Daily Archives: 18/10/2011

Osteonecrosis of the jaw

พ.ญ. พนิดา มีลาภกิจ

คำจำกัดความ

American Society for Bone and Mineral ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การปรากฏอยู่ของ expose bone บริเวณ maxillofacial region ที่ไม่สามารถหายได้ภายใน 8 สัปดาห์ หลังจากได้รับการพิสูจน์โดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม” ⁽³⁾

American Association of oral maxillofacial surgeons ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การคงอยู่ของ expose bone ภายในช่องปาก แม้ว่าจะได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมแล้วเป็นเวลา 8 สัปดาห์ โดยไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าเป็นมะเร็งและไม่เคยได้รับการฉายรังสีบริเวณนั้นมาก่อน” ⁽⁴⁾

Classification

                การจัดประเภทของ ONJ ขึ้นกับความรุนแรง จำนวนของรอยโรคและขนาดของแผล Osteonecrosis of greater severity is given a higher grade, with asymptomatic ONJ designated as grade 1, and severe ONJ designated as grade 4. Osteonecrosis ซึ่งถ้าความรุนแรงมากขึ้นก็จะได้รับเกรดที่สูงขึ้น

Pathophysiology

Pathophysio ของ ONJ นั้นยังไม่ชัดเจน มีการกล่าวไว้ว่า การเกิด ONJ นั้นเป็นกระบวนการตั้งต้นที่สัมพันธ์กับการได้รับสารที่เป็นพิษโดยตรงภายในช่องปาก เข้าสู่กระดูกและ/หรือเนื้อเยื่อ จากการสะสมของสาร Biphosphonate ซึ่งกลายเป็นการติดเชื้อทุติยภูมิตามมา^(5,6) หากความผิดปกตินี้แสดงถึง Primary osteomyelitis ส่วนใหญ่มักสัมพันธ์กับ Actinomyces^(7-10) ซึ่งถูกกระตุ้นให้เกิดความรุนแรงมากขึ้นด้วยสาร Biphosphonate หรือเกิดจากเหตุการณ์ต่างๆที่เกิดขึ้นร่วมกัน ประกอบด้วยการยับยั้งสลายกระดูกและลดการสร้างกระดูก ซึ่งรองจากการใช้  Biphosphonate, การมีสุขภาพช่องปากที่ไม่ดี, การใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะกับช่องปาก หรือการทำหัตถการอื่นๆภายในช่องปาก เช่น การถอนฟัน เป็นต้น^(5,11-16)

ยังไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนว่าถ้ามีการตรวจพบเชื้อ Actinomyces บริเวณรอยโรคนั้นจะแสดงว่ามีโอกาสเกิดเป็น ONJ มากขึ้นหรือสัมพันธ์กับการตรวจพบnecrotic bone ในสภาวะขาดออกซิเจน⁽⁷⁾, นอกจากนี้ยังไม่มีการทดลองใดที่เฉพาะเจาะจง เพื่อใช้ในการทดสอบหรือประเมินการยับยั้งการเจริญของเชื้อโรค หรือการศึกษาที่จะอธิบายระยะเวลาของการรักษาสำหรับเชื้อ Actinomyces ใน ONJ⁽¹⁰⁾

Clinical presentation

Osteonecrosis หรือ Avascular necrosis ของขากรรไกร มักจะมาแสดงด้วยการอักเสบติดเชื้อและ necrotic bone บริเวณขากรรไกรบนหรือล่าง⁽¹⁷⁾ ,หนึ่งในบทความวิจัยที่นำมาทบทวนจากจำนวนกลุ่มตัวอย่าง  368 คน แจกแจงได้ดังนี้

Mandible 65%

Maxilla 26%

Both mandible and maxilla 9% ⁽¹⁸⁾

พบว่าหนึ่งในสามส่วนของกลุ่มตัวอย่าง เป็นรอยโรคที่ไม่เจ็บ (Painless) ⁽¹⁹⁾

มีรายงานกล่าวไว้ว่า ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดและ/หรือชาบริเวณรอยโรค, มีเนื้อเยื่อรอบๆบวม, มีการคั่งของของเหลวรอบๆและส่งผลกระทบต่อการโยกของฟัน และก่อนที่จะกลายเป็น necrotic bone อาจมีอาการเจ็บปวดบริเวณขากรรไกรได้⁽⁷⁾  โดยPain can often be severe, especially if teeth and/or a branch of the trigeminal nerve is involved, but many patients do not experience pain, at least in the earlier

