Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

30July2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents' Topic Review ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

คำจำกัดความ(1-4)

ในปัจจุบันแนวโน้มของการเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกในอายุที่น้อยลงกว่าเดิมได้เพิ่มขึ้นในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งทำให้คำจำกัดความของภาวะไม่มีระดู ได้เปลี่ยนไป ดังนี้

ภาวะไม่มีระดู (primary amenorrhea) หมายถึง ภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 15 ปี ในกรณีที่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองแล้ว (secondary sexual characteristic) หรือภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 13 ปี ในกรณีที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง (5) ซึ่งแตกต่างจากภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ที่หมายถึง ภาวะที่เคยมีประจำเดือนมาก่อนแล้วต่อมาขาดหายไป โดยในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะภาวะไม่มีระดูเท่านั้น

การมีประจำเดือนในแต่ละรอบเดือน จะต้องมีระบบฮอร์โมนที่ทำงานสอดประสานกันอย่างเป็นระบบ ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus หลั่ง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) แบบ pulsatile เพื่อกระตุ้นการทำงานของต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) เพื่อให้หลั่ง gonadotropins (FSH และLH) ซึ่งทำหน้าที่กระตุ้นการทำงานของรังไข่ (ovarian follicular development และ ovulation) หลังจากนั้นก็มีการหลั่งฮอร์โมน estrogen และ progesterone กระตุ้นให้มีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial development) ทำให้หลุดลอกกลายเป็นประจำเดือนในเวลาที่เหมาะสม รวมถึงมี out flow tract ที่สมบูรณ์ ติดต่อจากโพรงมดลูกถึงปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปภาพที่ 1

 

 Amen1

รูปภาพที่ 1


อย่างไรก็ตาม ทาง World health organization (WHO) ได้สรุปแบ่ง classification ของภาวะ Amenorrhea โดยรวมไว้ดังนี้

  • กลุ่มที่ 1 : ไม่มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH ต่ำหรืออยู่ในระดับปกติ , ระดับ prolactin ปกติ และไม่มีความผิดปกติที่ hypothalamic-pituitary region
  • กลุ่มที่ 2: มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH และ prolactin ปกติ
  • กลุ่มที่ 3 : ระดับ FSH สูง ซึ่งบ่งบอกถึงภาวะ gonadal failure

สาเหตุ

สำหรับสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea นั้นมีได้หลายสาเหตุมากมาย โดยอาจมาจากพันธุกรรม , ความผิดปกติทาง anatomy หรือสาเหตุอื่นๆ แต่อย่างไรก็ตาม สาเหตุของภาวะ secondary amenorrhea ก็อาจเป็นสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea ได้เช่นกัน
สำหรับสาเหตุที่พบบ่อยมีดังนี้(6)

  • Gonadal dysgenesis 43%
  • Mullerian agenesis 15%
  • Physiological delay of puberty (constitutional delay of puberty, chronic systemic disease, acute illness) 14% Polycystic ovary syndrome 7%
  • Isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency 5%
  • Transverse vaginal septum 3%
  • Weight loss/anorexia nervosa 2%
  • Hypopituitarism 2%
  • Other ( imperforate hymen, complete androgen insensitivity syndrome, hyperprolactinemia/prolactinoma, pituitary tumors, congenital adrenal hyperplasia, hypothyroidism, central nervous system defects and Cushing 's disease ) ≤ 1%

แนวทางในการตรวจวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea(1-4)

สำหรับภาวะ primary amenorrhea จะเริ่มทำการสืบค้นตรวจเพิ่มเติมเมื่อ

  1. ผู้หญิงอายุ 15 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน ไม่ว่าจะมีพัฒนาการทางเพศหรือไม่ก็ตาม
  2. ผู้หญิงอายุ 13 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน และไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง
  3. ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่าข้างต้น แต่ ตรวจพบความผิดปกติ เช่น ไม่มีช่องคลอด หรือ มีลักษณะทางคลินิกที่สงสัยว่า มีภาวะ Turner's syndrome เป็นต้น

