภทเท่านั้น

โดยสรุปแล้วข้อได้เปรียบของการรักษาด้วยวิธีการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทารกในครรภ์ ได้แก่(5)

1.กลไกการเกิด engraftment (การที่ทารกยอมรับเซลล์ที่ปลูกถ่ายให้ไปว่าเป็นเซลล์ของตนเอง) มาจากการแข่งขันกันระหว่างเซลล์ทารกเองและเซลล์ที่ปลูกถ่าย ในส่วนของร่างกายที่เป็นที่รองรับเซลล์ต้นกำเนิดอยู่แล้วโดยธรรมชาติ ซึ่งตามช่วงเวลาของอายุครรภ์และการพัฒนาการของระบบโลหิตวิทยาของทารกในครรภ์ พบว่ามีช่วงที่อาจเรียกว่าเป็น Window of opportunity ดังภาพที่ 1 ซึ่งเป็นช่วงประมาณปลายไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจากเป็นช่วงที่การสร้างเม็ดเลือดจากส่วน yolk sac ของทารกได้หมดหน้าที่ลง และการเริ่มสร้างเม็ดเลือดจากไขกระดูกทารกยังไม่เริ่มต้นขึ้น ดังนั้นถ้าทารกได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดไปในช่วงเวลานี้ จึงมีความเป็นไปได้ที่ไขกระดูกของทารกอาจมีที่ว่างเพียงพอสำหรับเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้รับเข้าไปได้

ภาพที่ 1 แสดงขั้นตอนการสร้างระบบโลหิตวิทยาของทารกในครรภ์ และแสดงช่วง Window of opportunity ซึ่งน่าจะเป็นช่วงที่เหมาะสมในการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทารกในครรภ์  (ที่มา: Flake AW, Zanjani ED. In utero transplantation for thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998 Jun 30;850:300-11. )

2.ข้อได้เปรียบทางระบบภูมิคุ้มกันของทารกในครรภ์ ดังที่ได้กล่าวไปแล้วว่าถ้าทำการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดในช่วงเวลาที่เหมาะสม คือในช่วงก่อนที่ต่อมไทมัสจะทำหน้าที่อย่างสมบูรณ์ จะทำให้ทารกไม่เกิดการต่อต้านเซลล์แปลกปลอมที่ได้รับการปลูกถ่าย และทำให้ร่างกายทารกเข้าใจว่าเซลล์แปลกปลอมที่ได้รับนั้นเป็นเซลล์ปกติของร่างกายตนเอง

3.การรักษาตั้งแต่อยู่ในครรภ์ ซึ่งถือว่าเป็นการรักษาก่อนที่จะเกิดอาการของโรค (โดยเฉพาะกรณีของโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายเบต้า และ เบต้า/อี ที่อาการของโรคจะเกิดขึ้นในช่วงหลังคลอดเท่านั้น) น่าจะเป็นประโยชน์เนื่องจากอวัยวะต่างๆของทารกยังมีความแข็งแรงและยังไม่ถูกทำลายจากตัวโรค จึงน่าจะช่วยลด morbidity & mortality และทำให้คุณภาพชีวิตโดยรวมดีขึ้นได้

จะเห็นได้ว่าการปลูกถ่ายไขกระดูกด้วยเซลล์ต้นกำเนิดให้ทารกตั้งแต่อยู่ในครรภ์มีข้อดีหลายประการ (6) ดังข้อสรุปในภาพที่ 2 และ ตารางที่ 2

ภาพที่ 2 แสดงหลักการและเหตุผลในการใช้เซลล์ต้นกำเนิดเพื่อรักษาทารกในครรภ์  (ที่มา: Flake AW. In utero stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004 Dec;18(6):941-58.)

ตารางที่ 2 แสดงข้อได้เปรียบของการรักษาทารกในครรภ์ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดโลหิต (ที่มา: Flake AW, Zanjani ED. In utero transplantation for thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998 Jun 30;850:300-11.)

