การเจ็บครรภ์คลอด

PARTURITION (การเจ็บครรภ์คลอด)

น.พ. ณัฐพัชร์ จันทรสกา
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พ.ญ. สุชยา ลือวรรณ

 

การหัดรัดตัวของมดลูกและการเปิดขยายปากมดลูกในช่วงไม่กี่ชั่วโมงสุดท้ายของการตั้งครรภ์ ทำให้เกิดการเคลื่อนต่ำในช่องทางคลอดของทารกและเกิดการคลอดในที่สุดโดยในช่วง 36 - 38 สัปดาห์แรกของการตั้งครรภ์ปกติเป็นช่วงของการเตรียมพร้อมของมดลูกและปากมดลูกการควบคุมการเจ็บครรภ์คลอดนั้นมีความซับซ้อนเป็นอย่างมาก จุดเริ่มต้นของการครรภ์คลอดเป็นกระบวนการที่เกิดการเปลี่ยนแปลงของสารชีวเคมีมากที่สุด แต่เมื่อไรก็ตามที่เกิดการเจ็บครรภ์คลอดผิดปกติไป อาจนำไปสู่ภาวะคลอดก่อนกำหนด การคลอดยาก หรือคลอดเกินกำหนดได้

PHASES OF PARTURITION

ประกอบด้วย4 ระยะ1)First stage – Quiescence2) Second stage –Activation 3) Third stage – Stimulationและ 4) Fourth stage – Involutionในบางตำราหรือการศึกษากำหนดระยะที่ 0, 1, 2, และ 3 ตามลำดับในที่นี้ขอใช้เป็นระยะที่ 1 - 4 สำหรับstage of labor อยู่ในระยะที่สามของการเจ็บครรภ์คลอด

Phase 1 (Quiescence): Uterine Quiescence and Cervical Softening

Uterine Quiescence

ระยะนี้เริ่มก่อนการฝังตัวอ่อน กล้ามเนื้อมดลูกอยู่ในระยะสงบไม่ตอบสนองต่อส่งกระตุ้นตามธรรมชาติ ไปจนกระทั่งใกล้ระยะสิ้นสุดการตั้งครรภ์ และปากมดลูกในระยะนี้คงความสมบูรณ์ (cervical integrity) ใช้ระยะยาวนาน 95% ของการตั้งครรภ์ มดลูกเพิ่มขนาดและปริมาณเส้นเลือด และเตรียมพร้อมสำหรับการหดรัดของมดลูกในระยะที่สามของการเจ็บครรภ์คลอด ถึงแม้จะพบการหดรัดตัวของมดลูกได้บ้างในระยะนี้แต่ไม่สามารถทำให้ปากมดลูกเปิดขยาย ลักษณะการหดรัดตัวจะเป็นแบบคาดเดาไม่ได้ ความแรงของการหดรัดตัวต่ำ และเกิดในช่วงสั้นๆ อาจทำให้สตรีตั้งครรภ์รับรู้และรู้สึกไม่สบายที่บริเวณท้องน้อยและขาหนีบได้ ในสตรีที่เคยตั้งครรภ์จะพบภาวะนี้ได้บ่อยขึ้นเมื่อเข้าสู่ระยะใกล้คลอด บางครั้งเราเรียกการหดรัดตัวนี้ว่า Braxton Hicks contractionหรือ False labor pain

Cervical Softening

ระหว่างตั้งครรภ์ปากมดลูกมีหน้าที่ 1) ผลิตมูกเหนียวข้นออกมามากขึ้น อุดกั้นที่ปากดลูกช่วยป้องกันการติดเชื้อทางเดินระบบสืบพันธุ์ 2) คงความสามารถของปากมดลูก (cervical competence)รองรับน้ำหนักมดลูกที่เพิ่มมากขึ้น และ 3) เปลี่ยนแปลง extracellular matrix เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการคลอด ปากมดลูกของสตรีไม่ตั้งครรภ์จะปิดและค่อนข้างแข็ง (firm) เหมือนกับกระดูกอ่อนจมูก ในระยะท้ายของการตั้งครรภ์ปากมดลูกจะนุ่มและง่ายต่อการเปิดขยายเหมือนกับริมฝีปากของช่องปาก การเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในระยะแรกนี้เรียกว่า softeningอาจคลำได้ส่วนของ lower uterine segment นุ่มในช่วงอายุครรภ์ 4 -6 สัปดาห์เป็นอาการแสดงหนึ่งของการตั้งครรภ์

การคงความสมบูรณ์ของปากมดลูกทั้งกายวิภาคและโครงสร้างเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้การตั้งครรภ์ดำเนินไปจนครบกำหนด ภาวะปากมดลูกมดขยายก่อนกำหนด หรือ cervical incompetence อาจทำให้เกิดภาวะคลอดก่อนกำหนดได้

การทำให้ปากมดลูกนุ่มเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของเส้นเลือด, stromal hypertrophy,glandular hypertrophy and hyperplasia, และ การเปลี่ยนแปลงส่วนประกอบและโครงสร้างของ extracellular matrix ทำให้รูปร่างของ collagen fibril เปลี่ยนแปลงและเกิดปากมดลูกนุ่นก่อนกำหนด อีกการค้นพบในสัตว์การเพิ่ม collagen solubility นำไปสู่การทำให้ปากมดลูกนุ่ม สะท้อนให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในกระบวนการของ collagen หรือการเปลี่ยนแปลงของจำนวนหรือชนิดของ covalent cross-links ระหว่าง collagen triple helices ซึ่งจำเป็นต่อการสร้าง collagen fibril อย่างเสถียร การลดลงของ transcription หรือ activity ของ lysyl oxidase ที่เป็น cross-linking enzyme ทำให้ลดการ cross-link และเกิดการทำให้ปากมดลูกนุ่มในหนูได้ สำหรับในมนุษย์ กลุ่มสตรีที่มีความผิดปกติในการสร้าง collagen และ elastin เช่น Ehlers-Danlos syndromeและ Marfan syndromeจะเพิ่มความชุกของการเกิด cervical incompetence

