Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

01August2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents / Fellows Endometriosis and Infertility

Endometriosis and Infertility

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่กับภาวะมีบุตรยาก 

(Endometriosis and Infertility)

น.พ.โอภาส เศรษฐบุตร

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (Endometriosis)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ซึ่งรายงานการศึกษาเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของโรคนี้พบว่า ร้อยละ 1 ของสตรีที่มารับการผ่าตัดเนื่องจากโรคทางนรีเวช และร้อยละ 6 ถึงร้อยละ 43 ของสตรีที่มารับการทำหมันจะพบรอยโรคของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในอุ้งเชิงกราน ส่วนในสตรีในวัยเจริญพันธุ์ที่มารับการเจาะท้องส่องกล้องเพื่อหาสาเหตุของการปวดท้องน้อยเรื้อรังจะพบรอยโรคได้ถึงร้อยละ 12 ถึงร้อยละ 32 ส่วนในการส่องกล้องเพื่อหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากก็พบโรคนี้ได้ร้อยละ 21 ถึงร้อยละ 48 (1) นอกจากนี้สตรีที่มี ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ยังมีอาการแสดงของโรคที่แตกต่างกัน ที่พบได้บ่อยได้แก่ อาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง ปวดประจำเดือน ปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก หรือภาวะมีบุตรยาก(1) ซึ่งอาการต่างๆเหล่านี้เป็นอุปสรรคในการดำเนินชีวิตของสตรีหลายๆคน แต่ทั้งนี้ในสตรีบางรายที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่อาจไม่มีอาการใดๆเลยก็ได้

ในปัจจุบันความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับโรคนี้ยังค่อนข้างจำกัด เพราะฉะนั้นจึงยังไม่มีการรักษาใดที่ดีที่สุด ในการดูแลผู้ป่วยในกลุ่มนี้จึงต้องเป็นการดูแลในลักษณะเป็นองค์รวม และเพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุด บางครั้งต้องอาศัยบุคลากรหลายสาขามาร่วมในการดูแลผู้ป่วย(2) ได้แก่ แพทย์เวชปฏิบัติทั่วไป สูตินรีแพทย์ ศัลยแพทย์ แพทย์ระบบต่อมไร้ท่อทางระบบสืบพันธุ์ นักจิตวิทยา พยาบาล ผู้ให้คำปรึกษา pain specialists physiotherapists immunologists นักโภชนาการ เป็นต้น

ในการรักษาสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แต่ละรายนั้น ไม่มีกฎเกณฑ์ตายตัว แต่มีปัจจัยต่างๆที่ต้องคำนึงถึงในการวางแผนการรักษา ได้แก่ ความรุนแรงของอาการ ระยะของโรค ตำแหน่งของพยาธิสภาพ อายุและความต้องการมีบุตรของผู้ป่วย(1) และถึงแม้ว่าจะไม่มีอาการรุนแรงก็ควรจะได้รับการรักษาเพราะพบว่าร้อยละ 30-60 ของผู้ป่วย พยาธิสภาพจะรุนแรงขึ้นเมื่อติดตามไปหนึ่งปี และไม่สามารถจะคาดเดาได้ว่ารายใดจะรุนแรงมากขึ้น(3) การรักษาภาวะนี้อาจทำได้หลายวิธี เช่น การรักษาโดยการผ่าตัด การรักษาด้วยยา การรักษาโดยใช้ทั้งการผ่าตัดและยาร่วมกัน นอกจากนี้ยังมีการรักษาเพื่อให้มีการตั้งครรภ์ในรายที่มีปัญหามีบุตรยาก เช่น การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted Reproductive Technology)

 

ตารางที่ 1:  ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(4)

 

ยาที่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถใช้ได้ผล (established treatment)

-   Danazol

-   Pregestins

-   ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม

-   GnRH agonist

-   Gestrinone

ยาที่อยุ่ในระหว่างการศึกษาวิจัย

-   Progesterone receptor modulators

-   GnRH antagonists

-   Aromatase inhibitors

-   TNF-alpha inhibitors

-   Angiogenesis inhibitors

-   Matrix metalloproteinase inhibitor

-   Immunomodulators

-   Estrogen receptor beta-agonist

  

การรักษาด้วยยา (Medical Treatments)

            เนื่องจาก endometriotic implant ที่พบในอุ้งเชิงกรานนั้นต้องอาศัยฮอร์โมนเพศจากรังไข่โดยเฉพาะเอสโตรเจน การรักษาด้วยยาจึงมีจุดประสงค์เพื่อเปลี่ยนแปลงสภาพฮอร์โมนในร่างกาย โดยจะทำให้เกิด ภาวะ pseudopregnancy หรือ menopause ซึ่งจะยับยั้งการเจริญของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้(1,3) เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาโดยการผ่าตัดแล้ว การใช้ยามีข้อได้เปรียบคือ สามารถหลีกเลี่ยงความเสี่ยงจากการผ่าตัดได้และยังสามารถรักษารอยโรคขนาดเล็กที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่าขณะผ่าตัดได้ แต่ก็มีข้อจำกัดจากอาการข้างเคียงของยาที่ใช้ โอกาสกลับเป็นซ้ำซึ่งจะสูงหลังจากที่หยุดการรักษา และไม่สามารถรักษาพยาธิสภาพที่เป็นพังผืดหรือถุงน้ำที่รังไข่ (endometrioma) ได้ และยังไม่มีผลดีต่อโอกาสตั้งครรภ์หลังการรักษาด้วย(1) ยาที่มีการนำมาใช้ในการรักษามีตั้งแต่ยาแก้ปวดในกลุ่ม NSAIDS ซึ่งสามารถลดอาการปวดในรายที่มีอาการไม่มาก หรือการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในรายที่ไม่รุนแรงและต้องการคุมกำเนิดด้วย(1) ส่วนยาอื่นที่มีการนำมาใช้ ได้แก่ progestins, progesterone antagonist, gestinone, danazol, GnRH agonist, aromatase inhibitors, selective estrogen receptor modulator และกลุ่ม nonhormonal medication(3) ดังแสดงในตารางที่ 1

