Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

28July2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents' Topic Review Hereditary gynecologic cancers

Hereditary gynecologic cancers

Hereditary gynecologic cancers

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

บทนำ

มะเร็งทางนรีเวชบางชนิดเป็นโรคทางสารพันธุกรรมที่ผิดปกติ เกิดจากการ mutation ในยีนส์ที่เกี่ยวข้องนำไปสู่การเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติตามมา โดยส่วนใหญ่จะเป็น spontaneous mutation แต่ก็มีบางส่วนที่เกิดขึ้นโดยการถ่ายทอดแบบ heritable genome (ประมาณ 12% ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด และ 5% ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก)

ลักษณะจำเพาะของ herediatary cancer ได้แก่ การวินิจฉัยโรคมะเร็งในอายุน้อย, การมีประวัติครอบครัวที่เป็นมะเร็ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่จำเพาะ, พบตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปในครอบครัว โดยอาศัยหลักการ "two hit hypothesis"

• Two hit hypothesis

ในผู้ป่วย hereditary cancer จะมียีนส์ 1 อัลลีลที่มีความผิดปกติอยู่เดิมโดยการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ดังนั้นหากยีนส์อีกอัลลีลนั้นผิดปกติไปก็จะทำให้เกิดเป็นมะเร็งได้ ซึ่งแตกต่างจาก sporadic cancer ที่ไม่มียีนส์ที่มีความผิดปกติอยู่เดิม จึงต้องอาศัยความผิดปกติทั้ง 2 อัลลีลท่เกิดขึ้นใหม่จึงเกิดเป็นมะเร็งได้

 

รูปที่ 1: Knudson "Two-hit" genetic model ทุกเซลล์มียีน mutant tumor suppressor 1 อัลลีน อยู่ในเซลล์ของคนที่มี hereditary cancer ในสภาวะที่ทำให้เกิดมีมิวเตชั่นขึ้นเพียงอีก 1 อัลลีนก็จะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ ในขณะนที่ sporadic cancer จะต้องมีการเกิดมิวเตชั่นขึ้นสองครั้งจึงจะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ (ที่มา: Berek JS. Molecular and genetics. In: Berek JS, editor. Berek & Novak's gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012)

Hereditary breast and ovarian cancer

• BRCA1 and BRCA2 mutations

ในมะเร็งชนิดนี้พบว่าเกี่ยวข้องกับการเกิดการ mutations ของยีนส์ BRCA 1 และ BRCA 2 โดย BRCA1 (บนโครโมโซมคู่ที่ 17) และ BRCA2 (บนโครโมโซมคู่ที่ 13) ซึ่งเป็น tumor suppresser gene ที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับการสร้างสารโปรตีนในกระบวนการซ่อมแซมของ DNA

โดยการจะเกิดเป็นมะเร็งได้นั้นเชื่อว่าเกิดจากทฤษฎี "Two-hit hypothesis" ซึ่งคนที่เป็น hereditary breast and ovarian syndrome นั้นจะได้รับ defective allele 1 อัน มาจากพ่อหรือแม่ แต่ก็จะยังคงมี allele อีก 1 อันที่สามารถทำงานได้ปกติ แต่หาก allele อีก 1 อันที่ปกติ เกิดความผิดปกติไป ก็จะไปสู่การเกิด mutation พัฒนากลายเป็นมะเร็งได้ในที่สุด

อุบัติการณ์ในการเกิด BRCA1 and BRCA2 mutations พบได้ประมาณ 1:300-1:800 ในกลุ่มประชากรทั่วไป และสำหรับกลุ่มประชากรจำเพาะ ได้แก่ Ashkenazi (Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders จะพบการ mutation BRCA1 และ BRCA2 ที่จำเพาะและเกิดขึ้นได้บ่อยกว่า โดยจะเรียกว่า "founder mutation"

สำหรับการมี BRCA1 mutation จะมีโอกาสเกิดเป็นมะเร็งรังไข่ได้ 39-46% และ 12-20% สำหรับ BRCA2 mutation ส่วนความเสี่ยงในการเกิดเป็นมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 65-74%

• ลักษณะจำเพาะของ cell type ใน hereditary ovarian cancer

  • Serous หรือ Endometrioid histology และเป็น high grade
  • Primary fallopian tube cancer และ primary peritoneal cancer
  • Not Mucinous and borderline ovarian cancer

• Hereditary cancer risk assessment การประเมินความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจะดำเนินการโดยแพทย์ และผู้เชี่ยวชาญทางด้าน cancer genetics โดยการรวบรวมข้อมูลทางด้านต่างๆ ได้แก่ ประวัติครอบครัวทั้งทางฝั่งบิดาและมารดา การประเมินความเสี่ยงต่างๆที่เกี่ยวข้อง การให้การศึกษาและคำปรึกษา รวมถึงการทดสอบทาง genetic หากมีความจำเป็น