Progesterone andEstrogen พบว่าในบาง species การขาด progesterone ทำให้การเจ็บครรภ์คลอดดำเนินจากระยะ 1 ไประยะ 2 และในบาง species การให้ progesterone สามารถ myometrium activity และรักษาสภาวะ cervical competence ในมนุษย์ทั้ง progesterone และ estrogen มีผลและรักษาสภาวะ phase 1 การให้ progesterone-receptor antagonist RU486 จะส่งเสริมให้เกิดการเจ็บครรภ์คลอดผ่านกระบวนการ cervical ripeningเพิ่มความสามารถในการบวมขยายปากมดลูกและเพิ่มความไวของมดลูกต่อ uterotoninการให้ RU486 กระตุ้นการสร้างโปรตีน connexin 43 ส่งผลให้เกิดการเจ็บครรภ์ ในทางคลินิกได้ใช้ progesterone หรือ 17-hydroxyprogesterone ซึ่งเป็น metabolite ของมันเพื่อลดการคลอดก่อนกำหนดในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับ estrogen พบว่ามีผลช่วยส่งเสริมการตอบสนองต่อ progesterone กระตุ้นการสังเคราะห์ progesterone receptor ซึ่งทำให้มดลูกสงบ

Beta-Adrenoreceptor เป็นตัวอย่างG-protein receptor ที่เมื่อถูกกระตุ้นผ่าน Gαs protein ไปเพิ่มระดับเอ็นไซม์ adenylyl cyclaseแล้วเอ็นไซน์นี้เปลี่ยน AMP ไปเป็น cAMP ทำให้เกิด myometrium relaxation ในที่สุด ด้วยคุณสมบัตินี้จึงพัฒนา B-mimetic agent เช่น ritodrineและ terbutalineจำนวนของ receptor น่าจะเป็น rate-limiting factor ในกรณีนี้

LH/hCG receptor เพิ่มปริมาณมากขึ้นที่กล้ามเนื้อมดลูกในระหว่างตั้งครรภ์ chorionic gonadotropin ออกฤทธิ์เพิ่มการสร้าง cAMPทำให้ลดความถี่และความแรงของหดรัดตัวกล้ามเนื้อมดลูก และลด gap junction

Relaxin ประกอบด้วย A และ B chain โครงสร้างคล้าย insulin มีปริมาณสูงสุดที่อายุครรภ์ 8-12 สัปดาห์ เชื่อว่าในสตรีตั้งครรภ์ถูกหลั่งมาจาก corpus luteumเมื่อ relaxinจับกับrelaxin family peptide receptor 1 (RXFR1) ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อมดลูก และกระตุ้น adenylyl cyclaseอาจช่วยส่งเสริม myometrium relaxation

Corticotropin-releasing hormone (CRH) มีส่วนในการกำหนดการเจ็บครรภ์คลอด ในระหว่าง phase 2 ถ้า CRH จับกับ CRH-R1 receptor แล้วส่งสัญญาณผ่านทาง G5α protein และ adenylyl cyclaseเพิ่มระดับ cAMPมีผลยับยั้ง myometrium activity แต่ถ้าผ่านทางGqα protein มีผลส่งเสริมการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก

Prostaglandin ถูกสังเคราะห์มาจาก arachidonic acid บนเยื่อหุ้มเซลล์พบ PGE2และ PGI2ทำหน้าที่รักษาสภาวะมดลูกสงบโดยเพิ่มการส่งสัญญาณ cAMPแต่เมื่อ PGE2จับกับ EP1receptorและ EP3 receptor สามารถส่งเสริมการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก การศึกษาพบว่า PGF2αกระตุ้นการสร้าง progesterone receptor-A เกิด functional progesterone withdrawal ดังนั้น prostaglandin ที่จำเพาะหรือการแสดงออกของ receptor ที่หลากหลาย อาจกำหนดการตอบสนองของกล้ามเนื้อมดลูกแตกต่างกัน

Atrial and Brain Natriuretic Peptides (ANP and BNP)การกระตุ้น guanylylcyclaseทำให้เพิ่ม cGMPในเซลล์ ส่งเสริมให้เกิดการคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งทั้งสองตัวนี้จะเพิ่มในระยะก่อนคลอด ระดับของ cGMPในเซลล์สามารถถูกกระตุ้นได้จาก ANP receptor และ BNP receptor ซึ่งพบ receptor เหล่านี้ในกล้ามเนื้อมดลูกในช่วงตั้งครรภ์ BNP หลั่งมาจาก amnion ในปริมาณมาก และ ANP สร้างจากรกยังพบว่า nitric oxideซึ่งสังเคราะห์จาก decidua, myometrial blood vessels และ nervesสามารถไปกระตุ้นการผลิต cGMP

Phase 2 (Activation): Preparation for Labor

ภาวะสงบนิ่งของกล้ามเนื้อมดลูกในระยะที่หนึ่งได้หยุดลงที่เรียกภาวะนี้ว่า uterineawakeningหรือ activationเกิดในช่วง 6 - 8 สัปดาห์สุดท้ายของการตั้งครรภ์ เป็นช่วงที่สัมพันธ์กับภาวะคลอดก่อนกำหนดและเกินกำหนด

Myometrial Changes การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่ในระยะนี้เป็นการเตรียมพร้อมสำหรับการหดรัดตัวเพื่อการเจ็บครรภ์คลอด การเปลี่ยนแปลงโปรตีนที่ความคุมการหดรัดตัว (contracted-associated protein; CAP) รวมทั้ง oxytocin receptor, prostaglandin F (PGF) receptor และconnexin 43 การเพิ่มขึ้นของ oxytocin receptor ตามด้วยการเพิ่มของจำนวนและพื้นที่ผิวสัมผัสของโปรตีน gap junction ทั้งสองภาวะนี้ทำให้มดลูกตื่นตัวและไวต่อการสอบสนองต่อ uterotoninที่กระตุ้นให้เกิดการหดรัดตัวของมดลูก มีอีกการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในระยะนี้คือการสร้างส่วนของ lower segment จากส่วนของ isthmus เกิดไปพร้อมกับการเคลื่อนลงต่ำของศีรษะทารกหรือที่เรียกว่า lighteningมดลูกส่วนนี้มีหน้าที่แตกต่างไปจากส่วน upper segment ในระหว่างคลอด ในมนุษย์พบความแตกต่างของ oxytocin receptor ซึ่งพบ receptor นี้มากบริเวณยอดมดลูก

