Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

01August2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents / Fellows Intrauterine insemination

Intrauterine insemination

การปั่นล้างอสุจิและฉีดเข้าไปในโพรงมดลูก

(Intrauterine insemination; IUI)

น.พ.โอภาส เศรษฐบุตร

          การรักษาภาวะมีบุตรยากด้วยการทำผสมเทียม (artificial insemination; AI) ได้มีมานานกว่า 200 ปี โดยเริ่มจากการนำอสุจิของสามีที่มีปัญหา hypospadias ซึ่งไม่สามารถหลั่งอสุจิในช่องคลอดได้ มาฉีดเข้าไปในช่องคลอดของภรรยา และเกิดการตั้งครรภ์(1,2) หลังจากนั้นได้มีการนำมาใช้ในอีกหลายข้อบ่งชี้ เช่น ปัญหาของมูกที่ปากมดลูกผิดปกติ การผสมเทียมโดยใช้อสุจิบริจาค เป็นต้น การผสมเทียมหรือ AI นี้ครอบคลุมถึงเทคนิคหลายอย่าง ได้แก่ การฉีดอสุจิเข้าไปในช่องคลอด ปากมดลูก โพรงมดลูก ท่อนำไข่ หรือแม้แต่การฉีดเข้าไปในถุงไข่ (follicle) โดยตรง และยังรวมถึงการใช้อสุจิของสามี (AIH) และอสุจิบริจาค (AIH) อีกด้วย(2)

           การฉีดอสุจิเข้าสู่โพรงมดลูกหรือ IUI (intrauterine insemination) นั้นมีข้อได้เปรียบกว่าการผสมเทียมวิธีอื่นๆ เช่น การฉีดอสุจิเข้าที่ปากมดลูก (ICI; intracervical insemination) เพราะในขั้นตอนของการเตรียมอสุจิ จะมีการปั่นเลือกเฉพาะตัวอสุจิที่มีการเคลื่อนไหวดีมาอยู่ในน้ำยาเพาะเลี้ยง (culture medium) ที่มีปริมาตรเพียงเล็กน้อย (ประมาณ 0.4 – 0.5 มิลลิลิตร) ทำให้แก้ปัญหาการที่มีตัวอสุจิน้อยหรือมีตัวที่เคลื่อนไหวน้อยในความผิดปกติของฝ่ายชายที่ไม่รุนแรงได้ และการที่แยกตัวอสุจิออกจาก seminal plasma ทำให้สามารถฉีดอสุจิที่ผ่านการเตรียมแล้วเข้าสู่โพรงมดลูกได้โดยไม่มีผลจากสารที่มีใน seminal plasma เช่น โปรทีน prostaglandins หรือแม้กระทั่ง bacteria ที่ปนเปื้อนอยู่ในน้ำอสุจิ(1) จาก meta-analysis ที่รวบรวมจาก 12 การศึกษา พบว่าการทำ IUI นั้นมีโอกาสตั้งครรภ์สูงกว่า ICI อย่างมีนัยสำคัญ (ร้อยละ 18 เทียบกับร้อยละ 5 ตามลำดับ)(3) การทำ IUI ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายในช่วงกึ่งกลางของทศวรรษที่ 1970s และมีการพัฒนาต่อมาเรื่อยๆ ทั้งในด้านของการใช้ยาการกระตุ้นการเจริญของถุงไข่ การกำหนดช่วงเวลาที่เหมาะสมในการทำ IUI การเตรียมอสุจิด้วยวิธีต่างๆ(2) ตลอดจนข้อบ่งชี้ของการทำ IUI ซึ่งจากเดิมมีเพียงแค่ในรายที่มีปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ เช่น hypospadias, retrograde ejaculation, หรือ impotence และปัญหาของปากมดลูก เช่น ผลการตรวจ post coital test ผิดปกติ แต่ในปัจจุบัน การทำ IUI เป็นการรักษาเบื้องต้นของภาวะมีบุตรยากหลายสาเหตุ เช่น ความผิดปกติของทางฝ่ายชายที่ไม่รุนแรง  ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกระยะที่ 1-2 ภาวะมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุ (unexplained infertility) เพื่อลดโอกาสได้รับเชื้อ HIV ในรายที่สามีมีการติดเชื้อ (serodiscordant couple) หรือแม้กระทั่งในรายที่กระตุ้นไข่เพื่อที่จะทำการรักษาด้วยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์แล้วการตอบสนองไม่ดี (poor responder) ก็สามารถเปลี่ยนเป็น IUI ได้ถ้าท่อนำไข่ยังดี(2) ข้อบ่งชี้ในการทำ IUI โดยใช้อสุจิของสามีนั้นแสดงในตารางที่ 1 ส่วนตารางที่ 2 แสดงข้อบ่งชี้ในการทำ IUI โดยใช้อสุจิบริจาค ซึ่งก่อนที่จะทำการรักษานั้น ควรให้ข้อมูลแก่คู่สมรสมีบุตรยากเกี่ยวกับโอกาสของความสำเร็จ ค่าใช้จ่าย และภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ และรวมทั้งในกรณีที่ต้องใช้อสุจิบริจาค ต้องอธิบายให้คู่สมรสทราบและเข้าใจวิธีคัดกรองผู้บริจาคอสุจิ และสิทธิของบุตรตามกฎหมายด้วย

