Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

30July2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents' Topic Review Primary Ovarian Insufficiency

Primary Ovarian Insufficiency

PRIMARY OVARIAN INSUFFICIENCY

พญ.อสมา วาณิชตันติกุล
ร.ศ. น.พ. สมศักดิ์ เชาว์วิศิษฐ์เสรี

INTRODUCTION

รังไข่มีหน้าที่สำคัญในการสร้างฮอร์โมนเพศ ซึ่งจำเป็นต่อการพัฒนาของระบบสืบพันธุ์ และความแข็งแรงของกระดูก การที่รังไข่มีหน้าที่ลดลงหรือหมดหน้าที่ไป แต่เดิมเราเรียกว่า Premature ovarian failure (POF) หรือ Premature menopause(1) แต่ปัจจุบัน Dr. Fuller Albright และ Dr.Lawrence Nelson (2) พบว่าการใช้คำว่า Primary ovarian insufficiency (POI) น่าจะเหมาะสมกว่า(3) เนื่องจากผู้ป่วยในภาวะนี้ ไม่ได้มีรังไข่หยุดทำงานจริงแต่หมายถึง การที่รังไข่ทำงานผิดปกติไปจากเดิม โดยมี การทำงานของรังไข่เปลี่ยนแปลงและคาดเดาไม่ได้ ซึ่งอาจเกิดเพียงชั่วคราวและยัง สามารถตั้งครรภ์และมีบุตรได้ถึง 5-10% (4)

Primary ovarian insufficiency (POI) มี criteria ในการวินิจฉัย ดังนี้ (2, 5)

  1. ประจำเดือนขาด อย่างน้อย 4 เดือน
  2. Serum FSH มากกว่า 40 IU/L (ตรวจ 2 ครั้ง ห่างกันอย่างน้อย 1 เดือน)
  3. ผู้หญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี

การที่ใช้อายุ 40 ปีนั้น มาจาก incidence ของ ovarian insufficiency ในแต่ละช่วงอายุ ผู้หญิงทั่วไป จะเข้าสู่วัยหมดระดูที่อายุเฉลี่ย 51 ปี (40-60 ปี) โดย age-specific incidence ของ spontaneous primary ovarian insufficiency ที่มีโครโมโซมปกติ (46,XX) ประมาน 1 : 250 ที่อายุ 35 ปี และ 1 : 100 ที่อายุ 40 ปี(6)

อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก Primary ovarian insufficiency คือ การที่รังไข่ทำงานผิดปกติไปจากเดิม โดยอาจมีไข่ตกได้ครั้งคราวถึง 50%(4) ดังนั้น อาจวินิจฉัยภาวะนี้ในผู้ป่วยรายที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH > 40 IU/L โดยที่ไม่จำเป็นต้องประจำเดือนขาดเกิน 4 เดือน (อาจมีแค่ประวัติประจำเดือนที่ผิดปกติเท่านั้น)


 CLINICAL PRESENTATION

  • Change in menstrual bleeding pattern ประวัติประจำเดือนเปลี่ยนแปลง เป็นประวัติที่พบบ่อย แต่ไม่มีลักษณะที่จำเพาะ
    • Amenorrhea ( พบ ovarian insufficiency ประมาน 2-10% ของผู้ป่วยที่ประจำเดือนขาด ) (7)
      • secondary amenorrhea(8) เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด โดยส่วนใหญ่มีประวัติ oligomenorrhea, polymenorrhea หรือเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดนำมาก่อนแล้วประจำเดือนขาดไป ผู้ป่วยอาจมีประวัติประจำเดือนขาดหลังการตั้งครรภ์ หรือหลังหยุดยาคุมกำเนิด เป็นต้น(2)
      • primary amenorrhea พบได้ประมาน 10% ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม(2)
    • อื่นๆ ได้แก่ oligomenorrhea, polymenorrhea, dysfunctional uterine bleeding อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยอายุน้อยมักวินิจฉัยยากและล่าช้า (9) เนื่องจากในวัยรุ่นมักมีประจำเดือนที่ไม่ค่อยปกติอยู่แล้ว Vasomotor symptoms เช่น ร้อนวูบวาบ, ช่องคลอดแห้ง, เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ เป็นต้น
  • Infertility ผู้ป่วยอาจมาปรึกษาด้วยภาวะมีบุตรยาก แต่พบเป็นส่วนน้อย

EVALUATION

ผู้ป่วยที่มีประวัติสงสัยภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ โดยมักมาด้วยประวัติประจำเดือนขาด ดังกล่าวข้างต้น จำเป็นต้องมีการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และส่งตรวจเพิ่มเติมทั้งเพื่อวินิจฉัยและเพื่อหาสาเหตุต่อไป

HISTORY

  • ประวัติประจำเดือนโดยละเอียด รวมไปถึงประวัติปวดประจำเดือน ประวัติปัสสาวะผิดปกติ
  • อาการจากการขาด estrogen เช่น vasomotor symptoms และ vaginal dryness
  • ประวัติน้ำนมไหล
  • อาการของ Adrenal insufficiency (พบประมาน 3%)ได้แก่ เบื่ออาหาร น้ำหนักลด อ่อนเพลีย อ่อนแรง ปวดท้องน้อย หรือผิวสีเข้มขึ้น
  • ประวัติการใช้ยาฮอร์โมน, ประวัติผ่าตัดรังไข่ การได้รับยาเคมีบำบัดหรือฉายแสงมาก่อน
  • มีประวัติเป็น Autoimmune diseases
  • ประวัติครอบครัวเป็น spontaneous primary ovarian insufficiency โดย 10% ของ POI เป็น familial(10)
  • ประวัติครอบครัวเป็น fragile X syndrome ซึ่งพบ 6 % ของ ovarian failure ที่สัมพันธ์กับ premutations ของ FMR1 gene (11)

