Daily Archives: 13/10/2011

 Dietary Iodine in Pregnancy and Postpartum

                                                                        พญ.จิตรากานต์ เจริญบุญ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.เฟื่องลดา  ทองประเสริฐ

สารไอโอดีน เป็นส่วนประกอบที่สำคัญในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน ซึ่งในหญิงตั้งครรภ์การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาและเมตาบอลิซึม ทำให้มีความต้องการไอโอดีนเพิ่มมากขึ้น   ดังนั้นภาวะขาดไอโอดีน อาจทำให้เกิดคอพอก ทั้งในมารดาและทารกในครรภ์ และยังมีผลต่อพัฒนาการทางสมองของทารก

Iodine metabolism¹

ไอโอดีนในอาหาร จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนduodenum  ในภาวะปกติ ต่อมไทรอยด์จะนำเข้าไอโอดีน 10-80% ของไอโอดีนที่ถูกดูดซึม โดยอยู่ภายใต้การควบคุมของ thyroid stimulating hormone (TSH) ซึ่งสร้างมาจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของไอโอดีนในกระแสเลือด

ขั้นตอนต่างๆ ในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์มีดังต่อไปนี้

1.      Iodide trapping

ไอโอดีนในกระแสเลือดจะเข้าสู่ต่อมไทรอยด์ โดยวิธี active transport ผ่านทาง sodium-iodine symporter (NIS) ซึ่งเป็นโปรตีนที่อยู่ basolateral surface of thyroid epithelial cell

ส่วนไอโอดีนที่เหลือในกระแสเลือด จะถูกขับออกจากร่างกายทางไต 90%   และส่วนน้อยจะถูกขับออกจากร่างกายทางลำไส้

2.      Organification

หลังจากไอโอดีน ถูกจับเข้าไปในต่อมไทรอยด์แล้ว จะถูก oxidised โดย enzyme peroxidase ให้เปลี่ยนรูปมาเป็น neutral iodine  หลังจากนั้นไอโอดีนจะไปจับกับโปรตีน thyroglobulin  ตรงส่วน tyrosine group  แล้วเปลี่ยนมาอยู่ในรูปของ monoiodinated tyrosine (MIT) และ diiodinated tyrosine (DIT)

3.      Coupling

หลังจากนั้น MIT และ DIT ที่ได้นี้จะมาจับคู่กัน ถ้า MIT จับคู่กับ DIT ก็จะกลายเป็นฮอร์โมน triiodothyronine(T3) และถ้า DIT จับคู่กับ DIT ก็จะกลายเป็นฮอร์โมน thyroxine (T4) ซึ่งโดยปกติ T4จะมีอัตราส่วนที่มากกว่าT3 เล็กน้อย  แต่ T3 จะออกฤทธิ์ได้ดีกว่า T4 เนื่องจาก thyroid receptor ใน nucleus มี affinity ต่อ T3 มากกว่า T4 ถึง 10 เท่า  พบว่า T3 มี metabolic potency มากกว่า T4 ประมาณ 3 เท่า

4.       Hormornal  release

ไทรอยด์ฮอร์โมนที่สร้างเสร็จแล้วในรูปของ T3 และ T4  จะถูกเก็บไว้ใน follicular lumens ภายในต่อมไทรอยด์   ต่อม thyroid  มีความสามารถในการเก็บสะสม hormone ได้ในปริมาณมาก   ต่อมไทรอยด์จะค่อยๆ ปล่อยไทรอยด์ฮอร์โมนนี้ออกสู่กระแสเลือดทีละน้อยๆ ตามความต้องการของร่างกาย thyroid hormone ที่อยู่ในกระแสเลือดมากกว่า 99% จะอยู่ในรูปของ bound form โดยจับกับ thyroxine-binding globulin (TBG) ซึ่งสร้างที่ตับ

