อุบล แสงอนันต์

Diagnosis and management of gonadotropin dependent precocious puberty
การวินิจฉัยและการดูแลภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด gonadotropin dependent

พญ. ปิ่นนภา เตอะอ้าย
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. อุบล แสงอนันต์

วัยแรกรุ่นหรือวัยสาว (Puberty) คือช่วงเวลาในการเข้าสู่วัยสาว ซึ่งแสดงออกโดยมีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (secondary sex characteristic) และมีความสามารถในการเจริญพันธุ์ (sexual reproduction) ซึ่งเป็นผลทั้งทางตรงและทางอ้อมจากการพัฒนาที่สมบูรณ์ของต่อมใต้สมอง ส่งผลให้ hypothalamus-pituitary-gonadal axis (HPA) ทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ เกิดการสร้าง gonadotropin releasing hormone (GnRH) มากระตุ้นต่อม pituitary ให้สร้าง gonadotropin เพื่อกระตุ้นต่อมเพศให้สร้างฮอร์โมนเพศ (sex steroid) ต่อไป (1) โดยอายุเฉลี่ยปกติในการเข้าสู่วัยสาวของเด็กผู้หญิงคือ 10 ปี (2)

วัยสาวก่อนกำหนด หรือที่เรียกว่า precocious puberty คือ ภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด โดยมีการพัฒนาของวัยสาวเกิดขึ้นเร็วกว่าอายุเฉลี่ยของประชากรทั่วไปมากกว่า 2.5 SD กล่าวคือพบการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองก่อนอายุ 8 ปีในเด็กผู้หญิง และก่อนอายุ 9 ปีในเด็กผู้ชาย (2) โดยมีปัจจัยต่าง ๆ เป็นสิ่งส่งเสริม ไม่ว่าจะเป็นปัจจัยทางด้านพันธุกรรม ภาวะโภชนาการ สภาวะสุขภาพกายและสุขภาพจิต ภูมิประเทศที่อยู่อาศัย เป็นต้น (1)

ประเภทของภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

สามารถจำแนกภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดได้ 3 กลุ่ม ดังแสดงในภาพที่ 1 ได้แก่ (2)

1. Gonadotropin dependent precocious puberty (GDPP) or central precocious puberty or true precocious puberty:

เป็นความผิดปกติที่เกิดจาก HPA axis พัฒนาและเริ่มทำงานเร็วกว่าปกติ (maturation and activation) ทำให้เกิดการพัฒนาการของเต้านม และขนบริเวณหัวเหน่าก่อนอายุเฉลี่ยของประชากรทั่วไป โดยลักษณะทางเพศขั้นที่สองจะแสดงออกแบบเดียวกับเพศของเด็ก เรียกว่า isosexual precocious puberty

2. Gonadotropin independent precocious puberty (GIPP) or peripheral precocious puberty or pseudo precocious puberty:

เป็นความผิดปกติที่เกิดจากการได้รับฮอร์โมนเพศจากตัวต่อมเพศ (gonad) เอง ต่อมหมวกไต (adrenal) หรือ สิ่งแวดล้อมภายนอก โดยการแสดงออกของลักษณะทางเพศขั้นที่สองพบได้ทั้งแบบตรงเพศของเด็ก (isosexual) และตรงข้ามกับเพศของเด็ก (contrasexual) ขึ้นกับว่ามีการสร้างฮอร์โมนเพศชนิดใดเป็นหลัก

3. Incomplete precocious puberty or benign or nonprogressive pubertal variants

เป็นความแปรปรวนของการพัฒนาสู่วัยสาวปกติที่อาจพบได้ เช่น การเจริญของเต้านมก่อนวัย (isolated premature thelarche) การเจริญของขนบริเวณหัวเหน่าก่อนวัย (isolated premature adrenarche) การมีประจำเดือนก่อนวัย (isolated premature menarche) ซึ่งภาวะเหล่านี้สามารถกลายเป็น complete precocious puberty ได้ในอนาคต ดังนั้นจึงควรติดตามอาการอย่างใกล้ชิด

ภาพที่ 1 แสดงการแบ่งจำแนกประเภทของ precocious puberty
อ้างอิง: Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty. Arch Dis Child 2014; 99:15.

สาเหตุของการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

สาเหตุของการเกิดภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดสามารถจำแนกได้ตามประเภทของภาวะวัยสาวก่อนกำหนดดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ตารางแสดงสาเหตุของการเกิดภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด

อ้างอิง: S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.

การประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด

หลักการของการประเมินและการวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด จะเริ่มด้วยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย เป็นหลักในเด็กที่สงสัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด หากพบว่าประวัติและการตรวจร่างกายเข้าได้กับภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจะมีการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อดูระดับฮอร์โมน รวมไปถึงการตรวจทางรังสีเพื่อประเมินอายุกระดูกว่ามีการเจริญเติบโตอย่างไร โดยจะนำข้อมูลเหล่านี้มาประกอบการวินิจฉัย ซึ่งมีรายละเอียดดังนี้

• การซักประวัติ (2,3)

• เน้นให้ทราบถึงช่วงเวลาและลำดับเหตุการณ์ที่เกิดการพัฒนาและเปลี่ยนแปลงของร่างกายรวมถึงลักษณะทางเพศขั้นที่สองที่ชัดเจน ว่าสิ่งใดเกิดก่อนหลัง ยกตัวอย่างเช่น หากการพัฒนาและการเปลี่ยนแปลงของลักษณะทางเพศขั้นที่สองเป็นไปตามลำดับการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวปกติ กล่าวคือพบการพัฒนาของเต้านมเป็นสิ่งแรก ตามด้วยการพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า และการมีประจำเดือน เพียงแต่การพัฒนาเหล่านี้เกิดก่อนอายุที่สมควร จะบ่งบอกได้ว่าเด็กหญิงรายนั้นอาจมีภาวะ GDPP แต่หากลำดับการพัฒนาและการเปลี่ยนแปลงไม่ได้เรียงตามลำดับการพัฒนาปกติ และเกิดก่อนวัยที่สมควร อาจบ่งบอกได้ว่าเด็กหญิงรายนั้นมีภาวะ GIPP ที่เกิดจากการได้รับฮอร์โมนเพศจากแหล่งอื่นมากกว่าเกิดจากภาวะ GDPP หรือหากพบการพัฒนาของเต้านม ขนบริเวณหัวเน่า การมีประจำเดือนเพียงอย่างใดอย่างหนึ่งโดยไม่มีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองอื่นๆ อาจเป็นเพียง benign pubertal variants ก็เป็นได้
• ช่วงเวลาการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวของพ่อแม่และพี่น้องในครอบครัว
• หาหลักฐานของความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว (growth acceleration) เช่น สมุดบันทึกการเจริญเติบโต โดยนำมาคำนวณอัตราการเจริญเติบโต โดยเฉพาะอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง (height velocity) มีหน่วยเป็นเซนติเมตรต่อปี โดยในเด็กหญิงที่มีภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP มักจะพบลักษณะของความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว กล่าวคือพบความสูงเพิ่มขึ้นมากกว่า 6 เซนติเมตรต่อปี
• ซักถามประวัติอาการผิดปกติทางระบบประสาท เช่น ปวดศีรษะ ชัก พฤติกรรมเปลี่ยนแปลงไป ประวัติการบาดเจ็บต่อระบบประสาทส่วนกลางและการได้รับการฉายรังสีบริเวณศีรษะ ซึ่งจะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะวัยสาวก่อนกำหนดที่มาจาก GDPP ได้
• ซักถามประวัติการสัมผัส sex steroid จากยา หรือ ผลิตภัณฑ์เครื่องสำอาง โดยเฉพาะที่มีส่วนผสมของฮอร์โมนเพศ ซึ่งจะสัมพันธ์กับการเกิดภาวะวัยสาวก่อนกำหนดที่มาจาก GIPP
• ซักถามประวัติร่วมอื่นๆ เช่น ปวดท้องน้อย คลำได้ก้อนบริเวณท้องน้อย มีรอยโรคผิวหนัง เป็นต้น