PHYSICAL EXAMINATION

  • Secondary sexual characteristic ได้แก่ การเจริญของขน (pubic hair, axillary hair), ตรวจเต้านม ดู tanner stage
  • ลักษณะของ Turner syndrome ได้แก่ short stature, low posterior hairline, high arched palate, shield chest with widely spaced nipples, a wide carrying angle, short fourth และ fifth metacarpals
  • ตรวจ thyroid gland และลักษณะของ hyperthyroid
  • Skin pigmentation ซึ่งสัมพันธ์กับ Addison's disease
  • ตรวจภายใน (pelvic examination) ดูกายวิภาคของอวัยวะสืบพันธุทั่วไป และตรวจดู atrophic vaginitis

INVESTIGATION

1. Evaluation for diagnosis: การส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัยแยกโรค

  • Pregnancy test: เพื่อแยกภาวะตั้งครรภ์ ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ secondary amenorrhea ในหญิงวัยเจริญพันธุ์
  • Serum prolactin: เพื่อวินิจฉัยแยกโรค Hyperprolactinemia ที่อาจทำให้ขาดประจำเดือน
  • •Serum TSH: เพื่อวินิจฉัยแยกโรค ทั้ง primary hyperthyroidism / hypothyroidism

อย่างไรก็ตาม ควรประเมิน ovarian function ก่อน ในกรณีที่สงสัยภาวะนี้ ซึ่งถ้า ovarian function ปกติ ค่อยไปตรวจหาสาเหตุอื่นต่อ

Evaluation of ovarian function *

  • Serum estradiol : ระดับของเอสโตรเจนในเลือดมีค่าไม่คงที่ โดยการทำงานของรังไข่ที่ปกติ มักตรวจพบค่า > 40 pg/ml เมื่อพบค่าที่น้อยกว่านี้ มักนึกถึงภาวะขาดเอสโตรเจน อย่างไรก็ตามในภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ อาจยังตรวจพบค่าที่ปกติได้เช่นกัน(12) ดังนั้นการตรวจระดับเอสโตรเจนในเลือด อาจแปลผลได้ยาก จึงต้องอาศัยประวัติและการตรวจอื่นๆ ร่วมด้วย
  • Bioassay of estrogen production : (12)
    • Cervical mucus ลักษณะตกขาว ใส เป็นน้ำ ไม่เหนียว และปริมาณค่อนข้างมาก บ่งบอกถึงระดับเอสโตรเจนในเลือดที่ปกติ
    • Progestin challenge test (medroxyprogesterone acetate กินวันละ 10 mg เป็นเวลา 5-7 วัน หรือ progesterone 200 mg ฉีดทางกล้ามเนื้อ) โดยผล positive แสดงถึง ระดับเอสโตรเจนปกติ ส่วนผล negative คือสงสัย hypogonadism อย่างไรก็ตาม มีผู้ป่วย ovarian insufficiency บางราย สามารถให้ผล positive progestin challenge test ได้ อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถนำมาเป็นตัววินิจฉัยโรค POI ในผู้ป่วยที่มาด้วยอาการขาดประจำเดือนได้ เนื่องจากพบว่ามีถึงครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย secondary amenorrhea และ 20%ของผู้ป่วย primary amenorrhea ที่อาจมีเลือดออก (withdrawal bleeding) หลังตรวจได้ (8, 13)
    • Ultrasound for endometrial thickness สัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนในเลือดและผลของ progestin challenge test (ถ้าหนามากกว่า 6mm โอกาส positive test ถึง 95%)(12) แต่ไม่นิยมนำมาใช้ในการวินิจฉัย
  • Serum FSH * : ระดับ FSH ที่ปกติหรือต่ำ แสดงถึงการทำงานของรังไข่ที่ปกติ โดย ระดับ FSH ที่สูงเป็นตัวบ่งขี้ที่เชื่อถือได้ในการบอก ovarian follicular depletion หรือ failure(12)
  • Serum LH : การวัดระดับ LH อาจไม่จำเป็นและไม่ค่อยมีประโยชน์นัก เนื่องจากระดับ LH มักไปในทางเดียวกันกับ FSH อยู่แล้ว

สรุป Ovarian failure คือ low estrogen production และ high serum FSH level (หลังวินิจฉัยแยกโรคอื่นแล้ว)

อย่างไรก็ตาม ไม่มีวิธีใดวิธีหนึ่งที่เป็นค่าที่วินิจฉัยได้แน่นอน ดังนั้นจำเป็นต้องตรวจหลายตัวร่วมกัน โดยใช้ประวัติเข้ามาช่วยวินิจฉัยร่วมด้วย

2. Specific evaluation

หลังจากวินิจฉัยว่าเป็น ovarian insufficiency ควรมีการตรวจหาสาเหตุต่อไป ถึงแม้ว่าส่วนใหญ่ ไม่ทราบสาเหตุก็ตาม