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

การเปลี่ยนT4 ,T3 ในperipheral tissue (peripheral deiodination) ขึ้นอยู่กับ เอนไซม์

deiodinase ซึ่งมีอยู่ 3 types

–         Type 1(D1)  กำจัดไอโอดีนออกจากphenolic ring ของT4 กลายเป็น serum T3

–         Type2 (D2) แยกไอโอดีนออกจาก 5’ position ของT4 กลายเป็น intracellular T3

–         Type3 (D3) กำจัดไอโอดีนออกจาก tyrosyl ring ของT3และT4 ซึ่งเป็นกระบวนการinactivation ของiodothyronine

Increased iodine requirement in pregnancy

ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์  พบว่ามีการสร้าง T4 มากขึ้น ประมาณ50%  ความต้องการไอโอดีนที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะการตั้งครรภ์นั้น   อันเนื่องมาจาก

1. TSH receptor ถูกกระตุ้นโดย hCG ซึ่งมี α subunit ที่คล้ายกับTSH²
2. Thyroxine-binding globulin (TBG) ในกระแสเลือดสูงขึ้น ประมาณ1.5 เท่า อันเป็นผลมาจากระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูง³
3. ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ทารกต้องการไทรอยด์ฮอร์โมนของมารดาที่ผ่านมาทางรก(T4)เพื่อการพัฒนาของระบบประสาท เพราะต่อมไทรอยด์ของทารกยังไม่พัฒนา⁴
4. Deiodinase type3 (D3) บริเวณรกมีความเข้มข้นสูง³
5. Glomerular filtration rate (GFR) เพิ่มสูงขึ้น⁵
6. ต่อมไทรอยด์ของทารกมีความต้องการไอโอดีน⁶

 ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

 Iodine nutrition

The World Health Organization (WHO) ได้แนะนำปริมาณไอโอดีนที่หญิงตั้งครรภ์และให้นม-

บุตร ควรได้รับคือ 250mcg ต่อวัน⁷

The United States Institute of Medicine ได้แนะนำปริมาณไอโดดีนต่อวัน คือ 220 mcg สำหรับหญิงตั้งครรภ์ และ 290mcg สำหรับหญิงให้นมบุตร⁸

The American Thyroid Association ได้แนะนำปริมาณไอโอดีนต่อวัน คือ 150 mcg สำหรับหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร⁹

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

Assessment of iodine status

WHO ได้แนะนำให้ใช้ median urinary iodine concentration (UIC)   เป็นเครื่องมือประเมินภาวะไอโอดีนในประชากรหญิงตั้งครรภ์ โดยสามารถประเมินจากการเก็บปัสสาวะ 24ชั่วโมงหรือ สุ่มเก็บครั้งเดียว⁷ อย่างไรก็ตาม  UIC ขึ้นอยู่กับการได้รับไอโอดีนช่วงเวลานั้นๆ และในแต่ละคนยังมีระดับUICที่แตกต่างกันมาก ดังนั้นUIC จึงสามารถใช้สำหรับการประเมินภาวะไอโอดีนของกลุ่มประชากรเท่านั้น¹⁰ โดยWHOได้ศึกษาแล้วพบว่า ค่าmedian UIC ของกลุ่มประชากรหญิงตั้งครรภ์อยู่ที่ 150-249 mcg/L

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

สถานการณ์การขาดไอโอดีนประเทศไทย¹¹

กรมอนามัยได้มีโครงการควบคุมและป้องกันโรคขาดสารไอโอดีน โดยมีการเฝ้าระวัง ติดตามและ

ประเมินความก้าวหน้า ตั้งแต่ปี2543 เป็นต้นมา โดยในปี 2553 พบว่าค่า median UIC ของกลุ่มประชากรหญิงตั้งครรภ์ในประเทศไทย เท่ากับ 178.4 mcg/L โดยมีจำนวนประชากรที่ UIC<150 mcg/L อยู่ที่ร้อยละ 42.6