– เกณฑ์การวินิจฉัยในการตรวจประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม(Genetic Risk Assessment)

1. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 20-25% ซึ่งแนะนำให้มีการตรวจประเมิน (recommended) ได้แก่

  • ผู้หญิงที่เคยประวัติเป็นทั้งมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่ และมีญาติใกล้ชิด (1st และ 2nd relatives) เป็นมะเร็งรังไข่หรือเป็นมะเร็งเต้านมในช่วงก่อนหมดประจำเดือน หรือทั้งสองอย่าง
  • ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี และมีญาติใกล้ชิดเป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมในผู้ชายในอายุใดๆก็ตาม
  • ผู้หญิงที่มีประวัติ BRCA1 หรือ BRCA2 mutation ในญาติสนิท

2. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 5-10% ซึ่งการตรวจประเมินอาจมีประโยชน์ (may be helpful) ได้แก่

  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่หรือ ท่อนำไข่ที่เป็น high grade, serous histology ที่อายุใด้ๆก็ตาม
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมทั้ง 2 ข้าง
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี และมีญาติสนิทเป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี
  • ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 50 ปี
  • ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม ที่มีญาติสนิทตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งเต้านม

• Genetic testing for hereditary breast and ovarian syndrome

เริ่มทดสอบจากสมาชิกในครอบครัวที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุยังน้อย (เรียกว่า "affected individual") โดยการทำ full sequencing of BRCA1 and BRCA2 หรือ specific BRCA1 and BRCA2 mutation ในประชากรจำเพาะ (Ashkenazi Jewish, French Canadian, Icelandic, Netherlandic, and Swedish populations) จนได้เป็น specific mutation ใน affected individual แล้วจึงไปทดสอบต่อสำหรับสมาชิกในครอบครัวคนอื่น โดยจะเป็น single site test ซึ่งจะมีความจำเพาะมากขึ้น

หากไม่มี Affected individual การทดสอบทางพันธุกรรม ก็ยังคงมีประโยชน์เช่นกัน โดยหากผลการทดสอบตรวจพบ deleterious mutation แล้ว ก็ควรมีการให้ปรึกษาในการคัดกรองรวมถึงการลดความเสี่ยงต่อไป อย่างไรก็ตามหากผลการทดสอบเป็นลบ ก็มีความเป็นไปได้ 3 ข้อใหญ่ๆ ได้แก่ 1) deleterious mutation นั้นไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม 2) ยังตรวจไม่พบการ mutation ซึ่งอาจมีหรือไม่มีก็ได้ 3) ไม่มี inherited predisposition ในครอบครัว

• Risk reducing approaches

ได้แก่ การเฝ้าติดตาม (Surveillance), การให้เคมีป้องกัน (chemoprevention) และการผ่าตัด โดยในปัจจุบันการคัดกรองที่มีอยู่นั้นยังคงมีข้อจำกัดอยู่ทั้งในด้านการค้นเจอโรคในระยะเริ่มต้น และยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถลด อัตราการตายลง หรือสามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูงได้ อย่างไรก็ตามยังคงแนะนำให้ทำการคัดกรองโดยการใช้ CA-125 และ TVS (transvaginal ultrasound)

โดยเริ่มทำการคัดกรองเมื่อ

  1. ตั้งแต่ช่วงอายุ 30-35 ปี หรือ
  2. ในอายุที่น้อยกว่า 5-10 ปีจากอายุที่น้อยที่สุดของบุคคลที่เป็นมะเร็งในครอบครัว

เนื่องจากจะพบผู้ป่วยเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34%

ดังนั้นหากผลการคัดกรองเป็นบวกแล้วก็ควรมีการตรวจเพิ่มเติมโดยการผ่าตัด (Invasive surgical evaluation) ต่อไป

• ปัจจัยที่มีผลต่อการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง

  • การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด – พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 3-6 ปี สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ แต่ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมตามมาได้
  • จำนวนการมีบุตร – สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้

• Risk-reducing salpingo-oophorectomy

ทำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงตั้งแต่อายุ 40 ปีขึ้นไป หรือเมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โดยการผ่าตัดนี้จะสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด ovarian, fallopian tube และ peritoneal cancer ได้ถึง 85-90% รวมถึงสามารถลดอัตราการเสียชีวิตลงได้ด้วยเช่นกัน