• การตรวจร่างกาย (2,3)

o ตรวจร่างกายทุกระบบอย่างละเอียด โดยเฉพาะระบบประสาท

• น้ำหนัก ส่วนสูง และมวลกาย (BMI)
• ตรวจลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (tanner stage) ประเมินลักษณะทางเพศขั้นที่สองว่าเจริญเติบโตตามปกติของช่วงอายุหรือไม่ ดังแสดงในภาพที่ 2 และ 3

 การพัฒนาของเต้านม

ภาพที่ 2 แสดงการพัฒนาการของเต้านม (tanner stage of breast)

อ้างอิง: Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls (5)

 การพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า

ภาพที่ 3 แสดงการพัฒนาของขนบริเวณหัวเหน่า ( tanner stage of pubic hair)

อ้างอิง: Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls (5)

• การตรวจลานสายตา (Visual fields) กรณีสงสัย sellar mass lesion
• ตรวจดูจอตา (Fundoscopic examination) เพื่อดู papilledema กรณีมีภาวะ increase intracranial pressure
• Café-au-lait spots ซึ่งจะพบในกลุ่มที่เป็น neurofibromatosis หรือ McCune-Albright syndrome

• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

o อายุกระดูก (bone age)

การตรวจด้วยการ X-ray บริเวณมือหรือข้อมือ (hand or wrist) เพื่อประเมินอายุกระดูกตามแนวทางของ Greulich and Pyle หรือ Tanner and Whitehouse โดยในเด็กหญิงที่มีภาวะวัยสาวก่อนกำหนด มักพบลักษณะ “advanced bone age” กล่าวคือ อายุกระดูกมากกว่า 2SD ของอายุจริงของเด็ก (chronological age) ซึ่งจะพบในภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP หรือ GIPP มากกว่า benign pubertal variants (6) แต่อย่างไรก็ตามมีรายงานว่าร้อยละ 30 ของ เด็กที่มีภาวะ premature adrenarche พบอายุกระดูกมากกว่าอายุจริงของเด็กประมาณ 2 ปี (7)

o การตรวจระดับฮอร์โมน (hormonal profile) มีแนวทางการตรวจดังแสดงในภาพที่ 4 โดยมีรายละเอียดดังนี้

• Basal serum luteinizing hormone (LH)
  เป็นตรวจคัดกรองขั้นต้นที่ดี ในการบ่งบอกว่า HPA axis เริ่มมีการทำงาน โดยในภาวะก่อนเข้าสู่วัยสาว ระดับของ LH ควรมีค่าน้อยกว่า 0.2 IU/L แต่หากพบว่าระดับของ LH มีค่า ตั้งแต่ 0.2-0.3 IU/L ขึ้นไป แสดงว่ามีภาวะ progressive GDPP (8) ส่วน GIPP หรือ benign pubertal variants จะพบระดับของ LH มีค่าใกล้เคียงกับภาวะก่อนเข้าสู่วัยสาว
• Basal serum follicle-stimulating hormone (FSH)
  FSH ยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้ในการวินิจฉัย เนื่องจากระดับฮอร์โมนอาจสูงได้ในเด็กที่มีภาวะ GDPP แต่อาจมีระดับต่ำได้ในเด็กที่มีภาวะ GIPP นอกจากนั้นในเด็กปกติที่กำลังจะเข้าสู่วัยสาวอาจมีระดับ FSH, LH, E2 ในระดับต่ำ ๆ ได้เช่นเดียวกับเด็กที่ยังไม่เข้าสู่วัยสาว (3) จึงควรระมัดระวังในการแปลผล
• GnRH stimulation test
  เป็นการทดสอบที่จะนำมาช่วยในการวินิจฉัยเมื่อลักษณะทางคลินิกไม่สัมพันธ์กับระดับฮอร์โมน LH เช่น มีการพัฒนาของลักษณะทางเพศขั้นที่สองชัดเจน แต่ระดับฮอร์โมน LH น้อยกว่า 0.3 IU/L จึงนำการทดสอบนี้มาช่วยแยกภาวะ GDPP และ benign pubertal variants โดยใช้ GnRH agonist 100 ไมโครกรัม ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ หรือ Leuprolide acetate 20 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัม ฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนัง จากนั้นตรวจวัดระดับ LH และ FSH หลังให้ยา โดยจะวินิจฉัยภาวะ GDPP เมื่อระดับ LH > 4-5 IU/L ที่ 30-60 นาทีหลังให้ยา หรือ ระดับ LH > 5 IU/L ที่นาทีที่ 40 และ 45 ทั้งสองครั้ง ซึ่งความไวของการทดสอบอยู่ที่ร้อยละ 98 และความจำเพาะของการทดสอบอยู่ที่ร้อยละ 100 นอกจากนั้นยังสามารถใช้ LH/FSH ratio ช่วยวินิจฉัยได้ โดยจะวินิจฉัยภาวะ GDPP เมื่อค่า LH/FSH ratio มากกว่า 0.66 (10)
•  Serum estradiol (E2)
  E2 อาจตรวจพบว่ามีระดับสูงได้ใน GIPP ที่มีสาเหตุจากเนื้องอกรังไข่ แต่การตรวจวัดระดับ E2 ใน เด็กช่วงก่อนเข้าสู่วัยสาวหรือช่วงเริ่มต้นวัยสาวนั้นมีความไวต่ำ จึงยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้ในการวินิจฉัย (3)
• Serum testosterone
  ระดับฮอร์โมน testosterone ในเด็กผู้ชาย มีความไวสูงในการวินิจฉัย precocious puberty หากมีค่าตั้งแต่ 50 ng/dL ขึ้นไปแสดงว่าเข้าสู่วัยหนุ่มแล้ว ระดับ testosterone ที่มีระดับสูงมาก ๆ อาจบ่งบอกว่ามีภาวะ GIPP ได้ นอกจากนั้นการตรวจวัดระดับ DHEAS ที่เป็น adrenal steroid อาจช่วยแยกว่าระดับ androgen ที่สูงนั้นสร้างมาจากต่อมหมวกไตหรืออัณฑะได้ (3)

ภาพที่ 4 แผนภาพแสดงแนวทางการประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนดในผู้หญิง

อ้างอิง: S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.

