Preoperative and Postoperative Care

 PREOPERATIVE AND POSTOPERATIVE CARE

พ.ญ. อสมา วาณิชตันติกุล
อ.ที่ปรึกษา ร.ศ. นพ. กิตตภัต เจริญขวัญ


 PREOPERATIVE CARE

Preoperative evaluation

                การประเมินผู้ป่วยก่อนผ่าตัด ประกอบไปด้วยการซักประวัติ การตรวจร่างกาย การตรวจทางห้องปฏิบัติการและการตรวจพิเศษ ทั้งนี้เพื่อประเมินปัจจัยที่ส่งผลต่อภาวะแทรกซ้อนระหว่างและหลังผ่าตัด และปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญสาขาต่างๆ

  • การซักประวัติ : ซักประวัติทั่วไป โดยให้ความสนใจประวัติเจ็บป่วยในอดีต การสูบบุหรี่ การติดเหล้าหรือยาเสพย์ติด การเสียดุลน้ำ เกลือแร่และกรดด่าง รวมไปถึงประวัติการผ่าตัดครั้งก่อน
  • การตรวจร่างกาย : ตรวจร่างกายทั่วไป ควรบันทึก vital signs, น้ำหนักตัว และตรวจร่างกายละเอียดในระบบที่สนใจ
  • การตรวจขั้นพื้นฐาน : ในผู้ป่วยสุขภาพดีทั่วไป (healthy patients) อาจมีความจำเป็นต้องตรวจเลือดบางอย่างก่อนผ่าตัด

Complete blood count 

การตรวจ Hemoglobin / Hematocrit มีความจำเป็นในการผ่าตัดทุกราย(1) สำหรับการตรวจ Complete blood count (CBC) with platelets แนะนำในกรณีผ่าตัดใหญ่หรือการผ่าตัดที่คิดว่าจะมีการเสียเลือดมาก

Electrolytes

        ไม่มีความจำเป็นในผู้ป่วยทุกราย เนื่องจากพบค่าผิดปกติได้น้อยมาก(1) และผลต่อ morbidity จากการผ่าตัด ยังไม่ชัดเจน ดังนั้นจึงแนะนำให้ส่งตรวจ ในรายที่มีประวัติสงสัย ได้แก่ การได้รับยา diuretic, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin receptor blocker (ARB), หรือมีประวัติ chronic renal insufficiency เป็นต้น

Renal function  

        ค่าไตที่ผิดปกติ สัมพันธ์กับอายุที่เพิ่มขึ้น จึงแนะนำให้ตรวจในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 50 ปี โดยถ้าค่า creatinine > 2.0 mg/dL เป็นปัจจัยในการเกิด postoperative cardiac complications

Blood glucose

        ระดับน้ำตาลที่ผิดปกติ พบได้มากขึ้นตามอายุ อย่างไรก็ตามมีเพียงผู้ป่วยเบาหวานที่ใช้ยา insulin เท่านั้นที่มีภาวะเสี่ยงต่อ cardiac complications ดังนั้นไม่แนะนำให้ตรวจน้ำตาลเป็น routine ในรายที่ไม่มีอาการ

Liver function tests

        การตรวจพบค่าการทำงานของตับผิดปกติในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการนั้นพบได้น้อยมาก ดังนั้นควรซักประวัติและตรวจร่างกายอย่างละเอียดก่อน ถ้าไม่พบความผิดปกติ ไม่แนะนำให้ตรวจค่าการทำงานของตับในผู้ป่วยก่อนผ่าตัดทุกราย

Tests of hemostasis

        ค่า prothrombin time (PT) or partial thromboplastin time (PTT) ผิดปกติพบได้น้อยมากในผู้ป่วยสุขภาพดีทั่วไป ดังนั้นจึงแนะนำให้ส่งตรวจค่า coagulogram เฉพาะในรายที่มีประวัติสงสัย ได้แก่ bleeding tendency เป็นต้น

Urinalysis

        ไม่แนะนำให้ตรวจทุกราย เนื่องจาก urinary tract infection(UTI) ไม่พบความสัมพันธ์ต่อ surgical infection ชัดเจน ส่วน renal disease อาจตรวจจาก ระดับ creatinine ในเลือดแทนได้

Electrocardiogram

        คลื่นไฟฟ้าหัวใจที่ผิดปกติพบได้มากขึ้นตามอายุ ซึ่งมีผลต่อ cardiac complications จากการผ่าตัด ดังนั้นแนะนำให้ตรวจ EKG ในผู้ป่วยต่อไปนี้(2) ได้แก่ ผู้หญิงที่อายุมากกว่า 55 ปี (ผู้ชาย มากกว่า 45 ปี), มีประวัติโรคหัวใจหรือจากการตรวจประเมินสงสัยโรคหัวใจ, ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ electrolyte ผิดปกติ (เช่น ใช้ diuretic), ผู้ป่วยที่มี systemic disease (DM, HT) หรืออาจพิจารณาในผู้ป่วยผ่าตัดใหญ่

Chest radiograph

Chest x-ray (CXR) ที่ผิดปกติพบได้มากขึ้นตามอายุ ดังนั้นจึงแนะนำให้ส่งตรวจในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 50 ปีที่ได้รับการผ่าตัดใหญ่ และในรายที่สงสัยโรคหัวใจหรือโรคปอด

*สรุป      ในผู้ป่วยทั่วไป (healthy patients) แนะนำตรวจ Hb/Hct หรือ CBC ทุกรายก่อนผ่าตัด

                ผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 50 ปี แนะนำตรวจ BUN, Creatinine และ CXR ร่วมด้วย

                ผู้ป่วยหญิงที่อายุมากกว่า 55 ปี (หรือชายที่อายุมากกว่า 45 ปี) แนะนำตรวจ EKG ร่วมด้วย

                สำหรับกรณีอื่น พิจารณาเป็นรายๆ จากประวัติและการตรวจร่างกาย

Peri-operative risk

General peri-operative risk

การประเมินภาวะเสี่ยงทั่วไปจำเป็นต้องทำในผู้ป่วยก่อนผ่าตัดทุกราย ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด ได้แก่ อายุมาก, มีประวัติ cardiorespiratory illness ที่รุนแรง, vascular disease, การผ่าตัดมะเร็ง, hemodynamic instability, เสียเลือดมาก, ติดเชื้อในกระแสเลือด, ระบบหายใจล้มเหลวและการทำงานของไตล้มเหลว เป็นต้น(3)

ASA physical status (American Society for Anesthesiologists) (4)

ASA เป็นการประเมินสภาพร่างกายทั่วไป เพื่อประเมินความเสี่ยงในการผ่าตัด (ดังแสดงในตาราง) นอกจากนี้ ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 2 ขวบ หรือมากกว่า 60 ปี ซึ่งจัดเป็นกลุ่ม extreme age ก็ได้รับการจัดให้อยู่ในกลุ่ม ASA class II เป็นอย่างน้อย

 

Specific peri-operative risk

                การประเมินภาวะเสี่ยงในแต่ละระบบ เพื่อปรึกษาแพทย์เฉพาะทางมาช่วยป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด

Pulmonary risk

  • อายุ : อายุมากกว่า 60 ปี ขึ้นไป มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนของระบบหายใจมากขึ้น ดังนั้นควรเฝ้าระวัง
  • อ้วน (Obesity) : โอกาสเกิด atelectasis มากขึ้น ดังนั้นแนะนำลดน้ำหนักก่อนผ่าตัด
  • สูบบุหรี่ (Smoking) : การสูบบุหรี่มากกว่า 20-pack-year จะเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดถึง 2 เท่า อย่างไรก็ตามการหยุดสูบบุหรี่อย่างน้อย 4-8 สัปดาห์ก่อนผ่าตัด สามารถลดอัตราเสี่ยงนี้ลงได้
  • โรคปอดเรื้อรัง เช่น หอบหืด(Asthma) ดังนั้นควรตรวจ Pulmonary function test และปรึกษาแพทย์เฉพาะทาง

Cardiac Risk

  • Valvular Heart Disease: Aortic/mitral stenosis จะเพิ่มภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด(6) ดังนั้น ภาวะดังกล่าวควรได้รับการแก้ไขก่อนผ่าตัด สำหรับเรื่อง Endocarditis prophylaxis นั้น จาก American Heart Association (AHA) guidelines(5) พบว่าไม่มีความจำเป็นต้องให้ในการผ่าตัดทางนรีเวช
  • Coronary artery disease: ในผู้ป่วยที่มีประวัติ myocardial infarction มาก่อน โอกาสเกิด reinfarction ซ้ำหลังผ่าตัดสูงขึ้นประมาน 10-20 เท่า(7) ดังนั้นแนะนำปรึกษาแพทย์เฉพาะทางก่อนผ่าตัด
  • Heart Failure: การผ่าตัดใหญ่จะทำให้เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวได้มากขึ้น ดังนั้นควรได้รับการแก้ไขก่อนผ่าตัด
  • Arrhythmias: ผู้ป่วยที่มีภาวะ Arrhythmias อยู่เดิมและได้รับยา antiarrhythmic drug ไม่ควรหยุดยาก่อนผ่าตัด
  • Hypertension: ผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงเกิน 180/110 mm Hg ควรลดความดันก่อนผ่าตัด
  • Venous thromboembolism (VTE ) : ผู้ป่วยเสี่ยงสูงในการเกิด VTE ได้แก่ Age > 60 years and major surgery, cancer, history of DVT/PE ซึ่งอาจพิจารณา thromboprophylaxis ในบางราย(8) สำหรับในผู้ป่วยที่จะเข้าผ่าตัดหลังเกิด acute VTE จะมี recurrence risk 40-50% ดังนั้นแนะนำ warfarin therapy อย่างน้อย 3 เดือนก่อนผ่าตัด(6)

การหยุดและเริ่มยา ก่อน/หลังผ่าตัด (ดังตาราง)(7)

  Discontinued Restarted
Aspirin / NSAIDs 1-2 week As considered safe
Warfarin 72 hours As considered safe (1st day of heparin)
     Follow INR on 2nd – 3rd day
      * Keep INR 2 -3 (therapeutic level)
Heparin 6-8 hours At least 12 hour

Initial dose: 80u/kg bolus then 18u/kg/hr

    * continue until INR 2-3 for at least 2 days

 Hematologic Evaluation

  • Anemia : ก่อนผ่าตัด แนะนำให้ระดับ hemoglobin มากกว่า 10 g/dL หรือ hematocrit มากกว่า 30 g%
  • Platelet and Coagulation Disorders : แนะนำให้ Platelet transfusion กรณีที่ Platelet น้อยกว่า 50,000/mm3 ก่อนผ่าตัดใหญ่นอกจากนี้ภาวะ Platelet dysfunction อาจเกิดได้ใน ภาวะuremia, ผู้ป่วยที่กินยา NSAIDs หรือ aspirin เป็นต้น ดังนั้นควรหยุดยาดังกล่าว อย่างน้อย 2 สัปดาห์ก่อนผ่าตัด และควรตรวจ coagulogram ก่อนผ่าตัดร่วมด้วย
  • White blood cell : WBC ที่น้อยกว่า 1,000/mm3 จะทำให้เกิด severe infection, morbidity และ mortality ตามมา

Endocrine Evaluation

  • Hyperthyroidism and Hypothyroidism : เฝ้าระวัง thyroid storm โดยการซักประวัติ ตรวจร่างกายและควรตรวจ thyroid function tests, ECG และ electrolyte เพิ่มเติม โดยควรให้อยู่ในภาวะ euthyroid อย่างน้อย 3 เดือนก่อนผ่าตัด และไม่ควรหยุดยาก่อนผ่าตัด
  • Diabetes Mellitus: ภาวะเบาหวานมีอัตราเสี่ยงเพิ่มขึ้น เนื่องจาก stress ของการผ่าตัดและตัวโรคเองทำให้ระดับน้ำตาลสูงขึ้น(14) เกิดภาวะเสียสมดุลน้ำเกลือแร่ และการควบคุมน้ำตาลหลังผ่าตัดยากขึ้นเมื่อมีการติดเชื้อ ดังนั้นควรให้ผู้ป่วยนอนโรงพยาบาลอย่างน้อย 2-3 วัน ก่อนผ่าตัดใหญ่ เพื่อควบคุมน้ำตาลไม่ให้เกิน 180 mg% และปฏิบัติดังนี้(6)

* Type 2 DM with diet control à ไม่ให้สารน้ำที่มีน้ำตาล และไม่จำเป็นต้องให้ insulin

* Type 2 DM with oral hypoglycemic agents à หยุดยา 24 ชั่วโมงก่อนผ่าตัดและติดตามระดับน้ำตาลเป็นระยะ

* Type 1 or 2 DM with insulin therapy à ปรึกษาแพทย์เฉพาะทางเพื่อให้ insulin IV drip + 5%dextrose IV fluid

  • Adrenal Insufficiency

ในผู้ป่วยที่ได้รับยา steroid ในขนาดต่ำ (prednisone น้อยกว่า 5 mg ต่อวัน ไม่เกิน 2 สัปดาห์ ใน 1 ปี) ไม่จำเป็นต้องได้รับ steroid supplement อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่ผู้ป่วยเคยได้รับยา steroid ในขนาดสูง (prednisone 5-20 mg ต่อวัน นานกว่า 3 สัปดาห์) อาจเพิ่มโอกาสเกิด adrenal suppression ขณะผ่าตัดได้ ดังนั้นแนะนำ perioperative steroid supplementation โดย dose ขึ้นกับ medical หรือ surgical stress (7)

  • Minor surgery : 25 mg of hydrocortisone ในวันผ่าตัด หลังจากนั้นให้ dose เดิม
  • Moderate surgical stress : 50-75 mg of hydrocortisone ในวันผ่าตัด หลังจากนั้นค่อยๆลด dose ลงใน 1-2 วัน
  • Major surgical stress : 100-150 of hydrocortisone ในวันผ่าตัด หลังจากนั้นค่อยๆลด dose ลงใน 1-2 วัน

 