 

ตารางที่ 1: ข้อบ่งชี้ในการทำ IUI โดยใช้อสุจิของสามี(2)

 

       Ejaculatory failure

                   - Anatomical (e.g. hypospadias)

                   - Neurological (e.g. spinal cord injury)

                   - Retrograde ejaculation

                   - Psychological (e.g. impotence)

       Cervical Factor

                   - Cervical mucus hostility

                   - Poor cervical mucus

       Mild male subfertility

                   - Oligozoospermia

                   - Asthenozoospermia

                   - Teratozoospermia

       Immunological

                   - Male antisperm antibodies

                   - Female antisperm antibodies

       Unexplained infertility

       Endometriosis (minimal and mild)

       Ovulatory dysfunction

       HIV serodiscordant couple

                   (husband positive, wife negative)

       Combined infertility factors


 

ตารางที่ 2 : ข้อบ่งชี้ในการทำ IUI โดยใช้อสุจิบริจาค(2)

 

  • Gross male subfertility

                   - Azoospermia

                            - obstructive, e.g. congenital bilateral absent of the vas deferentia

                            - non-obstructive, e.g. Klinefelter syndrome

                   - Severe oligozoospermia

                   - Severe asthenozoospermia

                   - Severe teratozoospermia

                   - Oligoasthenoteratozoospermia

                   - Failed fertilization with ICSI

  • Infectious disease in the male partner such as HIV
  • Familial/genetic diseases e.g. hemophilia, Huntington’s disease
  • Severe rhesus incompatibility
  • Lesbian couples or single women

 

 การกระตุ้นไข่ (ovarian stimulation) สำหรับการทำ IUI

            การรักษาด้วยวิธีนี้สามารถทำได้ทั้งในรอบเดือนธรรมชาติที่ไม่มีการกระตุ้นไข่ หรือรอบเดือนที่ทำการกระตุ้นไข่เพื่อให้มีไข่ตกหลายใบขึ้น เพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ วิธีการกระตุ้นไข่ที่ใช้ ได้แก่ การใช้ clomiphene citrate อย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ gonadotropin และ hCG หรือใช้ gonadotropin เพียงอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ GnRH agonist หรือ antagonist(2) จากการศึกษาในรอบที่ทำ IUI โดยใช้อสุจิบริจาคพบว่าการใช้ clomiphene citrate แต่เพียงอย่างเดียวนั้นมีโอกาสตั้งครรภ์ไม่แตกต่างจากการทำในรอบธรรมชาติที่ไม่ได้รับการกระตุ้นไข่ (fecudibility ร้อยละ 6 – 13 ต่อรอบ) ในขณะที่รอบที่ใช้ gonadotropin ในการกระตุ้นไข่ให้โอกาสสำเร็จเพิ่มเป็นสองเท่า (fecudibility ร้อยละ 14 – 24)(1) ที่โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ ใช้การกระตุ้นไข่ด้วยการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับ gonadotropin โดยให้รับประทาน clomophene citrate ขนาด 50 มิลลิกรัม ครั้งละ 2 เม็ด วันละ 1 ครั้งก่อนนอน ในวันที่ 3 ถึง 7 ของรอบเดือน และให้ฉีด recombinant FSH วันละ 75 – 100 ยูนิท หรือ hMG ขนาดวันละ 75 ยูนิท ในวันที่ 8 – 10 ของรอบเดือน จากนั้นจะตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงในวันที่ 11 ของรอบเดือน ซึ่งถ้าพบว่ามีถุงไข่ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางเฉลี่ยตั้งแต่ 18 มิลลิเมตรขึ้นไปก็จะให้ฉีด hCG ขนาด 5,000 – 10,000 ยูนิทเพื่อให้เกิดการสุกของไข่ (final maturation) และมีการตกไข่ตามมาในช่วงเวลา 34 – 46 ชั่วโมง (เฉลี่ย 38 ชั่วโมง) หลังจากฉีด hCG(2) โดยจะทำการฉีด IUI ในช่วงเวลา 38 – 40 ชั่วโมงหลังให้ hCG ส่วนในกรณีที่ขนาดของถุงไข่ยังไม่โตได้ขนาดที่ต้องการก็จะต้องให้ฉีด gonadotropin ต่อจนกว่าจะได้ขนาดตามที่ต้องการ แต่ถ้ามีถุงไข่ขนาดใหญ่จำนวนมากกว่า 4 ใบขึ้นไป หรือมีถุงไข่ขนาดตั้งแต่ 12 มิลลิเมตรขึ้นไปเกิน 8 ใบ จะยกเลิกการทำ IUI ในรอบนั้น เพราะมีโอกาสเกิดการตั้งครรภ์แฝดที่มีทารกมากกว่า 2 คนสูง โดยอาจจะแนะนำให้ผู้ป่วยเปลี่ยนไปเก็บไข่เพื่อทำเด็กหลอดแก้ว หรืองดการให้ hCG แล้วหลีกเลี่ยงการมีเพศสัมพันธ์(2)