การซักประวัติ

  1. ประวัติเจ็บป่วยทั่วไป รวมไปถึงประวัติการป่วยในวัยเด็ก สุขภาพในวัยเด็ก
  2. ประวัติการเจริญเติบโตของร่างกาย ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงของความสูงและน้ำหนัก
  3. ประวัติพัฒนาการของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ เต้านม ขนบริเวณหัวหน่าว
  4. ประวัติครอบครัว ได้แก่ การมีโรคในครอบครัว , การมีบุคคลในครอบครัวมีความผิดปกติเรื่องของการไม่มีประจำเดือนหรือการมีประจำเดือนมาช้า , ความสูงของผู้หญิงในครอบครัว
  5. ประวัติเรื่อง สิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอกถึง อาการของ hyperandrogenism
  6. ประวัติความรู้สึกในการดมกลิ่น ปวดศีรษะ ความผิดปกติทางสายตา ซึ่งบ่งบอกถึงโรคทางสมอง
  7. ประวัติความเครียด การจำกัดอาหาร การออกกำลังกาย
  8. ประวัติการมีน้ำนมไหล ซึ่งบ่งบอกถึงฮอร์โมน prolactin ในเลือดสูง
  9. ประวัติการใช้ฮอร์โมนและยาอื่นๆ ตลอดจนการได้รับรังสี สารพิษ

การตรวจร่างกาย

1. การตรวจลักษณะทั่วไป วัดส่วนสูง น้ำหนัก
2. ตรวจพัฒนาการของ เต้านม ซึ่งสามารถประเมินโดยใช้ Tanner staging
พัฒนาการของเต้านม เริ่มพัฒนาในอายุโดยเฉลี่ยราว 9.8 ปี มีลำดับการพัฒนาการตาม Tanner stage ดังนี้ ดังแสดงในรูปที่ 2

  • ขั้นที่ 1 Prepubertal: เป็นระยะเต้านมเด็ก มีเพียงหัวนมนูนขึ้นมาที่ทรวงอกเท่านั้น
  • ขั้นที่ 2 Breast bud: เต้านมและหัวนมยกนูนสูงขึ้น ลานหัวนมขยายออก พบอายุ 9.8 ปีโดยเฉลี่ย
  • ขั้นที่ 3 Breast elevation เต้านมเติบโตขึ้นไปอีก แต่ยังไม่มีการแยกสัณฐานออกจากกัน ระหว่างเต้านมและลานหัวนม พบอายุราว 11.2 ปีโดยเฉลี่ย
  • ขั้นที่ 4 Areola mound ลานหัวนมแยกสัณฐานนูนขึ้นจากเต้านม เกิดตอนอายุ 12 ปี
  • ขั้นที่ 5 Adult contour ระยะเต้านมผู้ใหญ่ เต้านมเจริญเต็มที่ เกิดตอนอายุ 14.6 ปี สำหรับขนาดของเต้านมไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ว่าเจริญหรือมีพัฒนาการดีแล้ว

Amen2

รูปที่ 2 ที่มา website up-to-date

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F67072&topicKey=ENDO%2F7403&rank=1~43&source=see_link&search=primary+amenorrhea&utdPopup=true


3. ตรวจร่างกายเน้นความผิดปกติของฮอร์โมน ได้แก่ thyroid gland , hirsutism, acne, striae
4. ตรวจดูลักษณะทางคลินิกของ Turner's syndrome ว่ามีหรือไม่ ได้แก่ low hair line , webbed neck, shield chest , cubitus vulgus (มุมของข้อศอกกว้าง)
5. ตรวจอวัยวะสืบพันธุ์อย่างละเอียดตั้งแต่ภายนอกถึงภายในและด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากสามารถมาช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคได้ ได้แก่ pubic hair, intactness of hymen, ความยาวของช่องคลอด, ปากมดลูก รวมไปถึงการมีและไม่มีมดลูก , การตรวจทางทวารหนัก

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
1. การตรวจระดับฮอร์โมน ได้แก่ FSH , Thyroid stimulating hormone (TSH), Prolactin (PRL)
2. การตรวจโครโมโซม
3. การตรวจอัลตราซาวน์ของมดลูกและรังไข่
4. การตรวจภาพรังสีของสมอง

สำหรับหลักการในการ approach ภาวะ primary amenorrhea นั้น สำคัญที่การตรวจร่างกาย โดยจะต้องดูในเรื่องของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ พัฒนาการของเต้านม ซึ่งบ่งบอกถึงผลจากฮอร์โมน estrogen รวมไปถึงการตรวจดูว่ามีมดลูกหรือไม่ และการเจาะเลือดดูระดับ FSH เพื่อบ่งบอกการทำงานของรังไข่ โดยจะสามารถแยกผู้ป่วยออกเป็น 4 กลุ่มดังนี้
1. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก
2. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก
3. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก
4. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก

กลุ่มที่ 1 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก(1-4)

1.1 Mullerian agenesis

พบได้ประมาณ 10-15% ของผู้ป่วย primary amenorrhea โดยภาวะนี้หมายถึงการที่ mullerian duct ซึ่งพัฒนาไปเป็นระบบท่อสืบพันธุ์ อันได้แก่ ท่อนำไข่ มดลูก และช่องคลอดส่วนบน นั้นมีการเจริญที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งทำให้เกิดการไม่มีช่องคลอดหรือมีขนาดเล็ก รวมไปถึงอาจจะมีหรือไม่มีมดลูกก็ได้ (variable uterine development)
โดยกรณีที่ไม่มีช่องคลอดส่วนบน (upper vaginal agenesis) พบร่วมกับความผิดปกติทางระบบไต กระดูก และการได้ยินผิดปกติจะเรียกกลุ่มอาการนี้ว่า Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome(MRKH) ซึ่งมักจะสัมพันธ์กับ hypoplasia หรือ agenesis ของ uterus ด้วย (7) กลุ่มอาการนี้ส่วนหนึ่งสัมพันธ์กับ heterozygous mutation ของยีน WNT4
ผู้ป่วยที่มี MRKH syndrome นั้น 15% พบ horseshoe kidney, 40% พบ double collesting system, 5-12% มีเรื่องของ skeletal abnormalities (8-10) อีกทั้งสามารถพบ abnormal galactose metabolism ได้ (11)

การตรวจวินิจฉัยและรักษา

ต้องวินิจฉัยแยกโรคกับ complete androgen insensitivity syndromeโดย ผู้ป่วยจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองได้ตามปกติ มีรังไข่ปกติ สร้างฮอร์โมนได้ปกติ ระดับ FSH และ testosterone อยู่ในเกณฑ์เท่ากับผู้หญิงทั่วไป ตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX บางรายที่ vaginal agenesis แต่มีมดลูกอยู่ อาจมีภาวะ hematocolpos , hematometra ได้ ส่วนการตรวจว่ามีมดลูกหรือไม่ใช้วิธีอัลตราซาวน์หากไม่ชัดเจนอาจใช้วิธีตรวจ MRI และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นที่พบร่วมด้วย ได้แก่ renal and skeletal system เป็นต้น

การรักษานั้นต้องมีการให้คำปรึกษา แนะนำ ให้กำลังใจผู้ป่วย และการสร้างช่องคลอดใหม่ โดยในรายที่มีช่องคลอดขนาดเล็ก อาจใช้ frank dilators คือการใช้แท่งแก้วขยายช่องคลอดเป็นวิธีแรกในการรักษา ซึ่งใช้ตั้งแต่ขนาดเล็กจนถึงขนาดใหญ่ดันขยายช่องคลอดไปเรื่อยๆ(12,13) กรณีวิธีของ frank ไม่ได้ผลหรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีนี้ได้สามารถเลือกวิธีผ่าตัดซึ่งมีได้หลายวิธี เช่น McIndoe split thickness graft , Davylov vaginoplasty เป็นต้น แต่ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าวิธีไหนเป็นวิธีที่ดีที่สุด (14)

สำหรับการผ่าตัดเอา mullerian remnant ออกนั้นไม่จำเป็น ยกเว้นแต่ว่าเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น endometriosis หรือ hematometra เป็นต้น ในส่วนของการมีบุตรนั้น ผู้ป่วยไม่สามารถตั้งครรภ์เองได้ แต่สามารถมีบุตรได้ด้วยวิธีอุ้มบุญ (surrogacy) โดยใช้ไข่ของตัวผู้ป่วยและใช้อสุจิสามี ย้ายฝากตัวอ่อนไปยังสตรีที่รับหน้าที่อุ้มท้อ

1.2 Complete androgen insensitivity syndrome (AIS)

ภาวะนี้พบได้ 1 ต่อ 60000 เป็นภาวะที่ Androgen receptor ในร่างกายทำงานผิดปกติไป ทำให้ฮอร์โมน Androgen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ แม้ว่าสามารถสร้างได้ตามปกติ ซึ่งเป็นผลจาก mutation ของ androgen receptor gene บน X โครโมโซม ทำให้สร้าง Androgen receptor ที่ไม่ทำงานและมีปริมาณลดลง ทำให้ไม่สามารถมีพัฒนาการทางเพศเป็นชาย (male characteristic)ได้