 

ยาที่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถใช้ได้ผล (established treatment)

 I.  Oral contraceptive pills

            มีการนำยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมมาใช้เพื่อชักนำให้เกิดภาวะ pseudo-pregnancy  ซึ่งเชื่อว่าในระยะแรกจะทำให้เกิด decidualization และมีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกที่เจริญผิดที่ ตามมาด้วยการฝ่อลง (atrophy) แต่การศึกษาระยะหลังพบว่า ยายังมีผลยับยั้งการแบ่งเซลล์ของเยื่อบุโพรงมดลูก และเพิ่ม apoptosis ด้วย(4) ขนาดของยาที่ใช้รักษา  ต้องรับประทานยาที่มี ethinyl estradiol 30-35 ไมโครกรัมทุกวันติดต่อกันเป็นเวลา 6 เดือนถึง 1 ปี พบว่าสามารถลดอาการปวดลงได้ในร้อยละ 60 – 95 ของผู้ป่วย(5,6) ส่วนการรับประทานยาเป็นรอบนั้นไม่มีหลักฐานว่าสามารถรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ นอกจากจะช่วยลดปริมาณเลือดประจำเดือนและทำให้ประจำเดือนมาเป็นรอบตามปกติในบางรายที่มีเลือดออกมากหรือประจำเดือนมาไม่ปกติได้(3) และยาเม็ดคุมกำเนิดยังเป็นยาที่นำมาใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้บ่อยกว่ายาตัวอื่น(4)

 II.     Progestins

            ยาในกลุ่มนี้สามารถยับยั้งภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ โดยจะทำให้เกิดภาวะ decidualization แล้วตามด้วยการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกที่อยู่ผิดที่ จากการศึกษาในระยะหลังพบว่า ยาในกลุ่มนี้ยังสามารถยับยั้ง matrix metalloproteinase ซึ่งเป็นเอนซัยม์ที่มีความสำคัญในการฝังตัวและการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกที่อยู่นอกโพรงมดลูก(4) และยังน่าจะเป็นยาที่เลือกใช้ในอันดับต้นๆ เนื่องจากมีประสิทธิภาพดีเท่าเทียมกับ Danazol และยาในกลุ่ม GnRH analogue แต่ราคาไม่แพง และมีอาการข้างเคียงต่ำ ตัวอย่างยาที่นำมาใช้แสดงในตารางที่ 2 ซึ่งมีชนิดรับประทานและชนิดฉีด(3) นอกจากนี้ยังมีการใช้การรักษาเฉพาะที่โดยทำเป็น Levonorgestrel released intrauterine system ซึ่งสามารถลดอาการปวดประจำเดือน ปวดท้องน้อยเรื้อรัง และ dyspareuniaได้ นอกจากนี้ยังสามารถลดปริมาตรของ endometriotic nodule ที่ rectovaginal septum ได้(7,8) อาการข้างเคียงที่พบได้บ่อยของยาในกลุ่มนี้ คือ ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ซึ่งพบได้ร้อยละ 38-47 และยังทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ คัดตึงเต้านม บวมน้ำ (fluid retention) และอารมณ์หดหู่ (depression)(4)

ตารางที่ 2:  ยาในกลุ่ม Progestins(3)

 

ชื่อยา

วิธีบริหารยา 

ขนาดที่ใช้ 

ความถี่ 

Medroxyprogesterone acetate

รับประทาน

30 มก.

วันละครั้ง

Megestrol acetate

รับประทาน

40 มก.

วันละครั้ง

Lynoestrenol

รับประทาน

10 มก.

วันละครั้ง

Dydrogesterone

รับประทาน

20-30 มก.

วันละครั้ง

 III.   Gestrinone

เป็นอนุพันธุ์ของ 19-nortestosterone ซึ่งมีฤทธิ์ antiprogestagenic, andro genic (เพิ่มระดับ free testosterone และลด SHBG), antiestrogenic (ลด estradiol ลงอยู่ในระดับของ early follicular phase) และ antigonadotropic (ลดระดับ LH และยับยั้ง gonadotropins surge)(3) โดย gestrinone จะทำให้เกิด cellular inactivation  และมีการเสื่อมสลาย (degeneration) ของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(9)

Gestrinone นั้นมีการใช้อย่างแพร่หลายในยุโรปแต่ยังไม่มีการนำมาใช้ในสหรัฐอเมริกา(4)เนื่องจากเป็นยาที่มีค่าครึ่งชีวิตนาน (28 ชั่วโมง) ทำให้ไม่ต้องใช้ยาบ่อย ขนาดของยาที่แนะนำ คือ รับประทานครั้งละ 2.5 มิลลิกรัม สองครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลา 6 เดือน(3) ซึ่งประสิทธิภาพในการลดอาการปวดเท่าเทียมกับการใช้ GnRH analogue(10) ส่วนอาการข้างเคียงที่พบจะคล้ายกับอาการข้างเคียงของ danazol แต่จะมีความรุนแรงน้อยกว่า เช่น คลื่นไส้ เป็นตะคริว หรือมีอาการของฮอร์โมนเพศชายเด่น