แม้ว่าจะมีบางสถาบันจะทำการฉีด IUI จำนวนสองครั้งในแต่ละรอบการรักษา คือที่ 12 และ 34 ชั่วโมงหลังจากที่ฉีด hCG เพราะเชื่อว่าจะให้ผลสำเร็จมากกว่าการฉีดเพียงครั้งเดียว แต่จนถึงปัจจุบันก็ยังไม่มีข้อมูลที่สนับสนุนว่าการฉีด IUI สองครั้งให้โอกาสสำเร็จสูงกว่าฉีดครั้งเดียว(1,4)

 

การเตรียมอสุจิสำหรับทำ IUI

เนื่องจากในน้ำอสุจินั้นนอกจากจะมีปริมาตรที่มากเกินกว่าจะทำการฉีดเข้าไปในโพรงมดลูกแล้ว ในน้ำอสุจิยังมีส่วนประกอบอื่นๆซึ่งนอกจากจะไม่มีประโยชน์ต่อการตั้งครรภ์แล้วบางอย่างก็ทำให้มีผลเสียได้ เช่น มีสารพรอสตาแกลนดินส์ ซึ่งสามารถกระตุ้นให้มดลูกเกิดการหดรัดตัวอย่างรุนแรงได้ มีเม็ดเลือดขาวที่อาจมีเชื้อไวรัส HIV อยู่ มีตัวอสุจิที่ตายแล้วซึ่งเป็นต้นกำเนิดของ reactive oxygen species ที่ทำให้เกิดผลเสียต่อตัวอสุจิที่ยังมีชีวิตอยู่ นอกจากนี้ยังมีสารบางอย่างที่สามารถยับยั้งกระบวนการ capacitation ของตัวอสุจิได้ ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่จะต้องแยกตัวอสุจิที่ปกติออกมาเพื่อนำไปฉีดเข้าสู่โพรงมดลูก วิธีการเตรียมอสุจินี้ที่เป็นที่นิยมมี 3 วิธี ได้แก่

1. การปั่นล้าง (Sperm washing) (1)

เป็นวิธีที่ง่ายทำได้โดย เติมน้ำยาเพาะเลี้ยง (culture medium) ลงในน้ำอสุจิที่ละลาย (liquefy) แล้ว ในอัตราส่วน 1:1 – 3:1     ผสมให้เข้ากันแล้วนำไปปั่นด้วยความเร็วต่ำ (200-300 g) เป็นเวลา 10 นาที แล้วจึงดูดเอาของเหลวส่วนบนออกทิ้ง แล้วจึงเติม   culture medium แล้วปั่นล้างซ้ำอีก 1-2 ครั้ง จากนั้นจึงเติม culture medium ในส่วนของตะกอน (pellet) ให้มีปริมาตรประมาณ 0.5 มิลลิลิตร ผสมให้เข้ากันแล้วจึงนำไปฉีดเข้าโพรงมดลูกได้