• การตรวจอื่น ๆ

o การตรวจอวัยวะในอุ้งเชิงกรานด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (pelvic ultrasound)

สามารถช่วยในการวินิจฉัย GIPP ที่เกิดจากถุงน้ำหรือเนื้องอกรังไข่ เนื้องอกต่อมหมวกไต เป็นต้น นอกจากนั้นการตรวจอวัยวะในอุ้งเชิงกรานด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงยังสามารถช่วยแยก GDPP กับ benign pubertal variants ได้ ในกรณีที่การวินิจฉัยไม่ชัดเจน โดยเด็กที่มีภาวะ GDPP จะตรวจพบปริมาตรของมดลูกและรังไข่ (uterine and ovary volume) ที่มากกว่าเด็กที่ยังไม่เข้าสู่วัยสาว จากการศึกษาในปี 2008 พบว่าในเด็กที่มีภาวะ GDPP มักมี ปริมาตรของมดลูกมากกว่า 2 มิลลิลิตร และความยาวมากกว่า 34 มิลลิเมตร และมีเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนา (11) แต่จากการศึกษาที่พบในปี 2016 (12) พบว่ามีเพียงปริมาตรของมดลูกเท่านั้นที่ช่วยแยกภาวะ GDPP กับ benign pubertal variants ได้ กล่าวคือปริมาตรของมดลูกใน GDPP จะมากกว่าใน benign pubertal variants และจากการวิเคราะห์พบว่าความไวและความจำเพาะของการตรวจนี้ค่อนข้างต่ำ ไม่เหมาะกับการนำมาใช้เป็นข้อบ่งชี้ในการวินิจฉัย

o การตรวจสมองด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (brain MRI)

การตรวจนี้แนะนำให้ทำในเด็กผู้ชายทุกคนที่วินิจฉัยว่ามีภาวะ GDPP และในเด็กผู้หญิงอายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีภาวะ GDPP เนื่องจากพบว่า สาเหตุของการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดมากจากความผิดปกติของระบบประสาทได้ค่อนข้างบ่อยในคนกลุ่มดังกล่าว รวมถึงเด็กทุกรายที่มีอาการผิดปกติทางระบบประสาทควรได้รับการตรวจสมองด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าเพื่อหารอยโรคในสมอง

การประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด จะเห็นได้ว่ามีหลายขั้นตอนในการประเมินเพื่อให้ได้มาซึ่งการวินิจฉัยว่าแท้จริงแล้วเด็กมีภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจริงหรือไม่ เกิดจากสาเหตุใด อยู่ในกลุ่มชนิด GDPP, GIPP หรือ benign pubertal variants ซึ่งการวินิจฉัยที่ถูกต้องแม่นยำ จะนำไปสู่การวางแผนการรักษาที่เหมาะสมต่อไป โดยขั้นตอนการประเมินโดยสรุปเป็นดังภาพที่ 5 ดังนี้

ภาพที่ 5 แสดงแนวทางการประเมินและวินิจฉัยภาวะวัยสาวก่อนกำหนด

อ้างอิง: Hugh S. Taylor. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility 9 ed: Wolters Kluwer 2020

จากขั้นตอนการประเมินที่กล่าวมาข้างต้น การวินิจฉัยแยกโรคของภาวะวัยสาวก่อนกำหนดว่าเกิดจากสาเหตุใด ต้องอาศัยการรวบรวมข้อมูลจากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ รวมถึงการตรวจทางรังสี ซึ่งสามารถจำแนกภาวะ GDPP, GIPP และ benign pubertal variants ได้ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 ตารางแสดงการวินิจฉัยแยกโรคสำหรับภาวะ precocious puberty

อ้างอิง: Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1251

การรักษาภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด gonadotropin dependent

การรักษาภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดชนิด GDPP ขึ้นอยู่กับสาเหตุ หากเกิดพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลาง ไม่ว่าจะเป็นเนื้องอก การติดเชื้อ การได้รับบาดเจ็บ การกำจัดพยาธิสภาพนั้นถือเป็นการรักษาที่เหมาะสม ในส่วนของ hypothalamic hamartomas ที่เป็นเนื้องอกชนิดหนึ่งในระบบประสาทส่วนกลาง และพบเป็นสาเหตุของการเกิดวัยสาวก่อนกำหนดได้บ่อยเป็นอันดับสอง การรักษาจะมุ่งเน้นการติดตามและเฝ้าระวังอาการทางระบบประสาท หากพบมีอาการชัก จะรักษาด้วยยาควบคุมการชัก และหากพบภาวะวัยสาวก่อนกำหนดจากเนื้องอกชนิดนี้สามารถรักษาด้วยยา GnRH agonist เพื่อยับยั้งการเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดได้ ทั้งนี้การผ่าตัดไม่ใช่ทางเลือกแรกของเนื้องอกชนิดนี้ เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่อยู่ในตำแหน่งที่ผ่าตัดยาก มีความเสี่ยงในการผ่าตัดสูง อีกทั้งหลังการผ่าตัดมีรายงานว่า ไม่สามารถรักษาอาการชักที่เกิดจากเนื้องอกให้หายขาดได้

สำหรับการรักษาที่จะขอกล่าวในบทความนี้จะเน้นในส่วนของการรักษา GDPP แบบ idiopathic เป็นหลัก เนื่องจากเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด และสามารถรักษาด้วยการใช้ยาได้ โดยในกระบวนการรักษานั้น สิ่งที่ต้องคำนึงถึงและตอบคำถามให้ได้ คือ ใครบ้างควรได้รับการรักษา เป้าหมายการรักษาเป็นอย่างไร แนวทางการรักษา และสามารถตรวจติดตามการรักษาได้เช่นไร ซึ่งจะได้กล่าวในลำดับถัดไป

