Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

28July2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents' Topic Review ภาวะการมีบุตรยากที่มีสาเหตุจากเพศชาย

ภาวะการมีบุตรยากที่มีสาเหตุจากเพศชาย

ภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย (Male Infertility)

น.พ. ธนัท จิรโชติชื่นทวีชัย
อ.ที่ปรึกษา : อ.อุบล แสงอนันต์

 บทนำ

ภาวะการมีบุตรยาก คือ การที่คู่สมรส ที่ฝ่ายหญิงอายุน้อยกว่า 35ปี ไม่สามารถมีบุตรได้ หลังจากการมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่ได้คุมกำเนิดอย่างน้อยเป็นเวลา 12 เดือน หรือคู่สมรส ที่ฝ่ายหญิงอายุตั้งแต่ 35ปีไม่สามารถมีบุตรได้ ภายในเวลา 6 เดือน ภายหลังจากการมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่ได้คุมกำเนิด(1) โดยปกติคู่สมรสที่มีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้คุมกำเนิด จะมีโอกาสตั้งครรภ์ประมาณ 85 เปอร์เซ็นต์ ภายในระยะเวลา 12 เดือน(2)

สาเหตุของภาวะการมีบุตรยากเกิดหลายปัจจัยสาเหตุจากเพศชายประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ สาเหตุจากเพศหญิงประมาณ 40-55 เปอร์เซ็นต์ สาเหตุจากทั้งเพศชายและหญิงประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ และที่ไม่ทราบสาเหตุอีกประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์(3)

Novak E. Berek & Novak's gynecology. 15th ed.

การสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย (Spermatogenesis)

จากสมองส่วน hypothalamus สร้างฮอร์โมน gonadotropin releasing hormone (GnRH) ไปกระตุ้น anterior pituitary gland ให้สร้าง Gonadotropin ไปออกฤทธิ์กระตุ้นเซลล์สองกลุ่มในอัณฑะ

  • luteinizing hormone (LH) กระตุ้นLeydig cells ในการสร้างฮอร์โมน testosterone
  • follicle stimulating hormone (FSH) กระตุ้น Sertoli cells ในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย

 Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility, 7th Edition p.1137

ที่บริเวณ seminiferous tubules มีการแบ่งตัว และพัฒนาเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายเป็นลำดับ จนกลายเป็น spermatids และกลายเป็น spermatozoa ผ่าน seminiferous tubules เข้าสู่ epididymis จะกลายเป็น mature spermatozoa ที่สามารถเคลื่อนที่ไปข้างหน้าได้ ผ่านเข้าสู่ vas deferens เมื่อมีการหลั่งน้ำอสุจิ ( ejaculation) mature spermatozoa จะผ่าน prostate, seminal vesicles, bulbourethral glands เข้าสู่ penile urethra ซึ่งความผิดปกติในขั้นตอนต่างๆดังกล่าว เป็นสาเหตุของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

http://buffonescience9.wikispaces.com/UNIT+3+-+Cell+Reproduction

ระยะเวลาในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายประมาณ 70 วัน หลังจากนั้นใช้เวลาอีกประมาณ 12-21 วันในการขนส่งจากepididymis จนถึง ejaculatory duct เนื่องจากระยะเวลาในการพัฒนาการ และการขนส่ง ใช้เวลานาน เพราะฉะนั้นการตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen Analysis)จะบ่งบอกถึงภาวะสุขภาพในช่วงวลาที่ผ่านมา(4)

แนวโน้มของการมีบุตรยากในเพศชาย

จากข้อมูลพบว่าในช่วงเวลาที่ผ่านมาจากอดีตจนถึงปัจจุบัน ปริมาณตัวอสุจิที่วัดได้ในชายที่สามารถมีบุตรได้ปกติ มีแนวโน้มที่ลดลงประมาณ 2เปอร์เซ็นต์ต่อปีมาประมาณ 20ปี(5) และพบความแตกต่างกันทั้งในคุณภาพ และปริมาณของน้ำเชื้อในแต่ละพื้นที่ทั่วโลก ทำให้ยังมีข้อสงสัยว่าคุณภาพของน้ำเชื้อที่ลดลงไม่เกี่ยวตราการมีบุตรยาก(6) อาจเป็นเพราะปริมาณของน้ำเชื้อมีสำรองค่อนข้างมาก จากการศึกษาพบว่า sperm counts ต้องต่ำกว่า 106/mL ถึงสามารถป้องกันการตั้งครรภ์ได้(7) แต่ถึงอย่างไรก็ตามพบว่าในรายที่มี ความเข้มข้นของน้ำอสุจิลดลงตั้งแต่ 21-47เปอร์เซ็นต์ จะพบว่าความสามรถในการมีบุตรลดลงประมาณ 30-40เปอร์เซ็นต์ (8)

สาเหตุของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

สามารถแบ่งออกเป็น 4 สาเหตุตามตำแหน่งได้ดังนี้ (5)

  • Pre-testicular: Hypothalamic pituitary disease เป็นสาเหตุประมาณ 1-2 เปอร์เซ็นต์
  • Testicular: เป็นความบกพร่องตั้งแต่แรกเกิด(congenital) หรือได้รับมาภายหลัง(acquired) เป็นสาเหตุประมาณ 30-40เปอร์เซ็นต์
  • Post-testicular: ความบกพร่องของการขนส่งเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย เป็นสาเหตุประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์
  • กลุ่มไม่ทราบสาเหตุชัดเจน (Idiopathic) ประมาณ 40-50 เปอร์เซ็นต์

Novak E. Berek & Novak's gynecology. 15th ed.