Cervical Ripening การเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในระยะที่สองเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเป็นสำคัญ เรียกว่าการทำให้ปากมดลูกสุก(cervical ripening) ต่อเนื่องมาจากการทำให้ปาดมดลูกนุ่มโดยใช้ระยะเวลาหลายวันจนถึงหลายสัปดาห์ก่อนเริ่มมีการหดรัดตัวของมดลูก บางกระบวนการในการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกควบคุมด้วยฮอร์โมนเดียวกับฮอร์โมนที่ควบคุมหน้าที่ของมดลูก พบว่าปากมดลูกประกอบด้วยกล้ามเนื้อเรียบ 10 - 15% ส่วนที่เหลือเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน collagen ชนิด I, II และ IV, glycosaminoglycan, proteoglycan และ elastinมีการสลาย collagen มากขึ้น ปรับสัดส่วนให้สาร hyaluronanให้มีมากขึ้นซึ่งเป็นตัวอมน้ำ และ dermatan sulfate ลดลง ทำให้ปากมดลูกนุ่น

Collagen เป็นส่วนประกอบหลักและทำหน้าที่ให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้าง มีเส้นทางในการสร้างที่ซับซ้อนและใช้เอ็นไซม์อย่างน้อย 6 ชนิด และ chaperone ในระหว่างการทำให้ปากมดลูกสุก collagen fibril ถูกทำให้ไม่เป็นระบบ (disorganize) และมีพื้นที่ว่างระหว่าง fibril เพิ่มขึ้น สาร matrix metalloprotease (MMP) สามารถทำให้โปรตีน extracellular matrix เสื่อมสภาพ หนึ่งใน MMP คือ collagenase มีการศึกษาที่สนับสนุนว่า MMP มีบทบาทในการทำให้ปากมดลูกสุก แต่มีการศึกษากลับพบว่าการทำให้ปากมดลูกสุกเกิดจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ collagen มากกว่าการทำให้เสื่อมสภาพ การแพร่กระจายของ fibril นำไปสู่การสูญเสียความสมบูรณ์ของเนื้อเยื่อ (tissue integrity) และเพิ่มการยอมทำตามของเนื้อเยื่อ (tissue compliance) ภาวะ collagen solubility เป็นเครื่องแสดงถึงความสมบูรณ์ของ collagen น้อย พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ solubility ของ collagen ในระหว่างการทำให้ปากมดลูกสุก ภาวะ gene polymorphism หรือ mutation ที่จำเป็นต่อการรวมตัวของ collagen สัมพันธ์กับการเพิ่มของอุบัติการณ์ของ cervical insufficiency

Glycosaminolycan (GAG) เป็น high-molecular-weight polysaccharide ซึ่งประกอบไปด้วย amino sugar สามารถรวมตัวกับโปรตีนอย่างซับซ้อนกลายเป็น proteoglycan ตัวอย่างหนึ่งของ GAG คือ hyaluronan (HA) สังเคราะห์ขึ้นโดยใช้เอนไซม์ hyaluronan synthase โดย hyaluronan synthase 2 เพิ่มขึ้นในปากมดลูกที่กำลังสุก หน้าที่ของ HA ขึ้นอยู่กับขนาดโมเลกุล สิ่งสำคัญในการควบคุมการเปลี่ยนแปลงขนาดของ HA คือเอนไซน์ hyaluronidaseการศึกษาให้ hyaluronidaseส่งผลให้ลดการเจ็บครรภ์และการผ่าตัดคลอด

Proteoglycan มีเปลี่ยนแปลงส่วนประกอบ proteoglycan ภายใน cervical matrix ไปพร้อมกับ cervical ripening สาร decorinและ biglycanพบในปากมดลูก decorinมีปฏิกิริยากับcollagen และส่งผลfibril อัดแน่นและเป็นลำดับพบว่าการพร่อง decorinทำให้ผิวหนังหลวมและเปราะบางได้ เนื่องจาก collagen fibril รวมตัวเป็นโครงสร้างอักแน่นได้

Endocervical Epithelia มีการศึกษาในหนูเมื่อไม่นานมานี้พบว่าเยื่อบุปากมดลูกอาจช่วยให้เกิด cervical remodeling โดยควบคุม cervical hydrationและคง barrier functionโดยภาวะ hydration อาจถูกควบคุมโดย aquaporin ซึ่งเป็นโปรตีน water channel ในขณะที่การขนส่งไอออนและตัวถูกละลายระหว่างเซลล์ และคง barrier function ถูกควบคุมโดยโปรตีน tight junction ตัวอย่างเช่น claudin 1 และ 2

Functional Progesterone Withdrawal มีการศึกษาอยู่มากมายซึ่งพบว่าสนับสนุนแนวคิดที่ว่ามีหลายกลไกที่ทำให้เกิด functional progesterone withdrawal ไม่ว่าจะเป็นการเปลี่ยนแปลงระดับ nuclearprogesterone receptor (PR) protein isoformโดยอัตราส่วนของ PR-A ต่อ PR-B เพิ่มขึ้น หรือ PR-A และ PR-C เพิ่มขึ้น,การเปลี่ยนแปลง membrane-bound progesterone receptorเช่นการเปลี่ยนแปลง mPRและ mPRส่งผลยับยั้ง G-protein, การเปลี่ยนแปลงระดับ receptor co-activator หรือ co-repressorซึ่งทำหน้าที่ปรับการตอบสนองต่อฮอร์โมน, หรือถูก inactivate โดยเอนไซน์เฉพาะที่หรือ progesterone antagonist เพื่อส่งผลให้ทำงานน้อยลง โดยสุดท้ายส่งผลให้เกิดการเจ็บครรภ์