  • Karyotype(12)
    การตรวจโครโมโซม เพื่อดู chromosome translocations, deletions, mosaicism และเพื่อดู Y chromosome เพื่อพิจารณา gonadectomy ต่อไป เนื่องจากมีโอกาสกลายเป็นมะเร็งได้ถึง 20-30% โดยแนะนำให้ตรวจโครโมโซม ในรายต่อไปนี้
    • อายุน้อยกว่า 30 ปี ทุกราย
      เนื่องจากสาเหตุที่พบได้บ่อยในวัยรุ่นที่มีภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ เกิดจาก gonadal dysgenesis (9)
    • อายุมากกว่า 30 ปี ที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
    • ผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 30 ปี ไม่จำเป็นต้องตรวจโครโมโซม เนื่องจากก้อนเนื้อที่พบในผู้ป่วยที่มี Y chromosome มักเกิดก่อนอายุ 20 ปี
  • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations
  • Fragile X syndrome เกิดจากการผิดปกติของ CGG repeat sequence ใน FMR1 โดยพบ FMR1 premutation ได้ประมาน 14% ของผู้หญิงที่เป็น familial POI และพบประมาน 1-7% ของ sporadic POI(12) ดังนั้น ACOG 2006(14) แนะนำให้ตรวจ FMR1 premutations ในหญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH สูง ทุกราย
  • Autoimmune disorders(12)
  • ผู้หญิงที่เป็น POI ควรได้รับการตรวจ anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies (anti-thyroid peroxidase, anti-thyroglobulin antibodies) ซึ่งการตรวจพบ anti-adrenal antibodies เป็นตัวที่บ่งบอกถึงภาวะ autoimmune oophoritis ที่เป็นสาเหตุของ POI ทั้งนี้ควรตรวจหา adrenal insufficiency ต่อไป สำหรับการตรวจ anti-thyroid antibodies นั้น ไม่ได้บ่งบอกว่าเป็น autoimmune ovarian failure แต่เป็นการบอกความเสี่ยงที่จะเกิด autoimmune thyroid disorders เท่านั้น โดยทั่วไปไม่จำเป็นต้องตรวจหา autoimmune ทุกราย พิจารณาทำในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น
  • Pelvic ultrasound และ ovarian biopsy พบว่าไม่มีประโยชน์ในการรักษา(8, 15)
  • Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) scan แนะนำตรวจมวลกระดูก (bone mass density; BMD) เนื่องจากมีโอกาสเกิดภาวะกระดูกพรุนได้สูงกว่าคนทั่วไป อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยอายุน้อย (น้อยกว่า 25 ปี) ยังไม่มีข้อมูลในเรื่องการตรวจมวลกระดูก(9) แต่ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่แนะนำให้ตรวจมวลกระดูกปีละ 1 ครั้งในช่วงแรกของการเข้าวัยสาว (early-mid puberty) หลังจากนั้นตรวจห่างออกเป็น ทุก 2 ปี ในวัยรุ่นตอนปลาย (late adolescent) (9)
  • Anti-Mullerian hormone (AMH) ซึ่งสร้างจาก antral follicle ที่กำลังเจริญ ซึ่งเป็นตัวที่น่าเชื่อถือที่สุดในการวัดการลดลงของไข่ (ovarian reserve) และเชื่อว่ามีบทบาทในการทำนายอายุที่จะหมดประจำเดือนได้ (16) ซึ่งยังต้องการการศึกษาต่อไปและยังไม่แนะนำมาใช้เพื่อตรวจวินิจฉัย

สรุป ในผู้ป่วยที่วินิจฉัย Primary ovarian insufficiency แนะนำตรวจเพิ่มเติม ดังนี้

  • Karyotype ในรายที่ อายุน้อยกว่า 30 ปี ทุกราย หรือ อายุมากกว่า 30 ปี ที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
  • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations ทุกราย
  • anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies ในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น

PATHOPHYSIOLOGY

Primary ovarian insufficiency (POI) เกิดขึ้นผ่าน 2 กลไกหลัก คือ(2)

  1. Follicle Dysfunction : ยังมี Follicle เหลือในรังไข่ แต่มี pathologic process ที่ทำให้เกิด abnormal function
  2. Follicle Depletion : ไม่มี primodial follicles เหลือในรังไข่

ETIOLOGY

สาเหตุของ Primary ovarian insufficiency (POI) ได้แก่ โครโมโซมผิดปกติ, Fragile X syndrome, autoimmune, radiation therapy, chemotherapy, galactosemia หรืออาจเกิดจากความผิดปกติของ follicular development อย่างไรก็ตามประมาน 75 - 90% ของคนไข้ POI ที่ไม่ทราบสาเหตุ(12)

CHROMOSOME ABNORMALITIES

จำนวนและโครงสร้างของโครโมโซมที่ผิดปกติเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุด ถึง 50% ของ spontaneous ovarian failure ที่มาด้วยไม่เคยมีประจำเดือน (primary amenorrhea)(16) แต่พบน้อยในผู้ป่วยที่ขาดประจำเดือนในภายหลัง (secondary amenorrhea) โดยแบ่งเป็นความผิดปกติของจำนวนโครโมโซม ได้แก่ X chromosome mosaicism (45,X, 46,XX, และ 47,XXX) , Y chromosome mosaicism (46,XY, 47,XYY, และ 47,XXY), X chromosome translocations, deletions และ ความผิดปกติของโครงสร้างโครโมโซม

ความผิดปกติของ X chromosome พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็น POI ดังนั้นแนะนำให้วางแผนครอบครัวต่อไป โดย X monosomy หรือ Turner syndrome เป็นภาวะที่พบได้บ่อย ซึ่งมีการทำลายของไข่ (follicle) ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ จึงมักมาด้วยอาการที่ไม่เคยมีประจำเดือน สำหรับ X chromosome translocations และ deletions พบว่ามักจะเกิดที่ตำแหน่ง Xq 13-26 บ่อยที่สุด

FRAGILE X SYNDROME(12)

มีผู้ป่วย ovarian insufficiency ประมาน 10-15% ที่มีประวัติญาติสายตรง(first-degree family relative)เป็นเหมือนกัน(16) Fragile X syndrome เกิดจากการผิดปกติของ CGG repeat sequence ใน FMR1 gene ที่ แขนยาวของ X chromosome (Xq27.3) โดยปกติ FMR1 gene ของคนปกติ จะมีการซ้ำของ CGG ประมาน 30 ครั้ง แต่ลักษณะของ Fragile X syndrome จะพบการซ้ำกันของ CGG ได้ถึง 200 ครั้งหรือมากกว่านั้น สำหรับ premutation หมายถึงการซ้ำกันของ CGG ในช่วง 55-200 ครั้ง ซึ่งสัมพันธ์กับโรค 2 ลักษณะที่แตกต่างไปจาก Fragile X syndrome คือ Fragile X-associated tremor/ataxia (FXTAS) ซึ่งมักพบในผู้ชาย และ POF ซึ่งพบได้ประมาน 15% ของผู้หญิงที่มี premutation อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีประวัติ POF ในครอบครัวมาก่อน อาจพบ premutation ได้ถึง 1-7% (12)