IV.      Danazol

            เป็นยาที่ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ใช้กันมานาน ซึ่งเป็นอนุพันธ์ isoxazole ของ 17 -ethinyl testosterone มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา คือ ยับยั้งการหลั่ง GnRH และ gonadotropins, ยับยั้งการสังเคราะห์ sex steroids, เพิ่มการขจัดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน, มีผลต่อตัวรับฮอร์โมนแอนโดรเจนและโปรเจสเตอโรนที่เซลล์ของเยื่อบุโพรงมดลูก และยังมีผลต่อระบบ immunity(3,4) ในสตรีที่ได้รับยานี้จะมีระดับของแอนโดรเจนสูง เอสโตรเจนต่ำ ทำให้ยับยั้งการเจริญของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และเกิดภาวะขาดประจำเดือน  ส่วนอาการข้างเคียงของยานี้เป็นอาการที่เกิดจากระดับของแอนโดรเจนที่สูง เอสโตรเจนที่ต่ำ ที่พบได้บ่อยคือ น้ำหนักเพิ่ม บวมน้ำ มีสิว ผิวมัน ขนดก เสียงแหบ มีอาการร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง เต้านมเล็กลง ความต้องการทางเพศลดลง อ่อนเพลีย คลื่นไส้ อารมณ์แปรปรวน เป็นต้น ขนาดของยาที่ใช้ในการรักษา ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ คือ เริ่มต้นด้วยการรับประทานวันละ 400 มิลลิกรัม และอาจเพิ่มจนถึงวันละ 600-800 มิลลิกรัม เพื่อให้เกิดการขาดประจำเดือนและอาการปวดลดน้อยลง(3) นอกจากนี้ยังมีการนำมาใช้ในลักษณะเฉพาะที่ โดยทำเป็น vaginal ring ที่มี danazol อยู่ 1,500 มิลลิกรัม พบว่าลดอาการข้างเคียงโดยที่ยังคงประสิทธิภาพในการรักษาอยู่(4,11)

V.   GnRH agonist

            สามารถลดการหลั่ง FSH และ LH จากต่อมใต้สมอง โดยการ down regulation ทำให้ลดการหลั่งฮอร์โมนเพศจากรังไข่ มีผลให้ระดับของฮอร์โมนเพศต่ำลงเหมือนเข้าสู่วัยทอง จากการศึกษาพบว่า GnRH agonist มีผลยับยั้งการเจริญของเซลล์ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ในห้องทดลอง (in vitro) และการที่พบว่ามียีนสำหรับ GnRH receptor อยู่บน endometiosis จึงเชื่อว่า GnRH agonists มีผลยับยั้งโดยตรงต่อภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วย(12) นอกจากนี้ในการศึกษาในหนูพบว่า GnRH agonists อาจช่วยลดการเกิดพังผืดโดย ลดการทำงานของ plasminogen activator และ matrix metalloproteinase(13)

            ยาในกลุ่มนี้มีหลายชนิด เช่น lueprolide, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, deslorelin และ triptorelin ดังแสดงในตารางที่ 3 โดยในขนาดที่ใช้รักษาจะทำให้ระดับของ estradiol อยู่ในช่วง 20-40 พิโคกรัม/มิลลิลิตร ซึ่งผลการรักษาในด้านการลดอาการปวดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ จะใกล้เคียงกับ danazol และ progestin ส่วนอาการข้างเคียงที่พบได้บ่อย จะเป็นผลจากระดับ estrogen ที่ต่ำ เช่น ร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง ความต้องการทางเพศลดลง และกระดูกพรุน (พบว่ามีการลดลงของความหนาแน่นของ trabecular bone ถึงร้อยละ 6-8 เมื่อการรักษาผ่านไป 6 เดือน) ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วย GnRH agonists จึงมีการให้ฮอร์โมนเสริม (add-back therapy) เพื่อลดอาการแทรกซ้อนจากภาวะกระดูกพรุน และ vasomotor symptoms การให้ฮอร์โมนเสริมอาจใช้เป็นกลุ่มโปรเจนเตอโรน (progestin) เช่น norethisterone วันละ 1.2 มิลลิกรัม หรือ norethinotrone acetate 5 มิลลิกรัม ต่อวัน ส่วน medrogestrone 10 มิลลิกรัม/วัน นั้นไม่สามารถป้องกันการลดลงของมวลกระดูกได้ นอกจาก     โปรเจสเตอโรนแล้ว อาจใช้เป็น tibolone 2.5 มิลลิกรัม/วัน หรือ เอสโตรเจนรวมกับโปรเจสเตอโรน เช่น conjugated estrogen 0.625 มิลลิกรัม หรือ estradiol 2 มิลลิกรัม ร่วมกับ medroxyprogesterone acetate 2.5 มิลลิกรัม หรือ norethindrone acetate 5 มิลลิกรัม หรือ norethisterone acetate 1 มิลลิกรัม(3) ในปัจจุบันมีเพียง levonorgestrel เท่านั้นที่ FDA ของสหรัฐอเมริกายอมรับในนำมาใช้เป็นฮอร์โมนเสริมได้(4) แต่ก็มีรายงานหนึ่งพบว่าภาวะมวลกระดูกลดลงหลังการให้ GnRH agonists ระยะยาวนั้น จะไม่กลับคืนเป็นปกติ จนถึง 6 ปี หลังการรักษา แม้ว่าจะได้รับการให้ฮอร์โมนเสริมแล้วก็ตาม(14)

ตารางที่ 3:  ยาในกลุ่ม GnRH agonists(3)

 

ชื่อยา

วิธีบริหารยา 

ขนาดที่ใช้ 

ความถี่ 

Leuprolide

ฉีดใต้ผิวหนัง

500 ไมโครกรัม

วันละครั้ง

 

ฉีดเข้ากล้าม

3.75 มิลลิกรัม

เดือนละครั้ง

Goserelin

ฉีดใต้ผิวหนัง

3.6 มิลลิกรัม

เดือนละครั้ง

Buserelin

พ่นจมูก

300 ไมโครกรัม

วันละครั้ง

 

ฉีดใต้ผิวหนัง

200 ไมโครกรัม

วันละครั้ง

Nafarelin

พ่นจมูก

200 ไมโครกรัม

วันละครั้ง

Triptorelin

ฉีดเข้ากล้าม

3.75 มิลลิกรัม

เดือนละครั้ง

 