Oxytocin Receptor ยังไม่เป็นที่สรุปว่าoxytocin ทำหน้าที่กระตุ้นมดลูกในช่วงแรกหรือในช่วงที่กำลังเบ่งคลอด progesterone และ estrogen สามารถควบคุมการแสดงออกของ oxytocin receptor พบว่าการให้ estrogen ทำให้ receptor เพิ่มมากขึ้นแต่ผลนี้ป้องกันได้ด้วยการให้ progesterone โดย progesterone อาจมีผลทำให้ receptor เสื่อมสภาพหรือยับยั้งการกระตุ้นของ oxytocinความหนาแน่นของ oxytocin receptor จะเพิ่มตลอดการตั้งครรภ์และเพิ่มเป็นสองเท่าเมื่อเจ็บครรภ์ในการศึกษาในมนุษย์พบว่า ยีนที่ตอบสนองต่อกระบวนการอักเสบอาจควบคุม oxytocin receptor

Relaxin ใน phase 2 ของการเจ็บครรภ์คลอดrelaxinทำให้เกิดการปรับเปลี่ยน extracellular matrix ของมดลูก ปากมดลูก ช่องคลอด และเต้านม กระตุ้นให้การแบ่งตัวของเซลล์และยับยั้ง apoptosisโดยผ่านทาง RXFP1 receptor ซึ่งเป็น G-protein receptor

Uterine stretch การยืดขยายมดลูกจำเป็นสำหรับการชักนำ CAPs ที่จำเพาะและเพิ่มการแสดงออกของ gap junction protein เช่น connexin 43 หรือ oxytocin receptor สมมุติฐานอื่นเสนอว่าการยืดขยายมดลูกอาจทำหน้าที่ร่วมกับระบบต่อมไร้ท่อในการกระตุ้นมดลูก การยืดขยายมดลูกอาจเป็นการส่งสัญญาณเพื่อควบคุมเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกหรือที่เรียกว่า Mechanotransductionโดยอาจกระตุ้นreceptor หรือ ion channel, นำพาสัญญาณ, หรือหลั่ง autocrine molecule ที่ออกฤทธิ์โดยตรงต่อกล้ามเนื้อมดลูก

Corticotropin-Releasing Hormone เมื่ออายุครรภ์ครบกำหนดต่อมหมวกไตของทารกจะมีน้ำหนักเท่ากับของผู้ใหญ่และมีขนาดใกล้เท่าเคียงกับไตของทารก สามารถผลิตสเตียรอยด์ได้สูงประมาณ 100-200 มิลลิกรัมต่อวัน เมื่ออายุครรภ์ใกล้ครบกำหนดเป็นผลให้ระดับcortisol และ dehydroepiandosterone sulfate (DHEA-S) สูงขึ้น แต่ในขณะที่ระดับ ACTH ในเลือดทารกมีระดับต่ำ ACTH ของแม่ไม่สามารถเข้าไปในระบบไหลเวียนของทารกได้หรืออาจได้เพียงเล็กน้อย cortisol จากทารกมีผลไปกระตุ้นการผลิต placental CRH ที่trophoblastถ้าระดับplacental CRH เพิ่มอาจไปการเพิ่มการสังเคราะห์ adrenal cortisol ของทารกและ cortisol นี้จะไปกระตุ้นแบบ positive-feedback ทำให้เพิ่มการผลิต placental CRH ให้มากขึ้นไปอีกปอดทารกมีความสามรถในการเปลี่ยน cortisone ให้เป็น cortisol ได้ซึ่งอาจเป็นแหล่ง cortisol ที่สำคัญสำหรับความเจริญของปอดทารก placental CRH กระตุ้นการสังเคราะห์ DHEA และ DHEA-S โดยตรงที่ fetal zoneสำหรับ DHEA-S ที่สูงขึ้นนำไปสู่การเพิ่มระดับ estriolของมารดา ในเรื่องของกำหนดเวลาการเจ็บครรภ์คลอดนั้นplacental CRH ที่สูงขึ้นเมื่อทำปฏิกิริยากับ CRH-R1d receptor ทำให้การตอบสนองการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ CRH สามารถกระตุ้นการสังเคราะห์ C19-steroid ที่ต่อมหมวกไตของทารกส่งผลให้เพิ่มการผล estrogen และส่งเสริมการแสดงออกของ CAPs ในกล้ามเนื้อมดลูก นำไปสู่การสูญเสียภาวะสงบของมดลูกภาวะเครียด (stress) จากภาวะแทรกซ้อนใดๆก็ตาม ส่งผลให้ความเข้มข้นของ CRH ในเลือดทารก น้ำคร่ำและเลือดมารดาเพิ่มสูงขึ้นนอกจากนี้CRH ยังผลิตจากเยื่อหุ้มทารก และ decidua ในระหว่างตั้งครรภ์ระดับ CRH ในน้ำคร่ำและเลือดมารดาจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ระดับสูงสุดในเลือดแม่เมื่อเจ็บครรภ์และคลอดทารก ในขณะที่ระดับ CRH-binding protein ลดลงก่อนการเจ็บครรภ์ทำให้เพิ่ม CRH activity

Surfactant Protein A (SP-A) ถูกสร้างมากจากปอดของทารกซึ่งจำเป็นต่อการเจริญพัฒนาปอดของทารกในครรภ์ ระดับ SP-Aสูงขึ้นในน้ำคร่ำเมื่ออายุครรภ์ครบกำหนด มีรายงานว่าเมื่อ SF-A เข้าสู่น้ำคร่ำ สามารถกระตุ้นการสังเคราะห์ PGE2และการหดรัดตัวของมดลูก

Fetal Anencephaly พบว่ามีความสัมพันธ์กับการตั้งครรภ์ที่นานขึ้น ทารกกลุ่มนี้มีการเจริญของต่อมหมวกไตต่ำ จากความผิดปกติของ fetal brain-pituitary-adrenal function เมื่ออายุครรภ์ครบกำหนดต่อมหมวกไตอาจมีขนาดเพียง 5-10% ของขนาดปกติ ส่วน fetal zone ไม่พัฒนา ดังนั้นจึงการผลิต cortisol หรือสเตียรอยด์ไม่เพียงพอ