            จากรายงานทางการแพทย์ในปัจจุบันพบว่าที่ทารกในครรภ์ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์ รวมแล้วประมาณ 16 ราย ดังตารางที่ 3 ซึ่งในจำนวนนี้มีทารก 2 รายที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดสายอัลฟ่า โดยทารกรายหนึ่งได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกจากไขกระดูกของบิดา และจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่าการปลูกถ่ายให้ผลสำเร็จ แต่สำหรับทางคลีนิกทารกยังคงเป็นผู้ป่วยที่ต้องการได้รับเลือดอย่างต่อเนื่องเหมือนผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ส่วนทารกอีกรายนั้นได้รับการปลูกถ่ายด้วยเซลล์จากตับของทารกในครรภ์ (fetal liver) แต่ไม่พบว่าการปลูกถ่ายประสบความสำเร็จแต่อย่างใด

            สำหรับในทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายเบต้านั้น มีรายงานว่ามีทารกทั้งหมด 14 รายที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์ ซึ่งผลลัพธ์ที่ได้แตกต่างกันออกไป ในทารกบางคนตรวจพบว่ามี engraftment เกิดขึ้น แต่พบว่าทารกทุกรายยังคงต้องการได้รับการเติมเลือดอยู่ตลอด จึงแสดงให้เห็นว่ายังไม่สามารถทำให้ตัวโรคหายขาดได้

            ดังนั้นจากที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้นว่า แม้ในทางทฤษฎีแล้วการรักษาโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงด้วยวิธีการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่ทารกอยู่ในครรภ์ควรจะได้ผลดี แต่ในความเป็นจริงไม่เป็นเช่นนั้นเสมอไป เนื่องจากการรักษาด้วยวิธีนี้มักได้ผลลัพธ์ดีในกรณีที่ทารกเป็นโรคกลุ่ม immunodeficiency หรือภูมิคุ้มกันบกพร่องแต่กำเนิด เช่น Severe combined immunodeficiency disease (SCID) มากกว่า เนื่องด้วยสภาพแวดล้อมของร่างกายทารกที่เปิดโอกาสในการยอมรับ donor cells ได้ง่ายเมื่อเทียบกับทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมีย ดังตารางที่ 4

            จากเหตุผลที่กล่าวมาข้างต้น ในการรักษาทารกในครรภ์ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงด้วยวิธีการปลูกถ่ายไขกระดูก จึงควรมีข้อพิจารณาและทราบถึงลักษณะทางชีวภาพของทารกกลุ่มนี้ ดังต่อไปนี้ (5)