ตารางสรุปอัตราส่วนของสาเหตุและปัจจัยที่เกี่ยวข้องของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย(9)

Guidelines on Male Infertility, European Association of Urology 2013

HYPOTHALAMIC-PITUITARY DISORDERS

โรคในกลุ่มนี้เกิดจากความผิดปกติที่ hypothalamus หรือ ต่อมpituitary ทำให้ไม่สามรถสร้าง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) หรือ gonadotropinได้ ทำให้เกิดภาวะการมีบุตรยากในเพศชายตามมา โดยสาเหตุต่างๆเหล่านนี้สามารถแบ่งแยกได้เป็นกลุ่มย่อยดังนี้คือ

  • Congenital disorders กลุ่มนี้จะพบภาวะ isolated gonadotropin deficiency ทำให้อวัยวะสืบพันธุ์ไม่พัฒนา (sexual infantilism) อาจพบภาวะบกพร่องในการดมกลิ่น(anosmia) ตาบอดสี midline facial defects การได้ยิน renal malformations เราเรียกภาวะผิดปกตินี้ว่า Kallmann's syndrome(10) และยังมีโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรม ที่พบความบกพร่องในการหลั่ง gonadotropin อื่นๆ อีก เช่น Prader-Willi syndrome, Laurence-Moon-Biedl syndrome, Lowe oculocerebral syndrome และfamilial cerebellar ataxia(11)
  • Acquired diseases เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจาก hypothalamic disease, ความผิดปกติของ pituitary ทำให้การขนส่ง การหลั่ง Gonadotropins ผิดปกติไป หรือเป็นผลจากการรักษาทีทำให้ GnRH หลั่งลดลง โรคในกลุ่มนี้ได้แก่
    • เนื้องอก (Tumors) เนื้องอกที่ตำแหน่ง hypothalamus, pituitary เกิดการกดเบียด จนทำให้การหลั่ง Gonadotropes ผิดปกติไป เช่น Pituitary macroadenomas
    • Infiltrative diseases โรคในกลุ่มนี้ได้แก่ Sarcoidosis, histiocytosis, tuberculosis, fungal infections, transfusion siderosis และhemochromatosis ซึ่งการสะสมที่ผิดปกติในบริเวณนี้ ทำให้การหลั่งฮอร์โมนผิดปกติ
    • ภาวะฮอร์โมนผิดปกติ (Hormonal) ภาวะ hyperprolactinemia จากสาเหตุต่างๆ เช่น hypothyroid, ยา, ภาวะestrogen หรือandrogen ที่มากเกิน ที่เกิดจากเนื้องอกที่สร้างฮอร์โมน หรือการได้รับ ยาจากภายนอก (12-14)
    • ยา (Drugs) ผลข้างเคียงจากการใช้ยาหลายกลุ่ม สามารถทำให้เกิดภาวะนี้ได้ เช่น GnRH analogues ไปกดการหลัง gaonadotropins, การใช้ยากลุ่ม glucocorticoid ในระยะยาว จะส่งผลทำให้ระดับ testosterone ลดลง(15), ยากลุ่ม opioid, ยากลุ่ม psychotropic
    • ภาวะความเจ็บป่วยต่างๆ (Systemic illness) ทั้งจากความเจ็บป่วยรุนแรง, อุบัติเหตุรุนแรง, โรคขาดสารอาหาร, ภาวะโรคเรื้อรัง เช่น โรคเบาหวาน ล้วนเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadism
    • โรคอ้วน (Obesity) เกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadism เนื่องจากการหลั่ง gonadotropinที่ลดลง, ระดับของ testosterone แปรผกผันกับน้ำหนักตัว, BMI และไม่สัมพันธ์กับระดับ sex hormone binding globulin (SHBG) ที่เปลี่ยนแปลงไป(16-19), ระดับของ Estrogen สูงขึ้นจาก การ aromatization ที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อไขมัน(20)

PRIMARY HYPOGONADISM

โรคกลุ่มนี้เกอดจาก Primary gonadal deficiency ทำให้เกิดภาวะ hypergonadotropic hypogonadism ตามมาซึ่ งโรคในกลุ่มนี้ ทำให้ไม่สามารถสร้างสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายได้ จึงเกิดภาวะการมีบุตรยากในเพศชายตามมา โดยสาเหตุต่างๆเหล่านนี้สามารถแบ่งแยกได้เป็นกลุ่มย่อยดังนี้คือ

Congenital & developmental disorders

Klinefelter's syndrome เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในโรคกลุ่มนี้ ทำให้เกิด testicular failure พบในเพศชายประมาณ 1 ใน 1,000 คน สาเหตุเกิดจาก X chromosome เกินมา ที่พบบ่อยสุดคือ 47,XXY แต่อาจพบแบบ 48,XXXY, 46,XY/46,XXY mosaicism ก็ได้ หรือใน 46,XX ที่มี testis-determining factor อยู่บน X chromosome ด้วย ลักษณะอาการแสดงจะแตกต่างกันขึ้นอยู่กับปริมาณ X chromosome ลักษณะที่พบบ่อยคืออัณฑะฝ่อ เนื่องจาก seminiferous tubules และ Leydig cells ถูกทำลาย ส่ผลให้ FSH, LH สูงแต่ testosterone ต่ำจากภาวะนี้จะทำให้ผู้ป่วยมีลักษณะเพศชายน้อยกว่าปกติ แต่มีกระดูกขาแขนยาวกว่าปกติ และยังส่งผลต่อสติปัญญา การพูด ความคิด ความเข้าใจ สมาธิสั้น และเพิ่มความเสื่ยงต่อ มะเร็งเต้านม เบาหวาน SLE COPD varicose vein mediastinal germ cell tumors (4)

Autosomal และ X chromosome defects เซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายต้องอาศัย การควบคุมทั้งจาก Autosomal และ X chromosome เช่น Mutations ของ SYCP3 ทำให้เกิดภาวะ azoospermia

Y chromosome deletions ในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ พบว่ามี microdeletions บริเวณแขนยาวของ Y chromosome เป็นสาเหตุของภาวะ azoospermia และ severe oligozoospermia (21) ภาวะนี้สามรถถ่ายทอดสู่บุตรชายได้ผ่าน Y chromosome ดังนั้นก่อนการทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ เช่น intracytoplasmic sperm injection (ICSI) ควรต้องมีการตรวจทาง genetics และมีการอธิบายผู่ป่วยให้เข้าใจ ถึงความเสี่ยงในการถ่ายทอดทางพันธุกรรม(22)