Sources of dietary iodine

แหล่งอาหารที่มีไอโดดีนนอกจาก เกลือไอโอดีน แล้วยังสามารถพบได้ใน อาหารทะเล เนื้อสัตว์

สาหร่ายทะเล ผลิตภัณฑ์จากนม ขนมปัง

มีการศึกษาในกลุ่มประชากรในอเมริกา 40ปี ย้อนหลัง พบว่า แนวโน้มค่าUIC ในผู้หญิงตั้งครรภ์

และหญิงวัยเจริญพันธุ์ลดลง  โดยกลุ่มที่ UIC < 50mcg/L ซึ่งเป็นกลุ่มที่เสี่ยงต่อภาวะขาดไอโอดีน  ได้เพิ่มขึ้นจาก 4% เป็น 15% และจากการศึกษาทั่วโลกพบว่า 31% ของประชากรโลก อาศัยอยู่ในพื้นที่ขาดไอโอดีน⁷

ตัวอย่างอาหารที่อุดมด้วยไอโอดีนได้แก่¹¹

–         สาหร่ายแห้งสำหรับทำแกงจืด  มีไอโอดีน         350 mcg/100 gm

–         ปลาสีกุน                             มีไอโอดีน           69 mcg/100 gm

–         กุ้งทะเลตัวเล็ก                      มีไอโอดีน           59 mcg/100 gm

–         ปลาทูนึ่ง                              มีไอโอดีน           48 mcg/100 gm

นอกจากนี้ ยังมีสารหรืออาหารบางประเภทที่รบกวนการดูดซึมไอโอดีน ซึ่งเชื่อว่ามีผลยับยั้งการทำงานของ NIS  ส่งผลให้เกิดภาวะขาดไอโอดีน¹² สารเหล่านี้ได้แก่

– perchlorate : อาจพบปนเปื้อนใน น้ำ อาหาร นม

– nitrate : พบในผักใบเขียว , สารกันบูดในเนื้อและปลา , ในแม่น้ำ

– thiocyanate : ในผัก Brassicaceae family ( กะหล่ำปลี  กระหล่ำดาว กะหล่ำดอก และบรอคโคลี่  ) ข้าวโพด แอปริคอท เชอร์รี่ อัลมอน มีสารthioglucoside  ซึ่งจะถูกhydrolyzed ได้ free cyanide และเปลี่ยนเป็นthiocyanate ในที่สุด

Sources of supplementary iodine

การให้ไอโอดีนเสริมนั้น ทำในกรณีที่ได้รับไอโอดีนจากอาหารไม่เพียงพอ ซึ่งก็ขึ้นอยู่กับแต่ละพื้นที่

และอาหารที่รับประทาน    ไอโอดีนเสริมมีอยู่หลายรูปแบบ เช่น สาหร่ายทะเล  เม็ดวิตามินหรือเม็ดอาหารเสริม เป็นต้น¹³

ในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ เม็ดวิตามินที่มีไอโอดีนเป็นส่วนประกอบ ได้แก่

Obimin AZ        มีไอโอดีน 100 mcg

1. มีไอโอดีน 150 mcg

Iodine GPO      มีไอโอดีน 150 mcg

กรมอนามัยได้แนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ ควรได้รับไอโอดีน 250 mcg ต่อวัน โดยได้จาก อาหารที่อุดมด้วยไอโอดีน  และควรรับประทานวิตามินเสริมไอโอดีนวันละ1เม็ด หรือตามคำแนะนำของแพทย์

ในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมีย พิจารณาให้ iodine GPO ซึ่งมีเฉพาะไอโอดีน แทนวิตามินเสริมอื่นๆที่มีธาตุเหล็กเป็นส่วนประกอบ¹¹