General considerations

Nutrition

ผู้ป่วยทุกคนควรได้รับการประเมิน nutritional status ก่อนผ่าตัด โดยเฉพาะในผู้ป่วยสูงอายุที่เข้ารับการผ่าตัดที่ใช้ระยะเวลานาน โดยควรมีการประเมินเกี่ยวกับน้ำหนักที่ลดลง ประวัติการกินอาหาร การออกกำลังกาย หรือภาวะ anorexia หรือ bulimia นอกจากนี้ควรวัดส่วนสูงและชั่งน้ำหนักทุกครั้งเพื่อนำมาคำนวณ Body mass index (BMI) ซึ่งโดยทั่วไป ถ้า BMI น้อยกว่า 22 หรือมีน้ำหนักลดมากกว่า 10% ใน 6 เดือน จะเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะขาดสารอาหาร

ระดับของการขาดสารอาหาร ประเมินได้จากระดับ albuminในเลือด(ค่าปกติ 3.5-5.0) ถ้าระดับ albumin ลดลง ในช่วง 2.8-3.4 ถือว่า mild malnutrition, 2.1- 2.7 ถือว่า moderate malnutrition และต่ำกว่า 2.1 ถือว่า severe malnutrition(7) โดยภาวะ Hypoalbuminemia จะเพิ่มภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดและเพิ่มอัตราการเสียชีวิตได้(7) โดยจะมีผลทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกัน, ภาวะซีดเรื้อรัง, การหายของแผล และอาจทำให้อวัยวะล้มเหลวจนเสียชีวิต

American Society for Parenteral and Enteral Nutrition(9) แนะนำให้ preoperative nutritional support 7-14วัน ในผู้ป่วย moderate หรือ severe malnutrition ที่เข้ารับการผ่าตัด major surgery ทางช่องท้อง นอกจากนี้มี meta-analysis review(10) เรื่องการใช้ preoperative TPN จะสามารถลดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดได้ถึง 10%

NPO (Nil per os / nothing by mouth)

แนะนำงดอาหารและน้ำ(NPO) ก่อนเที่ยงคืนของวันผ่าตัด ปกติอาหารผ่านออกจากกระเพาะหมดภายใน 4-5 ชั่งโมง แต่ความวิตกกังวลอาจทำให้อาหารค้างอยู่ได้นานกว่า 8-12 ชั่วโมง ดังนั้นจึงแนะนำให้งดอาหารก่อนเที่ยงคืนของวันผ่าตัด สำหรับกรณีผ่าตัดฉุกเฉิน ต้องใส่ NG tube เพื่อดูดอาหารออกก่อน ในกรณี elective surgery ตาม guideline(11) แนะนำให้งดอาหารอย่างน้อย5 ชั่วโมง อย่างไรก็ตาม สำหรับสารน้ำอาจไม่จำเป็นต้องงดนานเท่างดอาหาร(12)

Fluid and Electrolytes

                ในผู้ใหญ่ทั่วไปมีความต้องการสารน้ำประมาน 30 mL/kg ต่อวัน (2,000- 3,000mL ต่อวัน) โดยทั่วไปสารน้ำที่ให้ก่อนผ่าตัดระหว่างอดอาหารและน้ำ มักเป็น normal saline หรือ lactated Ringer’s solution แต่การให้สารน้ำที่เหมาะสมนั้นขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่มีการสูญเสียน้ำทางระบบทางเดินอาหารตำแหน่งต่างๆ อย่างไรก็ตามไม่ค่อยมีผลในการผ่าตัดทางสูติ-นรีเวช

การประเมินความเพียงพอของสารน้ำก่อนผ่าตัด นอกจากการตรวจร่างกายแล้ว อาจประเมินได้จาก hematocrit, electrolyte, glucose, blood urea nitrogen (BUN) และ creatinine ร่วมด้วยในกรณีที่สงสัยภาวะขาดน้ำ

Bowel preparation and Antimicrobial prophylaxis

การเตรียมลำไส้มีอยู่หลายวิธี ทั่วไปนิยมให้ liquid diet 1-3 วันก่อนผ่าตัด ตามด้วยยาระบาย สวนทวาร และantibiotic(7)

               

ในการผ่าตัดทางนรีเวชทั่วไปไม่มีความจำเป็นต้องเตรียมลำไส้ แต่ในบางกรณี การผ่าตัดอาจเกิดการบาดเจ็บต่อลำไส้ได้จึงมีการแนะนำให้เตรียมลำไส้ในผู้ป่วยดังกล่าว เช่น การผ่าตัดก้อนมะเร็ง หรือ การผ่าตัดในรายที่คิดว่ามีพังผืดมาก เช่น severe endometriosis หรือ เคยมีประวัติผ่าตัดมาก่อน เป็นต้น อย่างไรก็ตาม หลักฐานถึงประโยชน์ทางการเตรียมลำไส้ในผู้ป่วยนรีเวชยังมีค่อนข้างน้อย ดังนั้นจึงใช้หลักการเตรียมลำไส้จากกการศึกษาใน colorectal surgery เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งแต่ก่อนเคยเชื่อว่า การเตรียมลำไส้ สามารถลดภาวะแทรกซ้อนเรื่องไข้หลังผ่าตัดได้ อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันมี meta-analysis(13) พบว่า mechanical bowel preparation ไม่มีประโยชน์ อีกทั้งยังอาจเกิดผลเสียคือทำให้เกิด Spillage of bowel contents ซึ่งเพิ่มการติดเชื้อตามมา(14) ดังนั้นการเตรียมลำไส้ก่อนผ่าตัดอาจไม่จำเป็นในการผ่าตัดทางนรีเวช รวมไปถึงผู้ป่วยมะเร็งด้วย

Antibiotic prophylaxis

                การให้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนผ่าตัดทางสูติ-นรีเวช มีหลักฐานแนะนำว่าช่วยลดอัตราการติดเชื้อที่แผลผ่าตัดได้ โดยยาปฏิชีวนะที่แนะนำก่อนผ่าตัดในการผ่าตัดต่างๆ ดังแสดงในตาราง (7)

 

ในการผ่าตัดทางนรีเวช ACOG recommendation(15) แนะนำให้ให้ยาปฏิชีวนะในกรณีต่อไปนี้

  • Hysterectomy
  • Urogynecology procedures (including mesh)
  • Hysterosalpingogram หรือ chromopertubation (ผู้ป่วยที่มีประวัติ PID หรือกรณีที่ dilate fallopian tubes)
  • Surgical abortion
  • ยาปฏิชีวนะที่แนะนำให้ใช้ ใน Hysterectomy คือยากลุ่ม Cephalosporin (ดังแสดงในตาราง) โดยแนะนำให้ฉีด 30 นาทีก่อนลงมีดผ่าตัด โดยอาจให้ซ้ำในกรณีที่คิดว่าการผ่าตัดยาวนานเกิน 4 ชั่วโมง หรือมีการเสียเลือดระหว่างผ่าตัดมากกว่า 1,500 mL ส่วนการให้ยาปฏิชีวนะต่อหลังผ่าตัดนั้นไม่จำเป็นและไม่แนะนำ สำหรับกรณีที่ผู้ป่วยแพ้ยากลุ่ม beta-lactam ให้ clindamycin (600 to 900 mg) ร่วมกับ gentamicin (1.5 mg/kg) หรือ metronidazole (0.5 to 1 g) ร่วมกับ gentamicin แทน
  • สำหรับการให้ยาปฏิชีวนะป้องกัน ในกรณีผ่าตัดคลอด (cesarean section) พบว่าช่วยลดอัตราการติดเชื้อที่แผลผ่าตัด การติดเชื้อที่ตัวมดลูก และการติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะ(16) โดยยาปฏิชีวนะที่แนะนำคือ Ampicillin 2 g IV หรือ first-generation cephalosporin เช่น cefazolin 1-2 g IV ฉีดเพียงครั้งเดียว ก่อนผ่าตัด (ก่อนลง incision 15-60 นาที)(17, 18)

Skin/Vaginal preparation and Hair removal

Hair removal

                ไม่แนะนำให้โกนขนบริเวณที่ผ่าตัด อย่างไรก็ตามมี meta-analysis(19) พบว่าการโกนหรือไม่โกนขนก่อนผ่าตัดนั้น อัตราเสี่ยงต่อการติดเชื้อบริเวณแผลผ่าตัดไม่แตกต่างกัน ซึ่งถ้าจำเป็นต้องเอาขนออก แนะนำให้ถอนขน (clipping)ดีกว่าโกนขน (shaving) โดยแนะนำให้ทำก่อนผ่าตัดทันที

Skin preparation

                แนะนำให้ทำความสะอาดหน้าท้องก่อนผ่าตัด เพื่อกำจัดสิ่งสกปรกและลดอัตราการติดเชื้อหลังผ่าตัด สำหรับชนิดของ Antiseptic agents ที่ใช้และระยะเวลาที่ทำความสะอาดก่อนลงมีดผ่าตัดนั้น พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในแง่ของอัตราการติดเชื้อหลังผ่าตัด(20) (ไม่ว่าจะเป็น Alcohol หรือ Chlorhexidine(21) จะมีประสิทธิภาพประมาน 4-5 ชั่วโมง) โดยแนะนำวนเป็นวงกลม concentric circles โดยอาจใช้วิธี ถู (wipe), sponge หรือ spray ก็มีประสิทธิภาพเท่าเทียมกัน(21)

อย่างไรก็ตามจาก Cochrane review(22) พบว่า การทำความสะอาดด้วยการ scrub ไม่ว่าจะใช้หรือไม่ใช้ antiseptic solution นั้นไม่ได้ประโยชน์ เพิ่มไปจากการใช้ povidone-iodine preparation เพียงอย่างเดียว ในห้องผ่าตัด(23)

Vaginal preparation

                การทำความสะอาดช่องคลอดด้วยantiseptic solutionก่อนผ่าตัดทางนรีเวช โดยเฉพาะการผ่าตัดมดลูก(Hysterectomy) พบว่าสามารถลดการติดเชื้อที่ช่องคลอด ปากมดลูก และมดลูกหลังผ่าตัดได้(11,12) อย่างไรก็ตาม ผลต่อ overall postoperative infectious morbidity ยังไม่ชัดเจน

                สำหรับการทำความสะอาดช่องคลอดก่อนการผ่าตัดคลอด(cesarean section)(24) พบว่า สามารถลดความเสี่ยงในการเกิด endometritis หลังผ่าตัดได้ ในกรณีที่ถุงน้ำคร่ำแตกแล้วเท่านั้น (Ruptured membranes)

 Preopreative check-list

  1. 1.NPO : แนะนำงดอาหารและน้ำก่อนเที่ยงคืนของวันผ่าตัด หรืออย่างน้อย 5 ชั่วโมงก่อนผ่าตัด
  2. 2.Skin & vaginal preparation : แนะนำในการผ่าตัดทางสูติ-นรีเวชทุกราย (สำหรับ vaginal preparation ใน cesarean section แนะนำกรณี ruptured membranes เท่านั้น)
  3. 3.Bowel preparation : ไม่จำเป็นในการผ่าตัดทางนรีเวช
  4. 4.Blood preparation : ควรเตรียมเลือดในทุกกรณีที่คิดว่าการผ่าตัดอาจต้องเสียเลือด (มากกว่า minimal blood loss)
  5. 5.Antibiotic prophylaxis : ขึ้นกับชนิดของ operation เช่น Hysterectomy หรือ cesarean section แนะนำ cefazolin 1-2 g single dose IV 30 นาทีก่อนลงมีด โดยไม่แนะนำให้หลังผ่าตัด แต่อาจให้ซ้ำได้กรณีผ่าตัดนานเกิน 4 ชั่วโมงหรือเสียเลือดมากกว่า 1500 ml
  6. 6.Adequate hydration : normal saline หรือ lactated Ringer’s solution IV
  7. 7.Voiding and Foley catheter : แนะนำให้ใส่สายสวนปัสสาวะในกรณีที่คิดว่าจะมีการผ่าตัดใกล้กระเพาะปัสสาวะ โดยทั่วไปแนะนำในการผ่าตัดทางสูติ-นรีเวชทุกราย
  8. 8.Sedation : อาจพิจารณาให้ยานอนหลับคืนก่อนผ่าตัดเพราะจะช่วยให้ผู้ป่วยนอนหลับได้ดี ลดความวิตกกังวล

 INTRAOPERATIVE CARE

Intraoperative fluid management

ผู้ป่วยที่ต้องเข้ารับการผ่าตัดส่วนใหญ่จำเป็นต้องมีการเปิดหลอดเลือดดำและให้สารน้ำระหว่างผ่าตัดไปจนถึงหลังผ่าตัด โดยก่อนให้สารน้ำควรมีการประเมิน volume status โดยอาศัยประวัติ ตรวจร่างกาย ได้แก่ heart rate, arterial blood pressure, central venous pressure, peripheral oxygen saturation และ urine output เป็นต้น ซึ่งปัจจัยที่มีผลต่อ volume status ระหว่างผ่าตัด ได้แก่ การอดอาหารที่นานเกินไป(มากกว่า10 ชั่วโมง), การเตรียมลำไส้และการที่มีเลือดออกมาก่อนผ่าตัด นอกจากนี้การผ่าตัดที่เสียเลือดมาก, coagulopathy, การผ่าตัดที่ยาวนาน หรือยาทาง anesthesia บางตัว ก็ส่งผลต่อ volume status ได้

Fluid therapy

วัตถุประสงค์ของการให้สารน้ำระหว่างผ่าตัด (fluid therapy) คือเพื่อคุมสมดุลของสารน้ำให้คงที่อยู่เสมอ โดยทั่วไป ผู้ใหญ่ต้องการสารน้ำ 2 มล./กก./ชม. ซึ่งคิดเป็นประมาน 2,000-3,000 มล.ต่อวัน โดยสารน้ำแบ่งเป็น 2 ประเภทใหญ่ๆ คือ