  1. 1.ทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายอัลฟ่า (Homozygous alpha thalassemia)
    1. a.โดยปกติแล้วการสร้างฮีโมโกลบินที่ประกอบด้วยอัลฟ่าโกลบิน (alpha- globin haemoglobin) เช่น Hemoglobin F ซึ่งเป็นฮีโมโกลบินหลักของทารกในครรภ์ จะเริ่มเมื่ออายุครรภ์ 8 สัปดาห์ ดังนั้นในทารกที่เป็นโรคกลุ่มนี้สามารถแสดงอาการซีดได้ตั้งแต่อายุครรภ์น้อยๆ เช่น ประมาณ 10 สัปดาห์อาจพบลักษณะรกที่หนากว่าปกติ (placentomegaly) และมีรายงานว่าพบทารกเกิดอาการบวมน้ำ (hydrops fetlais) ได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 12-14 สัปดาห์
    2. b.ในช่วงดังกล่าว ผลจากตัวโรคทำให้การสร้างเม็ดเลือด (hematopoiesis) ซึ่งเกิดขึ้นที่ตับของทารกทำได้ไม่สมบูรณ์ และจะเกิดการสร้างเม็ดเลือดทดแทนในตำแหน่งอื่นๆของร่างกาย (extramedullary hematopoiesis) และมีการเพิ่มจำนวนเซลล์ของระบบการสร้างเม็ดเลือดร่วมด้วย (hypercellular hematopoiesis environment) ซึ่งการเกิดเหตุการณ์ทั้งหมดนี้อาจส่งผลให้สภาพแวดล้อมโดยรวมของระบบโลหิตของทารกไม่เหมาะสมหรือทำให้การปลูกถ่ายเซลล์ใหม่ๆจาก donor เข้าไปในร่างกายทำได้ยาก
    3. c.อย่างไรก็ตามแม้การปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์อาจให้ผลลัพธ์ไม่ดีนัก แต่การรักษาด้วยวิธีนี้มาก่อนตั้งแต่ทารกยังอยู่ในครรภ์ น่าจะทำให้การปลูกถ่ายไขกระดูกอีกครั้งสำหรับทารกในคนดังกล่าวในช่วงหลังคลอด โดยใช้ donor cells จากคนเดิม ประสบความสำเร็จมากขึ้น
  2. 2.ทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงชนิดสายเบต้า (Homozygous beta thalassemia)
    1. a.โดยปกติแล้ว การสร้างฮีโมโกลบินที่มีสายเบต้าโกลบินเป็นส่วนประกอบ (beta-globin-dependent haemoglobin) จะยังไม่เกิดขึ้นจนกระทั่งช่วงเวลาหลังคลอด ดังนั้นในช่วงที่ทารกอยู่ในครรภ์ การผลิตฮีโมโกลบินต่างๆจะดำเนินไปอย่างปกติ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสภาพแวดล้อมทางระบบโลหิตวิทยาของทารกกลุ่มนี้จะใกล้เคียงกับทารกปกติที่ไม่เป็นโรค
    2. b.คำถามที่เกิดขึ้นคือ ถ้าทำการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์ การ engraftment ของ donor cells จะเกิดขึ้นได้หรือไม่ในสภาพแวดล้อมที่คล้ายคลึงกับทารกปกติเช่นนี้ และถ้าสามารถเกิดขึ้นได้จริง ระดับของการ engraftment จะเพียงพอต่อการรักษาโรคหรือไม่
    3. c.จากผลการศึกษาที่ผ่านมา พบว่าการรักษาโรคธาลัสซีเมียรุนแรงสามารถทำได้ด้วยการทำให้เกิด mixed chimerism (คือการทำให้มีเซลล์ 2 ชนิดที่มาจากคนละต้นกำเนิดในทารกคนเดียวกัน หมายถึงเซลล์ของผู้ป่วยเองและเซลล์ที่ได้รับการปลูกถ่ายเข้าไปในภายหลัง) ดังนั้นการเกิด engraftment แม้ว่าจะมีระดับที่ไม่มากนัก แต่ก็น่าจะส่งผลในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้
    4. d.อย่างไรก็ตามแม้การรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทารกตั้งแต่ยังอยู่ในครรภ์ อาจไม่สามารถทำให้โรคหายขาดได้ในทันที แต่การกระทำเช่นนี้น่าจะทำให้การปลูกถ่ายไขกระดูกโดยใช้ donor cells จากคนเดิม ที่จะกระทำให้ทารกอีกครั้งในช่วงหลังคลอดได้ผลลัพธ์ที่ดีขึ้น โดยไม่มีความจำเป็นต้องให้ยากดภูมิคุ้มกันมากนัก ซึ่งช่วยลดภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการให้ยากดภูมิคุ้มกันเหล่านี้ได้ด้วย

 

ตารางที่ 3 แสดงทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรงที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่ขณะอยู่ในครรภ์ (ที่มา: Tiblad E, Westgren M. Fetal stem-cell transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008 Feb;22(1):189-201.)

 

ตารางที่ 4 แสดงความแตกต่างของทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียและโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแต่กำเนิด ซึ่งทำให้ได้ผลลัพธ์ในการรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์ที่แตกต่างกัน  (ที่มา: Jones DR. In utero stem cell transplantation: two steps forward but one step back? Expert Opin Biol Ther 2001 Mar;1(2):205-12.)

            จากที่กล่าวมาแล้วข้างต้น ได้มีผู้พยายามคิดแนวทางการรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกตั้งแต่อยู่ในครรภ์สำหรับทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ดังภาพที่ 3

ภาพที่ 3 แสดงแนวทางการรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกด้วยเซลล์โลหิตต้นกำเนิดตั้งแต่อยู่ในครรภ์สำหรับทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง (ที่มา: Flake AW, Zanjani ED. In utero transplantation for thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998 Jun 30;850:300-11.)