ภาวะ AIS นี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive โดยทางพันธุกรรมแล้ว ผู้ป่วยมีโครโมโซมเป็น 46, XY แต่ลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง (male pseudohermaphrodite) ทว่าเนื่องจากมี Anti-Mullerian hormone (AMH) ทำให้ไม่มีมดลูก ท่อนำไข่ และช่องคลอดส่วนบน ดังนั้นจึงเป็นผู้หญิงที่มีอัณฑะ กรณีถ้าเป็น partial AIS จะมีลักษณะของเพศชายหรือเป็นเพศชายที่ไม่สมบูรณ์

การตรวจวินิจฉัยและรักษา
สามารถตรวจพบ inguinal herniaได้ประมาณ 50% เนื่องจาก testis เคลื่อนมาตาม inguinal canal ได้ไม่สมบูรณ์ หรือตรวจพบ testis ในช่องท้อง ผู้ป่วยมักมีความสูงมากกว่าคนปกติทั่วไป แขนและขายาวจาก epiphyseal plate ปิดช้า มือและเท้าใหญ่ (eunuchoidal) ลักษณะขนในร่างกายน้อยหรือไม่มีเลย โดยเฉพาะบริเวณรักแร้และหัวหน่าว เนื่องจากไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมน androgen ในส่วนของเต้านมนั้นสามารถมีการพัฒนาได้ เนื่องจาก Androgen จะถูกเปลี่ยนเป็น estrogen ที่ peripheral แต่จะมีหัวนมขนาดเล็ก areola ซีด และตรวจพบช่องคลอดเป็นลักษณะแอ่งตื้น

ระดับฮอร์โมน testosterone อยู่ในระดับเท่ากับผู้ชายปกติ ในส่วนของ testis มีโอกาสกลายเป็น neoplasia ได้ 52% ส่วนใหญ่คือ gonadoblastoma และประมาณ 50% ของ neoplasia กลายเป็นมะเร็งได้ ได้แก่ dysgeminoma แต่การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่เกิดหลังจากเข้าสู่ puberty ไปแล้ว (15)

สำหรับการรักษา ได้แก่ การให้คำปรึกษา แนะนำ ให้ความมั่นใจว่าเป็นผู้หญิง แต่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ อีกทั้งควรได้รับการผ่าตัด testis ออก ควรทำขณะอายุ 16-18 ปี แต่ก่อน 20 ปี เพื่อให้ testis สร้างฮอร์โมน androgen และเปลี่ยนเป็น estrogen เพื่อสนับสนุนพัฒนาการทางเพศ โดยวิธีการผ่าตัด แนะนำให้ทำ Bilateral laparoscopic gonadectomy กรณีพบ testis ในช่องท้อง หลังผ่าตัดควรให้ฮอร์โมนทดแทนได้แก่ estrogen

กลุ่มที่ 2 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก(1-4)

กลุ่มนี้มักจะมีสาเหตุเช่นเดียวกับภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ตัวอย่างเช่น Polycystic ovary syndrome ซึ่งมา present ด้วย primary amenorrhea ได้เช่นเดียวกัน แต่อุบัติการณ์น้อยกว่า หรือภาวะ hyperprolactinemia
สาเหตุในกลุ่มนี้ที่พบเฉพาะคือ Anatomic abnormality ซึ่งไม่ได้เป็น amenorrhea อย่างแท้จริง เพียงแต่มีเรื่อง outflow tract obstruction เท่านั้น ซึ่งทำให้เกิดภาวะ Cryptomenorrhea คือมีอาการปวดท้องน้อยตามรอบประจำเดือน ตัวอย่างของภาวะในกลุ่มนี้ ได้แก่

2.1 Imperforate hymen

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 1000ในผู้หญิง มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea ตรวจภายในพบก้อนลักษณะเหมือน bulging membrane บริเวณปากช่องคลอด ซึ่งตามหลัง valsava maneuver และมีลักษณะเป็น hematocolpos คือ เลือดประจำเดือนสีคล้ำในก้อน