            ส่วนการรักษาแบบถอยกลับ (Draw-back therapy) เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ช่วยลดภาวะลดลงของมวลกระดูก โดยการลดปริมาณ GnRH agonists ลงหลังเริ่มการรักษา มีรายงานการให้ Nafarelin ในขนาด 400 ไมโครกรัมในเดือนแรก แล้วลดลงเหลือเดือนละ 200 ไมโครกรัม จนครบ 6 เดือน โดยยังสามารถควบคุมระดับของเอสตร้าไดอัลในระดับต่ำ (30 พิโคกรัม/มิลลิลิตร) แต่มีการสูญเสียมวลกระดูกน้อยกว่า(15)

ยาที่อยู่ในระหว่างการศึกษาวิจัย

 I.    Progesterone antagonists

ยาในกลุ่ม progesterone antagonist และ progesterone receptor modulator อาจยับยั้งการเจริญของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยคุณสมบัติในการยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก โดยที่ไม่ทำให้เกิดอาการข้างเคียงของการที่มีเอสโตรเจนต่ำ แต่ก็ยังไม่ได้มีการใช้แพร่หลายและประสิทธิภาพการรักษาก็ยังอยู่ระหว่างการศึกษา(3) ยาในกลุ่มนี้ เช่น

1.  Mifepristone หรือ RU-486 โดยขนาดที่แนะนำ คือ 25 – 100 มิลลิกรัมต่อวัน โดยมีการศึกษาพบว่าการใช้ในขนาดต่ำ คือ 5 มิลลิกรัมต่อวัน สามารถลดอาการปวดได้ แต่ไม่ทำให้รอยโรคลดลง(16) ส่วนการให้ในขนาด 50 มิลลิกรัมต่อวัน นั้นสามารถลดอาการปวดได้และยังทำให้รอยโรคลดลงได้ร้อยละ 55(17)

2.  ยาอื่นๆเช่น Onapristone, ZK136799 ยังอยู่ในขั้นตอนศึกษาในสัตว์ทดลอง(3)

II.    Aromatase inhibitor

            สามารถยับยั้งการเจริญของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยขัดขวางการสังเคราะห์เอสโตรเจน ซึ่งยังคงอยู่ในช่วงเวลาของการศึกษาในสัตว์ทดลอง(3) มีรายงานกรณีศึกษาของการใช้ยา Anastrozole ขนาด 1 มิลลิกรัม ร่วมกับการให้แคลเซียมเสริมเป็นเวลา 9 เดือน พบว่าสามารถทำให้ระดับเอสโตรเจนและอาการปวดลดลง ภายใน 2 เดือน และจากการติดตามผลที่ 9 เดือนของการรักษา พบว่ารอยโรคที่พบในช่องคลอดมีขนาดลดลง 10 เท่า(18)

III.    Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)

            ยาในกลุ่มนี้ เช่น Raloxifen ได้มีการนำมาศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่าสามารถทำให้ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ลดลงได้ แต่ยังไม่ได้นำมาใช้ในคน(3)

IV.    ยาอื่นๆที่ไม่ใช่ยาในกลุ่มฮอร์โมน(3)

1)    Modulation of cytokines เช่น recombinant human TNF--binding protien, recombinant interferon  2 B และ immune enhancing modulator

2)    Anti-inflammation เช่น leukotriene receptor antagonist, pentoxifylline

3)    ยาที่ยับยั้ง Matrix Metalloproteinase

สรุป : จากข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันพบว่า ยาที่มีการนำมาใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (established medication) มีประสิทธิภาพในการลดอาการเจ็บปวดที่สัมพันธ์กับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ไม่แตกต่างกัน ในการเลือกชนิดของยาที่ใช้ในการรักษา จึงจำเป็นต้องคำนึงถึงปัจจัยอื่นๆ เช่น อาการข้างเคียง ความยากง่ายในการบริหารยา และราคายา นอกจากนี้ยังพบว่า GnRH agonists เท่านั้นที่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถลดอาการเจ็บปวดในรายที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนอื่นมาก่อนแล้วไม่ได้ผล(4)

 

การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical Treatment)

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยการผ่าตัด ทำได้สองลักษณะคือ การผ่าตัด แบบอนุรักษ์ (conservative) ซึ่งจะรักษามดลูก ท่อนำไข่ และเนื้อของรังไข่ไว้ ทำให้ผู้ป่วยยังมีความสามารถที่จะตั้งครรภ์ได้ กับการผ่าตัดแบบ definite ซึ่งจะตัดมดลูกออก โดยอาจจะเก็บหรือไม่เก็บส่วนของรังไข่ไว้(1) ซึ่งการรักษาโดยการผ่าตัดมักจะเลือกใช้ในรายที่ระยะของโรครุนแรง ผู้ป่วยมีอาการปวดรุนแรง หรือมีอาการฉับพลัน และจำเป็นต้องได้รับผ่าตัด หรือในรายที่รักษาด้วยยาแล้วไม่ได้ผล

ในการศึกษาเชิงทดลองแบบสุ่ม (Randomized control trial : RCT) ในผู้ที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะ II/III พบว่าการผ่าตัดให้ผลการรักษาที่ดีกว่าการเฝ้าติดตามอย่างเดียวในช่วง 6 เดือนหลังการรักษา โดยเฉพาะสามารถลดอาการปวดลงได้ถึงร้อยละ 74 ในขณะที่ในกลุ่มผู้ที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ระยะ I ผลการรักษาจะไม่ดีเท่าในกลุ่มแรก(19) และร้อยละ 90 ของผู้ที่ตอบสนองต่อการรักษาจะยังมีอาการปวดน้อยเมื่อติดตามไป 1 ปี ส่วนในรายที่เป็นระยะรุนแรงพบว่าการผ่าตัดจะสามารถลดอาการปวดลงในร้อยละ 80 ของผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา(20)