2. การ Swim-up(1)

วิธีการจะเริ่มจากการปั่นล้างเหมือนในวิธีแรกจนได้ตะกอนแล้ว จากนั้นค่อยๆเติม culture medium ปริมาตร 0.5 – 1 มิลลิลิตร ลงไปเหนือตะกอนช้าๆเพื่อไม่ให้ตะกอนฟุ้งขึ้นมา นำไป incubate ที่ 37 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 30 – 60 นาทีเพื่อตัวอสุจิที่เคลื่อนไหวดีว่ายออกมาจากตะกอนขึ้นสู่ชั้นของ culture medium ด้านบน จากนั้นจึงค่อยๆดูดเอาของเหลวด้านบนมาประมาณ 0.5 มิลลิลิตรเพื่อนำไปทำ IUI วิธีนี้จะได้เฉพาะตัวอสุจิที่เคลื่อนไหวดี โดยที่ไม่มีเซลล์ตายหรือเศษเซลล์เข้ามาปน แต่ก็จะได้ปริมาณตัวอสุจิที่น้อยกว่าวิธีแรก จึงไม่ค่อยเหมาะสมสำหรับในรายที่มีตัวอสุจิตั้งต้นน้อยเกินไป

3. วิธี Density gradient centrifugation(1)

วิธีนี้จะนำน้ำอสุจิไปวางบนชั้นของสารแขวนลอยที่มีความหนาแน่นแตกต่างกัน สารที่นิยมนำมาใช้ในการแยกตัวอสุจิ เช่น Percoll ซึ่งเป็นสารแขวนลอยที่มีเม็ด silica เล็กๆที่เคลือบด้วย PVP (polyvinylpyrrolidone) อยู่ หรือ Sil-select และ Puresperm ซึ่งมีส่วนประกอบเป็นเม็ด silica เหมือนกันแต่เคลือบด้วย silane แทน PVP ส่วน Ixaprep จะเป็นส่วนผสมของ polysucrose และ iodixanol จากนั้นนำไปปั่นด้วยความเร็วต่ำนาน 15 – 30 นาที เพื่อให้ตัวอสุจิที่เคลื่อนไหวดีว่ายผ่านลงมาที่ด้านล่างของหลอดได้ ส่วนเซลล์ที่ตายหรือเซลล์อื่นๆก็จะติดอยู่ระหว่างชั้นของสารที่นำมาใช้ทำการแยก จากนั้นจึงนำตะกอนที่ได้ไปทำการปั่นล้างอีก 1 – 2 ครั้ง แล้วจึงนำไปใช้ได้

จากการศึกษาเปรียบเทียบวิธีการเตรียมอสุจิที่ต่างกัน พบว่ายังไม่มีหลักฐานที่แสดงว่าวิธีการเตรียมอสุจิวิธีใดที่ให้ผลที่ดีกว่าวิธีอื่นอย่างชัดเจน(5) แต่การเตรียมอสุจิด้วยวิธีการปั่นล้างยังพบการปนเปื้อนของตัวอสุจิที่ตายและเป็นต้นกำเนิดของ reactive oxygen species ซึ่งทำให้เกิดอันตรายต่อตัวอสุจิที่ปกติได้(1) ดังนั้นที่โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ได้ใช้วิธี density gradient centrifugation ในการเตรียมอสุจิสำหรับการทำ IUI

ส่วนการฉีดอสุจิเข้าไปในโพรงมดลูกต้องอาศัยหลักปราศจากเชื้อและทำให้เกิดการกระทบกระเทือนน้อยที่สุดเพื่อลดการอักเสบติดเชื้อและลดการกระตุ้นให้เกิดการหดรัดตัวของมดลูก ขั้นตอนเริ่มด้วยการทำความสะอาดปากมดลูกด้วยการเช็ดด้วยสำลีชุบน้ำเกลือ โดยหลีกเลี่ยงการใช้น้ำยาฆ่าเชื้อซึ่งเป็นอันตรายต่อตัวอสุจิเช่นกัน แล้วดูดอสุจิที่เตรียมไว้ในปริมาตรประมาณ 0.5 มิลลิลิตร ด้วย tuberculin syringe ที่ต่อกับสายสำหรับทำ IUI ซึ่งมีหลากหลายชนิดให้เลือกใช้  สอดสาย catheter ให้ผ่าน internal os เข้าสู่โพรงมดลูกแล้วจึงเริ่มฉีดอสุจิเข้าไปช้าๆ ในเวลามากกว่า 10 – 30 วินาที โดยหลังฉีดจะให้ผู้ป่วยนอนพักประมาณ 15 นาที(1) ส่วนการปฏิบัติตัวหลังทำ IUI นั้น สามารถปฏิบัติตัวตามปกติทุกอย่าง รวมถึงการมีเพศสัมพันธ์ด้วย