สำหรับวิธีการรักษา ได้แก่ การผ่าตัด cruciate incision แต่ในเรื่องของการ drain โดยใช้ needle นั้นไม่ควรทำเพื่อการรักษา เนื่องจากจะเกิดเป็นภาวะ pyocolpos ได้

2.2 Transverse vaginal septum

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 80000 ในผู้หญิง โดยที่มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea เช่นเดียวกัน แต่ตรวจภายในพบเป็น blind vaginal pouch ซึ่งแยกยากกับภาวะ Androgen insensitivity syndrome จึงต้องอาศัยการตรวจร่างกายประกอบและพิจารณาเรื่องการตรวจโครโมโซมเพื่อแยกโรค

โดยตัว septum เองเกิดได้ทุกตำแหน่งในช่องคลอด ดังนี้ 46% พบที่ upper third vagina, 40% พบที่ middle third vagina (16) ซึ่งวิธีการรักษาคือการผ่าตัด remove septum ให้มีทางติดต่อกันระหว่างช่องคลอดส่วนบนและส่วนล่าง และ frank dilators หลังผ่าตัดเพื่อช่วยขยายช่องคลอดไม่ให้เกิด vaginal adhesions (12)

กลุ่มที่ 3 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก(1-4)

โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่ม ดังนี้

  • Hypogonadotrophic hypogonadism : คือมีความผิดปกติที่ระดับสมอง ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus ไม่สามารถหลั่ง GnRH ที่เพียงพอ หรือที่ pituitary gland ไม่สามารถผลิตหรือหลั่ง gonadotropins ได้
  • Hypergonadotrophic hypogonadism: คือความผิดปกติที่ ตัว gonad เอง ทำให้ไม่สามารถหลั่ง estrogen -และ progesterone ได้

3.1 Hypogonadotrophic hypogonadism

3.1.1 Physiologic delay or constitutional delay
พบได้บ่อยมากที่สุดในกลุ่ม hypogonadrotrophic amenorrhea ซึ่งจำเป็นต้องวินิจฉัยแยกโรค Kallman's syndrome และภาวะผิดปกติทางสมองอื่นๆออกก่อน(diagnosis of exclusion) โดยลักษณะของภาวะนี้คือ การไม่มีประจำเดือนเป็นไปตามธรรมชาติ แต่ในที่สุดจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและประจำเดือนตามมาภายหลัง ทั้งนี้เชื่อว่าเกิดจาก delay reactivation ของ GnRH pulse generator

ส่วนใหญ่พบบ่อยในเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง มีแนวโน้มที่จะเป็นหลายคนในครอบครัว แม้จะเข้าสู่วัยสาวช้า แต่จะเกิดการพัฒนาเรียงตามลำดับอย่างปกติ

3.1.2 Kallman's syndrome

พบได้เป็นอันดับสองในกลุ่ม hypogonadotrophic amenorrhea แต่ก็เป็นโรคที่พบน้อย ส่วนมากพบในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงประมาณ 5 เท่า เกิดจากการขาด GnRH โดยเป็นลักษณะของการหลั่ง pulsatile secretion ที่ไม่เพียงพอ ทำให้ระดับของ FSH และ LH ต่ำลงด้วย (17) ภาวะนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายแบบ (varied mode of genetic transmission) เช่น Autosomal dominant, Autosomal recessive, X-linked condition หรือเป็น sporadic mutation ก็ได้

ลักษณะสำคัญของโรคนี้คือ มีความผิดปกติในการรับกลิ่น (anosmia) เนื่องจากมีความล้มเหลวของ neuronal migration ก่อนเคลื่อนไปยัง arcuate nucleus ซึ่ง olfactory bulb และ GnRH neuron มีต้นกำเนิดเดียวกัน และสามารถตรวจพบความผิดปกติอื่นๆร่วมด้วยได้ เช่น ระบบประสาทบกพร่อง (หูฟังไม่ค่อยดี ทรงตัวยาก) ปากแหว่ง เพดานโหว่ เป็นต้น

ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการแสดงถึง FSH ระดับต่ำ ,ตรวจพบ MRI พบว่า olfactory sulci ฝ่อไป สำหรับวิธีการรักษาคือ ให้ GnRH แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ไม่สะดวกในเชิงปฏิบัติและราคาแพง เนื่องจากต้องให้แบบ pulsatile จึงสามารถให้ฮอร์โมน estrogen และ progesterone ร่วมกัน