Risks of iodine excess in pregnancy

ยังเป็นข้อถกเถียงถึงปริมาณของไอโอดีนที่ไม่ควรได้รับเกิน ว่าเป็นเท่าใด  หลังจากได้รับไอโอดีนปริมาณมาก กระบวนการสร้างT3 ,T4 จะถูกยังยั้ง เรียกว่า acute Wolff-Chaikoff effect โดยกลไกการเกิดยังไม่สามารถอธิบายได้แน่ชัด¹⁴ ภายหลังจากนั้นไม่กี่วัน ต่อมไทรอยด์จะกลับมาสร้างฮอร์โมนได้ตามปกติ เรียกว่า escape¹⁵

หญิงตั้งครรภ์โดยทั่วไปจะสามารถควบคุมการทำงานของต่อมไทรอยด์ได้ ถึงแม้ว่าจะได้รับไอโอดีนปริมาณมากก็ตาม แต่ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีความผิดปกติของการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนซ่อนอยู่ เช่น mild Hashimoto’s thyroiditis จะไม่สามารถescape จาก Wolff-Chaikoff effect ทำให้เกิดภาวะ iodine-induced hypothyroidism ได้

ต่อมไทรอยด์ของทารกยังไม่สามารถ escape จาก Wolff – Chaikoff effect ได้จนกว่าจะอายุครรภ์ 36สัปดาห์ ดังนั้นการได้รับไอโอดีนปริมาณมากในแม่ อาจเป็นสาเหตุทำให้เกิด fetal-

hypothyroidism ได้¹⁶

อย่างไรก็ตาม ประโยชน์จากการให้ไอโอดีนเสริมก็ยังมีมากกว่าความเสี่ยงจากการได้รับไอโดดีนเกิน อยู่มากตราบใดที่ไม่ได้รับในปริมาณที่มากจนเกินไป¹⁷

The Institute of Medicine ได้กำหนดให้ไม่ควรได้รับไอโอดีนเกิน 1,100mcg ต่อวัน ในขณะที่WHO ได้กำหนดไม่ควรเกิน 500 mcgต่อวัน^7,8

Effects of Iodine Deficiency in Pregnancy

Maternal effect

ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรง ส่งผลทำให้เกิดภาวะhypothyroid ทั้งในมารดาและทารก และยังสัมพันธ์

กับการแท้ง การคลอดก่อนกำหนด และทารกเสียชีวิตในครรภ์⁷

ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะขาดไอโอดีน ต่อมไทรอยด์จะได้รับการกระตุ้นจากTSH จนอาจทำให้เกิด

คอพอกได้ มีการศึกษาในยุโรป โดยทำการอัลตราซาวน์ต่อมไทรอยด์ของหญิงตั้งครรภ์ที่อาศัยในพื้นที่ที่มีไอโอดีนเพียงพอ พบว่าขนาดของต่อมไทรอยด์เพิ่มขึ้นจาก10%เป็น15% เปรียบเทียบกับต่อมไทรอยด์ของหญิงตั้งครรภ์ที่อาศัยในพื้นที่ที่มีไอโอดีนจำกัด ที่มีการเพิ่มขนาดขึ้นเป็น25%  ดังนั้นจึงเป็นหลักฐานเชิงวิชาการว่าในพื้นที่ที่ขาดไอโอดีนในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดคอพอกได้¹⁸

Fetal and neonatal effects of severe iodine

ฮอร์โมนไทรอยด์จำเป็นต่อการพัฒนาของระบบประสาทตั้งแต่ neuronal migration,

myelination , synaptic transmission และ plasticity ในช่วงแรกของพัฒนาการทางระบบประสาท⁴

มีการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า ถึงแม้ระดับไทรอยด์ฮอร์โมนในเลือดจะต่ำเพียงเล็กน้อยหรือต่ำ

แค่ชั่วคราว ก็มีผลต่อ neuronal migrationได้   ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรง ส่งผลกระทบต่อทารก อันได้แก่ พิการแต่กำเนิด , cretinism , พัฒนาการด้านสติปัญญาลดลง⁴

การให้เกลือไอโอดีนเสริม เป็นการป้องกันภาวะปัญญาอ่อนได้ทั่วโลก ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรงยัง

สัมพันธ์กับภาวะพร่องสติปัญญาที่อาจแอบแฝงอยู่ในกลุ่มเด็กเล็ก ในปี2005 มีการศึกษาแบบmeta-analysis ในประเทศจีน พบว่าเด็กที่อาศัยในพื้นที่ที่ขาดไอโอดีนรุนแรง มีIQ ต่ำกว่าเด็กที่อาศัยในพื้นที่ที่ไอโอดีนเพียงพอ 12.5 จุด¹⁹

 Fetal and neonatal effects of mild-to-moderate iodine deficiency

ผลของการขาดไอโอดีนเพียงเล็กน้อย-ปานกลาง นั้นยังไม่เป็นที่แน่ชัด

การศึกษาของ Hoddowและคณะ ศึกษาในเด็กอายุ 7-9 ปีที่มารดามีระดับTSHสูงเล็กน้อยในช่วง

ไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ พบว่าระดับIQโดยเฉลี่ยต่ำกว่ามารดาที่TSH ปกติ 7จุด²⁰

Pop และคณะได้ทำการประเมิน  Bayley Scales of Infant Development score  ในเด็ก 10 เดือน ที่มารดามีfT4 ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ต่ำว่าเปอร์เซนต์ไทล์ที่10 เปรียบเทียบกับกลุ่มมารดาที่มีfT4สูง พบว่าในเด็กกลุ่มแรกมี psychomotor score ที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ²¹

Heinrichs และคณะ ได้ศึกษาการพูดออกเสียงของเด็ก 18 ,30 เดือน ที่มารดามี TSH ปกติแต่มีfT4 ที่แตกต่างกัน พบว่าในกลุ่มที่มารดาที่fT4ต่ำจะเพิ่มความเสี่ยงต่อพัฒนาการทางภาษาที่ล่าช้า²²

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาแบบ prospective cohort โดย Vermiligoและคณะ พบว่าการเกิด attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มเด็ก 16 คนที่มารดาอยู่ในพื้นที่ขาดไอโอดีนเล็กน้อย-ปลานกลาง เปรียบเทียบกับเด็ก11คนที่มารดาอยู่ในพื้นที่ไอโอดีนเพียงพอ โดยได้ทำการติดตามมากว่า10ปี พบว่า ในเด็กกลุ่มแรกได้รับการวินิจฉัยADHD 68.7%(11คน) ในขณะที่กลุ่มหลังไม่มีเด็กที่เป็นADHDเลย²³

Postpartum and lactation

ในระยะหลังคลอดหรือให้นมบุตร ไอโอดีนยังเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับมารดาและทารก

ในน้ำนมและcolostrum มีปริมาณไอโอดีนมากกว่าในเลือดมารดา 20-50เท่า ในcolostrumมีไอโอดีน 200-400 mcg/L ในน้ำนมปกติ มีไอโอดีน 75-200 mcg/L  การที่ต่อมน้ำนมมีการใช้ไอโอดีนปริมาณมากนี้ทำให้ปริมาณไอโอดีนที่เก็บสะสมไว้หรือปริมาณไอโอดีนในกระแสเลือดของมารดาลดลงอย่างรวดเร็ว ในมารดาที่มีภาวะขาดไอโอดีอยู่แล้วก็จะทำให้ปริมาณไอโอดีนในน้ำนมลดลงไปด้วย ทำให้ทารกได้รับไอโอดีนไม่เพียงพอ อาจเกิดgoiter หรือhypothyroidism ตามมาได้²⁴

 สรุป

ไอโอดีนเป็นแร่ธาตุที่จำเป็นสำหรับหญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตร ถึงแม้ภาวะขาดไอโอดีนเพียง