การผ่าตัดสามารถทำได้ทั้งทาง laparotomy หรือ laparoscopy โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู peritoneal, กระบังลม, ตับ, omentum, ลำไส้, paracolic gutter, ไส้ติ่ง, รังไข่, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ pelvic washings จากนันหลังการผ่าตัดชิ้นเนื้อที่ได้จำเป็นต้องส่งไปให้ผู้เชี่ยวชาญตรวจสอบเพื่อหารอยโรคมะเร็งต่อไป

Lynch Syndrome

มีอีกชื่อหนึ่งว่า Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) โดยผู้หญิงที่เป็นโรคนี้จะมีโอกาสในการเกิดมะเร็งชนิดต่างๆ เช่น colorectal, endometrial, ovarian, upper urologic tract, skin และ brain cancer ได้เพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะ colorectal และ endometrial cancer

รูปที่ 3 เปรียบเทียบความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่ เยื่อบุโพรงมดลูก และรังไข่ ระหว่างคนที่มี Lynch syndrome กับประชากรทั่วไป

Lynch Syndrome มีการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ซึ่งเกิดจากการ mutation ของ DNA mismatch repair (MMR) gene หลายๆตัว ทำให้เกิดความผิดปกติขึ้น โดยประมาณ 90% จะเกิดการ mutation ใน MLH1 (chromosome 2p21) และ MSH2 (chromosome 2p16), 7-10% ใน MSH6 (chromosome 2p16), น้อยกว่า 5% ใน PMS2 และน้อยกว่า 1% ใน EPCAM silence MSH2 expression

โดยความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่จะสัมพันธ์กับ genotype ที่มีการกลายพันธุ์ โดย MSH6 mutations จะมีความสัมพันธ์ต่อ endometrial cancer มากกว่า MLH1 and MSH2 (71%, 27% และ 40% ตามลำดับ)

• Microsatellite instability (MSI) -- molecular signature of Lynch syndrome cancers

เป็นการ expansion หรือ contraction ของ short repetitive DNA sequence อันเกิดจากการสูญเสียของ DNA mismatch repair โดยความผิดปกตินี้สามารถตรวจสอบได้โดยการทำ PCR จะปรากฎ MSI-H (high amount of MSI; high MSI) ในเนื้องอกผิดปกติ ซึ่งบ่งบอกความผิดปกติในกระบวนการ DNA mismatch repair gene

• Identification of individuals with Lynch syndrome

การวินิจฉัย Lynch Syndrome นั้น จำเป็นต้องอาศัยการตรวจทางสารพันธุกรรม โดยจะต้องมีตรวจพบ MMR gene mutation

เกณฑ์เพื่อช่วยวินิจฉัยมีอยู่ 2 เกณฑ์ ได้แก่ Amsterdam II criteria และ revised Bethesda guidelines

รูปที่ 4 : Steinke V, Engel C, Büttner R, et al. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC)/Lynch Syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): 32-8

Amsterdam II criteria : จะมี sensitivity ค่อนข้างต่ำคืออยู่ที่ 50% โดยผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ของ criteria นี้โดยที่ยังไม่มีการตรวจทาง genetics จะไม่วินิจฉัยเป็น Lynch syndrome จนกว่าจะมีการตรว genetic mutation ซึ่งมีผู้เชี่ยวชาญบางคนแนะนำให้ genetic counseling ต่อหากผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ criteria นี้

Bethesda Guideline : มีการปรับปรุงล่าสุดปี ค.ศ. 2004 โดย guideline นี้ จะมี specificity ที่ไม่สูงนัก โดยในคนที่มีคุณสมบัติตาม guideline จะมีเพียง 20% ที่เป็น Lynch syndrome จริง โดยผู้ป่วยที่มี criteria ครบตามนี้ ควรได้รับการ genetic counseling เพื่อตรวจหา microsatellite instability

Predictive model : ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อพัฒนาคุณภาพในการวินิจฉัยเพิ่มขึ้นจาก Amsterdam และ Bethesda guideline

แนวทางการดูแลผู้ป่วย

o ข้อแนะนำสำหรับการตรวจประเมิน (Molecular Evaluation) ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูง โดยอ้างอิงจาก Bethesda guidelines

  • Microsatellite instability (MSI) หรือ Immunohistochemical (IHC) analysis และการทดสอบต่อด้วย germline MSH2/MLH1 ในผู้ป่วยที่มี MSI-H หรือ loss expression of one MMR gene จาก immunohistochemistry

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>20-25% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (Recommended)

  • ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่ตรงตาม Revised Amsterdam criteria
  • มีญาติสนิท (1st หรือ 2nd relatives) มี germline mutation with MMR gene

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>5-10% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (May be helpful)

  • ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ที่อายุใดๆก็ตาม
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ก่อนอายุ 50 ปี
  • เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่มีญาติสนิทเป็น Lynch syndrome
  • มีญาติสนิทที่ตรงตามเกณฑ์ข้างต้น

รูปที่ 5 : Goodenberger M, Lindor NM. Lynch syndrome and MYH-associated polyposis: review and testing strategy. J Clin Gastroenterol 2011; 45:488.