Phase 3 (Stimulation): Labor

คือระยะของ stage of labor ระยะที่มีการหดรัดตัวของมดลูกนำไปสู่การเปิดขยายปากมดลูกอย่างต่อเนื่องและคลอดทารกออกมา โดยถูกแบ่งเป็นสามระยะ 1)first stage เป็นระยะที่มดลูกหดรัดตัวอย่างมีประสิทธิภาพและเกิด cervical effacement จนปากมดลูกเปิดขยายถึง 10 เซนติเมตร 2) second stage เป็นระยะตั้งแต่ปากมดลูกเปิดขยายอย่างเต็มที่ไปจนสิ้นสุดทารกคลอด และ 3) third stage เป็นระยะที่ต่อเนื่องจากระยะที่สองไปจนรกลอกตัวและคลอดออกมา มี uterotoninจำนวนหนึ่งที่อาจเป็นสารสำคัญให้ phase 3 เกิดขึ้นอย่างสมบูรณ์

First stage of labor ในสตรีตั้งครรภ์บางราย เมื่อเริ่มเข้าระยะคลอดจะมีมูกปนเลือดปริมาณเล็กน้อยออกจากช่องคลอดซึ่งเรียกว่า show หรือ bloody show บ่งบอกว่าการเจ็บครรภ์พร้อมที่จะดำเนินต่อไป ระยะนี้พบอาการเจ็บในระหว่างที่มดลูกมีการหดรัดตัว อาการเจ็บครรภ์นี้อาจเกิดจาก 1) เกิดภาวะ hypoxia ของกล้ามเนื้อมดลูกที่หดรัดตัว เช่นเดียวกับangina pectoris 2) การกด nerve gangliaในปากมดลูกและมดลูกส่วนล่าง 3)การยืดของปากมดลูกขณะที่มีการเปิดขยายปากมดลูก หรือ 4)การยืดของ peritoneum ที่ปกคลุมยอดมดลูก

การยืดของปากมดลูกทำให้เพิ่ม uterine activity ปรากฏการณ์ถูกเรียกว่า Ferguson reflexซึ่งกลไกที่แท้จริงยังไม่ทราบ ช่วงเวลาระหว่างมดลูกหดรัดตัวเป็นช่วงที่มดลูกคลายตัวจะค่อยๆ สั้นลงจนน้อยกว่า 1 นาทีเมื่อเข้าสู่ระยะที่สองของการเจ็บครรภ์ การหดรัดตัวของมดลูกที่ไม่หยุดคลายตัวทำให้เลือดไปเลี้ยงมดลูกและรกไม่เพียงพอเป็นสาเหตุให้เกิด fetal hypoxiaได้

ในระหว่าง active labor ถ้าคลำมดลูกจากทางหน้าท้อง บางครั้งคลำได้มดลูกเป็นสองส่วนแตกต่างกันขณะมดลูกหดรัดตัว โดยบริเวณส่วนบนจะแข็งแน่น ขณะที่ส่วนล่างจะนุ่มกว่า ขยายออกและถูกดึงยืดไปข้างบน ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวทำให้มดลูกส่วนล่างกลายเป็นท่อที่มีความบางเพียงไม่กี่มิลลิเมตรได้ ซึ่งทารกจะผ่านลงมาได้ ชั้นกล้ามเนื้อมดลูกของมดลูกส่วนบนจะไม่มีการคลายตัวหลังจากหดรัดตัว ทำให้มดลูกส่วนบนนี้เล็กลงเรื่อยๆ พร้อมกับการหดรัดตัวในแต่ละครั้ง เนื่องมาจากเส้นใยกล้ามเนื้อถูกทำให้สั้นลง แต่ความตึงของชั้นกล้ามเนื้อมดลูกยังคงอยู่ มดลูกส่วนบนจึงหนาตัวอย่างก้าวหน้าตลอดระยะที่หนึ่งและสองของการเจ็บครรภ์ และขบวนการเหล่านี้ดำเนินต่อเนื่องส่งผลให้มดลูกส่วนบนหนาตัวอย่างมากมายทันทีหลังคลอด ขณะที่มดลูกส่วนบนหดตัวไปเรื่อยๆ มดลูกส่วนล่างจะยาวและบางขึ้น จะเกิดขอบเขตเป็นแนวสันระหว่างสองส่วนนี้ภายในผิวภายในของมดลูก ซึ่งเรียกว่า physiological retraction ring เมื่อเกิดภาวะคลอดยากแนวสันนี้จะยืนเด่นกลายเป็น pathological retraction ring หรือที่รู้จักกันในชื่อ Bandl ringนอกจากนี้การยืดของมดลูกส่วนล่างจะกระตุ้นให้ decidua ซึ่งมีความพร้อมอยู่แล้วหลั่งสาร bioactive agent เช่น TNF, IL-1b, CSF นำไปสู่การกระตุ้นให้หลั่ง uterotoninเช่น PGF2, PGE2, endothelin-1, PAF เป็นต้น

หลังจากปากมดลูกเปิดเต็มที่ แรงกดดันจากในท้องของมารดาที่สำคัญที่สุดในการคลอด เกิดจากการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อหน้าพร้อมกับความพยายามกลั้นหายใจโดยการปิดกล้องเสียง หรือที่เรียกว่าการเบ่ง เป็นแรงเดียวกันที่เกิดขึ้นขณะเบ่งอุจารระแต่มีความแรงมากกว่า แรงกดดันจากในช่องท้องนี้จำเป็นสำหรับการคลอดในระยะที่สอง แต่หากเริ่มเบ่งตั้งแต่ระยะแรกของการเจ็บครรภ์โอกาสของการคลอดได้น้อยและมารดาหมดแรงก่อนและอาจทำอันตรายต่อทารกในครรภ์

