Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

30July2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents' Topic Review ภาวะพัฒนาการทางเพศช้า (Delayed puberty)

ภาวะพัฒนาการทางเพศช้า (Delayed puberty)

ภาวะพัฒนาการทางเพศช้า (Delayed puberty)

พญ. รักษ์ชณกข์ บุญเปี่ยม
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. นพ. โอภาส เศรษฐบุตร

หมายถึงภาวะพัฒนาการทางเพศที่ไม่สมบูรณ์ หรือไม่มีพัฒนาการทางเพศในช่วงอายุเทียบกับ 95%ของเด็กเพศและวัยเดียวกัน อาจสังเกตได้จากภาวะไม่มีพัฒนาการของเต้านมในเด็กหญิงอายุ12ปี และไม่มีการเจริญเติบโตของอัณฑะในเด็กชายอายุ14ปี โดยระยะเวลาอาจแตกต่างกันไปตาม เชื้อชาติ สีผิว อีกทั้งสังคมและปัจจัยแวดล้อมล้วนมีผลกับภาวะพัฒนาการทางเพศและการพิจารณารักษาด้วย

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดคือความผิดปกติของการหลั่งGnRH จาก Hypothalamus สาเหตุอาจเกิดจาก physiologic variation คือภาวะ constitutional delay of growth or puberty หรือเกิดจาก functional defect เช่น chronic illness , malnutrition ซึ่งส่งผลให้มีการหลั่งGonadotropin [FSH,LH] ไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นให้มีการสร้าง steroidเพื่อไปกระตุ้นgonads ทำให้พัฒนาการทางเพศไม่สมบูรณ์นั่นเอง(1)

แบ่งออกเป็น3ประเภทตามการทำงานของ HPO axis

1. Hypergonadotropic hypogonadism [43%]

เป็นภาวะที่ต่อมใต้สมองทำงานปกติ แต่รังไข่ไม่ทำงาน [Primary ovarian failure] แบ่งตามKaryotypeเป็น

  • Abnormal karyotype [26%]
    ความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดคือ 45,X หรือ Turner syndrome แต่อาจพบความผิดปกติของ chromosome X แบบอื่นอีก เช่น deletion, isochromosome, ring chromosome
  • Normal karyotype [17%]
    • 46,XX [15%] สาเหตุอาจเกิดจากการได้รับเคมีบำบัด การฉายรังสี หรือไม่ทราบสาเหตุ
    • 46,XY [2%] ในกรณีที่มี chromosome Y จะมีความเสี่ยงต่อmalignancy ของเนื้อเยื่ออัณฑะ [20-30%] (2) เช่น gonadoblastoma 12% (3)จึงแนะนำให้gonadectomyทุกราย

2. Hypogonadotropic hypogonadism

เป็นภาวะที่มีความผิดปกติของHPO axis ตั้งแต่ต่อมใต้สมอง แบ่งออกเป็น 2ประเภท

  • Reversible [18%]
    • Physiologic delay [10%]
    • Weight loss/anorexia [3%]
    • Prolactinoma [1.5%]
  • Irreversible [13%]
    • GnRH deficiency [7%]
    • Hypopituitarism [2%]
    • Craniopharyngioma [1%]

3. Eugonadism [26%]

เกิดจากความผิดปกติอื่นนอกเหนือจาก HPO axis เช่น anatomical abnormality

  • Mullerian agenesis [14%]
  • Inappropriate positive feedback [7%]
  • Vaginal septum [3%]
  • Androgen insensitivity syndrome [1%]
  • Imperforate hymen [0.5%]

การประเมินภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวช้า

ซักประวัติ:

  • ระยะของการเข้าสู่วัยหนุ่มสาว (ไม่มี หรือ เริ่มและหยุดไปแล้ว)
  • อาหาร ยา การออกกำลังกาย ภาวะเจ็บป่วย
  • ประวัติครอบครัว ช่วงอายุที่เข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวของพี่,พ่อแม่
  • อาการของโรคอื่น เช่น hypothyroid, Inflammatory bowel disease
  • อาการทางระบบประสาท เช่น visual disturbance, seizure, anosmia, dyskinesia

ตรวจร่างกาย:

  • น้ำหนัก, ส่วนสูง , arm span
  • Tanner stage
  • Neurological exam ex: visual field, sensation
  • midline defect ex: cleft lip/palate (สัมพันธ์กับKallman syndrome)
  • Sign of chronic/other disease ex: hypothyroid, IBS, anorexia

ตรวจเพิ่มเติม:

FSH ,LH ,Estradiol เพื่อประเมิน HPO axis

  • Hypergonadotropic hypogonadism
    • Karyotyping
  • Hypogonadotropic hypogonadism
    • Prolactin level [Hyperprolactinemia]
    • พิจารณา MRI brain ทุกรายหากไม่มีสาเหตุชัดเจน เช่น ยา
    • TSH, FT4 [Hypothyroidism]
    • CBC,ESR,LFT ประเมินภาวะ chronic illness
    • DHEAS
    • MRI brain :mass lesion, olfactory bulb&tract [absent in Kallman syndrome]

Delay Puberty1

แผนภูมิแสดงการตรวจหาสาเหตุของภาวะ Delayed puberty

Hypergonadotopic hypogonadism

- Turner syndrome

เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะ hypergonadotropic hypogonadism incidence 1:2500 ของphenotypic female Prototype of karyotyping คือ 45,X แต่อาจพบ karyotype ชนิดอื่นดังที่ได้กล่าวไปข้างต้นได้ ผู้ป่วยจะมีความผิดปกติของการเติบโตตั้งแต่ในครรภ์ [IUGR] จนหลังคลอด แต่สติปัญญาปกติ ยกเว้นในกรณีที่มี small ring chromosome อาจเกี่ยวข้องกับภาวะ mental retardation ได้

Stigmata ของ Turner syndrome ได้แก่ short stature, low hair-line, pterigum colli, wide spread nipple, shield shaped thorax อาจพบร่วมกับ ความผิดปกติของระบบอื่น เช่น horseshoe kidney, thyroid disease, diabetes mellitus, autoimmune disease และมีความเสี่ยงต่อการเกิด aortic dissection เพิ่มมากกว่าคนปกติ 100เท่า และเสี่ยงต่อ ruptured aorta 2เท่าในคนตั้งครรภ์ จึงควรทำ MRI เพื่อประเมิน aorta ก่อนการตั้งครรภ์

Hypogonadotropic hypogonadism

Congenital isolated GnRH deficiency เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยในภาวะนี้ เกิดจากความผิดปกติของ GnRH neuron migration ตั้งแต่ระยะembryoหรือmutationของ GnRH receptor หรือไม่ทราบสาเหตุ หากเกิดร่วมกับ midline defect, anosmia/hyposmia เรียกว่าเป็นภาวะ Kallman's syndrome ซึ่งถ่ายทอดแบบ x-linkedเป็นส่วนใหญ่ และมักพบประวัติครอบครัวมีภาวะ delayed puberty ร่วมกับ urogenital tract anomalies, cleft lip/palate และsyndactyly การรักษาภาวะKallman's syndrome หลักการคือ reassure และ psychosupport ส่วนhormone therapy พิจารณาให้ในผู้ป่วยอายุมากกว่า12ปี ที่ได้รับผลกระทบทางจิตใจจากภาวะ sexual maturatuion ที่ผิดปกติ

อาการแสดงในช่วงหลังpubertyมักนำมาด้วย infertility, impotent, azoospermia แต่พบสาเหตุจาก congenital isolated GnRH deficiency ได้น้อย มักเกิดจาก pituitary tumor หรือ inflammation of pituitary [Ex: sarcoidosis, hemochromatosis, autoimmune hypophysitis] ที่พบได้บ่อยที่สุดคือ prolactinomas อาการแสดงคือ impotenceและandrogen deficiency

ภาวะ hypothyroidism เป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่พบได้ จึงควรส่งตรวจTSH และ free T4 เพื่อประเมินด้วย โดยเฉพาะในรายที่ delayed bone age, slow growth velocity

สาเหตุอื่นๆที่พบได้น้อยอาจเกิดจากได้รับ GnRH analogs เช่น glucocorticoid, androgenและopiates หรือภาวะ chronic illness [ex: Diabetes mellitus] , brain injury/trauma , malnutrition และ infection

Eugonadism

- Mullerian agenesis [Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome]

คือภาวะที่อวัยวะสืบพันธุ์ไม่พัฒนา สาเหตุของโรคยังไม่ทราบแน่ชัดแต่เชื่อว่าอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมที่ทำให้มี AMH overactivity พบใน adolescent และ young adult มักนำมาด้วยอาการไม่มีประจำเดือน(Primary amenorrhea) โดยมีลักษณะคือ 1.Absent vagina 2.Absent/hypoplastic uterus 3.Hypoplastic/normal fallopian tube และมีพัฒนาการของเต้านมและpubic hair ที่ปกติ อาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ [Island of endometrium] ทำให้มี cyclic pain หรือ obstructed mens ได้ประมาณ10% นอกจากนี้ยังสามารถพบความผิดปกติร่วม ของอวัยวะอื่น เช่น hypoplastic ovary, inguinal hernia, urological anomaly, skeletal malformation