Fragile X syndrome เป็นโรคที่พบได้ไม่บ่อย คือผู้หญิงประมาณ 1 ใน 4000-8000 ราย แต่เป็นโรคที่พบได้บ่อยที่สุดของ hereditable mental retardation(9) โดยการเกิด premutation ของโรคนี้แตกต่างไปจากระยะแฝง (carrier) ของโรคอื่น คือ premutation ของโรคนี้มีโอกาสพัฒนาไปเป็นโรคได้ ในหญิงที่มี FMR1 premutation มักจะแสดงอาการของการหมดระดู โดยเริ่มจากระยะเวลาของรอบเดือนและระยะ follicular phase สั้นลง จนเข้าสู่วัยหมดระดูก่อนหญิงทั่วไปประมาน 5 ปี แม้ส่วนใหญ่มักมีประวัติประจำเดือนปกติมาก่อน แต่พบโรคนี้ได้ประมาณ 1 % ที่ประจำเดือนขาดในวัยรุ่น ก่อนอายุ 18 ปี(9) โดยสำหรับกลไกการเกิดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับ overexpression ของ mRNA ทำให้ไข่ฝ่อ (follicular atresia)

การถ่ายทอดของ FMR1 premutation และ mutation มีลักษณะคล้าย X-link คือผู้หญิงจะถ่ายทอดไปสู่ลูกหลานได้ 50% แต่จะแตกต่างกันที่ลักษณะการถ่ายทอดนั้นจะมีโอกาส CGG repeat sequence เพิ่มขึ้นโดยขึ้นกับขนาดของการซ้ำกัน ดังนั้นลูกหลานจะมีโรคที่รุนแรงขึ้น จึงแนะนำให้ ตรวจ FMR1 premutations ในหญิงอายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี serum FSH สูง ทุกราย และจำเป็นต้อง genetic counseling ต่อไป

AUTOIMMUNE DISORDERS(12)

โรคบกพร่องทางภูมิคุ้มกันเป็นหนึ่งในสาเหตุของภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ ซึ่งพบได้ประมาน 4% โดย autoimmune oophoritis อาจเกิดจากโรค thyroid disease (25%), Addison disease (3%), type 1 diabetes (2.5%) นอกจากนี้ยังเกิดได้ในโรค autoimmune polyglandular syndrome (APS) , systemic lupus erythematous หรือ myasthenia gravis เป็นต้น

สำหรับกลไกการเกิดภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติจากภูมิคุ้มกันบกพร่องนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าอาจจะเกิดจากเชื้อไวรัส หรือสาเหตุอื่นที่ทำลายเนื้อรังไข่ โดยการวินิจฉัยอาศัย anti-adrenal antibodies (CYP21) แต่พิจารณาตรวจในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น ซึ่งจะพบได้ประมาน 50%(16) เมื่อตรวจพบแล้ว แนะนำให้ตรวจหา adrenal insufficiency ต่อไป เนื่องจากพบร่วมกันได้บ่อย(12) สำหรับการตัดชิ้นเนื้อรังไข่เพื่อวินิจฉัยนั้นพบว่าไม่จำเป็นและไม่แนะนำ ในกรณีที่สงสัยสาเหตุของ POI จาก autoimmune thyroiditis ซึ่งพบได้ 14-27% แนะนำให้ตรวจ thyroid peroxidase และ thyroglobulin antibodies ร่วมด้วย

RADIATION THERAPY(12)

ภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติเป็นผลข้างเคียงอย่างหนึ่งจากการฉายรังสี โดยขึ้นกับอายุผู้ป่วย ปริมาณรังสี(dose) และบริเวณที่โดนรังสี(radiation field) โดยในผู้ป่วยอายุน้อย มักมีประจำเดือนขาดเพียงชั่วคราวหลังฉายรังสี (ประมาน 6 ถึง 18 เดือน) อย่างไรก็ตามผู้ป่วยบางรายอาจมีประจำเดือนขาดทันทีและถาวรหลังฉายรังสี โดยเฉพาะผู้ป่วยที่อายุมากจะไว ต่อการฉายรังสีมากกว่า กล่าวคือ ขนาดรังสีที่มากกว่า 6 Gy (1 Gy = 100 rads) ส่วนใหญ่ทำให้รังไข่หยุดทำงานในหญิงที่อายุมากกว่า 40 ปี ในขณะที่หญิงอายุน้อยยังมีการทำงานของรังไข่ที่ปกติและสามารถตั้งครรภ์ได้หลังได้รับการฉายรังสีขนาดเดียวกัน (12) โดยทั่วไปหลังได้รับขนาดรังสีที่2 Gy มักจะเหลือไข่ (oocyte) ที่รอดประมาน 50% และพบว่าการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกรานมากกว่า 10 Gy ทำให้เกิดภาวะรังไข่หยุดทำงานฉับพลันได้(9)

อย่างไรก็ตาม สำหรับ radiation field ที่นอกเหนือจากอุ้งเชิงกรานนั้น ไม่มีผลต่อการทำงานของรังไข่แต่อย่างใด แต่เมื่อมีความจำเป็นต้องฉายรังสีบริเวณรังไข่นั้น อาจมีวิธีเพื่อช่วยให้ตั้งครรภ์ต่อไปได้ เช่น การย้ายรังไข่ออกจาก radiation field (ovarian transposition)(12) หรือ การใช้เทคนิคช่วยการเจริญพันธุ์ ซึ่งจะกล่าวต่อไป อย่างไรก็ตามหากมีการตั้งครรภ์ต่อไป ไม่พบว่าหลังการฉายรังสีจะเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของเด็ก แต่อาจเพิ่มภาวะแท้งบุตร การคลอดก่อนกำหนด หรือเด็กน้ำหนักน้อยได้

CHEMOTHERAPY

มีการศึกษา(16) พบว่าผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง ประมาน 6.3% มีภาวะรังไข่หยุดทำงานฉับพลันหลังรักษา โดยพบว่าหลังจากติดตามคนที่เหลือต่อไป จะเข้าสู่ภาวะรังไข่หยุดทำงานเพิ่มอีก 8% โดยส่วนใหญ่เกิดในผู้ป่วยมะเร็งโลหิต