effacement และ dilatation เกิดกับปากมดลูกที่สุกแล้ว ศีรษะทารกจะผ่านปากมดลูกลงมาได้ปากมดลูกต้องเปิดประมาณ 10 เซนติเมตรหรือที่เรียกว่า fully dilated สำหรับ cervical effacement เป็นการสั้นลงของปากมดลูกจากประมาณ 2 เซนติเมตรไปเป็นบางเท่ากับขอบของกระดาษ เกิดจากinternal cervical osถูกดึงขึ้นไปข้างบนเข้าไปในมดลูกส่วนล่าง เมื่อเริ่ม effacement ในสตรีที่เคยตั้งครรภ์ internal osจะเปิดขยายและเป็นรูปกรวย(funneling) ไปสู่ external osขณะที่เกิดการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นน้อยกว่าในสตรีตั้งครรภ์แรก บางครั้งเกิด effacement ในปากมกลูกที่นุ่นก่อนการเจ็บครรภ์ทำให้มีมูกเหนียวข้นออกจากช่องคลอดได้ เนื่องจากปากมดลูกเป็นส่วนที่ความต้านทานน้อยกว่าระหว่างมดลูกหดรัดตัว ทำให้เกิดแรงออกจากศูนย์กลางทำให้ปาดมดลูกเปิดขยายhydrostatic action ของถุงน้ำคร่ำหรือส่วนนำของทารกในตำแหน่งที่เหมาะในกรณีที่ถุงน้ำคร่ำแตกแล้ว สามารถทำให้ปากมดลูกเปิดขยายได้

ระยะเวลาของ latent phase มีความแปรปรวนอย่างมากและไวต่อการเปลี่ยนแปลงจากภายนอกเช่นการทำให้สตรีตั้งครรภ์สงบ หรือการกระตุ้นกล้ามเนื้อมดลูก อย่างไรก็ตาม latent phase มีผลต่อการดำเนินการคลอดในขั้นตอนต่อไปเพียงเล็กน้อย ในขณะที่ accelerated phase ของ active phase ใช้ทำนายผลของการคลอดที่ผิดปกติได้

ช่องคลอดถูกค้ำจุนและปิดโดยเนื้อเยื่อหลายชั้น รวมทั่ง pelvic floor โครงสร้างที่สำคัญที่สุดคือกล้ามเนื้อ levatoraniและเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่ปกคลุมพื้นผิวส่วนบนและล่างของกล้ามเนื้อนี้ มีการเปลี่ยนแปลงอย่างชัดเจนของทั้งโครงสร้างและส่วนประกอบของ extracellular matrix ของโครงสร้างเหล่านี้ระหว่างการเจ็บครรภ์คลอด ระหว่างตั้งครรภ์กล้ามเนื้อ levatoraniจะหนาตัวขึ้นเป็นแผ่นหนา เกาะจากกระดูก pubis ไปทางด้านหลังโดยโอบล้อมรอบช่องคลอดที่ระดับ 2 เซนติเมตรเหนือระดับเยื่อพรหมจรรย์ ลำไส้ตรงและช่องคลอดถูกดึงข้างหน้าและขึ้นบนเข้าหา symphysis pubis ขณะที่กล้ามเนื้อนี้หดรัดทำให้ช่องคลอดถูกปิด เมื่อเข้าสู่ระยะแรกของการเจ็บครรภ์ กรณีที่ถุงน้ำคร่ำยังไม่แตก ส่วนนำของทารกขยายช่องคลอดส่วนบนทำให้กล้ามเนื้อ levatoraniถูกยืดขยายพร้อมกับการบางลงของ central portion ของ perineum

Second stage of labor ในสตรีตั้งครรภ์แรกหลายๆ คน ศีรษะทารกจะเครื่องลงต่ำก่อนเริ่มการเจ็บครรภ์ รูปแบบของการเคลื่อนลงของศีรษะทารกในการคลอดปกติจะเป็นแบบ hyperbolic curve เมื่อจุดลงบน partographในสตรีตั้งครรภ์แรกอัตราการเคลื่อนลงของศีรษะทารกจะเพิ่มขึ้นมากใน phase of maximum slopeเพิ่มขึ้นจนเร็วที่สุดต่อเนื่องจนกระทั่งส่วนนำถึง perineal floor

Third stage of labor เริ่มทันทีหลังจากคลอดทารก พร้อมกับการลอกตัวและคลอดรกและเยื่อหุ้มทารกยอดมดลูกอยู่ต่ำกว่าสะดือเล็กน้อย หลังคลอดทารกมดลูกหดรัดตัวและลดขนาดลงทันทีจนแถบไม่มีว่างในโพรงมดลูก ทำให้รกมีพื้นที่เกาะน้อยลงรกจึงเพิ่มความหนา โค้งงอดึงและลอกตัวออกจากมดลูกจากชั้น decidualspongiosaเพราะเป็นชั้นที่อ่อนแอที่สุด หลังรกลอกตัวเกือบสมบูรณ์เยื่อหุ้มทารกเกิดการลอกตัวตามมา ส่วนหนึ่งเกิดจากการหดรัดตัวของมดลูก อีกส่วนหนึ่งเกิดการดึงโดยรกที่ลอกตัวออกมาก่อนแล้ว เมื่อรกลอกตัวหมดรกจะอยู่บริเวณมดลูกส่วนล่างหรือช่องคลอดส่วนบน ไม่บ่อยที่รกคลอดเองถ้าสตรีอยู่ในท่านอนหงายซึ่งบางครั้งอาจใช้แรงดันจากในช่องท้องช่วย การช่วยกดและยกยอดมดลูกขึ้นร่วมกับออกแรงดันสายสะดือเพียงเล็กน้อยทำให้การคลอดระยะที่นี้เสร็จสิ้นretroplacental hematoma ซึ่งเป็นผลจากการลอกตัวของรกและอาจช่วยเร่งการลอกตัว hematoma อาจเห็นตามหลังรกคลอดแล้วหรือหลังเยื่อหุ้มทารกซึ่งเรียกกลไกลการคลอดรกแบบนี้ว่า Schultze mechanismแต่ถ้ารกเริ่มลอกตัวที่บริเวณขอบรก เลือดที่เกิดจากการลอกตัวและสะสมอยู่หลังรก จะไหลออกทางช่องคลอด เรียกกลไกลการคลอดรกแบบหลังว่า Duncan mechanism