อาการปวดมักจะรุนแรงถ้าฟันอยู่ใกล้กับแขนงของ เส้นประสาท trigeminal

จากการตรวจทางกล้องจุลทรรศน์ใน 12 ตัวอย่างของเนื้อเยื่อกระดูก แสดงให้เห็นการแตกของกระดูกที่ขาดเลือด ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญของแบคทีเรียรูปร่างคล้ายดอกไม้ ประกอบสายพันธ์ Actinomyces, เนื้อเยื่อที่ถูกนำมาตรวจสอบเป็นชนิด Squamous mucosa หรือ granulation tissue, และไม่พบชื้นเนื้อที่เป็นมะเร็งในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด

Actinomyces

                คนไข้ที่ตรวจพบว่าเป็น ONJ อาจมาแสดงด้วยโรคทางช่องปากอื่น ที่ตรวจพบโดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม ซึ่งถ้าเกิดความผิดพลาดในการวินิจฉัย ONJ ก็จะทำให้เกิดการผ่าตัดที่ไม่เหมาะสมที่บริเวณขากรรไกรตามมา ซึ่งส่งผลให้ตัวโรครุนแรงขึ้นและส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของคนผู้ป่วยต่อไปในอนาคต

อุบัติการณ์และปัจจัยเสี่ยง

ส่วนใหญ่การวินิจฉัย ONJ ที่มีความสัมพันธ์กับการใช้ยา bisphosphonate จะแบ่งเป็นการบริหารยาทางหลอดเลือดดำของ bisphosphonates (94%) Only the remaining 6% of cases arose in patients taking bisphosphonates orally. ^{[ 2 ]} เท่านั้นส่วนที่เหลืออีก 6% เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ oral  bisphosphonates  ^[2]

สำหรับผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate มีความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ ต่ำ จากการศึกษาหนึ่งพบผู้ป่วย ONJ เพียงคนเดียว จากผู้ป่วยจำนวน 263,158 ราย ที่ได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate, และจากการศึกษาแบบ Randomize controlled trial ในการใช้ยา IV Bisphosphonate ในการรักษาโรคกระดูกพรุนในผู้ป่วย 7,000 ราย พบว่าเกิดเป็น ONJ เพียง 2 คน โดยหนึ่งคนเป็นคนที่ได้รับยาหลอก(Placebo) และอีกหนึ่งรายเป็นผู้ที่ได้รับการฉีดยาBisphosphonate จริง

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีการใช้ยา IV Bisphosphonate เพื่อการรักษาผู้ป่วยมะเร็งสูงกว่าใช้เพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนเป็น 10 เท่า ดังนั้นผู้ที่เป็นมะเร็งที่ได้รับยาจึงมีความเสี่ยงมากกว่า เนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งจะได้รับการฉีดยา bisphosphonate ทุก 3-4สัปดาห์ ในขณะที่ผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนจะได้รับยาฉีดปีละหนึ่งครั้ง จึงเป็นผลทำให้พบอุบัติการณ์ในการเกิด ONJ สูงในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็ง ประมาณ 11%ในบางประเทศในทวีปยุโรป ที่ได้รับการฉีดยา Bisphosphonate เพื่อรักษามะเร็ง (พบได้บ่อยใน Multiple myeloma และ breast cancer )

เป็นที่ทราบกันว่าการเกิด ONJ เป็นผลข้างเคียงหรือภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยมาก จากผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งกลุ่มนี้ได้แก่ Multiple myeloma, Breast cancer และ Prostate cancer พบว่าอัตราในการเกิดอุบัติกาณ์ของ ONJ ใน 3 ลำดับมะเร็ง มีดังนี้

1. Breast cancer 1.2-12%
2. Multiple myeloma 3.5-17.2%
3. Prostate cancer 2.9-19%

จากการทบทวนงานวิจัยอื่นๆ พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม Multiple myeloma มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด

ภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว มากกว่าผู้ป่วย solid tumor อื่นๆในระยะที่มีการแพร่กระจายเข้าสู่กระดูก (Bone metastasis) ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate⁽²⁰⁾

ONJ พบมากโดยเฉพาะในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา  Bisphosphonate ในปริมาณที่สูงและเป็นระยะเวลานาน ซึ่งเคยมีการกล่าวไว้ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ. 2002 จากการทบทวนบทความจากกลุ่มตัวอย่างจำนวน  71 คน ได้รับการตีพิมพ์ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2003 กล่าวไว้ว่า ^{(11,17,21-31)}

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid อยู่ที่ 10 เดือนและ 1.8 ปีตามลำดับ

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Pamidronate  อยู่ที่ 3 เดือน และ 4.6 ปีตามลำดับ ⁽³²⁾