ยาเคมีบำบัดทำให้ primordial follicular pool ลดลง และมักจะสัมพันธ์กับปริมาณยาที่ได้รับ ยาเคมีบำบัดมีหลายชนิด แต่ละชนิดมีผลต่อการทำงานของรังไข่ต่างกัน ดังตาราง(12) โดยยาที่พบได้บ่อยมักเป็นกลุ่ม alkylating agents(9) อย่างไรก็ตาม การให้ยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่ให้หลายชนิดพร้อมกัน ดังนั้นค่อนข้างยากในการคาดการณ์โอกาสเกิดภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติ

  • High Gonadal Toxicity
    • Cyclophosphamide 
    • Chlorambucil 
    • Melphalan
    • Busulphan
    • Nitrogen mustard
    • Procarbazine
  • Moderate Gonadal Toxicity
    • Cisplatin
    • Adriamycin
  • Low Gonadal Toxicity
    • Bleomycin
    • Actinomycin D
    • Vincristine
    • Methotrexate
    • 5-flurouracil
    • Taxanes

การเกิดรังไข่ทำงานผิดปกติหลังได้รับยาเคมีบำบัดขึ้นกับหลายปัจจัย นอกเหนือไปจากชนิดและปริมาณของยา ได้แก่ อายุ การสูบบุหรี่ และปัจจัยอื่นๆที่มีผลต่อการตกไข่(16)โดยผู้ป่วยที่อายุมากจะมี follicle เหลืออยู่น้อย สัดส่วนในการถูกทำลายจากยาจะมากกว่า อย่างไรก็ตาม การศึกษาส่วนใหญ่ติดตามเพียงอาการขาดประจำเดือน 6 เดือน ถึง 5 ปีหลังรักษาเท่านั้น ไม่ได้มีการตรวจวัด ovarian reserve เช่น ระดับ FSH, estradiol, inhibin B หรือ AMH ในเลือด ดังนั้นหญิงที่มีอายุมากกว่าย่อมเกิดอาการขาดประจำเดือนก่อน

Long-acting GnRH agonist เช่น leuprolide acetate ได้ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อกระตุ้น hypogonadal state ก่อนให้ยาเคมีบำบัด เพื่อลดผลข้างเคียงเรื่องการทำงานของรังไข่ที่ผิดปกติและเพื่อการเจริญพันธุ์ต่อไป โดยพบว่า น้อยกว่า 10% ของผู้ป่วยที่ได้รับ GnRH agonist เกิด irreversible POI เทียบกับ 40-70% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับยาก่อนให้ยาเคมีบำบัด นอกจากนี้ยังมีการศึกษาพบว่า GnRH agonist ยังสามารถช่วยยืดช่วงการเจริญพันธุ์ออกไปได้มากกว่า 7 ปี(12) จาก Cochrane review ปี 2011(17) ถึงเรื่องการให้ GnRH analog เพื่อป้องกันภาวะรังไข่ทำงานผิดปกติจากยาเคมีบำบัด พบว่าการให้ GnRH agonist ในรูปฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือฉีดใต้ผิวหนังก่อนให้ยาเคมีบำบัดช่วยให้ผู้ป่วยกลับมามีประจำเดือนและไข่ตกได้มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับ แต่ความประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ยังมีการถกเถียงกันในเรื่องประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ GnRH agonist ซึ่งต้องรอการศึกษาต่อไป

GALACTOSEMIA(12)

Galactosemia เป็นโรคที่ผิดปกติของ galactose metabolism จาการขาด enzyme galactose 1-phosphate uridyl transferase ซึ่งเป็นโรคพันธุ์กรรมแบบ autosomal recessive ที่อาจเกิด ovarian insufficiency ได้ แต่น้อยมาก โดยมีกลไกทำให้ primordial follicle ลดลง จากการ toxicity ที่สะสม ของ galactose metabolism บน germ cell migration อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยโรคนี้มักเกิดในช่วง 2-3วันแรกหลังคลอด เมื่อพบอาการเหลือง อาเจียน หรือเลี้ยงไม่โตหลังดูดนมแม่หรือนมวัว

MANAGEMENT

HORMONE THERAPY

การที่รังไข่ทำงานลดลงหรือหยุดทำงาน ส่งผลให้ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดลง ซึ่งถ้าไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนจะส่งผลให้เกิด ภาวะกระดูกบางหรือกระดูกพรุน, โรคหัวใจก่อนวัยอันควร, กระบวนการคิดผิดปกติ (cognitive function) หรืออาการของวัยหมดระดู ต่างๆตามมา เป็นต้น โดยมีการศึกษาพบว่า ในผู้ป่วย POI มีอัตราการตายจากภาวะแทรกซ้อนจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน สูงกว่าหญิงที่หมดประจำเดือนหลังอายุ 50 ปี(16, 18)