• กลุ่มเป้าหมายที่ควรได้รับการรักษา

เด็กที่มีภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนด ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วยยาในทุกราย บางรายสามารถเจริญเข้าสู่วัยสาวโดยที่ไม่พบความผิดปกติ และระดับความสูงอยู่ในเกณฑ์ที่เหมาะสม ซึ่งกลุ่มที่ควรได้รับการรักษาด้วยยานั้นมีข้อพิจารณา ดังนี้

o อายุ

•  ในเด็กผู้หญิงที่มีภาวะ precocious puberty ก่อนอายุ 6 ปี หากได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist มีรายงานว่าสามารถเพิ่มความสูงในวัยผู้ใหญ่ (adult height) ได้ 9-10 เซนติเมตร หรือช่วงอายุ 6-8 ปี เพิ่มความสูงได้ 4-7 เซนติเมตร (2)
• หากเกิดภาวะ precocious puberty เมื่ออายุใกล้เคียงกับช่วงอายุปกติที่จะเข้าสู่ภาวะวัยสาว การรักษาอาจไม่จำเป็น

o อัตราการพัฒนาของการเข้าสู่วัยสาว (pubertal progression)

• การพัฒนาแบบรวดเร็ว (rapid progression) ควรได้รับการรักษา
• การพัฒนาแบบช้า (slow progression) ไม่แนะนำรักษาด้วย GnRH agonist จากการศึกษาพบว่าไม่ได้ส่งผลต่อความสูงในวัยผู้ใหญ่มากนัก โดยเฉพาะเด็กที่มีภาวะ precocious puberty หลังอายุ 6 ปี มักจะเป็นพัฒนาการแบบช้า

o การคำนวณความสูงในวัยผู้ใหญ่ (predicted adult height)

• คำนวณความสูงจากความสูงของพ่อแม่ (midparental height or MPH) โดยมีสูตรการคำนวณดังนี้
  • เด็กหญิง MPH = (ความสูงพ่อ (ซม.) + ความสูงแม่ (ซม.) – 13) / 2
  • เด็กชาย MPH = (ความสูงพ่อ (ซม.) + ความสูงแม่ (ซม.) + 13) / 2
  • ความสูงในวัยผู้ใหญ่ที่คาดคะเน คือ MPH ± 8.5 (ซม.)
• การคำนวณความสูงในวัยผู้ใหญ่ หากได้มากกว่า 150 เซนติเมตร ในเด็กผู้หญิง หรือ มากกว่า 160 เซนติเมตร ในเด็กผู้ชาย ไม่แนะนำรักษาด้วย GnRH agonist (2)

จากที่ได้กล่าวมาข้างต้น สรุปได้ว่ากลุ่มที่ควรได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist คือ “เด็กผู้หญิงอายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีภาวะ Progressive GDPP พบการพัฒนาของเต้านมและขนบริเวณอวัยวะเพศ, advanced bone age (อายุกระดูกมากกว่าหรือเท่ากับ 1 ปี เมื่อเทียบกับอายุจริง) และอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงอย่างรวดเร็วเร็ว ที่เรียกว่า accelerated height velocity (มากว่า 6 เซนติเมตรต่อปี) ”

“เด็กผู้หญิงที่เกิด late onset GDPP ที่มีการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวแบบช้า ไม่พบอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงอย่างรวดเร็ว แนะนำให้ติดตามอาการ 3-6 เดือน จากนั้นประเมินและตัดสินใจการรักษาอีกครั้ง”

• เป้าหมายของการรักษา

o ต้องการหยุดหรือชะลอการพัฒนาเข้าสู่วัยสาวจนกว่าอายุใกล้เคียงกับช่วงเข้าสู่วัยสาวปกติ

o ต้องการให้ความสูงใกล้เคียงความสูงปกติในวัยผู้ใหญ่

o ต้องการบรรเทาความเครียด วิตกกังวลของเด็กและผู้ปกครอง

• การรักษาด้วย GnRH agonist

เป้าหมายการใช้ยาในกลุ่ม GnRH agonist มุ่งหวังเพื่อกดการทำงานของ HPA axis ขนาดยาที่ใช้ในการรักษามีความหลากหลาย โดยมียาที่ใช้ในปัจจุบัน ดังนี้ (2)

o Buserelin 6.3 mg every 2 months

o Goserelin 3.6 mg every months or 9.8 mg every 3 months

o Histrelin 50 mg implant every year

o Leuprolide 3.75-7.5 mg monthly or 11.25 mg every 3 months

o Triptorelin 3.0-3.75 mg monthly or 11.25 mg every 3 months

การติดตามการรักษาหลังจากให้ยากลุ่ม GnRH agonist ว่าการรักษาได้ผลหรือไม่ ควรติดตามทุก 3-6 เดือนเป็นระยะ สิ่งที่ต้องประเมิน มีดังนี้

o พัฒนาการการเข้าสู่วัยสาว: หากการรักษาได้ผล การพัฒนาลักษณะทางเพศขั้นที่สอง (เต้านม, ขนบริเวณอวัยวะเพศ) ควรหยุดการพัฒนา หากมีประจำเดือนก็ควรหายไปหลังการรักษา

o อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง: อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงควรช้าลง

o อายุกระดูก (ควรตรวจทุก 6-12 เดือน): อายุกระดูกควรลดลง รวมถึง ความหนาแน่นของมวลกระดูก (bone density) ควรลดลงด้วยเช่นกัน แต่หลังหยุดการรักษา ค่ามวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ควรกลับมาเป็นปกติ

o การวัดระดับความเข้มข้นของฮอร์โมน LH ในเลือด: โดยจะเจาะดูระดับ LH ในเลือด ประมาณ 30-60 นาที หลังได้รับการฉีด GnRH agonist ซ้ำในแต่ละครั้ง โดยระดับ LH ควรน้อยกว่า 3.0 IU/L

ระยะเวลาในการรักษาด้วย GnRH agonist ส่วนมากจะหยุดให้ยา เมื่ออายุจริงประมาณ 11 ปี อายุกระดูก 12 ปี และความสูงในวัยผู้ใหญ่ที่คาดคะเนไว้ใกล้เคียงกับความสูงตามพันธุกรรม(1) โดยส่วนใหญ่ GnRH agonist มักไม่พบผลเสียในระยะยาวจากการใช้ยา และไม่มีผลต่อ HPA axis หลังหยุดใช้ยา จากการศึกษาพบว่า HPA axis จะกลับมาทำงานได้ปกติหลังหยุดยาประมาณ 12-18 เดือน