การผ่าตัดเชิงอนุรักษ์สามารถทำได้ทั้งการผ่าตัดผ่านกล้อง (laparoscopy) และการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (laparotomy) ซึ่งการผ่าตัดผ่านกล้องมีข้อได้เปรียบคือ สามารถให้การรักษาไปในครั้งเดียวกับที่ทำการวินิจฉัยได้ และเมื่อเทียบกับการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดผ่านกล้องจะใช้เวลาพักรักษาตัวในโรงพยาบาลสั้นกว่า และสามารถกลับไปดำเนินชีวิตตามปกติได้เร็วกว่า ดังนั้นการผ่าตัดเปิดหน้าท้องจึงควรทำในรายที่โรคเป็นรุนแรง มีพังผืดมาก หรือรอยโรคอยู่ใกล้อวัยวะสำคัญ เช่น ท่อไต uterine artery กระเพาะปัสสาวะ หรือลำไส้ ส่วนหัตถการที่พยายามลดอาการปวดโดยขัดขวางการการส่งสัญญาณจากปลายประสาทไม่ให้เข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางได้ เช่น การทำ presacral neurectomy หรือการตัด uterosacral ligament ยังไม่มีหลักฐานที่เพียงพอที่จะยืนยันถึงประโยชน์ของหัตถการนี้(1)

ส่วนการผ่าตัดแบบ definite นั้น ควรจะเลือกในรายที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โรคอยู่ในระยะรุนแรง เคยได้รับการรักษาด้วยยา หรือการผ่าตัดเชิงอนุรักษ์แล้วไม่ได้ผล ส่วนการตัดสินใจเก็บรังไข่ไว้ขึ้นอยู่กับอายุของผู้ป่วย และพยาธิสภาพที่รังไข่(1)

สรุป : การรักษาด้วยการผ่าตัดก็ยังคงมีความสำคัญ โดยเฉพาะในรายที่ยังต้องการมีบุตรอีก ส่วนวิธีการผ่าตัดนั้น การผ่าตัดผ่านกล้องและการเปิดหน้าท้อง ให้ผลการรักษาที่ไม่แตกต่างกัน แต่ก็ขึ้นอยู่กับทักษะและความชำนาญของแพทย์ที่ทำการผ่าตัดด้วย สำหรับเทคนิคในการผ่าตัด เช่น การทำ ablation หรือการทำ excision นั้น ไม่มีหลักฐานยืนยันว่าวิธีใดจะดีกว่ากัน นอกจากนี้ยังมีหลักฐานยืนยันว่า การให้ GnRH agonists หลังการผ่าตัดจะช่วยยืดระยะเวลาที่ไม่มีอาการปวดของผู้ป่วยออกไปได้ และเหมาะสมในรายที่อาการปวดเป็นปัญหาหลักของผู้ป่วย(21)


ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่กับภาวะมีบุตรยาก

(Endometriosis and Infertility)

            ภาวะมีบุตรยากพบได้บ่อยในผู้ที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ นอกเหนือไปจากอาการปวดท้องน้อยและการพบก้อนที่ปีกมดลูก มีการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในสตรีที่มีบุตรยากมีอัตราสูงถึงร้อยละ 48 เมื่อเทียบกับร้อยละ 5 ในสตรีที่มาทำหมันซึ่งไม่ได้มีปัญหามีบุตรยาก(22)  นอกจากนี้ยังพบว่าอัตราการตั้งครรภ์สะสม (fecundity rate) ในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ที่ไม่ได้รับการรักษามีเพียง 0.02 – 0.10 ต่อเดือน(23) เทียบกับ 0.15 – 0.20 ต่อเดือน ในสตรีปกติ(24)

            ถึงแม้ว่าจะพบความสัมพันธ์ระหว่างภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่กับภาวะมีบุตรยาก แต่กลไกของการเกิดยังไม่ทราบแน่ชัด ซึ่งมีสมมุติฐานของการทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากอยู่หลายประการ ดังนี้ (25)

  1. การมีพังผืดที่เกิดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ทำให้กายวิภาคของอวัยวะในอุ้งเชิงกรานมีความผิดปกติ มีผลทำให้ขัดขวางกระบวนการตกไข่และการนำไข่เข้าสู่ท่อนำไข่(26)
  2. มีการเปลี่ยนแปลงของสภาพในช่องท้องในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ซึ่งพบว่ามีปริมาณของเหลวในช่องท้องมากขึ้น มีปริมาณ macrophage สูงขึ้น รวมทั้งมีปริมาณสารพรอสตาแกลนดินส์ (prostaglandins),  interleukin-1, tumor necrotic factor และ protease ในของเหลวในช่องท้องสูงขึ้น ซึ่งทำให้มีผลต่อไข่ อสุจิ และการทำงานของท่อนำไข่ (27,28)
  3. มีการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิต้านทาน พบว่ามีการเพิ่มของ IgG, IgA และ lymphocyte ในเยื่อบุโพรงมดลูกของสตรีที่มี ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ซึ่งอาจมีผลต่อการฝังตัว นอกจากนี้ยังมีรายงานการพบ autoantibody ต่อเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกได้มากขึ้น(28)
  4. ความผิดปกติของระบบฮอร์โมนและการตกไข่ เช่น luteinized unruptured follicles syndrome, luteal phase dysfunction, การเจริญของ follicle ที่ผิดปกติ และการหลั่งของ LH ก่อนเวลาที่เหมาะสมหรือมีการหลั่ง LH มากกว่าหนึ่งครั้ง อาจพบได้บ่อยในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(26)
  5. ความผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ อาจรบกวนการฝังตัวของตัวอ่อน มีการศึกษาพบว่ามีการลดลงของ v integrins ในช่วงระยะของการฝังตัว (implantation window)(29) มีการลดลงของปริมาณเอนซัยม์ที่ใช้สังเคราะห์ selectin ซึ่งเป็น oligosaccharide-based ligands บนเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกที่จะจับกับ L-selectin ซึ่งเป็น receptor บนผิวเซลล์ trophoblast ของ blastocyst(30)