  • Osteoporosis : ในผู้ป่วย POI มีความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหัก (overall fracture risk) สูงกว่าหญิงทั่วไปอย่างมีนัยสำคัญ(16, 19) ซึ่งพบว่าการให้ยาฮอร์โมนทดแทนเป็นเวลาอย่างน้อย 3 ปี สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหักได้ สำหรับยาอื่นๆ เช่น calcium และ vitamin D แนะนำให้ร่วมด้วย ส่วน bisphosphonate ยังไม่พบหลักฐานในการป้องกันภาวะกระดูกพรุน
  • Cardiovascular disease : โดยทั่วไปพบว่า โอกาสเกิดโรคหัวใจจะเพิ่มขึ้นหลังรังไข่หยุดทำงาน จากการศึกษาของ Women's Health Initiative (WHI) study ปี 2002(20) พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนไม่แนะนำให้เริ่มใช้ หรือใช้อย่างต่อเนื่องเพื่อป้องกันโรคหัวใจ และยังพบว่าการใช้เป็นเวลานานมากกว่า 5 ปี อาจมีผลทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจหรือมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นด้วยซ้ำ อย่างไรก็ตาม การศึกษาของ WHI เป็นการศึกษาในคนอายุมาก (50-79 ปี) ซึ่งโอกาสการเกิดโรคหัวใจหรือมะเร็งเต้านมในผู้หญิง POI ซึ่งอายุน้อยนั้นต่ำกว่าหญิงวัยหมดระดูทั่วไป ในขณะที่การไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI ซึ่งอายุน้อยจะเพิ่มโอกาสการเกิดโรคหัวใจ รวมไปถึงภาวะกระดูกพรุนเพิ่มขึ้นมากจึงแนะนำให้ ฮอร์โมนทดแทน ในกรณีภาวะ POI หลังผ่าตัดรังไข่ออกนั้น มีการศึกษาพบว่าเพิ่มอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดรังไข่ออกทั้งสองข้างก่อนอายุ 45 ปี โดยอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ไม่ไดรับฮอร์โมนทดแทน(5, 21, 22) สำหรับผู้ป่วย Turner syndrome แนะนำทำ cardiac imaging ทุก 5-10 ปี
  • Cognitive impairment : การทำงานของสมองลดลงตามอายุ และเชื่อว่าหญิงวัยหมดประจำเดือนจะมีอาการสมองเสื่อม (dementia หรือ Alzheimer's disease) จากระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ลดลง โดยมีผลสนับสนุนจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง(23) อย่างไรก็ตามได้มีการศึกษาต่อและ โดย Cochrane review ปี 2008(23) พบว่ามีหลักฐานชัดเจนว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวหรือฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตริน ไม่ช่วยป้องกันการลดลงของ cognitive function ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีระดับสติปัญญาที่ปกติ สำหรับในหญิงรังไข่ทำงานผิดปกติ (POI) นั้น ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอ

ดังนั้นจึงแนะนำให้ ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม รวมไปถึงแนะนำให้ออกกำลังกาย รับประทานอาหารที่มี calcium (1000 mg ต่อวัน) และ vitamin D (800 IU ต่อวัน) ที่เพียงพอ แนะนำให้งดเหล้าและหยุดบุหรี่ร่วมด้วย อย่างไรก็ตาม ต้องตระหนักว่าผู้ป่วย POI นั้นแตกต่างจากหญิงวัยหมดระดูทั่วไป โดยเฉพาะเรื่องประโยชน์และความเสี่ยงของการได้ฮอร์โมนทดแทนนั้นแตกต่างกัน แม้ว่าจากการศึกษาของ WHI study(20) ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ยังไม่พบหลักฐานชัดเจนถึงประโยชน์หรือความเสี่ยงจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อป้องกันโรคหัวใจ อย่างไรก็ตามการไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI ซึ่งอายุน้อยนั้น จะเพิ่มโอกาสการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน เพิ่มขึ้นได้มากเมื่อเทียบกับหญิงอายุมาก ดังนั้น หญิงกลุ่มนี้ควรได้รับฮอร์โมนทนแทนไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี (12)

ฮอร์โมนทดแทนหลัก คือ 17beta-estradiol โดยหลักการการให้ฮอร์โมนทดแทนในหญิง POI นั้น เพื่อให้การทำงานของรังไข่กลับมาสู่ปกติที่สุด (ที่ระดับเอสโตรเจนประมาน 104 pg/mL)(24) การให้ฮอร์โมนทดแทน ให้ได้ในหลายรูปแบบการกิน หรือ การใช้แผ่นแปะ โดยฮอร์โมนชนิดแผ่นแปะ มีข้อดี คือ เป็น 17beta-estradiol ซึ่งมีโครงสร้างตามต้องการ ไม่ต้องผ่านกระบวนการต่างๆที่ตับ ระดับฮอร์โมนค่อนข้างคงที่ ลดโอกาสเกิดโรคของถุงน้ำดีและสามารถลดการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ(venous thromboembolism) ได้ดีกว่ารูปแบบกิน(25, 26) อย่างไรก็ตามในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวจะเพิ่มโอกาสการเกิดมะเร็งในโพรงมดลูกและเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้ ดังนั้นแนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย ดังตาราง(9)

การให้ combined hormonal contraception ไม่แนะนำใช้เป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยอายุน้อยที่ยังเข้าสู่วัยสาวไม่สมบูรณ์ เนื่องจากจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนอีกหลายชนิด จึงแนะนำปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านการเจริญเติบโตร่วมด้วย โดยการรักษาในวัยรุ่นนั้น แนะนำเริ่มต้นด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนระดับต่ำๆก่อน จนกระทั่งมีเลือดออกมา (แต่ไม่เกิน 2 ปี) ค่อยเริ่มให้ฮอร์โมนโปรเจสตรินเพื่อให้มีประจำเดือนปกติ โดยขนาดของฮอร์โมนจะค่อยๆเพิ่มขึ้นทุก 6-12 เดือน ในช่วง 2-4 ปี ขึ้นกับการเจริญของวัยสาว (9)

 

ในผู้ป่วยที่รังไข่ทำงานผิดปกติ จะทำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจน (Androgen) ลดลง และเกิดอาการอ่อนเพลียเชื่องช้า (lethargy) และความต้องการทางเพศลดลง (loss of libido) ตามมา มีการศึกษาและผู้เชี่ยวชาญบางรายแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน ในผู้ป่วยที่มีอาการ (13) อย่างไรก็ตามปัจจุบันยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ใช้ นอกจากนี้ยังเกิดผลข้างเคียง ได้แก่ สิว ขนดก และการทำงานของไขมันบกพร่องเพิ่มขึ้นได้(12)

NON-HORMONAL TREATMENT (2)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้ามในการให้ ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน หรือเป็นมะเร็งที่ไวต่อการให้ฮอร์โมน (เช่น มะเร็งเต้านมที่ estrogen-receptor positive) หรือเป็นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (venous thromboembolism) อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs), venlafaxine หรือ gabapentin แทน ซึ่งสามารถลดอาการได้บ้าง แต่ไม่สามารถลดผลระยะยาวจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนได้ทั้งหมด ดังนั้น แนะนำให้ดูประโยชน์และความเสี่ยงเป็นรายๆไป