ภาวะเข้าสู่วัยสาวก่อนกำหนดเกิดได้จากหลายสาเหตุ การค้นหาสาเหตุเป็นสิ่งสำคัญ โดยเน้นจากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย ประเมินลักษณะทางเพศขั้นที่สอง รวมถึงการตรวจระดับฮอร์โมน เพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง นำไปสู่การดูแลรักษาที่เหมาะสม เนื่องจากเด็กที่เข้าสู่ภาวะวัยสาวก่อนกำหนดไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist ทุกราย ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับอายุ อัตราการเพิ่มขึ้นของความสูง อายุกระดูก ที่จะนำมาพิจารณาในการตัดสินใจรักษา เพื่อมุ่งหวังให้เด็กมีความสูงที่ใกล้เคียงกับความสูงตามพันธุกรรม และลดความเครียดวิตกกังวลของทั้งเด็กและผู้ปกครอง ให้เด็กสามารถใช้ชีวิตได้อย่างปกติสุข

เอกสารอ้างอิง

1. S.Berek J. Berek & Novak’s Gynecology 16 ed: Wolters Kluwer 2020.
2. Hugh S. Taylor. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility 9 ed: Wolters Kluwer 2020.
3. Latronico AC, Brito VN, Carel JC. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:265-74.
4. Kota AS, Ejaz S. Precocious Puberty. StatPearls Publishing; 2020 Jan-: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544313/
5. Chronological ageMarshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969 Jun;44(235): 291–303
6. Stephen H Bradley , Neil Lawrence, Caroline Steele, Zainaba Mohamed. Precocious puberty. BMJ 2020;368:l6597
7. DeSalvo DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. In children with premature adrenarche, bone age advancement by 2 or more years is common and generally benign. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26:215.
8. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 2019; 91:357.
9. Wacharasindhu S, Srivuthana S, Aroonparkmongkol S, et al. Final adult height in “early normal pubertal girls” treated with gonadotropin releasing hormone agonists. J Med Assoc Thai 2003;86(Suppl 2):S170-3
10. Siti Nadirah Ab Rahim, MBBS1,2, Julia Omar, MBBS, MPaTH3,4, Tuan Salwani Tuan Ismail, MBBS, MPaTH. Gonadotropin-releasing hormone stimulation test and diagnostic cutoff in precocious puberty: a mini review. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism2020;25:152-155
11. Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377
12. Sang Heon Lee. The Diagnostic Value of Pelvic Ultrasound in Girls with Central Precocious Puberty. Chonnam Med J 2016;52:70-74

Disorders of sexual development (DSD)

พญ. ณัฐนิภา ภารพบ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. อุบล แสงอนันต์

ลักษณะทางเพศเป็นผลจากการพัฒนาทางเพศที่แตกต่างกันของเพศชายและเพศหญิง ภายใต้การความคุมของยีนและฮอร์โมนต่างๆ การพัฒนาทางเพศประกอบด้วย การกำหนดเพศตามโครโมโซมตั้งแต่มีการปฏิสนธิ การพัฒนาของอวัยวะระบบสืบพันธุ์ซึ่งประกอบด้วยอวัยวะสืบพันธุ์ภายใน(internal reproductive organs) และอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก(external reproductive organs)

ในระยะแรกตั้งแต่มีการปฏิสนธิจนอายุครรภ์7สัปดาห์ ตัวอ่อนทั้งเพศชายและหญิงจะมีลักษณะที่เหมือนกัน ไม่สามารถแยกลักษณะทางเพศได้ เรียกว่า indifferent state อวัยวะสืบพันธุ์ภายในของทั้งสองเพศได้แก่ mesonephric (Wolffian) duct และ paramesonephric(Mullerian) duct ส่วนอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก ประกอบด้วย genital tubercle, genital groove, urogenital folds และ labioscrotal swelling

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกช่วง undifferentiated state(1)

หลังอายุครรภ์7สัปดาห์ จะเกิดการพัฒนาทางเพศที่แตกต่างกัน เรียกว่า sex differentiation

ตัวอ่อนที่มีโครโมโซมY จะมีSRY gene ซึ่งอยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมY สร้าง testis determining factor(TDF) ทำให้มีการพัฒนาของต่อมบ่งเพศ(gonad)ไปเป็นอัณฑะ (2)ภายในอัณฑะประกอบด้วยเซลล์ที่มีผลต่อการพัฒนาทางเพศได้แก่

• Leydig cell สร้าง testosterone ทำให้ mesonephric (Wolffian) duct มีการพัฒนาต่อเป็น epididymis, vas deferens และ seminal vesicle นอกจากนี้ testosterone ยังเปลี่ยนไปเป็น dihydrotestosterone ผ่านเอนไซม์ 5-reductase ซึ่งทำให้เกิดการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกเพศชายเป็น penis และ scrotum
• Sertoli cell สร้าง anti-Mullerian hormone (AMH) มีผลยับยั้งการพัฒนาของ paramesonephric (Mullerian) duct

ในเพศหญิง ไม่มีโครโมโซมY ต่อมเพศจึงพัฒนาต่อเป็นรังไข่ ไม่มี anti-Mullerian hormone (AMH) จึงทำให้ paramesonephric (Mullerian) duct เจริญต่อเป็นมดลูก ท่อนำไข่และช่องคลอดส่วนบน นอกจากนี้การที่เพศหญิงไม่มีฮอร์โมน testosterone ทำให้ mesonephric (Wolffian) duct สลายไป(3)

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายในจากช่วง undifferentiated state สู่ช่วง sex differentiation(3)

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกช่วง sex differentiation(1)

ความผิดปกติในการพัฒนาทางเพศเกิดได้ในทุกขั้นตอนของการพัฒนาทางเพศ ไม่ว่าจะเป็นขั้นตอนการกำหนดเพศโดยโครโมโซม(chromosomal development) การพัฒนาของต่อมเพศ(gonadal development) หรือการพัฒนาอวัยวะสืบพันธุ์(genital development) หากมีการพัฒนาที่ไม่สัมพันธ์กันของขั้นตอนเหล่านี้ จะทำให้มีการพัฒนาทางเพศที่ผิดปกติเกิดขึ้น เรียกว่า Disorders of sexual development(DSD)(4)

ในปัจจุบันมีการเปลี่ยนแปลงคำศัพท์ที่ใช้เรียกความผิดปกติในการพัฒนาการทางเพศ ดังนี้(5)

Disorder of sexual development (DSD)

แบ่งได้เป็น 3 ประเภท ได้แก่ 46, XY DSD, 46, XX DSD และ Sex chromosome DSD แต่ละประเภทมีโรคที่พบได้ดังแสดงในตาราง(6)

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม 46, XY DSD ได้แก่ Swyer syndrome (complete gonadal dysgenesis), 5-reductase deficiency และ Androgen insensitivity syndromes(AIS)