ซึ่งความแตกต่างนี้ สะท้อนให้เห็นถึงระยะเวลาที่เหมาะสมต่อการใช้ยาในการรักษาผู้ป่วย

มีการกล่าวถึงสภาวะที่คล้ายคลึงของโรค เช่น Osteoradionecrosis ได้ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ในกลุ่มผู้ป่วย Multiple myeloma และมะเร็งอื่นๆ ที่ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสีและรับยาเคมีบำบัด

Osteoradionecrosis affecting the mandible, showing exfoliating necrotic bone

การรักษาโดยใช้  Zoledronic acid อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน พบว่าเกี่ยวข้องกับการพัฒนาเป็น ONJ ได้มากกว่าการใช้ Pamidronate ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ potency ที่มากกว่า แสดงให้เห็นจากการหดตัวของ Collagen type I ทำให้ลดการสร้างลง (N-telopeptide)^{(1,9,11,23,24,30,32-36)}

อย่างไรก็ตาม ได้เริ่มมีการทดลองใช้ antineoplastic agent ใหม่ๆหลายชนิด เพื่อเข้ามาช่วยในเรื่องการลดความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ แทนการใช้ Bisphosphonate

มีการศึกษาในกลุ่มย่อย เรื่องการใช้ Ibandronate ซึ่งเป็น Highly potent bisphosphonate ผลรายงานออกมาว่าไม่สัมพันธ์กับการเกิด ONJ⁽²⁴⁾

มีการศึกษาในระดับ Genome ของกลุ่มพบว่าผู้ป่วย multiple myeloma ที่เป็น ONJ จำนวน 22 คนและกลุ่มที่ไม่ได้เป็น ONJ จำนวน 65 คน พบว่า homozygous ของ T allele polymorphism สำหรับ Cytochrome P450 CYP2C8 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เป็น ONJ (Odd ratio 13; 95% CI 3.7-44) แต่การศึกษานี้ยังต้องการหลักฐานสนับสนุนเพิ่มเติมต่อไป⁽³⁷⁾

จากการสำรวจของ International Myeloma Foundation ผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 904 คนและ Breast cancer จำนวน 299 คน พบว่ามี 75 คนเป็น ONJ และอีก 77 คนมีแนวโน้มที่จะเป็น ONJ ในระยะอันใกล้⁽²³⁾ พบ ONJ 10% และ 4% ของคนที่ได้รับการรักษาด้วยการใช้ยา Zoledronic acid หรือ Pamidronate ตามลำดับ และพบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในคนที่มีโรคทางด้านทันตกรรมอยู่เดิม

อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดอยู่เนื่องจากการวินิจฉัย ONJ ขึ้นกับคำตอบที่ได้รับจากผู้ป่วยทางเครือข่าย (web) ซึ่งยังไม่ทราบว่าเป็นการวินิจฉัยจากผู้เชี่ยวชาญทางด้านทันตกรรมหรือไม่ และผู้ป่วยมีความสามารถในการตอบสนองต่อการสำรวจได้ถูกต้องหรือไม่?

อุบัติการณ์เพิ่มสูงสุดในผู้ป่วย multiple myeloma และจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid ในช่วงที่มีการทำหัตถการทางทันตกรรม อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 1.5% ในคนที่ได้รับการใช้ยาเป็นระยะเวลานาน 4-12 เดือน และเพิ่มขึ้นเป็น 7.7% หลังจากได้รับการรักษาด้วยยานาน  37-48 เดือน⁽³⁴⁾

ในการศึกษา Retrospective study รวมถึงผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 300 คน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Zoledronic acid อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 4.7% ⁽²⁾

จากการทบทวนบทความ retrospective study ของผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 97 คน พบว่ามี 22 คนเป็น ONJ (24%) ⁽¹¹⁾จากการวิเคราะห์สามารถจำแนกทำนายเหตุการณ์การเกิด ONJ ได้ในคนต่อไปนี้

–          คนที่ได้รับการถอนฟัน⁽³⁰⁾

–          คนที่เคยได้รับการรักษาด้วยยา Pamidronate/Zoledronic acid

–          คนที่ได้รับยาเป็นเวลานาน

–          คนที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมาก

อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาต้องดูด้วยความระมัดระวัง เพราะว่าอาจจะมีปัจจัยอื่นๆที่ส่งเสริมให้เกิด ONJ⁽³⁹⁾

รวมทั้งข้อมูลทางด้านสุขภาพฟันที่ต่างกันของผู้ป่วยตั้งแต่เริ่มต้น หรือระหว่างทำการศึกษา และอาจจะมีความแตกต่างในการใช้ยาอื่นๆ เช่น Corticosteroid, ยาเคมีบำบัด, สารชีวภาพอื่นๆ เป็นต้น