CONTRACEPTION

เนื่องจาก POI ไม่ใช้ภาวะล้มเหลวของการทำงานของรังไข่ แต่เป็นการทำงานที่ผิดปกติไป ดังนั้นรังไข่มีโอกาสที่จะกลับมาทำงานได้ โดยมีประมาณ 5-10% ของผู้ป่วย POI มีโอกาสตั้งครรภ์ได้เอง(4) ดังที่ทราบว่า การให้ฮอร์โมนทดแทนในหญิงหมดประจำเดือนนั้น ระดับฮอร์โมนไม่เพียงพอที่จะสามารถป้องกนการตั้งครรภ์ได้ ดังนั้นในรายที่ไม่ต้องการมีบุตร แนะนำให้คุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นเสริม เช่น การใช้ถุงยางอนามัย หรืออาจใส่ห่วงอนามัย เป็นต้น(2, 16)

ในกรณีผู้ป่วยต้องการเลือกวิธีการกินยาคุมกำเนิดด้วยวิธีการกิน อาจต้องแนะนำว่าผู้ป่วยอาจมีอาการ vasomotor symptoms ได้ ในช่วง 4-7 วัน ของ pill-free interval สำหรับเรื่องการป้องกันภาวะกระดูกพรุนนั้นมีบางรายงานกล่าวว่าสามารถใช้ยาคุมกำเนิดทดแทนได้ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนในเรื่องปริมาณฮอร์โมนที่เหมาะสม ต้องรอการศึกษาต่อไป(27)

FERTILITY

การทำงานของรังไข่ในผู้ป่วย ovarian insufficiency สามารถกลับมาปกติได้ประมาณ 50% ของผู้ป่วยทั้งหมด และมีประมาน 5-10% ที่สามารถตั้งครรภ์ได้(4) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยกลุ่มนี้ส่วนใหญ่มีโอกาสกลับมาตั้งครรภ์ได้เองน้อย ดังนั้นจึงต้องอาศัยวิธีต่างๆเพื่อช่วยให้มีบุตรได้

  • Adoption: การรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมเป็นวิธีที่ง่ายที่สุดในกรณีนี้ สำหรับคู่สมรสที่ต้องการมีบุตร แต่เป็นวิธีที่คนส่วนใหญ่ไม่ค่อยยอมรับนัก
  • Egg donation and in vitro fertilization (IVF): การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) ต่อนั้น เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด คือประมาน 40-50% ต่อรอบ(16) อย่างไรก็ตามมีบางการศึกษาพบว่าการตั้งครรภ์จากไข่ที่บริจาคนั้นมีโอกาสเกิดภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และภาวะเลือดออกในไตรมาสแรกเพิ่มขึ้น(5) และต้องพึงระวังในกรณีที่ผู้ป่วยเป็น POI จาก โรค Turner syndrome ซึ่งอาจจะมีโรคหัวใจอยู่เดิม การตั้งครรภ์อาจเพิ่มอัตราการตายของผู้ป่วยได้
  • Ovarian induction: ในบางกรณีที่ผู้ป่วยยังพอมี ovarian reserve อยู่บ้าง การกระตุ้นไข่ คู่กับการกำหนดเวลามีเพศสัมพันธ์ (timed intercourse) หรือฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูก (intrauterine insemination) ซึ่งพบว่าโอกาสการประสบความสำเร็จขึ้นอยู่กับระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนและ FSH ที่มีอยู่เดิม โดยมักจะกระตุ้นด้วย exogenous gonadotropin อย่างไรก็ตามยังไม่มีขอมูลเพียงพอเกี่ยวกับการลดลงของระดับ FSH ในเลือดเพื่อให้มีการเจริญของไข่ (follicles)และจากการทดลองพบว่าอัตราการตั้งครรภ์ค่อนข้างต่ำ (5)
  • Ovarian transposition: การย้ายรังไข่จะทำกรณีที่มีการผ่าตัดก่อนฉายรังสี เพื่อลดรังไข่ถูกทำลายจากรังสี(16) ได้ผลดีแต่ค่อนข้างยุ่งยากและไม่ค่อยนิยม
  • Cryopreservation: การแช่แข็งไข่ เนื้อเยื่อรังไข่หรือตัวอ่อน (oocyte/ovarian tissue/ embryo cryopreservation) มีบทบาทในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงที่จะเกิด ovarian insufficiency จากการรักษาโรคมะเร็งด้วยยาเคมีบำบัด การแช่แข็งตัวอ่อน (embryo cryopreservation) เป็นวิธีที่ค่อนข้างประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์เมื่อเทียบกับการแช่แข็งชนิดอื่น การแช่แข็งไข่ (oocyte cryopreservation) อาจเป็นทางเลือกหนึ่งสำหรับหญิงที่ยังไม่มีคู่ครองในขณะนั้น สำหรับการแช่แข็ง เนื้อเยื่อรังไข่ (ovarian tissue cryopreservation) และทำ auto transplantation ตามมาภายหลังนั้นยังอยู่ในการทดลอง อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่าข้อเสียของวิธีนี้คือ การที่แช่เนื้อเยื่อรังไข่ไว้นานๆ อาจมีการสูญเสียของ follicles เพิ่มขึ้นจาก hypoxia และมีโอกาสที่จะได้ empty follicle หรือ oocyte ที่ผิดปกติได้มากขึ้นอีกด้วย(5, 28) นอกจากนี้เชื่อว่ายังเป็นการนำเซลล์มะเร็งกลับเข้าไปอาจทำให้เกิดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งตามมาได้(5, 29) ซึ่งขณะนี้วิธีนี้ยังอยู่ในการทดลอง
  • Transplantation of heterologous ovarian tissue การปลูกถ่ายเนื้อเยื่อรังไข่จากบุคคลอื่นเป็นวิธียังอยู่ในการทดลอง ซึ่งข้อเสียของวิธีนี้คือต้องได้รับ immunosuppressive therapy ไปตลอดชีวิต (นอกจากเนื้อเยื่อนั้นเป็นของฝาแฝดเหมือนของผู้ป่วยเอง)(5)