• Surveillance

o ซักประวัติและตรวจร่างกาย – การทบทวนระบบต่างๆในร่างกาย (Review of system), การให้การศึกษา, การให้คำปรึกษาตระหนักถึง Lynch syndrome

  • ทุกๆ 1 ปี เริ่มที่อายุ 21 ปี

o Colonoscope

  • ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 20-25 ปี หรือ 10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Colorectal resection

  • ยังไม่แนะนำเพื่อเป็น primary prophylaxis แต่จะพิจารณาทำในรายที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นมะเร็ง

o Endometrial biopsy and ovarian cancer with CA 125 and Transvaginal ultrasound

  • ทุก 1 ปี เริ่มต้นที่อายุ 30-35 ปี หรือ 5-10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy

  • เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o UA with cytology

  • ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 25-35 ปี

• Risk reducing strategies

o CHEMOPREVENTION ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่มากพอสำหรับผู้ป่วย Lynch syndrome

  • Oral contraceptive pills
    ในกลุ่มประชากรสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด endometrial and ovarian cancer ได้ 50% ดังนั้นจึงมีผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้เป็น chemoprevention in premenopausal women (grade 2C)

o RISK REDUCING SURGERY

  • Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) surgery เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o Peritoneal cancer following prophylactic BSO

  • เนื่องจาก incidence of peritoneal cancer following prophylactic BSO อยู่ที่ 0.6-1% ดังนั้นในปัจจุบันจึงยังไม่มี guideline ในการตรวจติดตามในผู้ป่วยกลุ่มนี้

• Risk-reducing gynecologic surgery at the time of colorectal surgery

ในผู้ป่วยกลุ่ม Lynch syndrome มีความเสี่ยงที่จะเกิด metachronous cancers ได้ 20-40% ดังนั้นจึงควรมีการผ่าตัด concurrent prophylactic hysterectomy and BSO ในขณะที่ผ่าตัด colorectal cancer เลย

Peutz-Jeghers syndrome

เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีนส์ Encoding ของ serine threonine kinase (STK11) ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด ovarian sex cord tumor with annular tubules (SCTAT) มากขึ้น โดยอายุฉลี่ยที่พบอยู่ที่ 9 ปี โดยส่วนใหญ่แล้วมักเป็น benign, multifocal, bilateral, very small, calcified

  • Clinical manifestation
    • pigmented mucocutaneous macules
    • multiple hamartomatous gastrointestinal polyps
  • ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี guideline recommendation ในการ surveillance ในผู้ป่วย PJS

Cowden syndrome

เป็น autosomal dominant ที่เกิดจาก Germline mutations in PTEN (phosphatase and tensin homolog) ทำให้เกิด hamartomatous tumors in multiple organ systems ซึ่งรวมถึงเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด Uterine leiomyomas ถึง 40% และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่อย่างไรก็ดี มีข้อมูลการศึกษาเพียงเล็กน้อยเท่านั้นเกี่ยวกับโรคนี้

สรุป

ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมทั้งหลายนี้ควรได้รับคำปรึกษาถึงแนวทางการดูแลทั้งด้านการตรวจคัดกรอง การวินิจฉัย รวมถึงแนวทางการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจากผู้เชี่ยวชาญทางมะเร็งวิทยา เพื่อให้ดำเนินชีวิตได้ต่อไปอย่างเหมาะสม

บรรณานุกรม

  1. Berek JS. Berek JS, editor. Berek & Novak's gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  2. Hoskins J, Perez C, Young R, et al.: Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 4th Edition. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
  3. The American college of Obstetrician and Gynecologists. ACOG practice bulletin No.103 Hereditary breast and ovarian syndrome. Obstet&Gynecol 2009;113(4):957-66.
  4. Siobhan M. Kehoe, Noah D. Kauff. : Screening and Prevention of Hereditary Gynecologic Cancers. Semin Oncol 34:406-410.
  5. Susan M, Amanda L, Christine D. Management of Genetic Syndromes Predisposing to Gynecologic Cancers. Current Treatment Options in Oncology 2013; 14:34–50.
  6. Karen H, Kathleen M. Citing websites. Endometrial and ovarian cancer screening and prevention in women with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).Retrieved Nov 12,2012 from http://www.uptodate.com/contents/endometrial-and-ovarian-cancer-screening-and-prevention-in-women-with-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=3~64&provider=noProvider
  7. Dennis J, Lisen A. Citing websites. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Retrieved Jun 5,2013 from http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=1~64&provider=noProvider

Login Form