เล็กน้อย-ปานกลางก็สามารถส่งผลกระทบต่อมารดาและทารกได้ การรับประทานอาหารที่มีได้ไอโอดีนเพียงพอ หรือการได้รับไอโอดีนเสริม ควรเริ่มทันทีที่ทราบว่าตั้งครรภ์  ในผู้หญิงที่มีความเสี่ยงภาวะขาดไอโอดีน ควรได้รับไอโอดีนเสริมก่อนเริ่มตั้งครรภ์ โดยปริมาณที่WHO แนะนำคือ 250 mcg ต่อวัน และไม่ควรรับประทานเกิน 500 mcg ต่อวัน

 Reference

1. Zimmerman MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009;30:376–408.
2. Hershman JM. Physiological and pathological aspects of the effet of humanchorionic gonadotropin on the thyroid. Best Prac Res Celin Endocrinol Metab. 2004;18:249–265.
3. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid.2001;11:471–481.
4. De Escobar GM, Obregon MJ, Del Rey FE. Iodine deficiency and brain development in the first half of pregnancy. Public Health Nutr. 2007;10:1554–1570.
5. Dafnis E, Sabatini S. The effect of pregnancy on renal function: physiology and pathophysiology. Am J Med Sci. 1992;303:184–205.
6. Delange F, Bourdoux P, Chanoine JP, Physiopathology of iodine nutrition during pregnancy, lactation, and early postnatal life. In: Berger H, ed. Vitamins and Minerals in Pregnancy and Lactation.Nestle Nutrition Workshop Series, Vol.16. New York: Nestec Ltd., Vevey/Raven Press, Ltd.; 1986:205–213.
7. World Health OrganizationUnited Nations Children’s Fund, International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders.Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring Their Elimination.3rd ed. Geneva: WHO; 2007.
8. Institute of MedicineDietary Reference Intakes for VitaminA, vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron,Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc.. Washington DC. National Academy Press; 2001.
9. Becker DV, Braverman LE, Delange F,et al. Iodine supplementation or pregnancy and lactation—United States and Canada: Recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid. 2006;16:949–951.
10. Andersen S, Karmisholt J, Pedersen KM,et al. Reliability of studies of iodine intake and recommendations for number of samples in groups and in individuals. Br J Nutr. 2008;99:813–818.
11. สำนักโภชนาการ กรมอนามัย กระทรวงสาธารณสุข
12. E. N. Pearce and L. E. Braverman, “Environmental pollutants and the thyroid,” Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 23;801–813.
13. WHO Secretariat on behalf of the participants to the Consultation S, Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J.Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions and recommendations of the Technical Consultation Pub Health Nutr 2007;10:1606–1611.
14. Wolff J, Chaikoff IL, Goldberg C, et al.The temporary nature of the inhibitory action of excess iodine on organic iodine synthesis in the normal thyroid.Endocrinol.1949;45:504–513.
15. Eng PH, Cardona GR, Fang SL, et al.Escape from the acute Wolff-Chaikoff effect is associated with a decrease in thyroid sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology.1999;140:3404–3410.
16. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE,et al. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment.J Endocrinol Invest. 2001;24:116–130.
17. Braverman LE. Adequate iodine intake—the good far outweighs the bad.Eur J Endocrinol.1998;139:14–15.
18. Rotondi M, Amato G, Biondi B, et al.Parity as a thyroid size-determining factor in areas with moderate iodine deficiency.J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4534–4537.
19. QianM, Wang D, WakinsWE, et al. The effects of iodine on intelligence in children: a meta-anylsis of studies conducted in China. Asia Pac J Clin Nutr. 2005;14:32–42.
20. Haddow JE, Palomake GE, Allan WC,et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. NEJM.1999;341:549–555.
21. Pop VJ, Jl Kuijpens, van Baar AL, et al.Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol.1999;50:147–148.
22. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ,Schenk JJ, et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4227–4234.
23. Vermiglio V, Lo Presti M,Moleti M, et al.Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed countries. J Clin Endocrinol Metab.2004;89: 6054–6060.
24. Azizi F, Smyth P. Breastfeeding and maternal and infant iodine nutrition. Clin Endocrinol. 2009;70:803–809.