Swyer syndrome

Swyer syndrome เกิดจากความผิดปกติในการพัฒนาของต่อมเพศโดยสมบูรณ์ (complete gonadal dysgenesis) โดยมีอุบัติการณ์ 1:80,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด เชื่อว่า10-20%เกิดจากการmutationของSRY gene ทำให้ต่อมเพศไม่มีการพัฒนาไปเป็นอัณฑะ ต่อมเพศฝ่อ มีลักษณะเป็นstreak gonad ไม่สามารถสร้างtestosteroneได้(7)

ลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ทั้งภายนอกและภายในเป็นเพศหญิง เมื่อเข้าสู่วัยเข้าสู่วัยรุ่น จะไม่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สอง ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยปัญหา primary amenorrhea

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศภายนอกผู้ป่วย Swyer syndrome(8)

การวินิจฉัย อาการแสดงที่เข้าได้ การตรวจโครโมโซม และพบระดับฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง (FSH,LH) สูง

การรักษา

1. ฮอร์โมนestrogenและprogesteroneเสริม เพื่อกระตุ้นให้มีการพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและป้องกันภาวะendometrial hyperplasia ตามลำดับ
2. Gonadectomy ทันทีที่ได้รับการวินิจฉัย เนื่องจากมีโอกาสที่จะกลายไปเป็นมะเร็งได้สูง

5-reductase deficiency

5-reductase deficiency เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยเอนไซม์ 5-reductase ทำหน้าที่ในการเปลี่ยนฮอร์โมนtestosteroneไปเป็นdihydrotestosterone (DHT) ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่มีผลต่อการพัฒนาลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกของเพศชาย

แรกเกิดผู้ป่วยจะมีอวัยวะเพศภายนอกกำกวม ลักษณะดูคล้ายเพศหญิง โดยต่อมเพศเป็นอัณฑะ ท่อสืบพันธุ์ภายในเป็นเพศชาย เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่จะมีลักษณะที่เป็นเพศชายมากขึ้น เนื่องจากมีระดับtestosteroneสะสมสูงขึ้น

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศผู้ป่วย 5-reductase deficiency(9)

การวินิจฉัย อาการแสดงที่เข้าได้ ระดับtestosteroneที่สูง ระดับ DHTที่ต่ำ และค่าtestosterone/DHT>20 (10)

การรักษา ขึ้นอยู่กับลักษณะการแสดงออกทางเพศ เวลาที่วินิจฉัย

1. กรณีที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศหญิง ควรได้รับการผ่าตัด gonadectomy ก่อนเข้าสู่ช่วงวัยรุ่น และให้estrogenเสริมเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยรุ่นหรือทันทีหลังผ่าตัด เพื่อคงความเป็นเพศหญิง
2. กรณีที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศชาย พิจารณาผ่าตัดหากมีภาวะhypospadiasและcryptorchidism

Androgen insensitivity syndrome (AIS)

Androgen insensitivity syndrome (AIS) เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive เกิดจากการmutationของ androgen receptor gene ทำให้เกิดความผิดปกติในการออกฤทธิ์ของandrogen แบ่งได้เป็น 2 กลุ่มตามความผิดปกติในการออกฤทธิ์ของandrogen คือ complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) และ partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) (11)

ผู้ป่วยที่เป็น complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) จะมีลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกเป็นเพศหญิงโดยสมบูรณ์ มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองไม่ดี ไม่มีขนรักแร้และขนหัวหน่าวหรืออาจจะมีน้อย ช่องคลอดเป็นแอ่งตื้น มักมาพบแพทย์ด้วยปัญหา primary amenorrhea หรือปัญหาคลำได้ก้อนบริเวณท้อง มีไส้เลื่อนบริเวณขาหนีบซึ่งเกิดจากต่อมเพศ(อัณฑะ) ไม่เลื่อนลงถุงอัณฑะ

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม การตรวจsequence analysisของandrogen receptor

ผู้ป่วยที่เป็น partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) มีการแสดงออกได้ในหลายลักษณะ ตั้งแต่เกือบเป็นหญิงโดยสมบูรณ์จนเกือบเป็นชายโดยสมบูรณ์ ขึ้นอยู่กับระดับความรุนแรงของโรค

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม และระดับ androstenedione, testosterone, DHT

ตารางเปรียบเทียบสาเหตุ การพัฒนาทางเพศ ลักษณะทางเพศ และช่วงเวลาในการพิจารณาการรักษาของผู้ป่วยกลุ่มAIS

การรักษา

1. ให้คำแนะนำ ดูแลสภาจิตใจผู้ป่วยและครอบครัว
2. ประเมินเพศสภาพของผู้ป่วย
3. พิจารณา gonadectomy เพื่อป้องกันการเกิดเนื้องอกของต่อมเพศ ซึ่งช่วงเวลาในการพิจารณาผ่าตัดจะแตกต่างกันตามความรุนแรงของโรค
4. ให้ฮอร์โมนestrogenเสริม ในผู้ป่วยที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศหญิง
5. ให้ฮอร์โมนtestosteroneเสริม ในผู้ป่วยที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศชาย

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม 46, XX DSD ได้แก่ Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive

มีอุบัติการณ์ 1:15,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด เป็นสาเหตุในการเกิดอวัยวะเพศกำกวมที่พบได้บ่อยที่สุด เกิดจากการขาดเอนไซม์ในการสร้างฮอร์โมนจากต่อมหมวกไต ทำให้ระดับcortisolลดลง ร่างกายจึงเกิดการตอบสนองโดยการสร้างACTHจากต่อมใต้สมองมากขึ้น ผลจากACTHที่มากขึ้นส่งผลให้เกิดการกระตุ้นต่อมหมวกไต จนเกิดเป็น adrenal hyperplasia

แผนภาพแดงการสร้าง steroid hormone จากadrenal cortex(12)

สาเหตุของ CAH เกิดได้จากการขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase, 11b-hydroxylase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase โดยภาวะ 21-hydroxylase deficiency เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดและเป็นสาเหตุที่ทำให้ทารกเสียชีวิตจากระบบต่อมไร้ท่อมากที่สุด

ภาวะ 21-hydroxylase deficiency แบ่งได้เป็น3ชนิดตามระดับความรุนแรง ได้แก่

• Salt wasting พบได้ 75% ผู้ป่วยจะขาดcortisolและaldosteroneรุนแรง หากไม่ได้รับการรักษาจะทำให้ขาดน้ำ ระดับโซเดียมต่ำ โพแทสเซียมสูง จนเกิดadrenal crisisได้ในช่วง1-4สัปดาห์หลังคลอดและจะเสียชีวิตได้หากไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน ทารกมีลักษณะอวัยวะเพศกำกวม

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศผู้ป่วย 21-hydroxylase deficiency (salt wasting form)(13)