Oxytocin เป็น potent nanopeptideถูกสังเคราะห์ใน supraoptic neuronและ paraventricular neuron ในระหว่างที่ถูกขนส่งผ่าน axon โดย neurophysinซึ่งเป็น carrier protein ไปยัง posterior pituitary gland จะอยู่ในรูปของ prohormoneและถูกเปลี่ยนเป็น oxytocin มีบทบาทใน phase 3 และ 4 ถือเป็น uterotoninตัวแรกที่เกี่ยวข้องกับการเหนี่ยวนำการเจ็บครรภ์คลอดโดยมีข้อมูลสนับสนุนดังนั้น 1)oxytocin receptor มากขึ้นอย่างโดดเด่นในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อมดลูกและ decidua เมื่อใกล้สิ้นสุดการตั้งครรภ์2)สามารถออกฤทธิ์ต่อ decidua และกล้ามเนื้อมดลูกเพื่อส่งเสริมการหลั่ง PG และ 3) oxytocinสามารถสังเคราะห์ได้จาก decidua เนื้อเยื่อทารกหรือรก oxytocin มีระดับสูงในช่วงระหว่าง second-stage labor, หลังคลอดใหม่ๆ และระหว่างให้นมบุตร การให้ oxytocin ทางเส้นเลือดช่วยส่งเสริมให้ระดับ mRNA ในยีนกล้ามเนื้อมดลูกเพิ่มมากขึ้นซึ่งจะสร้างโปรตีนที่จำเป็นสำหรับมดลูกเข้าอู่ไม่ว่าจะเป็น intestinal collagenase, monocyte chemoattractant protein-1, IL-8, urokinase plasminogen activator receptorพบว่า CRH, activin A, vasopressin, และ PGF2กระตุ้นการหลั่ง oxytocin จากรก เพิ่มการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก ความถี่ของการเจ็บครรภ์และการคลอดเกิดขึ้นบ่อยกว่าในตอนกลางคืน อาจเนื่องจากการ oxytocin หลั่งมากกว่าในช่วงกลางคืน

Prostaglandin มี uterotoninที่สำคัญที่หน้าที่ใน phase 3 มีหลักฐานสนับสนุนดังนี้ 1) ระดับของ PG และ metabolite ในน้ำคร่ำ ในเลือดและปัสสาวะมารดาสูงขึ้น 2)การรักษาด้วย PG สามารถทำให้เกิดการแท้งหรือคลอดได้ทุกช่วงอายุครรภ์ 3)การให้ PGHS-2 (COX-2) inhibitor สามารถชะลอการเจ็บครรภ์และหยุดการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด 4) ระดับ arachidonic acid ในน้ำคร่ำสูงขึ้นเมื่อเจ็บครรภ์ เริ่มมีการเจ็บครรภ์คลอดหลังฉีด arachidonateเข้าไปในถุงน้ำคร่ำ 5) ผู้ป่วยที่รับประทาน ASA ในขนาดที่สูง สามารถยืดอายุครรภ์เฉลี่ย เพิ่มอุบัติการณ์ของการคลอดเกินกำหนด และเพิ่มระยะเวลาการเจ็บครรภ์ 6) cervical manipulation, membrane stripping หรือการเจาะถุงน้ำคร่ำ สามารถกระตุ้นการหลั่ง PG และเพิ่มหรือชักนำกล้ามเนื้อมดลูกรัดตัวในระหว่างการคลอดมีการสังเคราะห์ PG สูงตลอด phase 2 และ 3 พบ PGF2receptor เพิ่มขึ้นใน decidua เมื่ออายุครรภ์ครบกำหนด นอกจากนี้กล้ามเนื้อมดลูกยังสังเคราะห์ PGHS-2 เมื่อเริ่มมีการเจ็บครรภ์แต่ PG ส่วนมากน่าจะมาจาก decidua พบว่าเยื่อหุ้มและรกยังสามารถผลิต PG ได้ ระหว่างทารกเจริญเติบโตขึ้น ระดับ PG ในน้ำคร่ำจะค่อยๆ สูงขึ้นและจะเพิ่มอย่างมากหลังจากเริ่มเจ็บครรภ์ การเพิ่มขึ้นทั้ง cytokine และ PG ทำให้ extracellular matrix เสื่อมสภาพมากยิ่งขึ้นทำให้เยื่อหุ้มทารกแข็งแรงน้อยลง การติดเชื้อในน้ำคร่ำสัมพันธ์กับการลดระดับความเข้มข้นของ 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (PGDH)ซึ่งจะไปชะลอ PG ส่งผลให้เปลี่ยนแนวโน้มไปทางสังเคราะห์และกระตุ้นมากกว่า การเพิ่มการสังเคราะห์ PG ร่วมกับการลดลงของPDGH ทำให้เพิ่มระดับ PG ในระหว่างเจ็บครรภ์คลอด ซึ่งน่าจะเป็นผลของการเปลี่ยนแปลงปริมาณและบทบาทของ estrogen, progesterone, CRH และ cortisol

Platelet-Activating Factor (PAF) พบ PAF ในการตอบสนองต่อภูมิแพ้และการอักเสบ สร้างมาจาก basophil, neutrophil, eosinophil, monocyte และ endothelial cell โดย PAF receptor จัดเป็น G-protein receptor บนเยื่อหุ้มเซลล์ เมื่อถูกกระตุ้นจะเพิ่มปริมาณแคลเซียมในเซลล์กล้ามเนื้อมดลูก ส่งเสริมให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก ระดับ PAF ในน้ำคร่ำสูงขึ้นเมื่ออยู่ในระหว่างการเจ็บครรภ์ โดยมีPAF-acethylhydrolaseเป็นเอนไซม์ในการยับยั้ง PAF พบเอนไซน์นี้มากใน macrophage ที่มีมากใน decidua อาจช่วยปกป้องฤทธิ์ของ PAF ในระหว่างตั้งครรภ์นอกจาก PAF แล้ว epidermal growth factorและ transforming growth factor-สามารถกระตุ้นการสร้าง PG ได้อีกด้วย

Endothelin-1 เป็น 21-amino acid peptide ที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการชักนำให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก ถูกผลิตขึ้นในกล้ามเนื้อมดลูกและ amnion โดยมี endothelinA receptor ที่มีผลเพิ่มแคลเซียมในเซลล์ และ enkephalinase ซึ่งเป็นตัวเร่งให้เกิดการเสื่อมสภาพของ endotheli-1 พบว่าออกฤทธิ์อย่างมากใน chorionleave