  • Crystalloid เป็นสารน้ำที่ให้เพื่อ maintenance โดยทดแทน sensible และ insensible lossได้แก่
    • Hypotonic (5% DW, 5%D/N/2) ไม่นิยมให้ระหว่างผ่าตัด มักใช้ในกรณี NPO นานๆ
  • Isotonic(NSS, lactate Ringer’s solution, Ace tar) จะกระจายอยู่นอกเซลล์โดยจะอยู่ในหลอดเลือดเพียงร้อยละ30 (สารน้ำนี้ 3-4 มล. ทดแทนเลือดที่เสียไป 1 มล.) ซึ่งถ้าให้มากเกินไปจะทำให้น้ำซึมออกนอกหลอดเลือด จึงต้องใช้สารน้ำปริมาณมาก ดังนั้นอาจให้ในในการผ่าตัดใหญ่ได้ แต่นิยมให้ร่วมกับ colloidในการผ่าตัดที่ใช้เวลานานหรือคิดว่าเสียเลือดมาก
    • Hypertonic solution (3%saline,5%saline) มีที่ใช้น้อยระหว่างผ่าตัด มักใช้กรณีที่ sodium ต่ำมากๆ
    • Colloids อยู่ในหลอดเลือดได้นาน ช่วย restore intravascular volume หรืออาจใช้เพื่อเพิ่มปริมาณพลาสมาได้

โดย colloid ทดแทนการเสียเลือดได้ดีแต่ราคาแพงและอาจรบกวนการแข็งตัวของเลือดได้(Dextran) จึงนิยมใช้ colloid ในกรณีเสียเลือดมากและยังหาเลือดมาให้ไม่ทันหรือในกรณี hypoalbuminemia เป็นต้น    

 

ชนิดสารน้ำ

Plasma

ปริมาตรน้ำที่เพิ่มขึ้น

Allergy

 

Expansion (%)

ในพลาสมาได้สารน้ำ (ml)

 

Crystalloids

25

5%DW 1000                –> 100

ไม่เกิด

 

 

 RLS 1000                   –> 300 

 

gelatins

80-100

เกิดได้

6% HES-steril

> 100

6% HES-steril 500 ml   –> 600

เกิดน้อย

Dextran

100-200

เกิดได้บ้าง

Albumin

90

5%albumin 500 ml       –> 500

เกิดน้อย

 

 

25%albumin 100 ml     –> 550

 

 

การทดแทนสารน้ำ

  1. 1.Deficit : ทดแทนสารน้ำที่ขาดไปก่อนผ่าตัด ในทางปฏิบัติมักใช้ในเด็กเล็กเท่านั้น (ไม่ค่อยได้ใช้ทางสูติ-นรีเวชกรรม)

Deficit = (จำนวนชั่วโมงที่NPO X maintenance fluid)

  1. 2.Maintenance : ทดแทนความต้องการตามปกติ ในผู้ใหญ่ : Maintenance = 2 ml/kg/hr
  2. 3.Intravascular volume expansion : ทดแทนการขยายตัวของหลอดเลือด
  3. 4.Surgical loss: ทดแทนการเสียสารน้ำจากการผ่าตัด (third space loss)
    1. a.minor surgery (2-4 ml/kg/hr)
    2. b.moderate surgery (4-6 ml/kg/hr)
    3. c.major surgery (6-10 ml/kg/hr)

ชนิดของสารน้ำที่เลือกใช้เป็น Ringer lactate’s solution, physiologic saline solution หรือ colloid

 

การทดแทนการเสียเลือด

โดยทั่วไปยอมให้เสียเลือดได้จน Hct เหลือ 30% หรือ Hb เหลือ 10g% (ในผู้ป่วยที่แข็งแรงอาจยอมให้เหลือ Hct เหลือ 25% หรือ Hb เหลือ 7-8g% ได้) ซึ่งคำนวณได้จากปริมาตรเลือดที่ยอมให้เสีย (Allowable blood loss; ABL)

* ABL = total blood volume x (Hctตั้งต้น – Hct 30หรือ25) / Hctตั้งต้น;              โดยTBV= BW x 65(female) or 70(male)

กรณีที่ที่ผู้ป่วยเสียเลือดไม่ถึง ABL สามารถใช้ isotonic solution หรือ colloid ทดแทน

กรณีที่ผู้ป่วยเสียเลือดมากกว่า ABL ควรให้เลือดทนแทนจนได้ Hct 30% ร่วมกับสารน้ำปริมาตรเท่ากับเลือดที่เสียไป

                อย่างไรก็ตามอาจใช้หลักการง่ายๆ คือ ถ้าเสียเลือดไม่ถึง 20% TBV ให้ crystalloid 3 เท่าของสารน้ำที่เสียไป (interstitial fluid space : plasma volume space = 3:1) หรือให้ colloid 1:1 แต่ถ้าเกินจากนั้นแนะนำให้เลือดร่วมด้วย

        การให้สารน้ำ crystalloid เพื่อทดแทนการเสียเลือดในอัตราเร็วๆ ควรให้ salt solution-glucose free เนื่องจาก การให้ glucose ปริมาณมากในเวลาอันสั้นจะทำให้เกิด osmotic diuresis จะทำให้เกิด hypotension ได้ง่ายขึ้น

 

Blood transfusion

  • RBC transfusion

            แนวทางการใช้ blood component therapy ของ American Society of Anesthesiologists (26)

1. มีโอกาสให้เลือดน้อยมาก ถ้า Hb > 10 g/dl และควรให้เลือดถ้า Hb < 6 g/dl โดยเฉพาะเสียเลือดอย่างเฉียบพลัน

2. กรณี Hb 6-10 g/dl การตัดสินใจขึ้นอยู่กับอัตราเสี่ยงของผู้ป่วยต่อภาวะแทรกซ้อนจากการขาด oxygen

3. ไม่ควรนำค่า Hb ค่าเดียวเป็นข้อบ่งชี้สำหรับผู้ป่วยทุกคน

อย่างไรก็ตามแนะนำให้เลือดกรณีเสียเลือดมากกว่า ABL ดังที่กล่าวไป

โดยทั่วไปแนะนำให้ Pack red cells (PRCs) สำหรับส่วนประกอบของเลือดชนิดอื่นๆ อาจใช้ในบางกรณี เช่น

  • Pack red cells (PRCs) : PRCs ขนาด 5 ml/kg จะเพิ่มระดับ hemoglobin ประมาณ 1 g/dl (ในภาวะฉุกเฉินสามารถเลือกใช้ PRC หมู่เลือด O ได้)
  • Whole blood : ใช้กรณีเสียเลือดฉับพลันที่ต้องการเพิ่มทั้ง blood volume และ red cell (จำเป็นต้องให้เลือดตรงหมู่)
  • Leukocyte poored packed red cell (LP-RCs) : ใช้กรณีผู้ป่วยต้องได้รับเลือดอย่างต่อเนื่อง เพื่อลดการเกิด HLA alloimmunization หรือเพื่อป้องกัน febrile non-hemolytic transfusion reaction (FNHTR) ในผู้ที่เคยมีอาการมาก่อน
  • Leukocyte depleted red blood cell (LD-PCs) : ใช้ในกรณีเดียวกันกับ LP-PRCs โดยเฉพาะในรายปลูกถ่ายอวัยวะ
  • Platelets transfusion

ควรให้ platelets transfusion กรณีดังต่อไปนี้

1. เลือดออกผิดปกติจาก thrombocytopenia หรือ platelets dysfunction เท่านั้น

       ให้ระดับเกร็ดเลือดสูงกว่า 50,000/mm3 ในผู้ที่มีภาวะเลือดออกไม่รุนแรง

       ให้ระดับเกร็ดเลือดสูงกว่า 100,000/mm3 ในผู้ที่มี life threatening bleeding

2. Prophylaxis transfusion

       ให้ระดับเกร็ดเลือดสูงกว่า 10,000/mm3 ในรายที่อาการคงที่

       ให้ระดับเกร็ดเลือดสูงกว่า 20,000/mm3 ในรายที่มีภาวะติดเชื้อ หรือมีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติร่วมด้วย

3. ในผู้ป่วยที่มารับการผ่าตัดใหญ่

       ให้ระดับเกร็ดเลือดสูงกว่า 50,000/mm3 ในผู้ที่มารับการผ่าตัดใหญ่หรือหัตถการทางการแพทย์ทั่วไป

4. platelets dysfunction ที่ไม่สามารถแก้ไขด้วยยา เช่น DDAVP ได้

โดยทั่วไปนิยมให้ Platelet concentrates สำหรับเกร็ดเลือดเลือดชนิดต่างๆ ที่มีใช้ ได้แก่

  • Platelet concentrates : 1 unit / 10kg BW ผู้รับ (มี(1,000/mm3) ประมาณ 50,000/mm3

โดยเกร็ดเลือดที่ต้องการ(1,000/mm3) = เกร็ดเลือดที่ต้องการเพิ่ม(1,000/mm3) X blood volume(0.07L/kg)

หรือคิดง่ายๆคือ Platelet concentrates 1 unit เพิ่มเกร็ดเลือดได้ประมาณ 10,000/mm3

  • Single donor platelets : 1 ถุง มีเกร็ดเลือดมากกว่า 150,000/mm3 (มีค่าเทียบเท่าประมาณ 4 เท่าของ Platelet concentrates) ใช้กรณีผู้ป่วยที่ต้องได้รับเกร็ดเลือดอย่างต่อเนื่องเพื่อลดการเกิด HLA alloimmunization หรือเพื่อป้องกัน FNHTR
  • Leukocyte depleted pooled platelets : 1 ถุง มีเกร็ดเลือดประมาณ single donor platelets 1 ถุง ใช้ในกรณีเดียวกันกับ single donor platelets โดยเฉพาะในรายปลูกถ่ายอวัยวะ
  • FFP transfusion

คือ พลาสมาที่แยกจาก whole blood โดยจะมีปัจจัยการแข็งตัวของเลือดแทบทุกชนิด แต่จะสูญเสียหน้าที่เร็ว ดังนั้นแนะนำให้ภายใน 30 นาทีหลังละลาย โดยควรให้ FFP ในกรณีต่อไปนี้ ได้แก่

1. เลือดออกผิดปกติจากการขาด coagulation factor

2. Prophylactic transfusion ก่อนทำหัตถการ ในกรณี PT และ PTT มากกว่า 1.5 เท่า

3. Massive blood transfusion (ได้สารน้ำมากกว่า 1 – 1.5 เท่าของ Total blood volume)

4. Therapeutic aphreresis รักษา thrombocytopenia purpura (TTP)

โดยทั่วไป FFP 15 ml/kg (30%of plasma volume) เพิ่ม coagulation activity 25-30% ซึ่งเพียงพอต่อการแข็งตัวของเลือด

  • Cryoprecipitate

Cryoprecipitate ประกอบด้วย factor VIII, von Willebrand factor, factor XIII, fibronectin และ fibrinogen ดังนั้นควรให้เมื่อขาด factor เหล่านี้เท่านั้น เช่น Hemophilia A, vWD, hypofibrinogrnrmia (เช่น DIC) เป็นต้น

 

*การขอใช้เลือดในภาวะฉุกเฉิน

  1. 1.กรณีด่วนมาก ต้องใช้เลือดทันทีโดยไม่สามารถตรวจหมู่เลือด ABO ของผู้ป่วยได้ทัน แนะนำใช้ PRC หมู่ O Rh negative (Uncrossmatched, group O PRC without antibody screen)
  2. 2.กรณีด่วน สามารถตรวจหมู่เลือด ABO ของผู้ป่วยได้ทัน(10-15 นาที) แต่ไม่สามารถคอยผล crossmatch แนะนำใช้ PRC หมู่ตรงกับผู้ป่วย (Uncrossmatched, group-specific PRC without antibody screen)
  3. 3.กรณีฉุกเฉิน สามารถตรวจหมู่เลือด ABO ของผู้ป่วย และ crossmatch ได้ทัน(20-25 นาที) แนะนำ Crossmatched, group-specific PRC without antibody screen สำหรับ antibody screen จะใช้เวลาประมาณ 45-60 นาที (กรณีที่ไม่ได้ทำ antibody screen จะมีโอกาสเกิด hemolytic transfusion reaction ได้ 1-2%)

 


 

POSTOPERATIVE CARE

การดูแลผู้ป่วยหลังผ่าตัดในหอผู้ป่วย (Postoperative ward monitoring) ต้องมีการประเมินผู้ป่วยในแง่ต่างๆ ได้แก่

postoperative infection, monitoring of fluid balance, blood transfusion, postoperative pain และnutrition เป็นต้น

 Postoperative infection

Postoperative fever (>38 Cº, 100.4 Fº) การตรวจพบไข้หลังผ่าตัดพบได้บ่อย โดยมากมักเกิดใน 1-2 วันแรกและไข้มักลงเอง ซึ่งส่วนใหญ่สาเหตุของไข้มักเกิดจากการมี tissue trauma จากการผ่าตัด

อย่างไรก็ตามไข้หลังผ่าตัดแบ่งตามตามระยะเวลา ดังนี้

  • Immediate : การเกิดไข้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังผ่าตัด เกิดได้จาก tissue trauma, ยา, รับเลือดระหว่างผ่าตัด หรืออาจเกิดจากไข้ที่มีอยู่เดิมก่อนผ่าตัด เป็นต้น อย่างไรก็ตามการมีไข้ในช่วงแรกจาก tissue trauma นั้น พบได้บ่อย โดยมากมักเกิดใน 1-2 วันแรกมักหายได้เองใน 2-3 วัน โดยส่วนใหญ่มักเกิดในการผ่าตัดที่ใช้เวลานานหรือเปิดแผลกว้าง
  • Acute : การเกิดไข้ภายใน 1 สัปดาห์หลังผ่าตัด พบได้จากหลายสาเหตุ โดยส่วนใหญ่ เกิดจาก nocosomial infections ได้แก่ pneumonia และ UTI ซึ่งพบได้บ่อย นอกจากนี้ surgical site infection(SSI) ก็อาจพบได้ในช่วงนี้เช่นกัน
  • Subacute : การเกิดไข้ใน 1-4 สัปดาห์หลังผ่าตัด สาเหตุที่พบได้บ่อย คือ การติดเชื้อจากแผลผ่าตัด (SSI), vaginal cuff cellulites, pelvic cellulitis / abscess, necrotizing fasciitis, superficial / deep abscess เป็นต้น
  • Delayed : การเกิดไข้หลังผ่าตัดมากกว่า 1 เดือน ซึ่งพบได้น้อย ส่วนใหญ่มีสาเหตุมาจากการติดเชื้อเป็นหลัก

 Febrile morbidity หมายถึง การมีไข้ (>38 Cº, 100.4 Fº หรือ >38.3 Cº, 101 Fº ในบางรายงาน)(6) มากกว่า 2 ครั้ง ห่างกัน 4 ชั่วโมง โดยไม่นับรวม 24 ชั่วโมงแรกหลังผ่าตัด