• Simple virilizing พบได้ 25% ผู้ป่วยจะมีการทำงานของ 21-hydroxylase ที่มากกว่าชนิดแรก มีความรุนแรงของโรคน้อยกว่า สามารถสร้างaldosteroneได้เพียงพอที่จะไม่ทำให้เกิดภาวะadrenal crisis แต่ยังมีระดับandrogenสูง จึงยังพบลักษณะความเป็นเพศชายได้
• Non classical form พบได้น้อยและระดับความรุนแรงของโรคน้อยที่สุดในกลุ่ม 21-hydroxylase deficiency เนื่องจากยังมีcortisolและaldosterone แต่มีในระดับต่ำกว่าคนปกติ ยังมีอาการแสดงจากภาวะhyperandrogenได้ เช่น มีขนที่หัวหน่าวก่อนวัย สิวขึ้น ขนดก มีบุตรยาก

การวินิจฉัย ตรวจระดับ morning 17-OHP มีค่าสูง >800-1,000 ng/dL (>24-30 nmol/L) ซึ่งค่าปกติ <200ng/dL (<6 nmol/L) ในผู้ป่วยที่มีค่า morning 17-OHP ก่ำกึ่ง (200-800 nmol/L) จะทำการตรวจ cosyntropin(ACTH) stimulation test ยืนยันการวินิจฉัย ซึ่งแปลผลได้ดังแสดงในกราฟ

แสดงการแปลผลการตรวจ cosyntropin(ACTH) stimulation test(13)

การรักษา

1. ป้องกันการเกิดภาวะ adrenal crisis และvirilization (เป้าหมายหลักในการรักษา)
2. Hydrocortisone, mineralocorticoid, sodium chloride supplement
3. การผ่าตัดรักษาอวัยวะเพศกำกวม โดยทำclitoroplastyและvaginoplastyเป็นหลัก

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม Chromosomal DSD ได้แก่ Klinefelter’s syndrome และ Turner’s syndrome

Klinefelter’s syndrome

Klinefelter’s Syndrome เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซมเพศในช่วงgamatogenesis มีโครโมโซมเป็น 46, XXY มีอุบัติการณ์ 1:1,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด

ทารกที่เป็น Klinefelter’s Syndrome จะมีลักษณะคล้ายทารกปกติ แต่อาจพบอวัยวะเพศมีขนาดเล็ก(micropenis), รูเปิดท่อปัสสาวะต่ำกว่าปกติ(hypospadias) หรืออัณฑะไม่เลื่อนลงถุง(cryptorchidism)ได้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะได้รับการวินิจฉัยเมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ ซึ่งมักมาพบแพทย์ด้วยภาวะมีบุตรยาก สาเหตุเกิดจากการที่ต่อมเพศไม่เจริญ(gonadal dysgenesis) นอกจากนี้ยังมีลักษณะอื่นๆที่พบได้บ่อย ได้แก่ ตัวสูง หน้าอกใหญ่(gynecomastia) อวัยวะเพศและอัณฑะมีขนาดเล็ก มีขนตามร่างกายน้อย ความต้องการทางเพศน้อย กระดูกพรุน มีพัฒนาการทางสติปัญญาต่ำกว่าเกณฑ์

ภาพแสดงลักษณะผู้ป่วย Klinefelter’s Syndrome(14)

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม

การรักษา

1. ให้ฮอร์โมนtestosteroneเสริม
2. ผ่าตัดลดขนาดเต้านม

Turner’s syndrome

Turner’s syndrome เป็นความผิดปกติของโครโมโซมเพศที่เกิดในเพศหญิง โดยโครโมโซมX หายไปบางส่วนหรือทั้งหมด มีอุบัติการณ์ 1:2,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด 45%ของทารกที่มีชีวิตรอดจะมีลักษณะโครโมโซมเป็น 45, XO (monosomy X) 50%จะเป็น 45, X0 with mosaicism เช่น 45,X0/46,XX หรือ 45,X0/46,XY

ลักษณะที่พบได้แก่ ตัวเตี้ย, มีภาวะovarian failure(ไม่เข้าสู่วัยสาว ไม่มีประจำเดือน เป็นหมัน), มีแผงคอ(webbed neck), ลักษณะทางเพศภายนอกเป็นเพศหญิงปกติ นอกจากนี้อาจมีความผิดปกติของระบบอื่นๆในรางกายร่วมด้วย

ภาพแสดงลักษณะผู้ป่วย Turner’s syndrome(15)

ตารางแสดงความผิดปกติที่พบได้ในระบบต่างๆของร่างกาย(16)

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม ตรวจหาความผิดปกติของระบบต่างๆในร่างกายเพิ่มเติม

การรักษา

1. ให้growth hormoneและestrogenเสริม
2. รักษาความผิดปกติของระบบอื่นๆที่พบ

การดูแลผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการพัฒนาทางเพศ อาศัยการซักประวัติ ตรวจร่างกายโดยละเอียด การส่งตรวจเพิ่มเติมอย่างเหมาะสม และอาศัยสหสาขาวิชาชีพในการดูแลผู้ป่วย ไม่ว่าจะเป็นกุมารแพทย์ สูตินรีแพทย์ จิตแพทย์ และศัลยแพทย์ ร่วมกันวางแผนการรักษาที่ถูกต้องและเหมาะสม

เอกสารอ้างอิง

1. FG C. Williams obstetrics. 25th edition ed. New York: McGraw-Hill; 2018.
2. Witchel SF. Disorders of sex development. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018;48:90-102.
3. Biason-Lauber A. Control of sex development. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2010;24(2):163-86.
4. Öçal G. Current concepts in disorders of sexual development. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2011;3(3):105.
5. Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2008;22(1):119-34.
6. Woodward M, Burns K. Disorders of sex development. Surgery (Oxford). 2019;37(11):646-52.
7. Iliopoulos D, Volakakis N, Tsiga A, Rousso I, Voyiatzis N, editors. Description and molecular analysis of SRY and AR genes in a patient with 46, XY pure gonadal dysgenesis (Swyer syndrome). Annales de génétique; 2004: Elsevier.
8. Machado CL, Pereira nGe, Cruz JM, Cadilhe A, Silva A, Pereira A, editors. A novel SRY nonsense mutation in a case of Swyer syndrome2014.
9. Sahakitrungruang T, Wacharasindhu S, Yeetong P, Snabboon T, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Identification of mutations in the SRD5A2 gene in Thai patients with male pseudohermaphroditism. Fertility and sterility. 2008;90(5):2015. e11-. e15.
10. Peterson RE, Imperato-McGinley J, Gautier T, Sturla E. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5α-reductase deficiency. The American journal of medicine. 1977;62(2):170-91.
11. Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome. The Lancet. 2012;380(9851):1419-28.
12. Xu S, Hu S, Yu X, Zhang M, Yang Y. 17α‑hydroxylase/17, 20‑lyase deficiency in congenital adrenal hyperplasia: A case report. Molecular medicine reports. 2017;15(1):339-44.
13. Antal Z, Zhou P. Congenital Adrenal Hyperplasia. Pediatrics in review. 2009;30(7):e49.
14. Bojesen AB, H¯st C, Gravholt CHj. Klinefelter’s syndrome, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: the impact of body composition. Molecular human reproduction. 2010;16 6:396-401.
15. Lui B. Turner syndrome. 1988.
16. Gravholt CH. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. European journal of endocrinology. 2004;151(6):657-88.