ข้อมูลจากการซักประวัติและตรวจร่างกาย อาจเพียงพอจะระบุภาวะผิดปกติได้ แต่จำเป็นต้องตรวจkaryotype ยืนยันว่าเป็น 46XX เนื่องจากภาวะmale pseudohermaphrodite อาจมีลักษณะความผิดปกติที่ใกล้เคียงกัน แต่มีkaryotype เป็น 46XY นอกจากนี้อาจตรวจหาความผิดปกติร่วมอื่น เช่น MRI pelvis, kidney ultrasound, spinal x-ray เมื่อมีข้อบ่งชี้ เช่น สงสัยว่ามี uterine remnant จึงพิจารณาส่ง MRI pelvis เป็นต้น

การรักษา Mullerian agenesis มีเป้าหมายเพื่อสร้าง functional vagina โดยวิธีที่เลือกใช้เบื้องต้นคือProgressive vaginal dilatation ในคนไข้ที่สมัครใจ ใช้เวลาประมาณ 3-6 เดือน สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการใช้วิธีอื่น ควรแนะนำเป็นการผ่าตัดเพื่อสร้างช่องคลอด เช่น McIndoe procedure, Vecchietti procedure

- Transverse vaginal septum

เป็นภาวะที่canalization ของ vagina ไม่สมบูรณ์หรือ fused sinovaginal bulb ผู้ป่วยมักนำมาด้วยcyclic pain เมื่ออยู่ในช่วงของ menarche แยกจากimperforate hymen ด้วย Valsalva maneuver จะไม่มี distention ในขณะที่ imperforated hymen จะมี distention ที่vulva ไม่แนะนำให้ needle insertion เพื่อวินิจฉัย เนื่องจากอาจจะทำให้มี infection และกลายเป็นpyocolpos ได้ การส่งMRI อาจมีประโยชน์เพื่อช่วยประเมินตำแหน่งของseptum

การรักษาคือการระบายเลือดจากvagina เนื่องจากอาจมีretrograde mens และเกิดเป็นpelvic adhesion สำหรับส่วนของ atretic segment อาจพิจารณาvaginal graft

- Imperforate hymen

Hymen หรือ posterior wall of urogenital sinus มักเกิด spontaneous rupture ในช่วง perinatal period แต่ในรายที่ไม่เกิด rupture ทำให้มีการอุดตันของ vaginal outflow tract และเกิด retrograde mens ได้เช่นเดียวกันกับ transverse vaginal septum นำมาสู่ pelvic adhesion ได้

อาการแสดงและการตรวจร่างกายจะคล้ายกับ transverse vaginal septum คือเริ่มมีอาการในช่วงmenarche มีลักษณะของ cyclic pelvic and perineal pain บางรายที่มีcontent ค้างอยู่ปริมาณมากอาจทำให้เกิด urinary retention ได้

การรักษามีเป้าหมายเพื่อ ระบายเลือดที่ค้างอยู่ให้เร็วที่สุดเพื่อลดอาการปวด และpromote fertility โดยใช้วิธีกรีดระบายแบบ "Cruciate incision"

Delay Puberty2

ภาพแสดงการกรีดระบายแบบ "Cruciate incision"

- Androgen insensitivity syndrome

1. complete type / testicular feminization / male pseudohermaphrodite

Female phenotype แต่chromosome เป็น 46XY เกิดจากความผิดปกติของ androgen receptor บน Xq ทำให้อวัยวะไม่ตอบสนองต่อ androgen มีผลให้การแสดงออกของเพศชายไม่สมบูรณ์ ในขณะที่ testis สามารถผลิต AMH และ testosterone ได้ปกติ

ผู้ป่วยจะมีการเจริญเติบโตปกติ ร่างกายเป็นeunuchoid body ลักษณะทางเพศที่ผิดปกติ เช่น ไม่มีpubic/axillary hair ลักษณะภายนอกเป็นอวัยวะเพศหญิงแต่ไม่สมบูรณ์คือ เป็น blind pouch vagina แต่ไม่มี uterusและcervix เนื่องจาก AMH ทำงานปกติ เต้านมใหญ่ แต่มีglandular tissue น้อย pale and small nipple and areola นอกจากนี้อาจพบ undescended testis และ inguinal hernia ร่วมด้วย

การรักษามุ่งเน้นเพื่อสร้างfunctional vagina และจัดการกับ cryptorchid testis เนื่องจากมีโอกาสเปลี่ยนไปเป็น malignancy 22% และ neoplasia 52% จึงแนะนำให้gonadectomyทุกราย