การติดเชื้อหลังผ่าตัดพบได้บ่อย ดังนั้นการป้องกันการติดเชื้อมีความสำคัญเพื่อลด morbidity และ mortality โดยมีวิธีต่างๆ ได้แก่ antibiotic prophylaxis, skin preparation ดังที่ได้กล่าวไปแล้วใน preoperative care ส่วนการป้องกันอื่นๆ ระหว่างและหลังผ่าตัด ได้แก่ surgical technique, suction drainage หรือ pulmonary training เป็นต้น

Postoperative infection ที่พบบ่อยหลังผ่าตัดทางนรีเวช ได้แก่ SSI, vaginal cuff cellulitis, pelvic cellulitis / abscess, necrotizing fasciitis, superficial / deep abscess, postpartum endometritis, UTI, pneumonia เป็นต้น

การประเมินผู้ป่วยที่สงสัยติดเชื้อ ควรเริ่มจากการซักประวัติ ตรวจร่างกายก่อน เพื่อหาสาเหตุของไข้และรักษาตามนั้น (6)

 

การตรวจไม่พบสาเหตุ (asymptomatic) โดยผู้ป่วยมีไข้นานเกิน 24 ชั่วโมงแรก (ซึ่งมักมีสาเหตุจาก inflammation process) ให้ประเมินภาวะเสี่ยงของผู้ป่วย ได้แก่ ผู้ป่วยมะเร็ง, ภูมิคุ้มกันต่ำ, มีประวัติผ่าตัดลำไส้ร่วมด้วย หรือมีไข้มานาน ถ้าไม่มี ไม่จำเป็นต้องสงตรวจเพิ่มเติม แต่ให้เฝ้าระวัง prolonged fever และตรวจร่างกายซ้ำเป็นระยะ โดยไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะ สำหรับในกรณีที่มีภาวะเสี่ยงดังกล่าวหรือตรวจพบสาเหตุของไข้ ให้พิจารณาส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติม เช่น CBC, UA และอาจส่งตรวจ radiology (CT หรือ Ultrasound เป็นต้น) โดยพิจารณาเป็นรายไป chest x-rays ไม่มีความจำเป็นในรายที่ไม่สงสัย เนื่องจากตรวจพบผิดปกติเพียง 1.5% เท่านั้น สำหรับการส่งเพาะเชื้อนั้น ไม่มีความจำเป็นในรายที่ยังหาสาเหตุไม่พบ เช่นกัน เนื่องจากการตรวจพบเชื้อจาก hemoculture หรือ urine culture นั้นน้อยมาก อย่างไรก็ตามการส่งตรวจ pus culture นั้นอาจมีประโยชน์หลังให้ broad-spectrum antibiotic ไปแล้วแต่ไม่ตอบสนอง

 

Management

การรักษาหลักของ postoperative infection คือการให้ antibiotics ซึ่งขึ้นอยู่กับเชื้อที่พบ โดยทั่วไปในกรณีของ pelvic infections ส่วนใหญ่เชื้อมักเป็น polymicrobial organisms ที่พบบ่อย ได้แก่ aerobic, Gram-positive cocci (streptococci, S. epidermidis, S. aureus) ประมาน 20%, facultative Gram-negative rods (Escherichia coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp) ประมาน 20% และ anaerobic ประมาน 60% ดังนั้นการเลือก antibiotic มักเป็น empirical ก่อนที่ผลเพาะเชื้อจะออก ซึ่งอาจไม่จำเป็นต้องเพาะเชื้อในบางกรณีเนื่องจากส่วนใหญ่เป็น polymicrobial ระยะเวลาของการเกิดไข้มีความสำคัญ และสามารถบอกเชื้อได้คร่าวๆ ส่วนใหญ่ใน 24 ชั่วโมงแรก มักเป็น Gram-positive cocci หลัง 48 ชั่วโมง มักเป็น anaerobes

Antibiotics ที่เป็น gold standard ในการรักษา gynecologic postoperative infections คือ gentamicin (2 mg/kg loading dose ตามด้วย 1.5 mg/kg maintenance dose) ร่วมกับ clindamycin (900 mg ทุก 8 ชั่วโมง) สำหรับ Metronidazole แนะนำในกรณีเชื้อเป็น anaerobes สำหรับกรณี ฝีหนอง(abscess) มีความจำเป็นต้อง drainage โดยแนะนำให้ยาปฏิชีวนะก่อน อย่างไรก็ตาม ถ้ายาไม่ได้ผลหรือมีการแพ้ยา อาจมีการเปลี่ยนยาปฏิชีวนะ ดังนี้ (27)

  • Mild to moderate à Extended-spectrum penicillin or cephalosporin

                                à Clindamycin+gentamicin or metronidazole+gentamicin (กรณี failure to treatment)

                                à Clindamycin+gentamicin (กรณี penicillin allergy)

  • Severeà Clindamycin+gentamicin or metronidazole+gentamicin

                à Add ampicillin to clindamycin+gentamicin or imipenem (กรณี failure to treatment)

  • Pelvic abscess à Meropenem or clindamycin+gentamicin or metronidazole+gentamicin

                                à Evaluate need for surgical drainage (กรณี failure to treatment)

  • Septic pelvic thrombophlebitis à Meropenem or metronidazole plus heparin

 

โดยแนะนำให้ยาปฏิชีวนะในรูป intravenous จนไข้ลงและอาการดีขึ้น 24-48 ชั่วโมง จะพิจารณาเปลี่ยนเป็นยากินหรืออาจหยุดยา ซึ่งมีหลายการศึกษาแนะนำให้หยุดยาไปเลย โดยพบว่าการให้ยากลับไปกินต่อที่บ้านนั้นไม่มีประโยชน์ ในทางกลับกัน กรณีที่ไม่ตอบสนองต่อยาที่ให้ใน 72 ชั่วโมง ควรซักประวัติ ตรวจร่างกายประเมินซ้ำอีกครั้ง โดยอาจมีความจำเป็นต้องส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือส่งตรวจภาพทางรังสีวิทยาเพิ่มเติม

Monitoring of fluid balance

การประเมิน volume status ได้แก่ intake / output chart , insensible loss, urine / NG/ drains (ในกรณีที่มี) โดยมีการให้fluid replacement ตามความเหมาะสม (ดังที่ได้กล่าวไปในเรื่อง fluid therapy)

 

Blood transfusion

                ให้เลือดหรือส่วนประกอบของเลือดตามความเหมาะสม (ดังที่ได้กล่าวไปในเรื่อง blood transfusion)

 

Pain Management

                Postoperative pain เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยหลังผ่าตัด การลดปวดได้ไม่ดีอาจทำให้ผู้ป่วยไม่พอใจในการรักษา, prolonged recovery time และเพิ่มค่ารักษาได้ วิธีระงับปวด ได้แก่

  • Preemptive analgesia

เป็นการระงับปวดก่อนผ่าตัด โดยแบ่งเป็น local และ systemic anesthetic (systemic เช่น ibuprofen 800 mg oral, gabapentin 600 mg oral หรือ COX-2 inhibitors) โดยพบว่าทั้งสองวิธี สามารถลดปวดได้และยืดระยะเวลาการขอยาแก้ปวดออกไป(28, 29) อย่างไรก็ตามแนะนำให้ยาลดปวดก่อนผ่าตัดในผู้ป่วย ambulatory surgery เป็นหลัก

  • Neuraxial anesthesia

                เป็นวิธีระงับปวดที่แนะนำใน major abdominal surgeries with extensive incisions ซึ่งจาก Cochrane review(30) พบว่า continuous epidural analgesia ระงับปวดได้ดีกว่าการระงับปวดทางเส้นเลือดอย่างเดียว (PCA) แต่มีภาวะแทรกซ้อนเรื่อง pruritis มากกว่า นอกจากนี้ intraoperative epidural หรือ intrathecal opioid injection สามารถลดการใช้ยากลุ่ม opioids หลังผ่าตัดได้ โดยสามารถให้ร่วมกับยากลุ่ม NSAIDs โดยไม่ส่งผลเสียต่อระบบหายใจ(31)

 

  • Postoperative IV / IM anesthesia : การให้ยาระงับปวดทางเส้นเลือด/กล้ามเนื้อ หลังผ่าตัด
    • Opioids

เป็นยากลุ่มที่ใช้บ่อยที่สุดในการรักษา postoperative pain ซึ่งได้แก่ morphine และ fentanyl (ส่วน meperidine นั้นไม่แนะนำ เนื่องจากประสิทธิภาพไม่ดีเท่ายาตัวอื่นในกลุ่มเดียวกัน ขณะที่ผลข้างเคียงมากกว่า)

Morphine เป็นยาที่นิยม โดยออกฤทธิ์ใน 1-2 ชั่วโมง อยู่นาน 3-5 ชั่วโมง วิธีการให้มีหลายแบบ ได้แก่ bolus intravenous injections (เริ่มต้นที่ 2 mg dose แล้วค่อยๆเพิ่มขึ้นทุก 1-3 ชั่วโมง), continuous infusions หรือ intramuscular injection (5-10 mg ทุก 3-4 ชั่วโมง)

Fentanyl ออกฤทธิ์เร็วกว่า morphine แต่ half-life สั้นกว่า คือประมาณ 2-3 ชั่วโมง โดยให้ในรูป intravenous form เริ่มต้นที่ 25-100 mcg (ในกรณี moderate) หรือ 50-200 mcg (ในกรณี moderate to severe pain) อย่างไรก็ตาม ไม่แนะนำให้ fentanyl นานเกิน 5 วัน เพราะอาจทำให้เกิด prolonged sedationได้

ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยในยากลุ่ม opioids ได้แก่ การกดหายใจ ง่วงนอน ความดันต่ำ คลื่นไส้อาเจียน นอกจากนี้กรณีที่ให้ยากลุ่ม Morphine อาจเกิด ความดันต่ำ, อาการคัน, ท้องผูก, flushing, bronchospasm ได้จากการหลั่ง histamine

  • Nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS)

ยากลุ่มนี้มีข้อดีคือมี side effects น้อยกว่ายากลุ่ม opioids โดยไม่มีภาวะแทรกซ้อนเรื่องการคลื่นไส้อาเจียน, sedative effect, bowel ileus รวมไปถึง respiratory depression ซึ่งเป็นภาวะที่อันตราย โดยพบว่าเมื่อให้ยากลุ่มนี้ร่วมกับ opioids จะสามารถลดการใช้ opioid analgesic ลงได้ ทำให้ side effect ลดลงตามมา โดยยาที่แนะนำ คือ ketorolac (30 mg IV) ซึ่งมีการศึกษาในการผ่าตัดคลอด(32) พบว่าสามารถลดการใช้ narcotic หลังคลอดได้ อย่างไรก็ตาม Food and Drug Administrative(FDA)ไม่แนะนำ ketorolac ในช่วงให้นมบุตร สำหรับยา NSAIDs ตัวอื่นๆ เช่น diclofenac (75 mg IM ไม่เกิน 2 ครั้ง/วัน) พบว่าสามารถลดปวดได้ โดยลดการใช้ opioid analgesic โดยไม่มีผลต่อ uterine relaxation หรือ bleeding ใน 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด(33)

  • COX-2 inhibitors

มีหลายการศึกษาพบว่า single-dose COX-2 inhibitors เช่น parecoxib 20 หรือ 40 mg, etoricoxib 120 mg มีประสิทธิภาพลดปวดพอๆ กับยากลุ่ม nonselective NSAIDs(34) อย่างไรก็ตามยากลุ่มนี้มีผลข้างเคียงมากกว่าในเรื่อง cardiovascular risk โดยเฉพาะใน long-term use

  • Intravenous acetaminophen (paracetamol)

Paracetamol มักนิยมให้ในรูปกิน อย่างไรก็ตามมีรายงานการให้ intravenous paracetamol (เริ่ม 1 g/100mL intravenous infusion ใน 15 นาที maximum dose คือ 4 g/day) เพื่อลด postoperative pain โดยมีการศึกษาพบว่าการให้ paracetamol ร่วมกับ NSIADs สามารถลดปวดได้ดีกว่าการให้ NSIADs อย่างเดียว(35)

  • Patient controlled analgesia (PCA)

               PCA นิยมให้ใน moderate to severe postoperative pain ซึ่งมีข้อดีคือผู้ป่วยสามารถได้รับยาทันที, ลด medication error ได้ มีการศึกษา(36) เปรียบเทียบ PCA กับ conventional administration of opioids พบว่า PCA ระงับปวดได้ดีกว่า

 

  • Postoperative oral anesthesia: การให้ยากินระงับปวดหลังผ่าตัด

                การให้ยากินเพื่อลดปวดหลังผ่าตัดนิยมให้หลังจากผู้ป่วยเริ่มกินได้ โดยมียาหลายชนิดที่มีประสิทธิภาพและผลข้างเคียงแตกต่างกัน จาก Cochrane review(37) พบว่า ยัง ไม่มียาตัวใดที่ดีกว่าชัดเจน

  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) แนะนำให้เริ่มรักษาใน mild to moderate postoperative pain
  • Opioids แนะนำในกรณี moderate to severe pain ในผู้ป่วยที่เริ่มกินได้
  • Paracetamol with codeine พบว่าสามารถลดปวดได้ดีเช่นกันใน moderate postoperative pain(38)

ยาที่นิยมใช้ได้แก่ paracetamol 325-1000 mg orally or rectally ทุก 4-6 ชั่วโมง(ไม่เกิน 4 g/day), ibuprofen 300-800 mg orally 3-4 ครั้ง/วัน), codeine 15-60 mg orally ทุก 4-6 ชั่วโมง เป็นต้น

 

Nutrition

                สารอาหารเป็นปัจจัยที่สำคัญในการเกิดภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัด วัตถุประสงค์หลักของการให้สารอาหารที่เพียงพอคือเพื่อช่วยภูมิคุ้มกัน กระตุ้นการหายของแผล ซึ่งทำให้ลดอัตราการติดเชื้อหลังผ่าตัดและลดระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล

                สำหรับวิธีการให้สารอาหารนั้น ถ้าไม่มีข้อห้าม การให้ทางปาก (enteral route) ดีกว่าการให้ทางเส้นเลือด (parenteral route) โดยเฉพาะในแง่ของการติดเชื้อ นอกจากนี้ยังค่าใช้จ่ายน้อยกว่าอีกด้วย