กลไกการทำงานของ Bisphosphonate อย่างหนึ่งคือการทำงานในลักษณะยับยั้งการทำลายกระดูก ซึ่ง

ทำให้เลือดไปเลี้ยงกระดูกได้ไม่ดี ซึ่งคาดว่าอาจจะเป็นกลไกอย่างหนึ่งที่ส่งเสริมการเกิด ONJ

จากการศึกษาหนึ่ง ในผู้ป่วย Multiple myeloma 90 คน ได้รับการเฝ้าติดตามต่ออีกประมาณ 3.2 ปี หลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ และจะหยุดใช้ยา Bisphosphonate และติดตามอาการของโรค พบว่า⁽⁴⁰⁾

62% สามารถหายขาดได้เมื่อหยุดยา, 12% รักษาหายแต่กลับมาเป็นซ้ำ และมี 26% ที่ไม่สามารถรักษาได้เลย

พบว่า Dental procedure เป็นเหตุส่งเสริมให้เกิด ONJ

Recommendation

การป้องกัน

ในการรักษาภาวะแทรกซ้อนอย่างต่อเนื่อง ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรม เช่น การผ่าตัดบริเวณกระดูกขากรรไกรบนและล่าง ขณะที่ยังได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate เช่นเดียวกัน ผู้ป่วยควรได้รับทราบรายละเอียดเกี่ยวกับปัญหาทางด้านทันตกรรม คำแนะนำเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยา และโอกาสเกิด ONJ ก่อนที่จะได้รับการรักษาด้วยยาฉีด Bisphosphonate ด้วย^{(18,25,30,41-43)}

มีการศึกษาหนึ่งกล่าวไว้ว่า มีการลดลงของอุบัติการณ์การเกิด ONJ หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปฏิบัติตัวและการหลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรมขณะได้รับยา Bisphosphonate (RR 0.34; 95% CI 0.12-0.94)

มาตรการป้องกันเพิ่มเติม⁽⁴⁴⁾

1. การประเมินสุขภาพฟันก่อนเริ่มใช้ยา Zoledronic acid เพื่อลดภาวะการติดเชื้อ หลีกเลี่ยงการใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะสมและมีการประเมินก่อนการผ่าตัดรากฟัน
2. การทำหัตถการทางทันตกรรมควรเสร็จสิ้นก่อนเริ่มให้ยา Zoledronic acid และการทำฟันนั้นต้องทำโดยทันตแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ควรทำการรักษารากฟันก่อนการทำการผ่าตัด หรือถอนฟัน
4. ควรเริ่มให้ยา Zoledronic acid หลังทำหัตถการทางทันตกรรมแล้วอย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ เพื่อรอให้แผลดีก่อน

การรักษา 

การรักษาแบบอนุรักษ์ (conservative) ร่วมกับการ debridement เฉพาะที่ การใช้ยาปฏิชีวนะ^(10,45,46)และการใช้น้ำยาบ้วนปากจะช่วยในเรื่องของกระบวนการซ่อมแซม แม้บางรายจะกลายเป็นโรคเรื้อรังร่วมกับมีภาวะแทรกซ้อน^(9,43) , การใช้ Pentoxifylline และ oral Vitamin E แสดงแล้วว่ามีประสิทธิภาพในกลุ่มการศึกษาย่อยๆ⁽⁴⁷⁾ , การรักษาโดยใช้ Hyperbaric oxygen⁽¹⁸⁾ ยังมีประสิทธิภาพที่จำกัดอยู่ ส่วนการผ่าตัดเอากระดูกบริเวณที่ตายออก อาจทำให้โรครุนแรงมากขึ้น ควรพิจารณาทำการผ่าตัดในรายที่เฉพาะจริงๆ^{(11,17,21,25,48-49)} และควรได้รับการผ่าตัดโดยทันตแพทย์ที่มีประสบการณ์และเชี่ยวชาญทางด้าน Oral-Maxillofacial^(50,51) 

ส่วนเรื่องการหยุดยาขณะที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ นั้น แล้วเริ่มการรักษาอีกครั้งหลังจากได้รับการรักษาเรื่อง ONJ แล้วยัง controversy ต้องได้รบการศึกษาต่อไป แต่การตัดสินใจว่าจะหยุดยาหรือไม่ ขึ้นกับผลกระทบต่ออาการของผู้ป่วย ONJ เปรียบเทียบกับคนที่ยังคงได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate ต่อไปเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางด้านกระดูกในอนาคต