ภาวะทองแดง (cryptorchidism) คือการที่อัณฑะไม่เคลื่อนลงมาในถุงอัณฑะตามปกติตั้งแต่แรกเกิด สามารถเกิดข้างเดียวหรือสองข้างก็ได้ ซึ่งเป็นผลจากการขาด testosterone ตัวอย่างโรคในกลุ่มนี้ เช่น Kallmann syndrome, ภาวะandrogen resistance, ภาวะการสร้าง testosteroneบกพร่อง ภาวะนี้เกิดความผิดปกติต่อการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งอัณฑะได้ (4) ความรุนแรงของโรคในกลุ่มนี้ ขึ้นอยู่กับระยะเวลาที่อัณฑะอยู่นอกถุง ยิ่งนานก็ยิ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อเนื้องอกอัณฑะ และการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ที่แย่ลง(23) มีการศึกษา observational study หนึ่งพบว่าจากผู้ป่วยที่มีภาวะ oligozoospermia ทั้งหมด 3,847 คน พบผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งอัณฑะ 10คน (มีภาวะcryptorchidism 2คน) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มประชากรทั่ไป พบว่ากลุ่มศึกษากมีความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งอัณฑะมากกว่าถึง 18เท่า (standardized incidence ratio 18.3, 95% CI 18.0-18.8)(24) แต่อย่างไรก็ตามเนื่องจากปริมาณข้อมูลยังจำกัด จึงยังไม่มีข้อสรุปชัดเจนถึงแนวทางการตรวจหามะเร็งอัณฑะในผู้ป่วยกลุ่มนี้

เส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ (varicoceles) ก้อนที่เกิดจากการโป่งพองของหลอดเลือดดำpampiniform plexus ของ spermatic veins ในถุงอัณฑะ พบข้างซ้ายบ่อยกว่าข้างขวาประมาณ 10เท่า น่าจะเกิดจากที่ spermatic veins ข้างซ้ายที่ยาวกว่า และต้องไปเชื่อมต่อกับ renal veinข้างซ้าย ด้วยมุมประมาณ 90องศา ในขณะที่ข้างขวาต่อเข้า inferior vena cava โดยตรง พบว่าภาวะนี้พบในในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ ในขณะที่พบได้ในคนปกติประมาณ 10-15 เปอร์เซ็นต์ (27) แต่อย่างไรก็ตามยังไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจนของภาวะเส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ ที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในเพศชาย สันนิษฐานว่าอาจเกิดจากที่ภาวะนี้ทำให้อุณหภูมิภายในถุงอัณฑะสูงขึ้น การไหลเวียนโลหิตช้าลง ทำให้ขาดออกซิเจน และการระบายของเสียได้ช้า(4)

ภาวะดื้อต่อแอนโดรเจนไม่สมบูรณ์ (Incomplete AIS) มีหลายระดับความรุนแรง ตั้งแตเกือบเปนเพศหญิงสมบูรณ์ โดยอวัยวะสืบพันธุภายใน เป็นเพศชาย แตไม สมบรูณ์ จนถึงเกือบเปนเพศชายโดยสมบูรณ เนื่องจากดื้อต่อแอนโรเจนเพียงบางส่วน เช่น Reifenstein's syndrome พบอวัยวะสืบพันธุ์กำกวม อัณฑะพัฒนาไม่เต็มที่ และพบภาวะมีบุตรยาก หรือในบางรายอาจปกติทั้งหมด ยกเว้นมีภาวะมีบุตรยากอย่างเดียว

Acquired disorders ภาวะที่เกิดจากอัณฑะมีความผิดปกติที่ได้รับมาในภายหลัง ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก โดยไม่จำเป็นต้องมี Leydig-cell dysfunction ร่วมด้วยก็ได้ เพราะฉะนั้นระดับ testosterone อาจอยู่ในเกณฑ์ปกติ

การติดเชื้อ(Infection) อัณฑะอักเสบ (orchitis) โดยเฉพาะจากโรคคางทูม (mumps) สามารถทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยบางส่วนที่มีภาวะอัณฑะอักเสบร่วมด้วย เนื่องจากการทำลายของ germinal cell การภาวะการขาดเลือด และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ โดยส่วนมากแล้วภาวะอัณฑะอักเสบ จะเกิดในผู้ป่วยโรคคางทูมที่เป็นในวัยผู้ใหญ่มากกว่าเป็นในวัยเด็ก โดยพบประมาณ 15-25 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยวัยผู้ใหญ่ (25, 26) โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น โรคหนองใน (gonorrhea and chlamydia infection) สามารถทำให้เกิดภาวะอัณฑะอักเสบได้ ในผู้ป่วย HIV-infectedพบว่าคุณภาพของน้ำเชื้อลดลง ส่วนโรควัณโรค(tuberculosis) และโรคเรื้อน(leprosy) สามารถทำให้เกิดการอุดตันของท่อนำอสุจิได้(epididymal obstruction)

ยา(drugs) มียาหลายกลุ่มที่ทำให้เกิดความผิดปกติต่อการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย และการทำงานของ Leydig-cell เช่น alkylating drugs (cyclophosphamide and chlorambucil) Antiandrogens (flutamide, cyproterone,bicalutamide, spironolactone) ketoconazole, cimetidine และยากลุ่ม nanaboloc steroids

การได้รับรังสี(Radiation) ระดับรังสีสะสมเพียง 0.015 Gy (15 rads) สามารถกดการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายได้ชั่วคราว แต่ถ้ามากกว่า 6 Gy (600 rad) จะกดการสร้างได้ถาวร(28)

ปัจจัยจากสิ่งแวดล้อมต่างๆ สารพิษต่างสามารถทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่นยาฆ่าแมลง โลหะหนัก เช่น ตะกั่ว แคดเมียม ปรอท(29) การสูบบุหรี่ จากการศึกษาพบว่าในผู้ชายที่สูบบุหรี่จะมีปริมาณอสุจิลดลง(30) อุณหภูมิที่สูงเกินก็ทำให้การสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายบกพร่อง เช่นการอบซาวน่า การแช่น้ำร้อนนานๆ (31)ภาวะไข้สูงเป็นเวลานาน การใส่ชุดชั้นในรัดรูป หรือการนั่งทำงานอยู่กับที่เป็นเวลานาน อาจทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้เช่นกัน(32, 33)

โรคเรื้อรัง เช่น โรคไตเรื้อรัง ภาวะขาดสารอาหาร โรคตับแข็ง พบว่าในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมี gonadal failure ได้(4)

การทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะ intracytoplasmic sperm injection (ICSI) เป็นกระบวนการที่สามารถทำให้ผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายที่เคยหมดหวังในอดีต สามารถมีบุตรได้ในปัจจุบัน อย่างไรก็ตามกลับทำให้ความบกพรื่องในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ในฝ่ายชายอาจถ่ายทอดไปยังบุตรได้ และจากระบวนการนี้อาจทำให้เซลล์สืบพันธุ์ที่มีความผิดปกติสามารถผสมพันธุ์ได้สำเร็จ ทารกที่เกิดจากเทคโนโลยีนี้ มีความเสี่ยงที่จะพบ de novo sex chromosomal aberrations ได้มากขึ้นกว่าทารกจากการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติประมาณสามเท่า(34, 35) เพราะฉะนั้นต้องมีการให้ข้อมูลและทำความเข้าใจตังแต่สาหตุของปัญหาการมีบุตรยาก กระบวนการรักษา ICSI และความเสี่ยงที่จะเกิดดังกล่าว แก่คู่สมรส เพื่อการตัดสินใจที่เหมาะสมต่อไป

ความผิดปกติต่อการขนส่งเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย (Disorders of sperm transport)

ถึงแม้ว่าการสร้างเซลล์สืบพันธุ์จะปกติ แต่ถ้ามีการอุตันในส่วนของท่อนำอสุจิ ในตำแหน่งต่างๆแล้วก็สามารถทำให้เกิดภาวะการมีบุตรยากได้ แบ่งตามตำแหน่ง ดังนี้

epididymis พบว่าสัมพันธ์กับภาวะ asthenospermia โดยสาเหตุอสจเกิดจากการได้รับ estrogen ตั้งแต่อยู่ในครรภ์

vas deferens สาเหตุเกิดจาก ภาวะacquired เช่นเกิดจากโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น โรคหนองใน (gonorrhea and chlamydia infection) การทำหมันชาย(vasectomy) ถึงแม้ว่าจะสามารถแก้หมันได้ แต่ผลการรักษาไม่ค่อยดี เนื่องจากอาจทีภาวะภูมิคุ้มกันร่างการต่อตัวอสุจิ(36) หรือ ภาวะcongenital โดยในผู้ป่วยมีบุตรยากประมาณ 1-2 เปอร์เซ็นต์พบสาเหตุจากภาวะcongenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) (37)ซึ่งสัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของ CFTR gene และภาวะ renal agenesis ประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์ จึงต้องส่งตรวจเพิ่มเติมด้วย

อวัยวะเพศชายไม่แข็งตัว(Ejaculatory dysfunction) เกิดจากอุบัติเหตุที่ทำให้เส้นประสาทบาดเจ็บ(spinl cord injury) หรือจากภาวะเบาหวานที่ทำให้ระบบประสาทควบคุมมีปัญหา

การประเมินผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชาย

แบ่งออกเป็นหัวข้อหลักๆดังนี้

  • การซักประวิติ (History)
  • การตรวจร่างกาย (Physical examination)
  • การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis)
  • การตรวจทางพันธุกรรม (Genetic tests)
  • การตรวจระดับฮอร์โมน (Endocrine testing)

การซักประวิติ (History) (4)

  • ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มมีบุตรยาก และประวัติที่เคยมีบุตรได้ปกติ
  • ความถี่และปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์
  • การตรวจรักษาเรื่องภาวะมีบุตรยาก
  • การพัฒนาการ และความเจ็บป่วยในวัยเด็ก
  • ประวัติโรคประจำตัว การผ่าตัดที่เคยได้รับ โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
  • อาชีพและสิ่งแวดล้อมการทำงาน การใช้สารเคมี ความร้อน
  • ประวัติแพ้ยา การใช้ยาประจำตัว บุหรี่ สุรา และสารเสพย์ติด

การตรวจร่างกาย (Physical examination) (4)

  • • องคชาติ และตำแหน่งทางเปิดของท่อปัสสาวะ
  • • คลำและวัดขนาดของอัณฑะ
  • • ลักษณะท่อท่อนำอสุจิทั้งสองข้าง (vasa and epididymides)
  • • ตรวจหาเส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ (varicoceles)
  • • ลักษณะการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางเพศ รูปร่าง การกระจายของขน เต้านม
  • • ตรวจทางทวารหนัก

การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis)

เป็นการตรวจที่สำคัญ จำเป็นต้องทำเพื่อหาสาเหตุในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายทุกราย ในกรณีที่ผลตรวจผิดปกติ พิจารณาส่งตรวจอีกครั้งโดยต้องเว้นระยะเวลาอย่างน้อย 4เดือนขึ้นไป(38) การตรวจประกอบด้วยขั้นตอนดังต่อไปนี้

  • วัดปริ มาณและค่า pH
  • การตรวจหาสิ่งปลอมปน และการagglutination
  • ประเมินความเข้มข้น การเคลื่อนที่ และรูปร่างของตัวอสุจิ (sperm concentration, motility, and morphology)
  • ปริมาณเม็ดเลือดขาว
  • ตรวจหาเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย (immature germ cells)

การเก็บน้ำอสุจิที่ถูกต้อง(4)

ควรงดการมีเพศสัมพันธ์รวมหรือ หลั่งอสุจิอย่างน้อย 2-3 วัน แต่ไม่เกิน 7วัน เก็บโดยวิธีการช่วยตัวเอง (masturbation) เก็บใส่ภาชนะสะอาดโดยตรง ถ้าใช้ถุงยางอนามัยต้องใช้แบบเฉพาะที่ไม่มีสารฆ่าอสุจิ (silastic condom) ไม่แนะนำวิธีเก็บหลังร่วมเพศ เนื่องจากจะเสีส่วนต้นของน้ำอสุจิ ซึ่งมีความเข้มข้นของตัวอสุจิสูงสุดไป แนะนำให้เก็บภายในห้องที่จัดไว้ในโรงพยาบาล ถ้าไม่สามารถเก็บได้ สามารถเก็บที่บ้าน แล้วรีบนำส่งโรงพยาบาลภายใน 1 ชั่วโมง เก็บไว้ในอุณหภูมิห้อง

ตารางแสดงค่าอ้งอิงต่ำสุดของการตรวจน้ำอสุจิ(39, 40) Lower reference limits (5th centiles and their 95% CIs) for semen characteristics

 