                สำหรับระยะเวลาในการเริ่มต้นให้อาหารนั้น โดยดั้งเดิมแนะนำให้รอจนกว่าการทำงานของลำไส้จะกลับมา เช่น การฟังเสียง bowel sound เป็นต้น เนื่องจากการให้อาหารเร็วเกินไปอาจทำให้ผู้ป่วยอาเจียน, เกิด bowel ileus, aspiration pneumonia, wound dehiscence หรืออาจเกิด anastomotic leak ได้ อย่างไรก็ตามมีหลายการศึกษาเกี่ยวกับการเริ่มให้อาหารเร็วขึ้น โดยมีCochrane systematic review เปรียบเทียบ early กับ delayed postoperative feeding หลัง cesarean section(39) พบว่า early feeding (ประมาณ 6-8 ชั่วโมงหลังผ่าตัด) จะทำให้การทำงานของลำไส้กลับมาได้เร็วกว่าและนอนโรงพยาบาลน้อยกว่า โดยการอาเจียน และการเกิด bowel ileus ไม่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตามยังมีหลักฐานค่อนข้างอ่อนและคิดว่าอาจจะต้องรอดูการศึกษาต่อๆไป นอกจากนี้ยังมีการศึกษาในการผ่าตัดลำไส้(40) พบว่า early feeding ยังช่วยลดการติดเชื้ออีกด้วย สำหรับการศึกษาในการผ่าตัดทางนรีเวชนั้นก็ได้ข้อสรุปในทำนองเดียวกัน(41)

                อย่างไรก็ตาม ในช่วงที่ NPO นั้น ควรมีการให้สารน้ำทดแทน โดยจะเป็นการขาดสารน้ำลักษณะ hypotonic loss (สูญเสียน้ำมากกว่า electrolyte) ดังนั้นสารน้ำที่เหมาะสมจะเป็น hypotonic solution นอกจากนี้ร่างกายยังต้องการสารอาหารร่วมด้วย คือกลูโคสนั่นเอง จึงนิยมให้ 5% D/NSS/2 เป็นต้น

 References

  1. Kaplan EB, Sheiner LB, Boeckmann AJ, Roizen MF, Beal SL, Cohen SN, et al. The usefulness of preoperative laboratory screening. JAMA. 1985 Jun 28;253(24):3576-81.
  2. Goldberger AL OKM. Utility of the routine electrocardiogram before surgery and on general hospital admission. Critical review and new guidelines. Ann Intern Med. 1986;105(4):552-7.
  3. Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB. Role of oxygen debt in the development of organ failure sepsis, and death in high-risk surgical patients. Chest. 1992 Jul;102(1):208-15.
  4. Haynes SR, Lawler PG. An assessment of the consistency of ASA physical status classification allocation. Anaesthesia. 1995 Mar;50(3):195-9.
  5. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, Lockhart PB, Baddour LM, Levison M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. J Am Dent Assoc. 2008 Jan;139 Suppl:3S-24S.
  6. Schorge JO. Williams Gynecology. The McGraw-Hill Companies; 2008
  7. Berek JS. Berek & Norvak’s Gynecology. Berek, Jonathan S. editors. 14th ed.: New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.
  8. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):381S-453S.
  9. Huhmann MB, August DA. Review of American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) Clinical Guidelines for Nutrition Support in Cancer Patients: nutrition screening and assessment. Nutr Clin Pract. 2008 Apr-May;23(2):182-8.
  10. Klein S, Kinney J, Jeejeebhoy K, Alpers D, Hellerstein M, Murray M, et al. Nutrition support in clinical practice: review of published data and recommendations for future research directions. National Institutes of Health, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, and American Society for Clinical Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1997 May-Jun;21(3):133-56.
  11. Zakut H, Lotan M, Bracha Y. Vaginal preparation with povidone-iodine before abdominal hysterectomy. A comparison with antibiotic prophylaxis. Clin Exp Obstet Gynecol. 1987;14(1):1-5.
  12. Haeri AD, Kloppers LL, Forder AA, Baillie P. Effect of different pre-operative vaginal preparations on morbidity of patients undergoing abdominal hysterectomy. S Afr Med J. 1976 Nov 17;50(49):1984-6.
  13. Contant CM, Hop WC, van’t Sant HP, Oostvogel HJ, Smeets HJ, Stassen LP, et al. Mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery: a multicentre randomised trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2112-7.
  14. Wille-Jorgensen P, Guenaga KF, Matos D, Castro AA. Pre-operative mechanical bowel cleansing or not? an updated meta-analysis. Colorectal Dis. 2005 Jul;7(4):304-10.
  15. Hopkins L, Smaill F. Antibiotic prophylaxis regimens and drugs for cesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD001136.
  16. ACOG practice bulletin No. 104: antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. Obstet Gynecol. 2009 May;113(5):1180-9.
  17. Costantine MM, Rahman M, Ghulmiyah L, Byers BD, Longo M, Wen T, et al. Timing of perioperative antibiotics for cesarean delivery: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2008 Sep;199(3):301 e1-6.
  18. Sullivan SA, Smith T, Chang E, Hulsey T, Vandorsten JP, Soper D. Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2007 May;196(5):455 e1-5.
  19. Tanner J, Norrie P, Melen K. Preoperative hair removal to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev.11:CD004122.
  20. Edwards PS, Lipp A, Holmes A. Preoperative skin antiseptics for preventing surgical wound infections after clean surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2004(3):CD003949.
  21. Edmiston CE, Jr., Seabrook GR, Johnson CP, Paulson DS, Beausoleil CM. Comparative of a new and innovative 2% chlorhexidine gluconate-impregnated cloth with 4% chlorhexidine gluconate as topical antiseptic for preparation of the skin prior to surgery. Am J Infect Control. 2007 Mar;35(2):89-96.
  22. Webster J, Osborne S. Preoperative bathing or showering with skin antiseptics to prevent surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev. 2007(2):CD004985.
  23. Ellenhorn JD, Smith DD, Schwarz RE, Kawachi MH, Wilson TG, McGonigle KF, et al. Paint-only is equivalent to scrub-and-paint in preoperative preparation of abdominal surgery sites. J Am Coll Surg. 2005 Nov;201(5):737-41.
  24. Haas DM, Morgan Al Darei S, Contreras K. Vaginal preparation with antiseptic solution before cesarean section for preventing postoperative infections. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD007892.
  25. Camboulives J. Fluid, transfusion, and blood sparing techniques. In: Bissonnette B, Dalens B, editors. Pediatric Anesthesia: principles and practice. 1st ed. New York: McGraw-Hill;2002. p.576-99
  26. Practice Guidelines for blood component therapy: A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Anesthesiology. 1996 Mar;84(3):732-47.
  27. Rock JA. Te Linde’s operative gynecology. 10th ed; Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
  28. Bamigboye AA, Hofmeyr GJ. Local anaesthetic wound infiltration and abdominal nerves block during caesarean section for postoperative pain relief. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD006954.
  29. Ong CK, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg. 2005 Mar;100(3):757-73, table of contents.
  30. Werawatganon T, Charuluxanun S. Patient controlled intravenous opioid analgesia versus continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2005(1):CD004088.
  31. Chestnut DH. Efficacy and safety of epidural opioids for postoperative analgesia. Anesthesiology. 2005 Jan;102(1):221-3.
  32. Lowder JL, Shackelford DP, Holbert D, Beste TM. A randomized, controlled trial to compare ketorolac tromethamine versus placebo after cesarean section to reduce pain and narcotic usage. Am J Obstet Gynecol. 2003 Dec;189(6):1559-62; discussion 62.
  33. Al-Waili NS. Efficacy and safety of repeated postoperative administration of intramuscular diclofenac sodium in the treatment of post-cesarean section pain: a double-blind study. Arch Med Res. 2001 Mar-Apr;32(2):148-54.
  34. Malan TP, Jr., Gordon S, Hubbard R, Snabes M. The cyclooxygenase-2-specific inhibitor parecoxib sodium is as effective as 12 mg of morphine administered intramuscularly for treating pain after gynecologic laparotomy surgery. Anesth Analg. 2005 Feb;100(2):454-60.
  35. Ong CK, Seymour RA, Lirk P, Merry AF. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg. Apr 1;110(4):1170-9.
  36. Hudcova J, McNicol E, Quah C, Lau J, Carr DB. Patient controlled opioid analgesia versus conventional opioid analgesia for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006(4):CD003348.
  37.  Moore RA, Derry S, McQuay HJ, Wiffen PJ. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev.9:CD008659.
  38. Toms L, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD001547.
  39. Mangesi L, Hofmeyr GJ. Early compared with delayed oral fluids and food after caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 2002(3):CD003516.
  40. Lewis SJ, Egger M, Sylvester PA, Thomas S. Early enteral feeding versus “nil by mouth” after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of controlled trials. BMJ. 2001 Oct 6;323(7316):773-6.
  41. Steed HL, Capstick V, Flood C, Schepansky A, Schulz J, Mayes DC. A randomized controlled trial of early versus “traditional” postoperative oral intake after major abdominal gynecologic surgery. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5):861-5.

 

Read More

งานเลี้ยงส่งสอบบอร์ด ต้อนรับเด้นท์ใหม่

งานเลี้ยงส่งสอบบอร์ด ต้อนรับเด้นท์ใหม่

คืนวันที่เสาร์ที่ 21 พฤษภาคม 2554 ภาควิชาได้จัดงานเลี้ยงเป็นกำลังใจส่งแพทย์ประจำบ้านไปสอบบอร์ดประจำปี 2554 และต้อนรับแพทย์ใช้ทุนและแพทย์ประจำบ้านใหม่ของภาควิชา ที่ The Imperial Maeping 18.00-22.00 น.

Read More

A practical Approach to Ambiguous Genitalia

A practical  Approach to   Ambiguous Genitalia

พ.ญ.


อวัยวะเพศกำกวม  หมายความถึงอวัยวะเพศที่ ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ความผิดปกติที่แม้จะดูเหมือนหญิงหรือชายก็ตาม แต่มีลักษณะที่บ่งบอกถึงความไม่สมบูรณ์ของการเป็นเพศหญิง หรือเพศชาย และหมายความรวมถึงลักษณะเพศที่แม้เป็นเพศหญิงหรือชายที่ชัดเจนแต่โครโมโซมไม่ตรงกับอวัยวะ เพศภายนอก1- 5

เกณฑ์ที่บ่งบอกถึงความผิดปกติของพัฒนาการของอวัยวะเพศ  แสดงดังตาราง

1. อวัยวะเพศกำกวม ได้แก่ 

  • Cloacal exstrophy
  • อวัยวะเพศที่ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย

 2. อวัยวะเพศเหมือนเพศหญิง แต่ 

  • มี clitoris ขนาดใหญ่ (clitoromegaly)
  • มีการเชื่อมกันของแคมอวัยวะเพศส่วนหลัง (posterior labial fusion)
  • คลำได้ก้อนที่บริเวณขาหนีบหรือแคมอวัยวะเพศ

3. อวัยวะเพศเหมือนเพศชาย แต่

  • อัณฑะไม่ลงทั้งสองข้าง
  • องคชาตขนาดเล็ก
  • รูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ที่โคนขององคชาต (perineal hypospadias)
  • รูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาตร่วมกับอัณฑะไม่ลงหนึ่งข้าง

4. มีประวัติครอบครัวที่มีความผิดปกติของพัฒนาการของระบบอวัยวะเพศ   เช่น complete androgen insensitivity syndrome

5. อวัยวะเพศเป็นหญิงหรือชายปกติ แต่โครโมโซมเพศไม่ตรงกับอวัยวะเพศภายนอก

ลักษณะทางคลินิก

ทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรได้รับการตรวจ อวัยวะเพศโดยละเอียด การอธิบายลักษณะอวัยวะเพศที่ ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ควรใช้คำ กลางๆ ที่ไม่ระบุถึงลักษณะเฉพาะของแต่ละเพศ ดังนี้

Phallus หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น clitoris หรือ glans penis

Labioscrotal fold หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น labia minora หรือ penis

Urogenital slit หมายถึง ยังคงมี urogenital slit เปิดอยู่ (ในเพศชายจะมีการเชื่อมกันของ urogenital slit  ตรงรอยต่อของถุงอัณฑะ ส่วนในเพศหญิง urogenital slit จะยังคงเปิดอยู่และพัฒนาต่อไปเป็นช่องคลอด)

ในการตรวจทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรบันทึก ลักษณะทางคลินิกดังต่อไปนี้

  1. ขนาด phallus
  2. ตรวจว่ามี urogenital slit เปิดอยู่ หรือมีการเชื่อมกันของ labioscrotal fold
  3. ในกรณีที่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold แล้ว ควรตรวจหารูเปิดท่อปัสสาวะ และรอยเปิดของ urogenital slit ว่ามีช่องคลอดหรือไม่
  4. ลักษณะ labioscrotal swelling มีรอยย่น แนวขวางที่เรียกว่า rugae formation มากน้อยเพียงใด
  5. คลำบริเวณ labioscrotal swelling ว่ามีอัณฑะ หรือไม่ การคลำหาอัณฑะควรคลำไปจนถึงบริเวณขาหนีบ ทั้งสองข้าง

ความสำคัญของการตรวจในทารกแรกเกิดที่มี อวัยวะเพศกำกวมคือการวินิจฉัยภาวะ congenital adrenal hyperplasia (CAH) โดยเฉพาะความผิดปกติที่ทำให้เกิดการสูญเสียโซเดียม (salt-wasting) และเกิดภาวะ hyponatremia, hyperkalemia และ metabolic acidosis ซึ่งหากเป็นรุนแรงจะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ ภายในเวลา 4-6 สัปดาห์ ความผิดปกติของเอนไซม์ที่ทำให้เกิด salt-wasting ในโรค CAH พบได้ 3 ชนิด คือ 20, 22-desmolase deficiency (รวมความผิดปกติที่เกิดจาก การขาด steroidogenic acute regulatory หรือ StAR protein), classic 21-hydroxylase deficiency และ 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ลักษณะทางคลินิกที่ช่วยให้นึกถึงภาวะนี้คือการมีผิวสีดำ คลํ้ากว่าปกติ (skin hyperpigmentation) อาเจียน ท้องร่วง น้ำหนักลด ในทารกเพศหญิงจะมีอวัยวะเพศ กำกวมแตกต่างกันมากตั้งแต่มีเพียง clitoromegaly, posterior labial fusion และในบางรายจะมีการเชื่อมติดกันของ labia และมีรอยย่นตามแนวขวางจนดูเหมือน เป็นถุงอัณฑะ (scrotal-like labia) หากพบอวัยวะเพศ กำกวมเช่นนี้ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิด classic 21-hydroxylase deficiency (พบบ่อยที่สุด) และ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (พบน้อย) ทารกเพศหญิงที่มีภาวะ salt-wasting และผิวสีดำคลํ้ากว่าปกติ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิดที่มีการชาด StAR protein และ 20,22-desmolase เท่านั้น (เนื่องจาก ทารกเพศหญิงที่เป็น 21-hydroxylase deficiency หรือ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ที่มี salt-wasting จะมีการขาดเอนไซม์ชัดเจนและมักมีอวัยวะเพศกำกวมด้วยเสมอ) หากเป็นทารกเพศชายที่มีภาวะ salt-wasting และคลำอัณฑะได้ทั้งสองข้าง ให้คิดถึงความ ผิดปกติชนิด 21-hydroxylase deficiency เท่านั้น

46,XY Disorder of sex development (46,XY DSD)

46,XY DSD หมายถึง เด็กชายที่มีโครโมโซมเพศ เป็น XY แต่มีอวัยวะเพศภายนอกกำกวมเป็นชาย ไม่สมบูรณ์ และในบางกรณีอาจเป็นเพศหญิงเลยก็ได้

พัฒนาการของอวัยวะเพศชาย จำเป็นต้องอาศัยสิ่งสำคัญ 6 ประการ  จึงจะ เป็นเพศชายที่สมบูรณ์4-5 ดังต่อไปนี้

รูปแสดง พัฒนาการของการเป็นเพศชายที่ปกติ

(คัดจาก Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia : Saunders Elsevier, 2008.p.789.)