 การรักษาด้วยวิธีการปรับเปลี่ยนยีนของทารก (Fetal gene therapy)

การรักษาด้วยวิธีนี้มีหลักการคร่าวๆคือ เนื่องจากโรคธาลัสซีเมียเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของยีน เช่น deletion หรือ mutation ดังนั้นจึงมีผู้คิดค้นวิธีการรักษาที่สาเหตุของโรคโดยตรงคือเปลี่ยนแปลงยีนที่ผิดปกติให้กลับมาเป็นยีนปกติอีกครั้ง โดยใช้สิ่งที่เรียกว่า vector ซึ่งอาจเป็น virus ในการบรรจุยีนปกติ แล้วจึงฉีด vector นี้เข้าไปในร่างกายผู้เป็นโรค เพื่อให้ยีนปกติดังกล่าวเข้าไปแทนที่ยีนที่ผิดปกติของผู้ป่วย เช่นมีผู้ทำการทดลองในหนูที่ทำให้เกิดโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ทั้งชนิดเบต้า และ อัลฟ่า โดยใช้ lentivirus vector ทีมี beta-gobin และ alpha-globin gene แต่ผลที่ได้ยังไม่เป็นที่น่าพอใจนัก(7)

อย่างไรก็ตามวิธีการรักษาดังกล่าวเป็นเรื่องที่ซับซ้อนเป็นอย่างมาก ยังไม่เคยมีการปฏิบัติในมนุษย์มาก่อน เพราะทุกวันนี้เป็นเพียงข้อมูลที่ได้จากสัตว์ทดลองเท่านั้น ยังมีหลายสิ่งที่ยังหาคำตอบไม่ได้ และต้องการการศึกษาเพิ่มเติม เช่น ระยะเวลาที่เหมาะสม, วิธีที่ปลอดภัยที่สุดในการทำ, เซลล์เป้าหมายที่สมควรได้รับ vector เข้าไป, ทำอย่างไรเซลล์และยีนที่มอบให้ผู้ป่วยจะไม่ทำอันตรายแก่ผู้ป่วยในภายหลัง เช่น แบ่งตัวจนกลายเป็น leukemia เป็นต้น รวมถึงความเหมาะสมทางด้านจริยธรรมของการรักษาด้วยวิธีนี้อีกด้วย

สรุป

            การรักษาทารกในครรภ์ที่เป็นโรคธาลัสซีเมียรุนแรง ในปัจจุบันอาจแบ่งได้เป็น 3 วิธี คือการรักษาแบบประคับประคองโดยการให้เลือดแก่ทารกเป็นระยะๆ ในกรณีทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดอัลฟ่า หรือการปลูกถ่ายไขกระดูกโดยใช้เซลล์โลหิตต้นกำเนิด และ วิธีการรักษาในระดับยีน ซึ่งทั้ง 3 วิธีนี้ไม่เคยมีการปฏิบัติในประเทศไทยมาก่อน และแม้แต่ในระดับนานาชาติก็ไม่ได้ปฏิบัติเป็นกิจวัตร และทำได้ในโรงพยาบาลที่มีความพร้อมและความชำนาญในด้านนี้เป็นอย่างสูงเท่านั้น ซึ่งข้อมูลทุกอย่างยังอยู่ในขั้นตอนของการศึกษาทดลองเพื่อหาแนวทางที่เหมาะสมเพื่อประโยชน์สูงสุดแก่ผู้ป่วยต่อไป

 เอกสารอ้างอิง

  (1)    Prenatal diagnosis and fetal therapy. In: F Gary Cunningham, Kenneth J Leveno, Steven L Bloom, John C Hauth, Dwight J Rouse, Catherine Y Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw hill; 2010. p. 287-311.

  (2)    Vichinsky E. Complexity of alpha thalassemia: growing health problem with new approaches to screening, diagnosis, and therapy. Ann N Y Acad Sci 2010 Aug;1202:180-7.

  (3)    Yi JS, Moertel CL, Baker KS. Homozygous alpha-thalassemia treated with intrauterine transfusions and unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J Pediatr 2009 May;154(5):766-8.

  (4)    Tiblad E, Westgren M. Fetal stem-cell transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008 Feb;22(1):189-201.

  (5)    Flake AW, Zanjani ED. In utero transplantation for thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998 Jun 30;850:300-11.

  (6)    Flake AW. In utero stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004 Dec;18(6):941-58.

  (7)    Han XD, Lin C, Chang J, Sadelain M, Kan YW. Fetal gene therapy of alpha-thalassemia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 2007 May 22;104(21):9007-11.

Read More