3.1.3 Isolated GnRH deficiency

เป็นภาวะไม่มี gonadotropins โดยไม่มีภาวะอื่นร่วม โดยมีความผิดปกติเฉพาะ GnRH neurons อาจเกิดจาก mutation ของ GnRH receptor gene ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติของ GnRH function แต่ไม่มีความผิดปกติของการรับกลิ่น

3.1.4 Central nervous system tumor

โดยเนื้องอกบริเวณสมองที่พบบ่อย ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะ primary amenorrhea ได้แก่ Craniopharyngioma ซึ่งอยู่บริเวณ suprasellar region ส่วน Prolactin-secreting pituitary adenoma พบได้น้อยในวัยเด็ก และมักพบหลังจากที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองแล้ว

3.1.5 Functional hypothalamic amenorrhea

เกิดจากภาวะขาดสารอาหาร(malnutrition) ,การลดน้ำหนัก, excessive exercise, systemic disease ที่มี nutritional deficiency เช่น celiac disease, type1 diabetes mellitus, inflammatory bowel disease โดยสาเหตุต่างๆเหล่านี้มีผลในการลดการหลั่ง GnRH

3.2 Hypergonadotrophic hypogonadism

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้ เกิดจาก gonad ที่ผิดปกติ สร้างฮอร์โมนได้น้อย ทำให้มี negative feedback ไปที่ pituitary ทำให้ gonadotropins สูงกว่าปกติ โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยได้เป็นสองกลุ่ม ดังนี้

3.2.1 Chromosomally incompetent ovarian failure (CIOF)

หมายถึง มีความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งพบได้ประมาณ 30% ของผู้ป่วยกลุ่ม primary amenorrhea ทั้งหมด

Turner's syndrome พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่มนี้ มีโครโมโซมเป็น 45,XO โดยภาวะ Amenorrhea เกิดจากการฝ่อของ follicles (accelerated atresia of follicles) และทำให้บริเวณ gonad เป็นลักษณะ fibrotic ovaries หรือ เรียกว่า streak ovaries

ลักษณะเฉพาะของภาวะนี้คือ ตัวเตี้ย ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของ X โครโมโซมแขนสั้น(Xp) , webbed neck, shield chest, cubitus valgus (มุมของข้อศอกกว้าง) ,low hair line, high arched palate, multiple pigmented nevi, short fourth metacarpals

การวินิจฉัย สามารถทำได้โดยการตรวจโครโมโซม และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นๆที่พบร่วมได้แก่ coarctation of aorta ซึ่งสามารถพบได้ประมาณ 30% , renal anomalies โดยพบบ่อยที่สุดคือ horseshoe kidney และ autoimmune thyroiditis ในกรณีพบในวัยเด็กควรสืบค้นหา potential attention-deficit หรือ nonverbal learning disorder ไว้ด้วย แม้ว่าสติปัญญาของผู้ที่เป็น Turner's syndrome จะปกติ ส่วนผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับของ FSH สูง

Mosaicism ภาวะ amenorrhea สัมพันธ์กับโครโมโซมที่มีหลาย cell lines ที่พบบ่อยที่สุดได้แก่ 45,X/46,XY แต่เมื่อเทียบกับ 45,X แล้ว กลุ่มผู้ป่วยที่มีโครโมโซม 45,X/46,XY จะสูงกว่าและมี abnormalities น้อยกว่า ส่วนกรณีผู้ป่วยพบโครโมโซมเป็น 45,X/46,XX จะสามารถมีประจำเดือนเองได้ประมาณ 20% แต่จะมี premature menopause เนื่องจากภาวะ accelerated atresia of follicles

ในกรณีที่พบ Y โครโมโซมร่วมด้วย มีความจำเป็นต้องทำ gonadectomy เนื่องจากป้องกันเรื่องของ gonadal neoplasia และให้ฮอร์โมนทดแทนทั้ง estrogen และ progesterone เพื่อ maintain secondary sexual characteristic อีกทั้งป้องกันภาวะ osteoporosis

3.2.2 Chromosomally competent ovarian failure (CCOF)

เป็นกลุ่มที่ gonadal failure แต่โครโมโซมปกติ ซึ่งผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับ FSH สูง แบ่งออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่