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XY DSD เกิดจากความผิดปกติใน ขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งใน 6 ขั้นตอนข้างต้น ซึ่งแบ่งออก เป็น 3 กลุ่มใหญ่ได้ดังนี้1-5

1. ความผิดปกติในพัฒนาการของอัณฑะ

1.1.   Complete or partial testicular dysgenesis (SRY, SOX9, SF1, WT1)

1.2.   Ovotesticular DSD

1.3.   Testicular regression

2.  ความผิดปกติของกระบวนการสร้าง androgen หรือการทำหน้าที่ของ androgen

2.1  Disorder of androgen synthesis

  • LH receptor mutation
  • Steroidogenic acute regulatory (StAR) mutation
  • Cholesterol side-chain cleavage (CYP11A1) deficiency
  • 3β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
  • 17α- Hydroxylase/17, 20-lyase  deficiency
  • P450 Oxidoreductase deficiency
  • 17β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
  • 5α-Reductase deficiency

2.2  Defect in androgen action

  • Complete  androgen  insensitivity  syndrome
  • Partial  androgen  insensitivity  syndrome

3.ความผิดปกติอื่นๆ

3.1. Cloacal exstrophy

3.2. Persistent Mullerian duct syndrome

3.3. Vanishing testes syndrome

3.4. Severe hypospadias

3.5 Congenital hypogonadotropic hypogonadism

3.5. Cryptorchidism (INSL3)

3.6.  Environmental influence

 

46.XY Testicular dysgenesis (46, XY pure gonadal dysgenesis, Swyer syndrome)

ผู้ที่รายงานโรค XY gonadal dysgenesis ไว้เป็นครั้งแรกคือ นายแพทย์ Swyer ในปี ค.ศ.19556  โรคนี้ จึงถูกตั้งชื่อว่า Swyer syndrome ตามผู้ที่รายงาน โรคนี้เกิดจากความผิดปกติในพัฒนาการของต่อมเพศ ทั้งๆ ที่มีโครโมโซม Y เป็นปกติ แต่ต่อมเพศจะฝ่อ (streak gonad) ไม่มีลักษณะเป็นอัณฑะ การตรวจทางกล้อง จุลทรรศน์ไม่พบทั้ง Sertoli cell และ Leydig cell จึงไม่มีการสร้าง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct ผู้ป่วยมีมดลูก ปีกมดลูกและช่องคลอด อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นหญิงเหมือนหญิงปกติทั่วไป

                สาเหตุ

46,XY testicular dysgenesis เป็นภาวะที่ต่อมเพศไม่สามารถมีพัฒนาการไปเป็นอัณฑะ และ ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจากขาด testis- determining gene4-5,7-9   ซึ่งเกิดจากความผิดปกติได้ ทั้งโครโมโซม Y และ autosome เช่น mutation ของ SRY gene ที่ตำแหน่งโครโมโซม Y (Yp11.3), SOX9 gene (SOX9 mutation) ที่ตำแหน่งโครโมโซม 17q24-25, WT1 gene ที่ตำแหน่ง โครโมโซม 11 p13

                อุบัติการณ์

ไม่ทราบตัวเลขแน่นอน มีผู้ป่วยหลายรายที่ไม่ได้การวินิจฉัยเนื่องจากอวัยวะเพศภายนอกดูเป็นเพศหญิงปกติ

                ลักษณะทางคลินิก

ในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน เด็กจะมีภาวะตัวสูงชนิดแขน ขายาว ลักษณะทางคลินิกอื่นๆ ที่พบในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis ขี้นกับตำแหน่งของ testis- determining gene ที่ผิดปกติ เช่น ความผิดปกติของแขน ขาที่พบในผู้ป่วย campomelic dysplasia (SOX9 deletion) ความผิดปกติของต่อมหมวกไต (SF1 gene mutation) เป็นต้น

การตรวจเลือดพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY การตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบเป็น streak gonad มีรายงานถึง 46,XY testicular dysgenesis ชนิดไม่สมบูรณ์ (incomplete form) หรือ 46,XY partial testicular dysgenesis ซึ่งต่อมเพศมีลักษณะของอัณฑะและสามารถสร้าง testosterone ได้บ้าง ในกรณีนี้ผู้ป่วยอาจมีอวัยวะเพศกำกวมได้

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกข้างต้น ผลการตรวจ โครโมโซมเป็น 46,XY และการตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบ streak gonad

                การรักษา

ในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis มีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึงร้อยละ 10 – 304-5  ฉะนั้นเมื่อวินิจฉัย ได้ ควรรีบผ่าตัดเอาต่อมเพศออก (gonadectomy)  การรักษาอื่น ได้แก่ การให้ฮอร์โมน estrogen แก่ผู้ป่วยเมื่อ อายุ 12-13 ปี เพื่อให้ผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ได้ การให้ฮอร์โมนจะเหมือนกับในผู้ป่วยกลุ่มอาการ เทอร์เนอร์

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ทั้ง autosomal recessive, X-linked recessive และ autosomal dominant ชนิดที่เกิดเฉพาะในเพศชาย (male-limited autosomal dominant) ฉะนั้น ควรให้คำแนะนำถึงอัตราเสียงของการเกิดช้ำได้สูงถึงร้อยละ 25-507-9

 

Testicular regression (Vanishing testes, XY gonadal agenesis, congenital anorchia)

เกิดจากมีการหายไปของอัณฑะในขณะที่ทารกในครรภ์มีพัฒนาการช่วงอายุ 6-14 สัปดาห์ สาเหตุของการที่อัณฑะหายไปนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด มีผู้พยายามหา คำอธิบายเรื่องหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงอัณฑะผิดปกติ เช่น หลอดเลือดตีบ จึงขาดเลือดไปเลี้ยงอัณฑะ ทำให้อัณฑะ ฝ่อเล็กลงและหายไปในที่สุด ซึ่งเป็นเพียงข้อสันนิษฐาน เท่านั้น

                ลักษณะทางคลินิก

ขึ้นกับระยะเวลาที่อัณฑะหายไปว่าเกิดขึ้นในช่วงใด ของพัฒนาการของอวัยวะเพศภายในและภายนอก4-5,10-13

1. เกิดขึ้นก่อน 8 สัปดาห์ ไม่มีอัณฑะ ไม่มีการสร้างทั้ง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct และอวัยวะเพศภายนอกเป็น เพศหญิง ลักษณะผู้ป่วยเหมือนกับ 46,XY testicular dysgenesis ความผิดปกติในกลุ่มนี้เรียกว่า XY gonadal agenesis

2. เกิดขึ้นในช่วง 8-12 สัปดาห์ อัณฑะมีการสร้าง AMH ได้ แต่การสร้าง testosterone เกิดขึ้นในช่วงต้น และหายไปในช่วงหลัง อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct แต่อวัยวะเพศภายนอกจะมีลักษณะกำกวมคล้าย เพศหญิง urogenital slit ยังคงเปิดอยู่ และอาจพบ urogenital sinus คล้ายช่องคลอดได้

3. เกิดขึ้นหลัง 12 สัปดาห์ ซึ่งมีพัฒนาการของอวัยวะเพศทั้งภายนอกและภายในเสร็จสมบูรณ์ แล้ว อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct อวัยวะเพศ ภายนอกเป็นเพศชาย แต่จะไม่มีการเพิ่มขนาดขององคชาต หลังจากทารกในครรภ์อายุ 12 สัปดาห์ขึ้นไป องคชาตมี ขนาดเล็ก (micropenis) ถุงอัณฑะขนาดเล็ก มีรอยย่น (rugae formation) ไม่ลึกเท่าเด็กปกติ ความผิดปกติใน กลุ่มนี้เรียกว่า congenital anorchia หรือ vanishing testes

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1. ระดับ testosterone ในเลือดตํ่ามาก

2. การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถ เพิ่มระดับ testosterone ในเลือดได้

                การวินิจฉัย

โดยการทดสอบ hCG stimulation test ดังกล่าว มีผู้ป่วยส่วนหนึ่งที่ให้การวินิจฉัยจากการผ่าตัด (เพื่อตรวจชิ้นเนื้ออัณฑะ) แล้วไม่พบอัณฑะในช่องท้อง10-13   การตรวจ โดย CT scan หรือ MRI  เพื่อประเมินว่ามีหรือไม่มีอัณฑะ นั้น อาจไม่ช่วยในการวินิจฉัยมากนัก เนื่องจากเด็กปกติมี อัณฑะขนาดเล็กอยู่แล้ว มองเห็นได้ยาก14 การวัดระดับ AMH พบว่าตํ่ามาก15-16

                การรักษา

ในรายที่อวัยวะเพศเป็นเพศหญิง ให้การรักษาโดย ฮอร์โมนเช่นเดียวกับ 46,XY testicular dysgenesis ใน ผู้ป่วยที่อวัยวะเพศเป็นชาย แต่มีองคชาตเล็ก ควรได้รับ การผ่าตัดใส่อัณฑะเทียม (prosthesis) ในถุงอัณฑะ เมื่อ อายุเข้าสู่วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน testosterone ฉีดเช่นเดียว กับผู้ป่วย Klinefelter syndrome

 

17B-Hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17B-HSD3) deficiency

เป็นเอนไซม์ในกระบวนการสร้าง testosterone ทั้งที่อัณฑะและต่อมหมวกไต ทำหน้าที่เปลี่ยนจาก androstenedione และ estrone เป็น testosterone และ estradiol ตามลำดับ  เอนไซม์ 17β -HSD เป็นกลุ่มเอนไซม์ที่มี 6 isoform (17β -HSD 1-6) และ isoform ที่มีในอัณฑะคือ 17B-HSD3 ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่ง ของการเกิด 46,XY DSD โดยยีนที่ควบคุมการสร้าง เอนไซม์นี้อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 9 ตำแหน่ง 9q22 และมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive17-19

                ลักษณะทางคลินิก

ความผิดปกติจะเกิดในเด็กชายที่มีโครโมโซม XY มีอัณฑะที่มี Sertoli cell สร้าง AMH ได้และมี Leydig cell ปกติแต่ขั้นตอนการสร้าง testosterone ผิดปกติ (แต่ยังมีการสร้าง DHEAได้) ผู้ป่วยจึงมีอวัยวะเพศภายใน เป็น Wolffian duct และอวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะกำกวมเป็นเพศชาย  ไม่สมบูรณ์ องคชาตมีขนาดเล็กและมัก มีรูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ใต้ต่อองคชาต จะพบภาวะอัณฑะ ค้างได้บ่อยกว่าเด็กปกติ ผู้ป่วยไม่มีผิวสีดำคลํ้า ไม่มีอาการ และอาการแสดงของ salt-wasting เด็กมีการเจริญเติบโต ตามปกติ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยหนุ่ม ส่วนมากมักมีเต้านมโตจากการที่ androstenedione เปลี่ยนไปเป็น estrone ที่ peripheral tissue (เนื้อเยื่อไขมัน) ทำให้มี สัดส่วนของ estrogen/androgen สูงขึ้น

               

การวินิจฉัย

โดยการวัดระดับ testosterone/androstenedione และ estradiol/estrone หลังการทดสอบ hCG stimulation test แล้วพบว่ามีค่า <0.8 ซึ่งเป็นค่าที่ ตํ่ามาก20

                การรักษา

ผ่าตัดแก้ไขเรื่องอวัยวะเพศกำกวม และดึงอัณฑะ ให้ลงมาอยู่ในถุงอัณฑะ เมื่อผู้ป่วยอายุเข้าสู่วัยรุ่นให้ testosterone ฉีดเหมือนการรักษาผู้ป่วย Klinefelter syndrome

5a-Reductase deficiency

เอนไซม์ 5 α -reductase จำเป็นในการเปลี่ยน testosterone ให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นในเซลล์ที่มี androgen receptor เฉพาะบางบริเวณ ได้แก่ บริเวณอวัยวะเพศภายนอก ผิวหนังบริเวณที่เป็นหนวด เครา ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2  พบมากในประเทศแถบตะวันออกกลางที่มีเชื้อชาติยิว ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2 มีผลทำให้เด็กชายมีพัฒนาการของอวัยวะเพศภายนอกไม่สมบูรณ์