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในสตรีที่มีภาวะมีบุตรยาก

 I.    การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical treatment)

            ในกลุ่มสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะที่ I/II มี 2 รายงานการศึกษา (RCT) ที่ทำการศึกษาประสิทธิภาพของการรักษาโดยการผ่าตัดต่อโอกาสในการตั้งครรภ์ คือการศึกษาของ Canadian Collaborative Group on  endometriosis ในคานาดา(31) และการศึกษาในอิตาลีโดย Grouppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi(32) ทั้งสองการศึกษาประเมินผลการรักษาโดยการทำ excision หรือ ablation รอยโรค ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะที่ I/II โดยดูจากอัตราการเกิดมีชีพ การศึกษาในคานาดาพบว่าอัตราการเกิดมีชีพในกลุ่มที่ได้รับการรักษาเทียบกับกลุ่มควบคุมเท่ากับ ร้อยละ 29 และร้อยละ 17 ตามลำดับ ส่วนการศึกษาในอิตาลีเท่ากับร้อยละ 20 และร้อยละ 22 ตามลำดับ และเมื่อรวมผลของการศึกษาทั้งสองเข้าด้วยกันพบว่ามีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยมี absolute different เท่ากับร้อยละ 8.6 ไปในทางที่การผ่าตัดจะได้ผลดีกว่าการไม่รักษา (95% CI 2.1, 15) และ number needed to treat (NNT) เท่ากับ 12 (95% CI 7, 49) หมายความว่าในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ระยะ I/II ทุกๆ 12 คนที่ได้รับการเจาะท้องส่องกล้องและได้รับการทำ ablation หรือ excision  จะมีคนที่ตั้งครรภ์เพิ่มอีกหนึ่งคนมากกว่าถ้าไม่ได้รับการรักษาใดๆ(25,33)

            ส่วนภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในระยะรุนแรง มีเพียง 1 การศึกษาเท่านั้นและเป็นการศึกษาที่ไม่มีการสุ่มตัวอย่าง (nonrandomized study) พบว่าผลการตั้งครรภ์หลังจากผ่าตัดเพิ่มจากร้อยละ 45 เป็นร้อยละ 63 ซึ่งจากการศึกษานี้และการศึกษาอื่นๆที่เป็นการศึกษาเชิงสังเกต (observational studies) มีแนวโน้มว่าการผ่าตัดแบบ conservative อาจช่วยเพิ่มโอกาสตั้งครรภ์ในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะ III/IV(34)

II.    การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

            แม้ว่าจะมีการนำยาหลายๆชนิด เช่น danazol, GnRH agonist, GnRH antagonist, progestins และ combined estrogen progestins มาใช้ในการรักษาอาการปวดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ แต่ก็ไม่พบหลักฐานว่าการใช้ยาช่วยเพิ่มโอกาสตั้งครรภ์ในสตรีกลุ่มนี้ มีการศึกษาแบบ meta-analysis ที่รวบรวมรายงานการศึกษาเชิงทดลองแบบสุ่ม (Randomized control trial : RCT) 7 รายงานการศึกษา พบว่าการใช้การรักษาด้วยยาไม่ช่วยเพิ่มการตั้งครรภ์เมื่อเทียบกับการใช้ placebo หรือไม่ให้การรักษา (OR 0.85, 95% CI 0.95, 1.22)(23)

 

III.    การรักษาด้วยยาร่วมกับการผ่าตัด (Combined medical and surgical treatmet)

            ถึงแม้ว่าจะมีการรายงานถึงประโยชน์ของการให้การรักษาด้วยยาก่อนและหลังการผ่าตัด เช่น ช่วยลดการเสียเลือดจากการผ่าตัด ลดขนาดของรอยโรคทำให้ไม่ต้องตัดเนื้อเยื่อออกมาก หรือช่วยรักษารอยโรคที่ยังหลงเหลืออยู่หลังผ่าตัดซึ่งบางครั้งอาจมองไม่เห็นด้วยตาเปล่า แต่ก็ยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่าการให้การรักษาด้วยยาร่วมกับการผ่าตัดจะช่วยเพิ่มโอกาสของการตั้งครรภ์(25)

IV.    การกระตุ้นไข่การตกไข่และการฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูก (Superovulation and Intrauterine Insemination: IUI)

            ได้มีการนำการกระตุ้นการตกไข่และการฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูกมาใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากจากหลายๆ สาเหตุ รวมทั้งภาวะมีบุตรยากที่เกิดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วย มีการศึกษาที่เป็น RCT ดังแสดงในตารางที่ 4 ซึ่งอาจพอที่จะสรุปได้ว่าการรักษาด้วย clomiphene citrate ร่วมกับการฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูก หรือ gonadotropins และ gonadotropins ร่วมกับ IUI ในสตรีมีบุตรยากที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะ I/II ทำให้มีโอกาสตั้งครรภ์มากกว่าการที่ไม่รักษา(25)

 

ตารางที่ 4: อัตราการตั้งครรภ์และคลอดทารกในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะ I/II ที่ได้รับการรักษาด้วยการกระตุ้นการตกไข่และการฉีดอสุจิเข้าโพรงมดลูก(25)

 

treatment

Deaton (1990)

Chaffkin (1991)

Fedele (1992)

Kemmann (1993)

No treatment หรือ ICI

0.033

-

0.045

0.028

IUI

-

-

-

-

clomiphene

-

-

-

0.066

clomiphene / IUI

0.095a

-

-

-

gonadotropins

-

0.066

-

0.073a

Gonadotropins / IUI

-

0.129a

0.15a

-

IVF

-

-

-

0.222a

            a P<0.05 ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาเทียบกับกลุ่มควบคุม

 