ปริมาณน้ำอสุจิ และค่าpH(Semen volume&pH) ปริมาตรไม่น้อยกว่า 1.5ml ค่า pH ตั้งแต่ 7.2 เป็นการบอกความสมดุลระหว่าง สารที่เป็นกรดจากต่อมลูกหมาก และสารที่เป็นด่างจาก seminal vesicle ถ้า pH น้อยกว่า 7 หรือปริมาตรน้อยกว่าปกติ บ่งบอกถึงภาวะอุดตันของ ejaculatory duct, absence of vas deferens, retrograde ejaculation, incomplete collection ในกรณีที่ปริมาณมากกว่า 5 ml จะบอกถึงการอักเสบภายใน(40)

ความเข้มข้นของน้ำอสุจิ (sperm concentration) ความเข้มข้นต้องไม่น้อยกว่า 15 ล้าน/mL โดยนับแต่ตัวที่ปกติเท่านั้น ประมาณ 15-20 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยมีบุตรยากพบภาวะไม่มีตัวอสุจิ (azoospermia) และประมาณ 10 เปอร์เซ็นต์พบว่าความเข้มข้นน้อยกว่า1 ล้าน/mL(40)

การเคลื่อนที่ของอสุจิ และจำนวนตัวที่มีชีวิต (Sperm motility&viability) ต้องมีตัวที่เคลื่อนที่ไปข้างหน้าโดยไม่สนใจความเร็วไม่น้อยกว่า 32เปอร์เซ็นต์ จากทั่งหมด และจำนวนตัวที่มีชีวิตไม่น้อยกว่า 58เปอร์เซ็นต์ พบว่าถ้าเม็ดเลือดขาวจำนวนมากจะทำให้การเคลื่อนที่ของตัวอสุจิลดลงจาก oxidative stress จำนวนตัวอสุจิที่ไม่มีชีวิตมากกว่าปกติ บอกถึงพยาธิภาพของ epidermis(40)

รูปร่างของตัวอสุจิ (sperm morphology) ต้องมีลักษณะปกติตั้งแต่ 4เปอร์เซ็นต์ขึ้นไป โดยอ้างอิงตาม Tygerberg criteria อย่างเคร่งครัด โดยตั้งดูตั้งแต่ หัว ส่วนลำตัว และหาง ถ้ามีความผิดปกติเพียงเล็กน้อยก็ไม่นับ(40)

เซลล์อื่นนอกจากตัวอสุจิ (Nonsperm cells) หมายถึงเม็ดเลือดขาว และเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย (immature germ cells) ปริมาณเม็ดเลือดขาวจะบอกถึงภาวะอักเสบ โดยปกติควรน้อยกว่า 1ล้าน/mL และเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย บ่งบอกถึงการถูกทำลายของอัณฑะ (40)

การตรวจพิเศษอื่นๆ นอกเหนือกว่าการตรวจแบบปกติ

Sperm autoantibodies พบว่ามีความสัมพันธ์กับการมีบุตรยาก จะทำในกรณีที่มีประวัติ อุบัติเหตุบริเวณอัณฑะ เคยทำหมันชาย ติดเชื้อที่บริเวณอัณฑะ ไม่จำเป็นต้องทำในกรณีที่จะใช้วิธี ICSI อยู่แล้ว (3) และวิธีอื่นๆที่ปัจจุบันไม่นิยมทำเนื่องจากความน่าเชื่อถือน้อย เช่น ตรวจหาสารประกอบน้ำเชื้อ(semen biochemistry) เช่น ฟรุกโตส, เพาะเชื้อน้ำอสุจิ ในรายที่ติดเชื้อ (semen culture), ประเมินจำนานตัวอสุจิที่มูกปากช่องคลอด หลังการมีเพศสัมพันธ์ (sperm-cervical mucus interaction) เป็นต้น

การตรวจทางพันธุกรรม (Genetic tests)

ดังที่กล่าวไปแล้วข้างการทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะ intracytoplasmic sperm injection (ICSI) เป็นกระบวนการที่สามารถทำให้ผู้ป่วยที่มีภาวะ oligozoospermiaและ azoospermia สามารถมีบุตรได้ในปัจจุบัน อย่างไรก็ตามกลับทำให้ความบกพรื่องในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ในฝ่ายชายอาจถ่ายทอดไปยังบุตรได้ และจากระบวนการนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงการถ่ายทอดความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น ยีนcystic fibrosis conductance regulator (CFTR)ที่ทำให้เกิดภาวะ CBAVD ความผิดปกติของ somatic หรือsex chromosomeเช่น Klinefelter syndrome และตรวจหา microdeletions ของY chromosome(4) แนะนำให้ตรวจ Karyotyping ในผู้ป่วยที่มี อสุจิน้อยกว่า 5 ล้าน/mL (severe oligozoospermia) หรือไม่มีตัวอสุจิ (azoospermia) โดยไม่ได้เกิดจากการอุดตันของท่อนำอสุจิก่อนการทำ ICSI หรือ IVF(41)

ข้อแนะนำในกลุ่มโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม(39)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

การตรวจระดับฮอร์โมน (Endocrine testing)

การตรวจวัดระดับ testosterone, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH),เพื่อหาสาเหตุที่เกี่ยวของกับ hypothalamic-pituitary-testicular axis

ข้อบ่งชี้ในการตรวจคือผู้ป่วยที่ มีผลการตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis) ผิดปกติ มีความผิดปกติในการมีเพศสัมพันธ์(sexual dysfunction) อวัยวะเพศไม่แข็งตัว ไม่มีความต้องการทางเพศ(41) เบื้องต้นส่วนใหญ่ตรวจวัดระดับ testosterone, FSH ก่อน ในกรณีที่ testosterone <300 ng/dL จะพิจารณาส่งตรวจซ้ำอีกครับรวมถึงส่ง LH,Prolactin เพิ่มเติมด้วย ในกรณีที่พบ ภาวะ hypogonadotropic hypogonadism โดยมีภาวะ hyperprolactinemia ร่วมด้วยหรือไม่ก็ตาม อาจพิจารณาส่ง Brain MRI เพื่อหาเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมอง(4)

การตรวจทางระบบปัสสาวะ

ในผู้ป่วยที่รวจพบขนาดอัณฑะปกติ ระดับฮอร์โมนปกติ แต่ไม่พบตัวอสุจิ อาจพิจารณาตรวจหาการอุดตันของท่อนำอสุจิเพิ่มเติม โดยการส่งตรวจ transrectal ultrasound โดยสามารถวินิจฉัยได้ถ้าพบ seminal vesicles ขยาย(42, 43)

การรักษาภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

การรักษาในกลุ่มที่ไม่มีภาวะ azoospermia

ยา (drugs) การใช้ยารักษาตามสาเหตุของโรคมักจะได้ผล คือ โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ภาวะไทรอยด์ผิดปกติ การใช้ FSH พบว่าช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ ส่วน comiphne citrate ช่วยกระตุ้นการหลั่งganodatropin มีประโชน์ไม่ชัดเจน แต่ไม่แนะนำให้ใช้ testosterone ในการรักษาภาวะมีบุตรยาก เรื่องจากจะยิ่งลดการสร้างเซลล์สืบพันธ์ (3) (9) การใช้ยากลุ่ม corticosteroid ในผู้ป่วยที่พบภาวะ Sperm autoimmunity จากการศึฏษาการใช้ยา prednisolone ในระดับสูง 40 to 80 mg/day เป็นระยะเวลาประมาณ 6 เดือนพบว่าได้ผลดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ(44) แต่เนื่องจากมีผลข้างเคียงจากยาค่อนข้างมากการรักษาโดยใช้เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ จึงเป็นที่นิยมกว่า

อาหารเสริม เช่น glutathione carnitine หรือวิตามินอี ไม่พบว่ามีประโยชน์ในการรักษา แต่การได้รับ zinc folate พยว่าช่วยเพิ่มปริมาณ และคุณภาพของตัวอสุจิ(3)

การรักษาภาวะ varicocele

การรักษามีหลายวิธี ขึ้นอยู่กับความเชี่ยวชาญของแพทย์ ส่วนใหญ่พบว่าการรักษาไม่ช่วยเพิ่มอัตราการมีบุตร วิธีการรักษาแบ่งออกเป็นการทำหัตรถการผ่าตัดขนาดเล็ก การส่องกล้อง และการผ่าตัดเปิดแบบดั้งเดิม การรักษาควรทำเฉพาะรายที่มีอาการ มีผลตรวจน้ำเชื้อผิดปกติ และพบภาวะมีบุตรยาก ร่วมด้วยเท่านั้นภาวะแทรกซ้อนและอัตราการเป็นซ้ำดังแสดงในตาราง(9)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

การผสมเทียม (artificial Insemination)

เป็นวิธีการรักษาในภาวะมีบุตรยากในเพศชายที่ไม่ทราบสาเหตุ โดยนิยมใช้ร่วมกับวิธีการกระตุ้นไข่(superovulation) โดยการฉีดน้ำเชื้อที่ผ่านกระบวนการเข้าไปภายในอวัยวะเพศหญิง ให้อสุจิกับไข่ ปฏิสนธิกันเอง โดยไม่ผ่านการมีเพศสัมพันธ์ มีหลายวิธีที่นิยมมากที่สุดในปัจจุบัน คือการฟฉีดน้ำเชื้อเข้าสู่โพรงมดลูก (intrauterine insemination) (3)

เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์(Assisted reproductive techniques)

การฉีดน้ำเชื้อเข้าสู่โพรงมดลูก (intrauterine insemination) เป็นวิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดในการผสมเทียม โดยการนำน้ำอสุจิที่ผ่านการล้าง ทำให้เข้มข้นขึ้น แล้วฉีดผ่านท่อที่สอดผ่านปากมดลูกเข้าในโพรงมดลูกประมาณ 0.2-0.3ml โดยปริมาณตัวอสุจิที่เคลื่อนที่ได้อย่างน้อยประมาณ 5-10ล้านตัว โดยผลการตั้งครรภ์ประมาณ 10.5%/รอบ และประมาณ38% หลังทำไป4-6รอบ(3) การฉีดน้ำเชื้อสองครั้งต่อหนึ่งรอบไม่พบว่ามีประโยชน์(45)

การปฏิสนธิภายนอกร่างกายหรือการทำเด็กหลอดแก้ว(In vitro fertilization) โดยเริ่มจาการใช้ยากระตุ้นไข่ แล้วเก็บไข่ออกมา เพื่อปฏิสนธิภายนอก หลังจากนั้นนำตัวอ่อนย้ายกลับเข้าไปภายในโพรงมดลูก ปัจจุบันผลการรักษาดีขึ้นมาก และสามารถนำไปช้รักษาภาวะมีบุตรยากได้จากหลายสาเหตุทั้งจากฝ่ายชาย ฝ่ายหญิงหรือ กรณีไม่ทราบสาเหตุ แต่ข้อเสีบคือค่าใช้จ่ายสูง และมีอัตราทารกแฝดสูงขึ้นกว่าปกติ

การทำอิกซี่ (ICSI Intracytoplasmic sperm injection) เป็นการฉีดตัวอสุจิเข้าไปในไข่โดยตรง เพื่อตัดปัญหาเรื่องความผิดปกติของตัวอสุจิ ทั้งการเคลื่อนที่ และกระบวนการต่างๆของตัวอสุจิก่อนปฏิสนธิ โดยนิยมทำในกรณีที่มีตัวอสุจิที่สามารถเคลื่อนที่ได้น้อยกว่า 2ล้านตัว หรือน้อยกว่า 5เปอร์เซ็นต์ หรือในกรณีที่ต้องใช้หัตถการในการช่วยเก็บตัวอสุจิ เคยทำวิธีอื่นแล้วล้มเหลว หรือต้องการตรวจความผิดปกติทางพันธุกรรมก่อนฝังตัว(3)

แต่เนื่องจากกระบวนการทำมีความเสี่ยงที่จะทำให้ไข่เสียหายหาย และโดยกระบวนการสามารถทำให้ตัวอสุจิที่มีความผิดปกติสามารถปฏิสนธิได้ จึงทำให้มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติตั้งแต่แรกเกิดได้ (congenital anormaly) ประมาณ 4.2เปอร์เซ็นต์ มากกว่าการทำ IVF แบบปกติประมาณ 2-3เปอร์เซ็นต์(46) จึงต้องมีการอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจถึงความเสี่ยงก่อนเสมอ