 

อัตราการตั้งครรภ์จากการรักษาโดยวิธี IUI

          อัตราการตั้งครรภ์ของการฉีดอสุจิเข้าสู่โพรงมดลูกนั้นมีความแตกต่างกันไปในแต่ละสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก และยังมีความแตกต่างตามวิธีการกระตุ้นไข่ จึงทำให้ตัวเลขอัตราความสำเร็จของแต่ละสถาบันแตกต่างกันไป จากสถิติของ Bourn Hall Clinic ในประเทศอังกฤษ ในช่วงปี ค.ศ. 1989 ถึง 1993 ซึ่งมีการทำ IUI ทั้งหมด  452 รอบ ในผู้ป่วย 237 คน พบว่ามีอัตราการตั้งครรภ์ต่อรอบการรักษา (clinical pregnancy rate) ร้อยละ  12.3 สำหรับในรายที่ตรวจไม่พบสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก, ร้อยละ 16.4 ในรายที่ปัญหาของปากมดลูก, ร้อยละ 10 ในรายที่เกิดจากการที่มีภูมิต้านทานต่อตัวอสุจิ, ร้อยละ 21 ในรายที่มีปํญหาทางฝ่ายชายที่ไม่รุนแรง, ร้อยละ 13.3 ในรายที่มีปัญหาของการหลั่งอสุจิ และร้อยละ 15.8 ของรายที่มีปัญหามากกว่า 1 อย่าง ในตารางที่ 3 แสดงถึงโอกาสตั้งครรภ์ตามสาเหตุของภาวะมีบุตรยากที่มีผู้รวบรวมไว้ ส่วนปัจจัยที่มีผลกระทบต่อโอกาสสำเร็จจากการทำ IUI นั้นมีดังนี้(2)

  1. สาเหตุของภาวะมีบุตรยาก
  2. อายุของคู่สมรสทั้งฝ่ายหญิงและฝ่ายชาย เนื่องจากอายุที่เพิ่มขึ้นของคู่สมรสฝ่ายหญิงจะสัมพันธ์กับคุณภาพของไข่และคุณภาพของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ต่ำลง
  3. ระยะเวลาของการมีบุตรยาก ซึ่งโอกาสการตั้งครรภ์จะลดลงเมื่อระยะเวลาการมีบุตรยากเพิ่มขึ้น
  4. ระยะเวลาของการรักษาด้วยวิธีนี้ โดยอัตราการตั้งครรภ์จค่อนข้างดีใน 3 รอบแรกของการรักษา จึงมีการแนะนำให้ทำไม่เกิน 4-6 รอบเดือน หากไม่มีการตั้งครรภ์ ควรแนะนำวิธีเด็กหลอดแก้ว เนื่องจากจะได้ข้อมูลเรื่องการปฎิสนธิได้ดีกว่า
  5. ความสมบูรณ์ของอสุจิ เป็นปัจจัยสำคัญที่สุดของการรักษา


ตารางที่ 3 : ตารางแสดงอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IUI แยกตามสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก (อัตราการตั้งครรภ์แสดงเป็นร้อยละ)(2)

 

ข้อบ่งชี้ในการทำ IUI

การศึกษาของ

Martinez(6)

การศึกษาของ

Crosignani(7,8) 

Idiopathic Infertility

18 (0-40)

27 (0-67)

Cervical factor

14 (5-29)

-

Immunological infertility

10 (3-18)

-

Endometriosis

11 (0-18)

-

Male subfertility

10 (0-20)

12.8 (0-40)

Ejaculatory failure

11 (0-18)

-

 