V.    การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted Reproductive Technology : ART)

            ถึงแม้จะเป็นที่ยอมรับกันว่าการรักษาโดยการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ มีความเหมาะสมในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยเฉพาะในระยะ III/IV แต่ก็ยังไม่มีการศึกษาชนิด RCT ที่ให้ผลสนับสนุนว่าผลการรักษาจะดีกว่า expectant ในแต่ระยะของโรค มีการศึกษาที่มีขนาดตัวอย่างไม่มากที่เปรียบเทียบผลการรักษาโดยการทำเด็กหลอดแก้วกับ expectant management พบว่ามีการตั้งครรภ์ในแต่ละกลุ่มเท่ากับ 5 ใน 15 และ 0 ใน 6 ตามลำดับซึ่งพบว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(35)

            ส่วนภาวะภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่นั้น มีผลในทางลบต่อผลการรักษาด้วยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ การศึกษาในระยะแรกๆพบว่าภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มีผลทำให้คุณภาพของไข่ลดลงและอัตราการปฏิสนธิต่ำ แต่ในการศึกษาระยะหลังพบว่าอัตราการปฏิสนธินั้นไม่แตกต่างจากคนปกติ แต่จะมีอัตราการฝังตัวที่ลดลง ซึ่งอาจเป็นผลจากการที่ระดับของ Interleukin-6 ใน follicular fluid ต่ำในผู้ที่มีภาวะภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(3) แต่ก็มีการศึกษาในโปรแกรมการใช้ไข่บริจาค พบว่าตัวอ่อนที่ได้จากไข่ของผู้ที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระยะ III/IV นั้น มีอัตราการฝังตัว การตั้งครรภ์และการแท้ง ไม่แตกต่างจากกลุ่มควบคุม(36) และมีการศึกษาเปรียบเทียบการทำเด็กหลอดแก้วจำนวน 5 รอบ ในผู้ป่วยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และผู้ที่มีภาวะ tubal factor พบว่าอัตราการตั้งครรภ์สะสม และอัตราการคลอดสะสมไม่แตกต่างกัน (ร้อยละ 63 เทียบกับ ร้อยละ 63 และ ร้อยละ 47 เทียบกับ ร้อยละ 51 ตามลำดับ) แต่สตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่จะมีการตอบสนองต่อการกระตุ้นไข่ต่ำกว่าและต้องใช้ปริมาณ gonadotropins สูงกว่า(37)

จากการศึกษาแบบ meta-analysis ที่รวบรวม 22 การศึกษา ซึ่งรวบรวมการทำเด็กหลอดแก้วจำนวน 2,377 รอบในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และ 4,383 รอบในสตรีที่ไม่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ พบว่าเมื่อเทียบกับสตรีที่มีปัญหาจากท่อนำไข่แล้ว สตรีที่มี ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่เป็นสาเหตุของภาวะมีบุตรยากเพียงอย่างเดียวจะมีอัตรากาตั้งครรภ์ อัตราการปฏิสนธิและอัตราการฝังตัวต่ำกว่า และจำนวนไข่ที่ได้น้อยกว่า เมื่อเทียบในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ระยะ I-II กับระยะ III-IV พบว่าในกลุ่มหลังจะมีผลการรักษาที่ต่ำกว่าดังแสดงในตารางที่ 5 (38)

 

สรุป : ในการดูแลสตรีที่มีปัญหามีบุตรยากที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ นอกจากความรุนแรงของโรคแล้ว ยังต้องพิจารณาจากหลายปัจจัย เช่น อายุของคู่สมรสฝ่ายหญิง ระยะเวลาที่มีบุตรยาก ประวัติครอบครัว อาการปวดประจำเดือนหรือปวดท้องน้อยเรื้อรัง เพื่อนำมาประกอบในการวางแผนการรักษาด้วย โดยเฉพาะการตัดสินใจในการทำผ่านกล้องทางหน้าท้อง (laparoscopy) ซึ่งเป็นหัตถการที่ invasive ว่าควรจะทำช่วงใดของการรักษา และเมื่อทำการเจาะท้องส่องกล้องแล้วถ้าพบว่ามีรอยโรคของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ควรจะทำการผ่าตัดออกหรือจี้ทำลายรอยโรคที่เห็นด้วย(25)

            ในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ระยะ I/II อายุจะมีส่วนช่วยในการวางแผนการรักษา ในกรณีที่อายุยังไม่มากอาจใช้การเฝ้าติดตาม หรือกระตุ้นการตกไข่ร่วมกับการทำ IUI แต่ในรายที่อายุมากกว่า 35 ปี ควรจะแนะนำการกระตุ้นการตกไข่ร่วมกับการทำ IUI เป็นอย่างน้อย หรือแนะนำการทำเด็กหลอดแก้วไปเลย ส่วนในรายที่อยู่ในระยะ III/IV ควรได้รับการผ่าตัดแบบอนุรักษ์โดยอาจผ่าตัดผ่านกล้องหรือผ่าตัดเปิดหน้าท้อง แต่ในรายที่อายุมากหรือเคยได้รับการผ่าตัดแบบ อนุรักษ์มาก่อนแล้วไม่สำเร็จ ควรแนะนำการรักษาโดยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์(25)

 

ตารางที่ 5: ผลการรักษาโดยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ในสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(38)

 

ผลการรักษา

 

 

Crude OR

(95% CI)

Adjusted OR

(95% CI)

Endometriosis VS tubal factor

endometriosis

Tubal factor

 

 

Pregnancy rate

25.38

27.71

0.88

(0.79-1.00)

0.56

(0.44-0.70)

Fertilization rate

59.50

66.09

0.95

(0.94-0.95)

0.81

(0.79-0.83)

Implantation rate

12.72

18.08

0.86

(0.85-0.88)

0.86

(0.85-0.88)

Mean number of oocytes

7.79

7.30

1.06

(1.04-1.08)

0.82

(0.75-0.90)

Endometriosis

stage III-IV

stageI-II

 

 

Pregnancy rate

13.84

21.12

0.60

(0.42-0.87)

0.64

(0.35-1.17)

Fertilization rate

74.47

58.38

1.11

(1.09-1.13)

Not interpretable

Implantation rate

10.23

11.31

0.93

(0.87-0.98)

0.21

(0.15-0.32)

Mean number of oocytes

6.70

8.19

0.83

(0.78-0.87)

0.31

(0.24-0.39)


เอกสารอ้างอิง

1.  Chenken RS. Endometriosis. In: Scott JR, Gibbs RS, Karlan BY, Haney AF, editors. Danforth's obstetrics and gynecology. 9th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2003: 713-20.