การรักษาในกลุ่มที่มีภาวะ azoospermia จะแบ่งออกตามตำแหน่งของสาเหตุ ดังนี้

  • Pre-testicular azoospermia ในกลุ่มนี้สาเหตุเกิดจากการขาดฮอร์โมน gonadotropins การรักษาจึงเป็นการให้ฮอร์โมนทดแทน เช่น gonadotropins, pulsatile GnRH, HCG โดยการพยากรณ์ของโรคที่ดีในผู้ป่วยที่ขาดฮอร์โมน gonadotropins ภายหลังโตเต็มที่แล้ว และมีปริมาตรของอัณฑะมากกว่า 8 ml(47)
  • Testicular azoospermia ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีอัณฑะฝ่อจากสาเหตุต่างๆดังที่กล่าวไปแล้ว ในรายที่ตรวจพบว่าระดับฮอร์โมนปกติทั้งหมด การตรวจชิ้นเนื้อจากอัณฑะเพื่อประเมินอสุจิ หากยังพอมีบ้าง อาจเก็บอสุจิเพื่อใช้วิธีการICSI ต่อไป แต่โดยส่วนมากผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะไม่พบตัวอสุจิ วิธีที่ได้ผลดีคือการใช้ donor sperm พบว่าในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีโครโมโซมผิดปกติได้มากกว่าปกติ เช่น Klinefelter syndrome, Y chromosome deletion ซึ่งสามารถถ่ายทอดไปสู่ลูกชายได้ จึงต้องมีการอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจถึงความเสี่ยงก่อนเสมอ(3)
  • Post-testicular azoospermia สาเหตุมักเกิดจากการพยาธิสภาพของการนำส่งอสุจิ

การต่อหมันชาย (vasovasostomy or vasoepididymostomy) เป็นวิธีเดียวกับการรักษา การอุดตันที่บริเวณ epididymis โอกาสต่อสำเร็จสูง และเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ได้มากขึ้นถึง 80 เปอร์เซ็นต์ ภายในสองปี แต่โอกาสตั้งครรภ์จะลดลงในกรณีที่เว้นระยะหลังจากการทำหมันนานขึ้น พบว่าหลังผ่าตัดมีโอกาสอุดตันซ้ำได้ ประมาณ 3-21เปอร์เซ็นต์ และโอกาสสำเร็จในการซ่อมและโอกาสตั้งครรภ์จะลดลง ในกรณีที่เป็นซ้ำเร็วกว่า 6เดือนพิจารณาการทำ ICSI(48)

การทำหัตถการในการเก็บอสุจิ (Sperm retrieval techniques)

พิจารณทำในผู้ป่วยที่มีภาวะ azoospermia จากการอุดตันขอท่อนำอสุจิ หลังจากขั้นตอนการเก็บอสุจิ ก็จะนำอสุจิไปทำ ICSI ต่อไป มีวิธีการทำหลายแบบ ดังนี้

  • Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) การผ่าตัดเข้าไปหาท่อพักน้ำเชื้อส่วน epididymis แล้วจึงใช้เข็มแทงเข้าไป และดูดตัวอสุจิออกมาภายใต้กล้องส่องขยาย
  • Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration (PESA) การใช้เข็มเจาะผ่านผิวหนังบริเวณอัณฑะไปยังท่อพักน้ำเชื้อส่วน epididymis เพื่อดูดตัวอสุจิออกมา
  • Percutaneous testicular sperm fine-needle Aspiration (TESA) การใช้เข็มเจาะผ่านผิวหนังบริเวณอัณฑะเข้าไปในลูกอัณฑะ เพื่อดูดตัวอสุจิออกมา
  • Testicular sperm extraction (TESE) การตัดชิ้นเนื้อจากอัณฑะมา ผ่านกระบวนการเพื่อแยกตัวอสุจิออกจาก seminiferous tubules

การผสมเทียมโดยใช้อสุจิบริจาค (artificial Insemination with donor sperm)

เป็นทางเลือกในกรณีที่ใช้เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive techniques) ไม่สำเร็จ ในคู่สมรสที่สาเหตูการมีบุตรยากไม่ได้เกิดจากฝ่ายหญิง พบว่ามีโอกาสสำเร็จค่อนข้างสูง ประมาณ 90เปอร์เซ็นต์ภายใน12 รอบในการผสมเทียม (3)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