ลักษณะทางคลินิก

แรกเกิดจะมีอวัยวะเพศกำกวม และดูคล้ายเป็นเพศ หญิงมากกว่าเพศชาย โดย urogenital sinus ยังคงเปิด อยู่ทำให้ดูคล้ายกับมีช่องคลอด มี phallus ขนาดเล็กที่ดูคล้าย clitoris มากกว่าองคชาตและมีรูเปิดท่อปัสสาวะ อยู่ใต้ต่อ phallus นั้น ถุงอัณฑะทั้งสองข้างจะแยกจากกัน (bifid scrotum) ต่อมเพศเป็นอัณฑะปกติ อวัยวะเพศ ภายในเป็น Wolffian duct เนื่องจากมี testosterone ส่วน Mullerian duct จะฝ่อหายไปเนื่องจากมี Sertoli cell ปกติที่สร้าง AMH ได้

ผู้ป่วยมีการเจริญเติบโตเป็นปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่น จะเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงทางเพศไปในลักษณะของความเป็นชายมากขึ้นเนื่องจาก SRD5A1 gene แสดงออกมากขึ้น โดยเริ่มมีองคชาตขนาดใหญ่ขึ้น ความยาวองคชาต ประมาณ 4-8 ชม. ซึ่งน้อยกว่าขนาดในผู้ใหญ่ปกติ ถุงอัณฑะมีรอยย่น สีคลํ้าและขนาดใหญ่ขึ้น มีขนหัวหน่าว รูปร่างล่ำสัน เสียงแตก รูปร่างทั่วไปดูเป็นชายมากขึ้น กล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น การที่มี virilization ในช่วงวัยรุ่นนี้ อธิบายจากมี testosterone ที่สูงมากขึ้นกว่าในวัยทารก และ testosterone ที่สูงมากขึ้นนี้สามารถไปแย่งจับกับ androgen receptor ภายในเซลล์และกระตุ้นให้มีการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอกได้ มีรายงานผู้ป่วย โรคนี้ในประเทศแถบตะวันออกกลางที่ผู้ป่วยโรคนี้ได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กหญิงในวัยทารกและวัยเด็กและสามารถ เปลี่ยนบทบาทเป็นเพศชายเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น ผู้ป่วยสามารถ แต่งงานและมีบุตรได้ซึ่งแสดงว่าการสร้างเชื้ออสุจิยังคงเป็นปกติ21-23

                การวินิจฉัย

  1. โครโมโซมเพศเป็น 46,XY
  2. ระดับ testosterone ในเลือดจะสูงกว่าเด็กปกติ
  3. ระดับ DHT จะต่ำ   ทำให้ testosterone/DHT มีค่าสูงมาก ในทารกเพศชายปกติค่า testosterone/DHT ประมาณ 5 : 1 และจะเพิ่มสูงขึ้นอย่างชัดเจนหลังการทำ hCG stimulation test เป็น >30 : 1 ซึ่งจะช่วยในการวินิจฉัย (ในเด็กปกติหลังทำ hCG stimulation test ค่า testosterone/DHT เพิ่มขึ้นเป็น 10-12 เท่านั้น)/24-25
  4. ระดับ FSH, LH จะสูง

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กควรทำผ่าตัดอวัยวะเพศให้เป็นเพศชาย และให้ฮอร์โมน DHT ทดแทน ที่ใช้ในต่างประเทศ คือ DHT ชนิดครีมทา โดยทาที่บริเวณหน้าท้องในขนาด 25 มก./วัน

Complete androgen insensitivity syndrome (testicular feminization)

เกิดจากความผิดปกติของยีนที่ควบคุมการทำงาน ของ androgen receptor26-28   ที่เมื่อมี testosterone มาจับแล้ว ไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงภายในเชลล์ ถือเป็นภาวะที่เซลล์ไม่มีการตอบสนองต่อฮอร์โมนตามปกติ (end organ resistance) การทำงานของ androgen receptor ถูกควบคุมโดยยีนบนแขนยาวของโครโมโซม X ตำแหน่ง Xq11-12 อุบัติการณ์ของโรคนี้พบ 1/60,000 ถึง 1/100,000 มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive

                ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยมีโครโมโซม Y ปกติ มี SRY gene และ testis-determining gene อื่นๆ ที่ปกติ มีอัณฑะปกติ Sertoli cell สร้าง AMH และ Leydig cell สร้าง testosterone ได้ ฉะนั้นอวัยวะเพศภายในจึงเป็น Wolffian duct แต่มีพัฒนาการไม่เต็มที่ ส่วนอวัยวะเพศ ภายนอกจะเป็นเพศหญิงเนื่องจาก androgen receptor ไม่ตอบสนองต่อ testosterone  ผู้ป่วยจะมีช่องคลอดเฉพาะส่วนล่างทำให้เป็น blind vaginal pouch (ส่วนบนช่องคลอด เจริญมาจาก Mullerian duct  ซึ่งจะไม่มีในผู้ป่วย) แรกเกิดผู้ป่วยจะเป็นเพศหญิง มีการเติบโต ที่ปกติ เมื่ออายุเข้าสู่วัยรุ่นจะมีเต้านมโตเหมือนหญิงสาว ทั่วไป แต่ไม่มีขนหัวหน่าว เต้านมโตเกิดขึ้นจาก estradiol ปริมาณสูงซึ่งเกิดจากการมี testosterone ที่สูงโนเลือด ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อไขมัน ได้เป็น estradiol ปริมาณสูงเช่นกัน ส่วนการไม่มีขนหัวหน่าว  เนื่องจากเชลล์ที่บริเวณดังกล่าวไม่ตอบสนองต่อ testosterone และ dihydrotestosterone

ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน ใน บางรายอาจมาด้วยเรื่องก้อนที่ขาหนีบหรือไส้เลื่อน (inguinal hernia) ซึ่งเป็นอัณฑะที่เคลื่อนลงมา การตรวจร่างกายพบ มีเต้านมโต แต่ไม่มีขนหัวหน่าว จะช่วยให้นึกถึงภาวะ androgen insensitivity มากขึ้น

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

  1. โครโมโซมเพศเป็น XY
  2. ระดับ testosterone สูงมาก โดยเริ่มสูงตั้งแต่ อายุ 1-2 ปี และระดับจะสูงขึ้นมากในช่วงวัยรุ่น
  3. ระดับ LH สูงมากเช่นกัน ซึ่งเป็นตัวที่บ่งชี้ว่า testosterone ที่สูงไม่สามารถกด HPG axis ได้
  4. ระดับ estradiol สูงมากเช่นกัน

การวินิจฉัย

ในเด็กหญิงวัยรุ่นที่มาด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน การตรวจร่างกายพบมีเต้านมโตปกติ แต่ไม่มีขนหัวหน่าว อาจพบมีก้อนที่ขาหนีบหรือมีไส้เลื่อนขาหนีบ ควรนึกถึง ภาวะนี้ไว้เป็นอันดับแรก การส่งตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XY ระดับ testosterone สูงในเลือด และ LH สูงมาก จะช่วยยืนยันการวินิจฉัย

                การรักษา

โดยให้คำแนะนำและอธิบายเกี่ยวกับการดำเนิน โรคว่า ผู้ป่วยสามารถทำหน้าที่ของเพศหญิงได้ แต่จะไม่มี ประจำเดือนและเป็นหมัน ผู้ป่วยทุกรายต้องได้รับการผ่าตัด เอาอัณฑะที่อยู่ในช่องท้องหรือที่ขาหนีบออก เพราะมีอัตรา เสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งต่อมเพศ ซึ่งยังเป็นที่ถกเถียงกัน อยู่ว่าการผ่าตัดเอาอัณฑะออกควรทำเมื่อใด บางคน แนะนำให้เอาออกตั้งแต่วัยเด็ก ซึ่งในกลุ่มนี้เมื่ออายุเข้าสู่ วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน estrogen ทดแทนเพื่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว และมีบางคนแนะนำว่าให้ผ่าตัด เอาออกในช่วงอายุประมาณ 16-17 ปี หลังจากที่ผู้ป่วยมี การเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยสาวแล้ว เหตุผลที่ สามารถรอให้ผ่าตัดในอายุขนาดนี้ได้เพราะอัตราเสี่ยงของ การเกิดมะเร็งต่อมเพศนั้นต่ำมากในคนที่อายุน้อยกว่า 25 ปี หลังการผ่าตัดเอาอัณฑะออก ควรให้ฮอร์โมน estrogen  ทดแทนโดยไม่ต้องให้ progesterone เนื่องจากไม่มีมดลูก

46,xx Disorder of sex development  (46,XX DSD)

46,XX DSD หมายถึง เด็กเพศหญิงที่มีโครโมโซม เพศ XX แต่อวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะของเพศชายปน ออกมา ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมขึ้น สาเหตุของ 46,XX DSD เกิดจากการที่ทารกในครรภ์มีการสร้างหรือได้รับ androgen สูงในช่วง 12 สัปดาห์หลังปฏิสนธิ เด็กหญิง เหล่านี้จะไม่มี SRY gene ต่อมเพศเป็นรังไข่ ไม่มี AMH อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct พัฒนาไปเป็น มดลูก ปีกมดลูก และช่องคลอดส่วนบนตามปกติ ส่วนอวัยวะเพศภายนอกจะกำกวมมากน้อยเพียงใดนั้น ขึ้นกับช่วงเวลาที่ทารกได้รับ androgen ขณะอายุครรภ์เท่าใด และขึ้นกับชนิดและปริมาณของ androgen ที่ได้รับ ถ้าได้ รับในช่วงต้นตั้งแต่อายุครรภ์ 6 – 8 สัปดาห์และปริมาณมาก จะทำให้อวัยวะเพศคล้ายเพศชายได้มาก ถ้าได้รับเมื่ออายุครรภ์มากกว่า 12 สัปดาห์ หรือชนิดของ androgen ที่มี ฤทธิ์อ่อนหริอปริมาณน้อย จะมีเพียง clitoris ขนาดใหญ่ เท่านั้นโดยไม่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal swelling

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XX DSD แบ่งได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่1-5  ดังนี้

1.ความผิดปกติในพัฒนาการของรังไข่

1.1 Gonadal dysgenesis

1.2 Ovotesticular DSD

1.3 Testicular DSD (SRY+, dup SOX9)

2. มี androgen เกิน

2.1 จากทารก

  • 21-hydroxylase deficiency
  • 11-hydroxylase deficiency
  • 3β-hydroxysteroid  dehydrogenase  deficiency
  • P450 oxidoreductase deficiency
  • Glucocorticoid receptor mutation

2.2 จากเนื้อเยื่อรก

  • Aromatase deficiency
  • P450 oxidoreductase deficiency

2.3 จากมารดา

  • Exogenous androgen
  • Maternal virilizing tumor  เช่น  luteoma

3. อื่นๆ

  • Cloacal exstrophy
  • Vaginal atresia
  • Mullerian agenesis/hypoplasia (เช่น Mullerian duct, renal and cervical vertebral defects)
  • Uterine abnormality
  • Labial adhesion

46,XX ovarian dysgenesis (46,XX gonadal dysgenesis)

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ  แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว ต่อม เพศยังคงลักษณะเป็นต่อมเพศที่ฝ่อ ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) เมื่อตรวจทางกล้องจุลทรรศน์จะพบลักษณะคล้ายรังไข่มากกว่า (hypoplastic ovary) และไม่มี primordial follicle อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศ หญิงปกติ

                สาเหตุ

ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าความผิดปกติของพัฒนาการ ของรังไข่เกิดจากความผิดปกติของยีนใด มีรายงานของการ พบ 46,XX ovarian dysgenesis หลายคนในครอบครัว เดียวกัน และมีแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive การศึกษาต่อมาพบว่าผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis มีความผิดปกติชนิด missense mutation ของยีนที่ควบคุม FSH receptor39 ที่อยู่บน แขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 2

                ลักษณะทางคลินิก

เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น

(lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

พบระดับ estrogen ตา ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX การตรวจชิ้นเนื้อของ รังไข่พบลักษณะฝ่อ ไม่มี primordial follicle

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศ เข้าสู่วัยสาว ตัวสูงปกติ ไม่มีประจำเดือน และการตรวจ เลือดพบระดับ estrogen ต่ำ และ LH, FSH สูง ซึ่ง บ่งบอกถึงว่าเป็นความผิดปกติที่รังไข่ (primary ovarian failure) การตรวจชิ้นเนื้อรังไข่พบเป็น dysgenetic gonad4,5

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กไม่ต้องการการรักษาใดๆ เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนเหมือนกับการรักษาในผู้ป่วย Turner syndrome โดยใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก

ในผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis โอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป  จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัดเอาต่อมเพศออก

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ฉะนั้นเมื่อให้การวินิจฉัยได้ แพทย์ควรบอกถึงอัตราเสียงของการเกิดซ้ำที่สูงถึงร้อยละ 25

 

Testicular DSD (46,XX Male)

พบได้น้อย อุบัติการณ์โดยรวมไม่ทราบแน่ชัด

                สาเหตุ

สันนิษฐานว่าเกิดจาก29-32

  1. การสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เชลล์แบ่งตัว ในผู้ป่วยที่เป็น Klinefelter syndrome
  2. ผู้ป่วยมีโครโมโซม 2 ชนิดในคนคนเดียวกัน (mosaicism) และการตรวจโครโมโซมในเลือดไม่พบ cell line ที่มีโครโมโซม Y (undetected cell line containing chromosome Y)
  3. มีการสลับที่กัน (translocation) ระหว่าง โครโมโซม X และโครโมโซม Y หรือระหว่างโครโมโซม Y กับ autosome ตัวอื่น โดยส่วนของโครโมโซม Y นั้นมี SRY gene อยู่
  4. มี mutation เกิดขึ้นในระยะที่มีพัฒนาการของต่อมเพศ

ผู้ป่วย 46,XX male ส่วนมากจะพบ SRY gene ได้ประมาณร้อยละ 80 ในรายที่ไม่พบ SRY gene ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้แน่ชัด33