46,XY gonadal dysgenesis

อุบัติการณ์พบได้ 1ใน 10000 คน เป็นภาวะที่ gonad ไม่สามารถพัฒนาการไปเป็น testis ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจาก mutation ของ SRY gene (sex determining gene บน Y chromosome) และ mutation ของ gene อื่นที่มีผลต่อ testicular differentiation ได้แก่ SOX9, DAX1, WT-1 และ SF1 ก็สามารถพบได้เช่นกัน

ลักษณะทางคลินิก คือในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน แต่มีมดลูกและท่อนำไข่ได้ เนื่องจากไม่มี Mullerian inhibiting factor ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY

สำหรับการรักษานั้น ผู้ป่วยมีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึง 25-30% จึงควรรีบผ่าตัด gonadectomy

XX gonadal dysgenesis

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว แต่ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศหญิงปกติ

สำหรับสาเหตุมีได้หลายสาเหตุ เช่น infection, autoimmune มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยลักษณะทางคลินิก เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น (lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบระดับ estrogen ต่ำ ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX สำหรับการรักษา เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก ส่วนโอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัด gonadectomy

กลุ่มที่ 4 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก(1,2)

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้พบได้น้อยมาก ตัวอย่างของความผิดปกติในกลุ่มนี้ ได้แก่

17- alpha-hydroxylase deficiency

พบได้น้อยมาก เกิดจากการขาดเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งเกิดจาก mutation ของ CYP17 gene ซึ่งทำให้มีผลต่อเอนไซม์ 17-alpha-hydroxylase โดยมีผลลดการสังเคราะห์ sex steroid hormone และมี mineralocorticoid excess

การตรวจโครโมโซมพบได้ทั้ง 46,XX และ 46,XY ลักษณะทางคลินิก จะไม่มีมดลูก มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง แต่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง ร่วมกับพบภาวะ hypertension, hypokalemia ได้

โดยสรุปแม้ว่าภาวะ primary amenorrhea จะพบได้ไม่บ่อยนัก และมีสาเหตุมากมาย การตรวจวินิจฉัยจำเป็นที่จะต้องอาศัยความรู้ ความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับพัฒนาการทางเพศ และ ระบบฮอร์โมนทางเพศ รวมถึงอุบัติการณ์ของภาวะโรคที่พบบ่อย จึงจะสามารถวินิจฉัยแยกโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

 

สรุปเรื่องแนวทางการตรวจและวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea ดังแผนภาพ

Amen3

ที่มา:ดัดแปลงจาก ธีระ ทองสง, นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4th ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์. p. 494.

เอกสารอ้างอิง

  1. Holschneider CH, Berek JS. Amenorrhea .In Berek and Novak's Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1035-50.
  2. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 492-501.
  3. Corrine K Welt, M., Robert L Barbieri, MD, Evaluation and management of primary amenorrhea. 2016, uptodate.
  4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86:S148
  5. Hoffman B, Bradshaw K. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med 2003;4:353-362
  6. Reindollar RH, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:371
  7. Cunningham L, Bloom, et.al. Congenital genitourinary abnormalities. In Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014. p.39.
  8. Fore SR, Hammond CB, Parker RT, et al. Urology and genital anomalies in patients with congenital absence of vagina. Obstet Gynecol 1975;46:410-416
  9. Gell JS. Mullerian anomalies. Semin Repro Med 2003;21:375-388.
  10. Griffin JE, Edwards C, Madden JD, et al. Congenital absence of the vagina. Ann Intern Med 1976;85:224-236
  11. Cramer DW, Goldstein DP, Fraer C , et al. Vaginal agenesis (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome) associated with the N314D mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT). Mol Hum Reprod1996;2:145-148.
  12. Frank RT. The formation of an artificial vagina. Am J Obstet Gynecol1938;35:1053-1055.
  13. Ingram JN. The bicycle seat stool in the treatment of vaginal agenesis and stenosis: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol1982;140:867-873.
  14. Laufer MR. Congenital absence of vagina: in search of the perfect solution. When, and by what technique, should a vagina be created? Curr Opin Obstet Gynecol 2002;141:441-444
  15. Manuel M, Katayama KP, Jones HW Jr. The age of occurrence of gonadal tumor in intersex patient with a Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976:124:293-300.
  16. Rock JA. Anomalous development of the vagina. Semin Reprod Endocrinol1986;4:1-28.
  17. Fechner A, Fong S, McGovernP. A review of Kallman syndrome genetic pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Sur 2008;63:189-194.

Login Form