เอกสารอ้างอิง

  1. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S60. Epub 2008/11/26.
  2. Guttmacher AF. Factors affecting normal expectancy of conception. Journal of the American Medical Association. 1956;161(9):855-60. Epub 1956/06/30.
  3. Berek JS, Novak E. Berek & Novak's gynecology. 15th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2012. xix, 1539 p. p.
  4. Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2011. x, 1439 p. p.
  5. de Kretser DM. Male infertility. Lancet. 1997;349(9054):787-90. Epub 1997/03/15.
  6. Swan SH. Semen quality in fertile US men in relation to geographical area and pesticide exposure. International journal of andrology. 2006;29(1):62-8; discussion 105-8. Epub 2006/02/10.
  7. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. World Health Organization Task Force on methods for the regulation of male fertility. Lancet. 1990;336(8721):955-9. Epub 1990/10/20.
  8. Slama R, Kold-Jensen T, Scheike T, Ducot B, Spira A, Keiding N. How would a decline in sperm concentration over time influence the probability of pregnancy? Epidemiology. 2004;15(4):458-65. Epub 2004/07/03.
  9. Andrology. In: Nieschlag E BHaNSe. Male reproductive health and dysfunction. 3rd ed. Berlin: Springer Verlag; 2010.
  10. Spratt DI, Carr DB, Merriam GR, Scully RE, Rao PN, Crowley WF, Jr. The spectrum of abnormal patterns of gonadotropin-releasing hormone secretion in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: clinical and laboratory correlations. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1987;64(2):283-91. Epub 1987/02/01.
  11. Castro-Magana M, Bronsther B, Angulo MA. Genetic forms of male hypogonadism. Urology. 1990;35(3):195-204. Epub 1990/03/01.
  12. Freeman DA. Steroid hormone-producing tumors of the adrenal, ovary, and testes. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1991;20(4):751-66. Epub 1991/12/01.
  13. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men. Fertility and sterility. 1996;65(4):821-9. Epub 1996/04/01.
  14. Schurmeyer T, Knuth UA, Belkien L, Nieschlag E. Reversible azoospermia induced by the anabolic steroid 19-nortestosterone. Lancet. 1984;1(8374):417-20. Epub 1984/02/25.
  15. MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Annals of internal medicine. 1986;104(5):648-51. Epub 1986/05/01.
  16. Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Lifestyle and nutritional determinants of bioavailable androgens and related hormones in British men. Cancer causes & control : CCC. 2002;13(4):353-63. Epub 2002/06/21.
  17. Gapstur SM, Gann PH, Kopp P, Colangelo L, Longcope C, Liu K. Serum androgen concentrations in young men: a longitudinal analysis of associations with age, obesity, and race. The CARDIA male hormone study. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2002;11(10 Pt 1):1041-7. Epub 2002/10/12.
  18. Sethi JK, Vidal-Puig AJ. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Journal of lipid research. 2007;48(6):1253-62. Epub 2007/03/22.
  19. Tsai EC, Matsumoto AM, Fujimoto WY, Boyko EJ. Association of bioavailable, free, and total testosterone with insulin resistance: influence of sex hormone-binding globulin and body fat. Diabetes care. 2004;27(4):861-8. Epub 2004/03/30.
  20. Hammoud AO, Gibson M, Peterson CM, Hamilton BD, Carrell DT. Obesity and male reproductive potential. Journal of andrology. 2006;27(5):619-26. Epub 2006/06/06.
  21. Ferlin A, Arredi B, Speltra E, Cazzadore C, Selice R, Garolla A, et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007;92(3):762-70. Epub 2007/01/11.
  22. McLachlan RI, Aitken RJ, Cram D, Krausz C, O'Bryan M. Need for standardization and confirmation of STS deletions on the Y chromosome. Fertility and sterility. 2008;90(2):463-4; author reply 4. Epub 2008/07/04.
  23. Lee PA, Coughlin MT, Bellinger MF. Inhibin B: comparison with indexes of fertility among formerly cryptorchid and control men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001;86(6):2576-84. Epub 2001/06/09.
  24. Raman JD, Nobert CF, Goldstein M. Increased incidence of testicular cancer in men presenting with infertility and abnormal semen analysis. The Journal of urology. 2005;174(5):1819-22; discussion 22. Epub 2005/10/12.
  25. Beard CM, Benson RC, Jr., Kelalis PP, Elveback LR, Kurland LT. The incidence and outcome of mumps orchitis in Rochester, Minnesota, 1935 to 1974. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 1977;52(1):3-7. Epub 1977/01/01.
  26. Adamopoulos DA, Lawrence DM, Vassilopoulos P, Contoyiannis PA, Swyer GI. Pituitary-testicular interrelationships in mumps orchitis and other viral infections. British medical journal. 1978;1(6121):1177-80. Epub 1978/05/06.
  27. Pryor JL, Howards SS. Varicocele. The Urologic clinics of North America. 1987;14(3):499-513. Epub 1987/08/01.
  28. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiation research. 1974;59(3):665-78. Epub 1974/09/01.
  29. Schrag SD, Dixon RL. Occupational exposures associated with male reproductive dysfunction. Annual review of pharmacology and toxicology. 1985;25:567-92. Epub 1985/01/01.
  30. Vine MF, Margolin BH, Morrison HI, Hulka BS. Cigarette smoking and sperm density: a meta-analysis. Fertility and sterility. 1994;61(1):35-43. Epub 1994/01/01.
  31. Kandeel FR, Swerdloff RS. Role of temperature in regulation of spermatogenesis and the use of heating as a method for contraception. Fertility and sterility. 1988;49(1):1-23. Epub 1988/01/01.
  32. Wong WY, Zielhuis GA, Thomas CM, Merkus HM, Steegers-Theunissen RP. New evidence of the influence of exogenous and endogenous factors on sperm count in man. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2003;110(1):49-54. Epub 2003/08/23.
  33. Thonneau P, Ducot B, Bujan L, Mieusset R, Spira A. Effect of male occupational heat exposure on time to pregnancy. International journal of andrology. 1997;20(5):274-8. Epub 2005/09/01.
  34. Van Steirteghem A, Bonduelle M, Devroey P, Liebaers I. Follow-up of children born after ICSI. Human reproduction update. 2002;8(2):111-6. Epub 2002/07/09.
  35. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Van Essen P, Priest K, Scott H, et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. The New England journal of medicine. 2012;366(19):1803-13. Epub 2012/05/09.
  36. Belker AM, Thomas AJ, Jr., Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. The Journal of urology. 1991;145(3):505-11. Epub 1991/03/11.
  37. Patrizio P, Asch RH, Handelin B, Silber SJ. Aetiology of congenital absence of vas deferens: genetic study of three generations. Hum Reprod. 1993;8(2):215-20. Epub 1993/02/01.
  38. Filicori M, Cognigni GE, Taraborrelli S, Spettoli D, Ciampaglia W, de Fatis CT, et al. Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone efficacy and improves ovulation induction outcome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1999;84(8):2659-63. Epub 1999/08/12.
  39. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H, Diemer T, Kopa Z, Dohle G, et al. European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. European urology. 2012;62(2):324-32. Epub 2012/05/18.
  40. Lu JC, Huang YF, Lu NQ. [WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen: its applicability to andrology laboratories in China]. Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology. 2010;16(10):867-71. Epub 2011/01/20.
  41. Sharlip ID, Jarow JP, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, et al. Best practice policies for male infertility. Fertility and sterility. 2002;77(5):873-82. Epub 2002/05/16.
  42. Meacham RB, Hellerstein DK, Lipshultz LI. Evaluation and treatment of ejaculatory duct obstruction in the infertile male. Fertility and sterility. 1993;59(2):393-7. Epub 1993/02/01.
  43. Jarow JP. Transrectal ultrasonography in the diagnosis and management of ejaculatory duct obstruction. Journal of andrology. 1996;17(5):467-72. Epub 1996/09/01.
  44. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet. 1990;335(8681):85-8. Epub 1990/01/13.
  45. Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C. Semen preparation techniques for intrauterine insemination. The Cochrane database of systematic reviews. 2004(3):CD004507. Epub 2004/07/22.
  46. Genetic considerations related to intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S182-4. Epub 2008/11/26.
  47. Bhasin S. Approach to the infertile man. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007;92(6):1995-2004. Epub 2007/06/08.
  48. Vasectomy reversal. Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S78-82. Epub 2008/11/26.

Login Form