                ลักษณะทางคลินิก

จะเป็นเด็กเพศชาย อวัยวะเพศเป็นชายปกติ ต่อมเพศเป็นอัณฑะที่มีขนาดเล็ก (dysgenetic testis) ประกอบด้วย Leydig cell และ Sertoli cell ที่สามารถ สร้างฮอร์โมนได้ทั้ง testosterone และ AMH แต่ในระดับ ต่ำปริมาณของ seminiferous tubule ในอัณฑะจะมี น้อยและไม่มีการสร้างเชื้ออสุจิ อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct ส่วนอวัยวะเพศภายนอกเป็นชาย แต่ พบองคชาตขนาดเล็ก พบอัณฑะค้างได้สูงถึงร้อยละ 15 และรูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาต (hypospadias) ได้ร้อย ละ 10 การตรวจเลือดพบระดับ testosterone ตํ่า ทำให้ ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยหนุ่ม ผู้ป่วยจะมีภาวะ ตัวสูงแขนขายาวคล้ายในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และพบมีเต้านมโตได้บ่อย การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถกระตุ้นให้ระดับ testosterone สูงขึ้นได้  

การรักษา

โดยการให้ฮอร์โมน testosterone เมื่ออายุ 14 ปี โดยการให้จะเหมือนในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และ ควรผ่าตัดเอาต่อมเพศออก โดยเฉพาะในรายที่ต่อมเพศ อยู่ในช่องท้อง

45,X Male

พบผู้ป่วยจำนวนน้อยมาก สาเหตุของ 45,X male สันนิษฐานว่าเกิดจากการสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เซลล์แบ่งตัว และมี SRY gene ไปติดบน autosome ซึ่งการมี SRY gene ทำให้ undifferentiated gonad มี พัฒนาการไปเป็นอัณฑะได้ แต่เป็นอัณฑะที่ฝ่อ (dysgenetic testes) อวัยวะเพศภายในและอวัยวะเพศภายนอกมี ลักษณะเช่นเดียวกับที่พบใน 46,XX male ลักษณะทาง คลินิกและการรักษาเหมือนกับผู้ป่วย 46,XX male

Aromatase deficiency

เอนไซม์ aromatase เป็นเอนไซม์ในกลุ่มของ cytochrome P450 ที่มีคาร์บอนอะตอม 19 ตัว (P450arom) โรคจากการขาดเอนไซม์ aromatase มี เอนไซม์ aromatase พบได้ใน รังไข่ รกและเนื้อเยื่อไขมัน หน้าที่ของ aromatase คือ เปลี่ยน androstenedione  ไปเป็น estrone (E1) และเปลี่ยน testosterone (T) ไปเป็น estradiol (E2) เนื้อเยื่อรกเป็นบริเวณที่มีเอนไซม์ aromatase อยู่โดยทำหน้าที่เปลี่ยน androgen (ทั้ง DHEA, , T) ไปเป็น estrogen (E1, E2 และ estriol หรือ E3) บทบาท สำคัญของเอนไซม์ aromatase ของเนื้อเยื่อรกคือป้องกัน ทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิงไม่ให้มีลักษณะของ virilization ถ้าทารกในครรภ์เป็นเพศชาย estrogen ที่เกิดขึ้นจาก เอนไซม์ aromatase ก็ไม่มากพอที่จะมีผลต่อทารก เนื่องจากในตัวทารกเองมีการสร้าง DHEA และ testosterone จากอัณฑะและต่อมหมวกไตได้เองอยู่แล้ว การขาดเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อรก (placental aromatase) ทำให้ androgen ที่สร้างขึ้นทั้ง ในตัวมารดาและทารกไม่สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrogen ได้ ผลที่เกิดขึ้นคือมี DHEA และ testosterone สูงขึ้น ซึ่งจะผ่านกลับไปเข้าสู่กระแสเลือดทั้งมารดาและทารก มารดาจึงมีลักษณะ virilization มากขึ้นขณะตั้งครรภ์ (มีขนขึ้นมาก มีหนวด) ส่วนทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิง จะมี virilization ตั้งแต่ในระยะแรกๆหลังการปฏิสนธิ ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมได้ (เช่น มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold ทำให้ไม่เห็นช่องคลอด มี clitoris โต เป็นต้น) ส่วนต่อมเพศยังคงเป็นรังไข่ อวัยวะเพศภายใน เป็น Mullerian duct เมื่อแรกเกิดจะตรวจพบลักษณะ อวัยวะเพศกำกวม ซึ่งจะคงที่ตลอดในช่วงวัยเด็ก ผู้ป่วย ไม่มีลักษณะผิวสีคลํ้า ไม่มีความผิดปกติของเกลือแร่และ ดุลกรด-ด่าง การตรวจโครโมโซมเป็น 46.XX เมื่อเข้าสู่ วัยสาวซึ่งรังไข่จะสร้างฮอร์โมนเพศเพิ่มขึ้นจากการถูก กระตุ้นโดย hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis แต่การสร้างฮอร์โมนเพศในรังไข่สามารถสร้างได้เป็น testosterone เท่านั้น โดยที่ไม่สามารถเปลี่ยนต่อไปเป็น estradiol ได้ ผลที่ตามมาคือมี testosterone สูงขึ้นมาก ผู้ป่วยจะมี virilization เพิ่มขึ้น มี clitoris โตขึ้น การ สร้าง estradiol ไม่ได้จึงทำให้ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และจะมีการกระตุ้นกลไก negative feedback อยู่ตลอด  จึงมี LH. FSH สูงมาก เป็นลักษณะ hypergonadotropic hypogonadism ทั้ง LH และ FSH กระตุ้นให้รังไข่สร้าง ไข่เกิดเป็น oocyst แต่จะไม่มีการตกไข่ ทำให้การตรวจ ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasonography) พบมี cyst หลายตำแหน่งในรังไข่ ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ aromatase จะมีตัวสูงชนิดแขนขายาว เนื่องจาก epiphyseal plate ปิดช้ามากจากการขาด estrogen ภาวะขาดเอนไซม์ aromatase ในเพศชายจะไม่มีผลต่อพัฒนาการของการ เข้าสู่วัยหนุ่มเนื่องจากมี testosterone ปกติ แต่จะมีตัวสูง ชนิดแขนขายาวเนื่องจากขาด estrogen ทำให้ epiphyseal plate ปิดช้าเช่นกัน37

                การวินิจฉัย

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของอวัยวะเพศกำกวมในเด็ก เพศหญิง คือ CAH โดยเฉพาะที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21 -hydroxylase ดังนั้นจึงต้องวินิจฉัยภาวะนี้ให้ได้ก่อน โดยการทดสอบ ACTH stimulation test   ส่วนในรายที่สงลัยว่ามีสาเหตุจากเนื้องอกต่อมหมวกไต ต้องทำ computed tomography (CT) หรือ magnetic resonance imaging (MRI) scan ช่อง ท้อง ในกรณีที่การทดสอบ ACTH stimulation test และ CT หรือ MRI scan ต่อมหมวกไตพบว่าปกติ ให้นึกถึงว่า androgen นั้นมาจากมารดา ซึ่งควรกลับไปตรวจร่างกายมารดาว่ามีอาการของ virilization และซักประวัติของการได้รับยาในช่วงตั้งครรภ์ระยะแรก ซึ่งจะช่วยให้ได้การ วินิจฉัยโรค การวินิจฉัยภาวะขาด aromatase ต้องแยก ภาวะ 46,XX DSD ชนิดอื่นออก การวินิจฉัยที่แน่นอน โดยการตรวจทางอณูพันธุศาสตร์ (molecular genetic) เพื่อตรวจหา CYP19 gene ที่ผิดปกติ34-37

การรักษา

โดยการรักษาสาเหตุ ส่วนการผ่าตัดแก้ไขอวัยวะ เพศกำกวมควรทำเมื่อเด็กอายุประมาณ 1-2 ปี ผู้ป่วยที่ ขาดเอนไซม์ aromatase ต้องให้ estrogen ทดแทนเช่น เดียวกับการรักษาผู้ที่เป็น Turner syndrome

Exogenous androgen

ทารกเพศหญิงที่มารดามี androgen สูงในร่างกาย ขณะตั้งครรภ์ จะมีอวัยวะเพศกำกวมให้เห็นได้ตั้งแต่แรก เกิด ไม่มีภาวะ salt-wasting ไม่มีผิวสีดำคลํ้า ลักษณะ กำกวมของอวัยวะเพศจะน้อยลงเมื่อเด็กอายุมากขึ้น เนื่องจากไม่ได้รับ androgen อีก เช่น ถ้าทารกแรกเกิดมี รอยย่นที่บริเวณแคมใหญ่ ทำให้ดูคล้ายถุงอัณฑะ (scrotal- like labia) รอยย่นจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป  ลักษณะนี้จะช่วยในการแยกโรคจากทารกที่เป็น non salt- wasting CAH ที่ไม่ได้รับการรักษาซึ่งจะมีลักษณะ virilization มากขึ้นตามเวลา

เอกสารอ้างอิง

  1. Hughes lA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 119-34.
  2. Hughes IA, Houk c, Ahmed SF, Lee PA, LWPES/ESPE consensus group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 554-63.
  3. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA and Writing -Committee for the International Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. Pediatrics 2006; 118: 753-7.
  4. Hughes IA. The testes: disorders of sexual differentiation and puberty in the male. in: Sperling MA, editor. Pediatric endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. p.662-85.
  5. Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008.p.783-848.
  6. Swyer GIM. Male pseudohermaphrodism: a hitherto undescribed form. Br Med J 1955; 2: 709-12.
  7. Sarafoglou K, Ostrer H. Familial sex reversal: a review. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 483-93.
  8. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex deter­mination. N Engl J Med 2004; 350: 367-78.
  9. Hiort o. Neonatal endocrinology of abnormal male sexual differentiation: molecular aspects. Horm Res 2000; 53 suppl 1: 38-41.
  10. Marcantonio SM, Fechner PY, Migeon CJ, Perlman EJ, Berkovitz GD. Embryonic testicular regression sequence: a part of the clinical spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis. Am J Med Genet 1994; 49: 1-5.
  11. Parigi GB, Bardoni B, Avoltini V, Caputo MA, Bragheri R. Is bilateral congenital anorchia genetically determined? Eur J Pediatr Surg 1999; 9: 312-5.
  12. Cleary RE, Caras J, Rosenfield R, Young PC. Endocrine and metabolic studies in a patient with male pseudohermaphrodism and true agonadism. Am J Obstet Gynecol 1977; 128: 862-7.
  13. Rattanachaiyanont M, Phopong p, Techatraisak K, Charoenpanich p, Jitpraphai p. Embryonic testicular regression syndrome: a case report. J Med Assoc Thai 1999; 82: 506-10.
  14. Hrebinko R, Bellinger M. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol 1993; 150: 458-3.
  15. Lee MM, Donahoe PK, Silverman BL, Hasegawa T, Hasegawa Y, Gustafson ML, et al. Measurements of serum Mullerian-inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 1997; 336: 1480-6.
  16. Rey R. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testicular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 357-64.
  17.  (23)Andersson S, Russell DW, Wilson J. 17-Beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Trends Endocrinol 1996; 7: 121-5.
  18. Geissler WM, Davis DL, Wu, L, Bradshaw KD, Patel S, Mendonca BB, et al. Male pseudoher­maphroditism caused by mutations of testicular 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat Genet 1994; 7: 34-9.
  19. Andersson S, Geissler WM, พน L, Davis DL, Grumbach MM, New Ml, et al. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 130-6.
  20. Faisal SF, Iqbal A, Hughes IA. The testosterone: androstenedione in male undermusculinization. Clin Endocrinol 2000; 53: 697-702.
  21. Boehmer ALM, Brinkmann AO, Nijman RM, Verleun-Mooijman MCT, de Ruiter p, Niermeijer MF, et al. Phenotypic variation in a family with partial androgen insensitivity syndrome explained by differences in 5a-dihydrotestosterone availability. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1240-6.
  22. Wilson JD, Griffin JE, Russell DM. steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14: 577-93.
  23. Ivarsson SA. 5a-Reductase deficient men are fertile. Eur J Pediatr 1996; 155: 425.
    Odame I, Donaldson MDC, Wallace AM, Cochran W, Smith PJ. Early diagnosis and management of 5a-reductase deficiency. Arch Dis Child 1992; 67: 720-3.
  24. Ng KL, Ahmed SF, Hughes IA. Pituitary- gonadal axis in male undermusculinisation. Arch Dis Child 2000; 82: 54-8.
  25. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 658-65.
  26. Holterhus PM, Wiebel J. Sinnecker GH, Brugenwirth HT, Sippell WG, Brinkmann AO, et al. Clinical and molecular spectrum of somatic mosaicism in androgen insensitivity syndrome. Pediatr Res 1999; 46: 684-90.
  27. Hughes IA. A novel explanation for resistance to androgens. N Engl J Med 2000; 343: 881-2.
  28. Deeb A, Mason c, Lee YS, Hughes IA. Correlation between genotype, phenotype and sex of rearing in 111 patients with partial androgen insensitivity syndrome. Clin Endocrinol 2005; 63: 56-62.
  29.  Boucekkine c, Toublane JE, Abbas N, Chaabouni S, Ouahid S, Semrouni M, et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients: relationship to the presence of Y specific DNA sequences. Clin Endocr 1994; 40: 733-42.
  30. Ferguson-Smith MA, Cooke A, Affara NA, Boyd E, Tolmie JL Genotype-phenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990; 84: 198-202.
  31. de la Chapelle A, Tippett PA, Wetterstrand  G, Page D. Genetic evidence of XY interchange in a human XX male. Nature 1984; 307: 170-1.
  32. Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A. The molecular action and regulation of the testis- determining factors, SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9]. Endocr Rev 2003; 24: 466-87
  33. Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, et al. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study Lancet 2004; 363(9427): 2128-35.
  34.  Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K, Suhara K, Nishida E, et al. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450arom) deficiency. J Biol Chem 1992; 267: 4781-5.
  35. Mullis PE, Yoshimura N, Kuhlmann B, Lippuner K, Jaeger p, Harada H. Aromatase deficiency in a girl compound heterozygote for two point mutations in the P450arom gene: impact of estrogens in hypergonadotropic hypogonadism, muIticystic ovaries, body composition and bone density in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1739-45.
  36. Ludwig M, Beck A, Wickert L, Bolkenius U, Tittle B, Hinkel K, et al. Female pseudoher­maphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aromatase gene. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 657-64.
  37. Deladoey J, Fluck C, Bex M, Yoshimura N, Harada N, Mullis PE. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4050-4.
Read More