2. Incomplete type

อาการแสดงเป็นไปตามช่วงอายุและมีความหลากหลายของระดับความรุนแรง

  • Newborn : ambiguous genitalia
  • Adult : Female phenotype with mild virilization of external genitalia
  • Male phenotype with gynecomastia and perineoscrotal hypospadias

การวินิจฉัยที่น่าเชื่อถือมากที่สุด คือ การตรวจหา androgen receptor gene เทียบกับ DNA ของคนที่มีภาวะ androgen insensitivity ดังนั้นจึงสามารถตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดได้จาก amniocentesis / CVS

Reifenstein syndrome

ลักษณะ male phenotype with under-virilization อาการนำมักเป็นภาวะ infertile, Bifid scrotum และ perineoscrotal hypospadias

External genitalia มีความหลากหลาย อาจเป็นmicrophallus ไปจนถึง failure of scrotal fusion ส่วนinternal organ มีลักษณะเป็นเพศชายแต่ไม่สมบูรณ์ ไม่มีprostate อัณฑะพัฒนาไม่สมบูรณ์ อาจเป็น undescended testes, small testes มีภาวะ arrest of spermatogenesis ผู้ป่วยจะมี pubic and axillary hair ปกติ แต่ไม่มี chest/facial hair ร่วมกับมีภาวะ gynecomastiaด้วย

การรักษาเน้นการผ่าตัดเพื่อแก้ไข cryptorchid testes เพื่อลดการเกิดมะเร็งและส่งเสริมtesticular function ส่วนภาวะ gynecomastia มีความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้นเล็กน้อย พิจารณาผ่าตัดเมื่อมีรูปร่างผิดปกติหรือรบกวนชีวิตประจำวัน

Treatment of androgen insensitivity syndrome

ความสำคัญของการรักษาอยู่ที่ gender assignment โดยพิจารณาจาก size of phallus และการผ่าตัด penile urethra รวมไปถึงการเลี้ยงดูที่ผู้ป่วยได้รับ

ในกลุ่มที่มีอวัยวะเพศหญิงและได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กผู้หญิง ให้การรักษาโดยestrogen therapy หลังจากที่ gonadectomy หรือในช่วงที่เข้าสู่puberty โดยพิจารณาอายุที่เริ่มให้ยาและขนาดของยาจากปัจจัยต่างๆเช่น growth velocity, bone age, target height สำหรับผู้ใหญ่ สามารถเริ่ม estrogen therapyทันที

กลุ่มผู้ป่วยชาย ช่วงวัยเด็กควรได้รับ DHT และ testosterone เพื่อส่งเสริม phallic growthในขณะที่กลุ่มadult อาจให้testosteroneเพื่อหวังผลเรื่อง masculinizationในบางเคส

Gonadectomy เพื่อหวังผลป้องกันการเกิดmalignancy โดยเลือกทำหลังจากเข้าสู่puberty ในกรณี complete type ส่วน incomplete type พิจารณาทำก่อนเข้าสู่ช่วงpubertyเพื่อป้องกันการเกิดvirilizationของ female phenotype

Psychosupport เป็นอีกการรักษาที่สำคัญในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ต้องทำความเข้าใจในเพศของตนเอง โดยอาศัยความร่วมมือจาก แพทย์ ผู้ปกครอง นักจิตวิทยา เพื่อป้องกันภาวะอารมณ์ที่ผิดปกติจากความสับสนทางเพศ

สรุป

ภาวะDelayed puberty เป็นภาวะที่พัฒนาการทางเพศช้ากว่าปกติ สาเหตุมาจากความผิดปกติของ HPO axis [Gonadal failure] หรือ anatomical abnormality เช่น imperforated hymen, transverse vaginal septum เป็นต้น อาการนำมาอาจเป็น amenorrhea, abnormal secondary characteristic ไปจนถึงinfertility การรักษานอกจากจะแก้ไขสาเหตุแล้วยังต้องคำนึงถึงผลกระทบทางจิตใจของผู้ป่วย อีกทั้งต้องส่งเสริมภาวะเจริญพันธุ์ เพื่อให้สามารถมีภาวะพัฒนาการทางเพศที่ใกล้เคียงปกติมากที่สุด

เอกสารอ้างอิง

  1. Herman-Giddens ME SE, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings networkPediatrics 1997.
  2. Leon Speroff MAF. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed. Philadephia, USA2011.
  3. Berek JS. Berek and Novaks Gynecology. 15th ed2012.

Login Form