2.  Treatments for endometriosis. Available from: URL:http://www.endometriosis.org /treatment.html.

3.  D'Hooghe TM, Hill JA. Endometriosis. In: Berek JS, editor. Novak's gynecology. 13th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2002: 931-72.

4.  Olive DL. Medical treatment of endometriosis. In: Olive DL, editor. Endometriosis in clinical practice. Oxfordshire : Taylor & Francis, 2005; 173-91.

5. Dawood MY. Endometriosis. In: Gold JJ, Josimovich JB, eds. Gynecologic endocrinology. New York: Plenum, 1987:387–404.

6.  Dmowski WP. Endometriosis. In: Glass RH, ed. Office gynecology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1987:317–336.

7.  Vercellini P, Aimi G, Panazza S, De Giorgi O, Pesole A, Crosignani PG. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 1999;72:505–508.

8.  Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raffaelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001;75:485–488.

9.  Brosens IA, Verleyen A, Cornillie FJ. The morphologic effect of short-term medical therapy of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1215–1221.

10.  Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone versus a GnRHa for the treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a multicenter, randomized, double-blind study. Fertil Steril 1996;66:911–919.

11.  Igarashi M, Iizuka M, Abe Y, et al. Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Hum Reprod 1998;13:1952–1956.

12.  Borroni R, Di Blasio AM, Gaffuri B, et al. Expression of GnRH receptor gene in human ectopic endometrial cells and inhibition of their proliferation by leuprolide acetate. Mol Cell Endocrinol 2000;159:37–43.

13.  Sharpe-Timms KL, Zimmer RL, Jolliff WJ, et al. GnRHa therapy alters activity of plasminogen activators, matrix metalloproteinases, and their inhibitors in rat models for adhesion formation and endometriosis: potential GnRHa regulated mechanisms reducing adhesion formation. Fertil Steril 1998;68:916–923.

14.  Pierce SJ, Gazvani MR, Farquharson RG. Long-term use of gonadotropin-releasing hormone analogs and hormone replacement therapy in the management of endometriosis: a randomized trial with a 6-year follow-up. Fertil Steril 2000;74:964–968.

15.  Tahara M, Matsuoka T, Yokoi T, et al. Treatment of endometriosis with a decreasing dosage of gonadotropin-releasing hormone agonist (nafarelin): a pilot study with low-dose agonist therapy (“draw-back” therapy). Fertil Steril 2000;73:799–804.

16.  Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepristone (RU486). Am J Obstet Gynecol 1998;178:1151–1156.

17.  Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996;65:23–28.

18.  Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998;69:709–713.

19.  Sutton CJG, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild, and moderate endometriosis. Fertil Steril 1994; 62: 696–700.

20.  Sutton CJG, Hill D. Laser laparoscopy in the treatment of endometriosis: a 5 year study. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 181–5.

21.  Buek JD, Winkel CA. Surgical treatment of women with endometriosis. In: Olive DL, editor. Endometriosis in clinical practice. Oxfordshire : Taylor & Francis, 2005; 193-204.

22.  Strathy JH, Molgarrd CA, Coulam CB, Melton LJ 3rd . Endometriosis and infertility : a laparoscopic study  of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril. 1982; 38: 667-72.

23.  Hughes EG, Fedorkow DM, Collins JA. A quantitative overview of controlled trials in -associated infertility. Fertil Steril. 1993; 59: 963-70.

24.  Schwatz D, Mayaux MJ. Female fecundity as a function of age: results of artificial insemination in 2193 nulliparous women with azoospermic husbands. Federation CECOS. N Engl J Med 1982; 306: 404-6.

25.  Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril. 2004 Sep;82 Suppl 1:S40-5.

26.  Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis : luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41: 122-30.

27.  Suginami H, Yano K. An ovum capture inhibitor (OCI) in endometriosis peritoneal fluid: an OCI-related membrane responsible for fimbrial failure of ovum capture. Fertil Steril 1988; 50: 648-53.

28.  Lebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Immunobiology of endometriosis. Fertil Steril 2001; 75: 1-10.

29.  Lessey BA, Yeh I, Castelbaum AJ, Fritz MA, Ilesanmi AO, Korzeniowski P, Sun J, Chwalisz K. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 643-9.

30.  Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Krtolica AR, Ilic D, Singer MS, Yang ZQ, Kiessling LL, Rosen SD, Fisher SJ. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal fetal interface. Science 2003; 299: 405-8.

31.  Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on endometriosis. N Engl J Med 1997; 337: 217-22.

32.  Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Grouppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Hum Reprod 1999; 14: 1332-4.

33.  Al-Inany HG, Crosignany PG, Vercellini P. Evidence may change with more trials: concepts to be kept in mind [letter]. Hum Reprod 2000; 15: 2447-8.

34.  Schenken RS. Modern concepts of endometriosis. Classification and its consequences for therapy. J Reprod Med 1998; 43: 269-75.

35.  Soliman S, Daya S, Collins J, Jarrell J. A randomized trial of in vitro fertilization versus conventional treatment for infertility. Fertil Steril 1993; 59: 1239-44.

36.  Diaz I, Navarro J, Blasco L, et al. Impact of stage III-IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study. Fertil Steril 2000;74:31–34.

37.  Al Azemi M, Lopez BA, Steele J, et al. Ovarian response to repeated controlled stimulation in IVF cycles in patients with ovarian endometriosis. Hum Reprod 2000;15:72–75.

38.  Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 1148-55.

 

Login Form