การใช้ Oral หรือ IV Bisphosphonate แสดงให้เห็นถึงการป้องกันการเกิด Vertebral fracture ได้ 50-70% ใน

ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน และจาก clinical trial สามารถลด Hip fractureได้ 40-50%

ดังนั้นความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporotic fracture และความเสี่ยงที่ต่ำต่อการเกิด ONJ เมื่อใช้ยา

Bisphosphonate จึงมีประโยชน์ในการป้องกันการหักของกระดูกได้อย่างชัดเจนเมื่อเทียบต่อความเสี่ยงที่จะเกิด ONJ

ยังมีผู้ป่วยจำนวนมากที่ยังคงได้รับการฉีดยา Bisphosphonate ต่อ โดยที่ไม่มีอาการกำเริบหรือมีปัญหาเกิดขึ้นกับบริเวณขากรรไกร มีบางรายงานกล่าวว่าแผลสามารถซ่อมแซมและหายเองได้อย่างสมบูรณ์หลังจากหยุดยามาแล้วหลายเดือน⁽²⁾ และสามารถเริ่มการรักษาต่อด้วยยาได้หากยังไม่มีอาการแทรกซ้อนทางกระดูกอื่นๆ

References

1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7:377.
2. Berenson, JR, Yellin, O, Crowley, J, et, al. Prognostic factors and jaw and renal complications among multiple myeloma patients treated with zoledronic acid. Am J Hematol 2010;
3. Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008; 38:635
4. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:369
5. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41:318
6. Scheper MA, Badros A, Chaisuparat R, et al. Effect of zoledronic acid on oral fibroblasts and epithelial cells: a potential mechanism of bisphosphonate-associated osteonecrosis. Br J Haematol 2009; 144:667.
7. Estilo CL, Van Poznak CH, Wiliams T, et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. Oncologist 2008; 13:911
8. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006; 35:155.
9. Saussez S, Javadian R, Hupin C, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors: a Belgian case series. Laryngoscope 2009; 119:323
10. Naik NH, Russo TA. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: the role of actinomyces. Clin Infect Dis 2009; 49:1729.
11. Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24:945
12. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008; 83:1032
13. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic puzzle. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:711
14. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 2008; 14:2387
15. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E, Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes. Oncologist 2009; 14:181
16. Pozzi S, Vallet S, Mukherjee S, et al. High-dose zoledronic acid impacts bone remodeling with effects on osteoblastic lineage and bone mechanical properties. Clin Cancer Res 2009; 15:5829.
17. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104:83.
18. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753
19. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567
20. Migliorati, CA, Epstein, JE, Abt, E, Berenson, J. Osteonecrosis of the jaw and intravenous bisphosphonates: A narrative review. Nat Rev Endocrinol 2010;
21. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527
22. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004; 117:440
23. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:99.
24. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23:8580
25. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 2006; 116:115
26. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1016
27. García-Ferrer L, Bagán JV, Martínez-Sanjuan V, et al. MRI of mandibular osteonecrosis secondary to bisphosphonates. AJR Am J Roentgenol 2008; 190:949
28. Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, et al. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofac Radiol 2006; 35:236.
29. Walter C, Al-Nawas B, Grötz KA, et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate. Eur Urol 2008; 54:1066
30. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1117
31. Edwards BJ, Gounder M, McKoy JM, et al. Pharmacovigilance and reporting oversight in US FDA fast-track process: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Lancet Oncol 2008; 9:1166
32. Palaska PK, Cartsos V, Zavras AI. Bisphosphonates and time to osteonecrosis development. Oncologist 2009; 14:1154.
33. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006; 91:968.
34. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006; 134:620
35. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol 2008; 44:857
36. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia 2007; 21:1545
37. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood 2008; 112:2709
38. Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients. J Clin Oncol 2008; 26:4634.
39. Allegra A, Oteri G, Nastro E, et al. Patients with bisphosphonates-associated osteonecrosis of the jaw have reduced circulating endothelial cells. Hematol Oncol 2007; 25:164
40. Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:5904.
41. Barker K, Lowe D, Olujohungbe A, et al. Survey of members of myeloma UK on biphosphonates-associated jaw osteonecrosis. Br J Haematol 2007; 139:626
42. Fedele S, Kumar N, Davies R, et al. Dental management of patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis 2009; 15:527.
43. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278.
44. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009; 20:117.
45. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008; 49:2156.
46. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67:850.
47. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, et al. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 110:593
48. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach. Head Neck 2009; 31:1249.
49. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Laryngoscope 2010; 120:2165
50. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2006; 81:1100
51. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81:1047