PSYCHOLOGICAL AND EMOTIONAL SUPPORT

แพทย์ควรแสดงความเสียใจและให้กำลังใจผู้ป่วย โดยเฉพาะเรื่องเรื่องความคาดหวังในการมีบุตรในอนาคต

สรุป

  • ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม ให้ไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี

    • ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน โดยในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก แนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย
      ยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน

    • กรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้าม อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น SSRIs, venlafaxine หรือ gabapentin แทน

  • การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด

 TAKE HOME MESSAGE

  • Primary ovarian insufficiency (POI) : ประจำเดือนขาด อย่างน้อย 4 เดือน, Serum FSH มากกว่า 40 IU/L, อายุ< 40 ปี
    (อาจวินิจฉัย โดยที่ไม่จำเป็นต้องประจำเดือนขาดเกิน 4 เดือนเนื่องจากอาจมีไข่ตกได้)
  • มีไข่ตกได้เป็นครั้งคราวถึงประมาน 50% โดยสามารถตั้งครรภ์และมีบุตรได้ถึง 5-10%
  • แนะนำส่งตรวจ
    • Karyotype ในรายที่อายุน้อยกว่า 30 ปีทุกราย หรืออายุมากกว่า 30 ปีที่ short stature หรือมีประวัติประจำเดือนหมดเร็วในครอบครัว
    • FMR1(Fragile X Mental Retardation) premutations ทุกราย
    • anti-adrenal antibodies (CYP21) และ anti-thyroid antibodies ในรายที่มีประวัติสงสัยเท่านั้น
  • สาเหตุของ Primary ovarian insufficiency ได้แก่ โครโมโซมผิดปกติ, Fragile X syndrome, autoimmune, radiation therapy, chemotherapy หรือ galactosemia เป็นต้น อย่างไรก็ตามประมาน 75 - 90% ของคนไข้ POI ที่ไม่ทราบสาเหตุ
  • ฮอร์โมนทดแทนแก่ผู้ป่วย POI ทุกรายที่ไม่มีข้อห้าม ให้ไปจนถึงอายุอย่างน้อย 50 ปี
    • ฮอร์โมนเอสโตรเจนทดแทน โดยในผู้หญิงที่ยังมีมดลูก แนะนำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วย
    • ยังไม่มีเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะขาดฮอร์โมนแอนโดรเจนและยังไม่มีการแนะนำให้ฮอร์โมนแอนโดรเจนทดแทน
    • กรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้าม อาจเลือกวิธีการรักษาที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่น SSRIs, venlafaxine หรือ gabapentin แทน
  • การบริจาคไข่ (egg donation) เพื่อมาทำเด็กหลอดแก้ว (IVF) เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด

REFERENCES

  1. Albright F SP, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 1942;204:625-48.
  2. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):606-14.
  3. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Apr;68(4):499-509.
  4. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, Defensor RA, Lipetz KJ, White BJ, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Nov;79(5):1470-5.
  5. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet. Sep 11;376(9744):911-21.
  6. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986 Apr;67(4):604-6.
  7. Rebar RW. Premature ovarian "failure" in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:138-45.
  8. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril. 1990 May;53(5):804-10.
  9. Committee opinion no. 502: primary ovarian insufficiency in the adolescent. Obstet Gynecol. Sep;118(3):741-5.
  10. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod. 1999 Oct;14(10):2455-9.
  11. Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, Jacquemont S, Greco CM, Brunberg JA, et al. Fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation. Am J Hum Genet. 2004 May;74(5):1051-6.
  12. Fritz MA, Speroff L. Amenorrhea. eighth ed. Philadelphia, PA, USA: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINs; 2011.
  13. Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2009 Jun;113(6):1355-63.
  14. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol. 2006 Jun;107(6):1483-5.
  15. Khastgir G, Abdalla H, Studd JW. The case against ovarian biopsy for the diagnosis of premature menopause. Br J Obstet Gynaecol. 1994 Feb;101(2):96-8.
  16. Maclaran K, Horner E, Panay N. Premature ovarian failure: long-term sequelae. Menopause Int. Mar;16(1):38-41.
  17. Chen H, Li J, Cui T, Hu L. Adjuvant gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. (11):CD008018.
  18. Jacobsen BK, Heuch I, Kvale G. Age at natural menopause and all-cause mortality: a 37-year follow-up of 19,731 Norwegian women. Am J Epidemiol. 2003 May 15;157(10):923-9.
  19. van Der Voort DJ, van Der Weijer PH, Barentsen R. Early menopause: increased fracture risk at older age. Osteoporos Int. 2003 Jul;14(6):525-30.
  20. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
  21. Lobo RA. Surgical menopause and cardiovascular risks. Menopause. 2007 May-Jun;14(3 Pt 2):562-6.
  22. Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, Malkasian GD, Melton LJ, 3rd. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study. Lancet Oncol. 2006 Oct;7(10):821-8.
  23. Lethaby A, Hogervorst E, Richards M, Yesufu A, Yaffe K. Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008(1):CD003122.
  24. Mishell DR, Jr., Nakamura RM, Crosignani PG, Stone S, Kharma K, Nagata Y, et al. Serum gonadotropin and steroid patterns during the normal menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1971 Sep;111(1):60-5.
  25. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Levesque H, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007 Feb 20;115(7):840-5.
  26. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, Greenland P, LaCroix AZ, Limacher MC, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005 Jan 19;293(3):330-9.
  27. Crofton PM, Evans N, Bath LE, Warner P, Whitehead TJ, Critchley HO, et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf). Dec;73(6):707-14.
  28. Dolmans MM, Donnez J, Camboni A, Demylle D, Amorim C, Van Langendonckt A, et al. IVF outcome in patients with orthotopically transplanted ovarian tissue. Hum Reprod. 2009 Nov;24(11):2778-87.

 

 

 

29. Jahnukainen K, Hou M, Petersen C, Setchell B, Soder O. Intratesticular transplantation of testicular cells from leukemic rats causes transmission of leukemia. Cancer Res. 2001 Jan 15;61(2):706-10.

Login Form