Angiotesin II มี AT1 receptor และ AT2 receptor ขณะตั้งครรภ์จะพบ AT1 receptor เด่นกว่าและเมื่อ angiotensin II จับกับ receptor จะกระตุ้นให้เกิดการหดรัดตัว อย่างไรก็ตาม angiotensin II อาจมีส่วนในระบบ uterotonin

Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)ใน phase 1 และ 2 จะมีการเปลี่ยนแปลง CRH receptor ซึ่งส่งเสริมการเพิ่มระดับแคลเซียมในเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกผ่าน cAMP พบว่า CRH เสริมฤทธิ์ oxytocin ในการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก CRH กระตุ้นการหลั่ง PG ในเยื่อหุ้มทารก, decidua และกล้ามเนื้อมดลูกและออกฤทธิ์เพิ่มแรงหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกเมื่อตอบสนองผ่าน PGF2นอกจากนี้ CRH ยังเพิ่มการหลั่ง MMPs ในรกและเยื่อหุ้มทารก นำไปสู่การฉีกขาดของเยื่อหุ้มทารก

Intrauterine Tissue to Parturition

Amnion เป็นเนื้อเยื่อที่ไม่มีเส้นเลือดมาเลี้ยง เพิ่มความแข็งแรงให้กับเยื่อหุ้มทารก ต่อต้านการเคลื่อนผ่านของเม็ดเลือดขาว จุลชีพ และเซลล์มะเร็ง ทำหน้าที่เป็นตัวกรองอนุภาคที่เคลื่อนผ่านระหว่างน้ำคร่ำและมารดา ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ amnion เพิ่มการสั่งเคราะห์ PG ซึ่งเข้าสู่น้ำคร่ำ ส่งผลกระตุ้นกระบวนการที่ส่งเสริมให้เกิดน้ำเดิน

ChorionLaeve ชั้นเนื้อเยื่อที่มีหน้าที่ในการปกป้องเป็นหลัก อุดมไปด้วยเอนไซม์ที่ทำให้ uterotoninเฉื่อยชาลง เช่น PGDH, oxytocinase, enkephalinaseมีหลักฐานแสดงให้เห็นว่าระดับ PGDH ใน choriorลดลงในระหว่างเจ็บครรภ์ ทำให้เพิ่ม prostaglandin-stimulated MMP activity ซึ่งสัมพันธ์กับเยื่อหุ้มทารกฉีกขาด จากนั้น PG เข้าสู่มารดา ส่งเสริมการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก อาจเป็นไปได้ว่า progesterone คงการแสดงออกของ PGDH ในขณะที่ cortisol มีผลลดการแสดงออก

Decidual Parietalis มีส่วนทำให้เกิดการเจ็บครรภ์คลอด โดย decidualuterotoninออกฤทธิ์แบบ paracrine ต่อกล้ามเนื้อมดลูกที่อยู่ใกล้เคียง ยังสามารถผลิตเอนไซน์ที่ไปสลาย progesterone ที่อาจควบคุม progesterone withdrawal เฉพาะที่ ภาวะ decidual activation คือการเปิดออกของdecidua ที่บุบนเยื่อหุ้มทารกส่วนล่างการได้รับบาดเจ็บภาวะขาดออกซิเจน และการเผชิญของ decidualต่อ endotoxin, จุลชีพ และ IL-1ในของเหลวจากช่องคลอด กระตุ้นให้เกิดการอักเสบและเจ็บครรภ์ตามมาก และ cytokine เช่น TNF-, IL-1,6,8,12 จากกระบวนการอักเสบ เพิ่มการผลิต uterotoninและเพิ่มการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก ยังเรียก neutrophil และ eosinophil สู่กล้ามเนื้อมดลูก เพิ่มการหดรัดตัวและเจ็บคลอดตามมา

Phase 4 (Involution): The puerperium

ระยะนี้ใช้เวลาหลายชั่วโมงหลังคลอดทันที มดลูกแข็งขึ้นและหดรัดอย่างต่อเนื่อง ทำให้เส้นเลือดของมดลูกถูกกดและเกิดลิ่มเลือดภายในหลอดเลือด เพื่อป้องกันการตกเลือดหลังคลอด เกิดสายสัมพันธ์ระหว่างมารดาและทารก ร่วมกับเริ่มต้นการสร้างน้ำนมและหลั่งน้ำนม โดยทั้งสองเหตุการณ์ข้างต้นเกิดจาก oxytocin มดลูกเริ่มเข้าอู่ โดยการสังเคราะห์ matrix และเซลล์ที่จำเป็น มีการซ่อมแซมปากมดลูก ขจัด GAGs และ proteoglycans และปรับ collagen ให้กลับสู่สภาวะก่อนการตั้งครรภ์เพื่อป้องกันการติดเชื้อและทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกกลับมาตอบสนองต่อฮอร์โมน ภาวะมีบุตรยาก (infertility) จะคงต่อไปตราบที่ยังให้นมบุตรอย่างต่อเนื่องเป็นผลมาจากการให้นมลูกและ prolactin ที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่และขาดประจำเดือน

เอกสารอ้างอิง

  1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al. Parturition: Williams obstetrics. 23rd ed. McGraw-Hill: New York, 2010:136-162
  2. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of pregnancy: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8thed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2011:311-322
  3. Roger Smith. Parturition. N Engl J Med 2007;356:271-83
  4. Roger S, Dirk VH, Jon H, Tamas Z, Mark R, Eng-Cheng C, et al. Pathology interactions with the timing of birth and uterine activation.Aust N Z J ObstetGynecol 2007;47:430-37
  5. Victoria S, Joong SP, Errol RN. Endocrinology of parturition. EndocrinolMetabClin N Am 2006;35:173-91
  6. ธีระ ทองสง และคณะ. สรีรวิทยาของคลอด: สูติศาสตร์.ฉบับที่ 5. บริษัทลักษมีรุ่ง:กรุงเทพ, 2555:111-124
  7. สายพิณ พงษธา. Parturition: ไมโสพรอสตอล. โครงการ ตำราคณะแพทยาศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่: เชียงใหม่, 2554