ภาวะแทรกซ้อนของการรักษา 

ภาวะแทรกซ้อนที่พบจากการทำ IUI นั้นอาจเกิดได้จากหลายขั้นตอน เช่น จากการกระตุ้นไข่ เช่น มีโอกาสเกิดภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome หรือ OHSS ได้ การตั้งครรภ์โดยเฉพาะที่มีทารกมากกว่า 2 คน ถือว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่เป็นผลจากการที่มีการเจริญของไข่จำนวนหลายใบ ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงในขณะที่ตั้งครรภ์และมีผลกระทบต่อทั้งมารดาและทารก ความเสี่ยงที่เกิดในช่วงของการเตรียมอสุจิ เช่น การสลับของอสุจิของคู่สมรสต่างคู่กัน ซึ่งสามารถป้องกันได้ถ้ามีระบบควบคุมคุณภาพที่ดี หรือโอกาสที่จะถ่ายทอดโรคติดเชื้อโดยเฉพาะโรคเอดส์จากสามีไปยังภรรยาได้ แต่การเตรียมอสุจิโดยเฉพาะวิธี density gradient centrifugation นั้นสามารถแยกตัวอสุจิออกจากน้ำอสุจิและเม็ดเลือดขาวได้ทำให้ลดความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะนี้ลง และจากการรวบรวมข้อมูลการทำ IUI ในคู่สมรสที่ฝ่ายชายได้รับเชื้อ HIV แต่ฝ่ายหญิงปกติมากกว่า 3,000 รอบการรักษายังไม่พบว่าคู่สมรสฝ่ายหญิงเกิดการติดเชื้อจากการทำ IUI เลย(9) แต่อย่างไรก็ตามวิธีการทำ IUI ก็ยังไม่ได้เป็นวิธีที่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในคู่สมรสในลักษณะนี้ ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่เป็นผลจากการะบวนการฉีดอสุจินั้น อาจเกิดการอักเสบติดเชื้อในโพรงมดลูกจากเชื้อแบคทีเรียมีอยู่ในช่องคลอดและปากมดลูกแล้วถูกนำเข้าสู่โพรงมดลูกจากการฉีดอสุจิได้ ภาวะอื่นอาจเกิดการหดรัดตัวของมดลูกซึ่งอาจเป็นผลจากการกระทบกระเทือนจากการใส่สาย หรือจากการปนเปื้อนของสารพลอสตาแกลนดินส์ในน้ำอสุจิซึ่งเกิดจากเทคนิคในการเตรียมอสุจิที่ไม่เหมาะสมได้

 

เอกสารอ้างอิง

  1. Speroff L, Fritz MA. Male infertility. In: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Willoams & Wilkins, 2005: 1135-73.
  2. Marcus SF. Intrauterine insemination. In: Brinsden PR, editor. Textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction. 3rd ed. London : Taylor & Francis, 2005: 259 – 269.
  3. Goldberg JM, Mascha E, Falcone T, Attaran M. Comparison of intrauterine and intracervical insemination with frozen donor sperm: a meta-analysis. Fertil Steril 1999 Nov; 72(5): 792-5.
  4. Cantineau AE, Heineman MJ, Cohlen BJ. Single versus double intrauterine insemination in stimulated cycles for subfertile couples: a systematic review based on a Cochrane review. Hum Reprod. 2003 May; 18(5): 941-6.
  5. Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C. Semen preparation techniques for intrauterine insemination (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD004507.
  6. Martinez AR, Bernardus RE, Vermeiden JP, Schoemaker J. Basic questions on intrauterine insemination: an update. Obstet Gynecol Surv. 1993 Dec;48(12):811-28.
  7. Crosignani PG, Walters DE, Soliani A.  The ESHRE multicentre trial on the treatment of unexplained infertility: a preliminary report. European Society of Human Reproduction and Embryology. Hum Reprod. 1991 Aug; 6(7): 953-8.
  8. Crosignani PG, Walters DE. Clinical pregnancy and male subfertility; the ESHRE multicentre trial on the treatment of male subfertility. European Society of Human Reproduction and Embryology. Hum Reprod. 1994 Jun;9(6):1112-8.
  9. Gilling-Smith C, Almeida P. HIV, hepatitis B and hepatitis C and infertility: reducing risk. Hum Fertil (Camb). 2003 Aug;6(3):106-12.

 

 

 

 

Login Form