โรคผิวหนังในสตรีตั้งครรภ์ (Skin diseases in pregnancy)

นพ.พุทธิภณ ไชยพรหม
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อุบล แสงอนันต์

ลักษณะรอยโรคที่ปรากฏบนผิวหนังในระหว่างตั้งครรภ์ หรือหลังคลอด สามารถจัดแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือกลุ่มที่เป็นรอยโรคผิวหนังที่พบได้ทั่วไปทั้งในสตรีตั้งครรภ์ หรือไม่ตั้งครรภ์ก็ตาม (dermatological conditions not specific to pregnancy) และกลุ่มที่เป็นรอยโรคผิวหนังชนิดจำเพาะที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์ (pregnancy-specific dermatoses)1 จากการเก็บรวบรวมข้อมูลส่วนใหญ่ของสตรีตั้งครรภ์ที่มีปัญหาเรื่องผิวหนัง พบว่า โรคในกลุ่ม pregnancy-specific dermatoses โรคที่พบมากที่สุด คือ atopic eruption of pregnancy รองลงมาคือโรค polymorphic eruption of pregnancy ส่วนอีกกลุ่มหนึ่ง โรคที่พบมากที่สุด คือ urticaria และ Angioedema รองลงมาเป็นกลุ่มโรคผิวหนังที่มีสาเหตุมาจากเชื้อไวรัสต่างๆ2-5 ในบทความนี้จะกล่าวถึงกลุ่มโรคดังกล่าว เพื่อให้สูติแพทย์นำความรู้ไปประยุกต์ใช้ในการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ได้อย่างเหมาะสม

Dermatological conditions not specific to pregnancy

โรคเริม สาเหตุเกิดจากการติดเชื้อ herpes simplex virus (HSV) ซึ่งได้แก่ HSV-1 และ HSV-2 การได้รับเชื้อไวรัสครั้งแรกจัดเป็น primary herpes simplex infection ซึ่งภายหลังจากการติดเชื้อครั้งแรก เชื้อไวรัสจะไปซ่อนตัวอยู่ในระยะ latent stage ที่ dorsal root ซึ่งจะไม่ก่อให้เกิดอาการของโรค แต่หากมีปัจจัยกระตุ้น ให้เกิด reactivation ของเชื้อขึ้นมาจะ จัดเป็น recurrent herpes simplex infection ในหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรค primary herpes simplex infection มีโอกาสติดต่อไปยังทารกได้มากกว่า recurrent herpes simplex infection โดยเฉพาะในระหว่างคลอด เนื่องจากทารกมีการสัมผัสรอยโรคโดยตรง หรืออาจติดเชื้อขณะอยู่ในครรภ์ หรือหลังคลอดได้เช่นกัน แต่โอกาสเกิดการติดเชื้อในทารกน้อยกว่าระหว่างคลอด6-8

บริเวณติดเชื้อที่พบได้บ่อย ได้แก่บริเวณริมฝีปาก (herpes labialis, gingivostomatitis) ซึ่งจะสัมพันธ์กับเชื้อ HSV-1 เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็พบจาก HSV-2 ได้บ้าง และบริเวณอวัยวะเพศ (herpes genitalis) ที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HSV-2 ซึ่งมีความสำคัญมากหากมีการติดเชื้อนี้ขณะตั้งครรภ์ รอยโรคเริมที่อวัยวะเพศ ทั้ง primary และ recurrent genital herpes simplex infection บนผิวหนังจะพบลักษณะเป็นกลุ่มของตุ่มน้ำใส โดยขนาดของตุ่มน้ำมีขนาดใกล้เคียงกัน บนพื้นสีแดงของผิวหนัง (รูปที่1) อาการร่วมที่พบได้บ่อย คือ อาการแสบ คัน ร้อน ภายหลังจะมีการแตกของตุ่มน้ำเกิดเป็นแผลตื้นๆ หลายแผลติดกัน เมื่อแผลแห้งจะตกสะเก็ดและ หายไปในที่สุด

โรคเริมสามารถวินิจฉัยได้จากอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ อย่างไรก็ตามควรได้รับการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อยืนยันการวินิจฉัยในกรณีที่วินิจฉัยได้ยากในบางกรณี การวินิจฉัยจากรอยโรคบริเวณอวัยวะเพศ อย่างเดียว พบว่ามีความไว (sensitiveity) ร้อยละ 40% และมี ความจำเพาะ (specificity) ถึงร้อยละ 99%6 สำหรับการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ทำได้ง่าย คือการทำ Tzanck test วิธีการคือขูดเนื้อเยื่อบริเวณก้นแผล แล้วป้ายบนสไลด์ ทิ้งไว้ให้แห้ง แล้วย้อมด้วยสี wright หรือ Giemsa stain แล้วดูลักษณะเซลล์ในกล้องจุลทรรศน์ จะพบ multinucleated giant cell

รูปที่ 1 รูปบน herpes labialis  รูปล่าง herpes genitalisบริเวณอวัยวะเพศ (ที่มา https://pariserderm.com/services/ common-concerns/herpes-simplex/)

สำหรับการรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยแล้วว่าเป็นโรคเริม จะต้องแยกว่าเป็น primary herpes simplex infection หรือ symptomatic recurrent herpes simplex infection ก่อนพิจารณาให้การรักษาด้วยยา acyclovir หรือ valacyclovir ตามคำแนะนำของ American college of obstetricians and gynecologists (ACOG) ในปี 2007 (ตารางที่ 1) ซึ่งยาทั้งสองตัว จัดอยู่ใน pregnancy category B⁶

ตารางที่ 1 ดัดแปลงมาจาก ACOG : Management of herpes in pregnancy 2007

โรคอีสุกอีใส และโรคงูสวัด สาเหตุเกิดจากการติดเชื้อ vericella zoster virus (VZV) เหมือนกัน ถ้าเป็นการติดเชื้อนี้ครั้งแรกจะก่อโรคอีสุกอีใส เชื้อนี้จะมีการเคลื่อนตัวไปตามแนวเส้นประสาทที่อยู่ใกล้ๆ และ ไปหลบซ่อนตัวอยู่ในระยะแฝงที่ระบบประสาทเช่นเดียวกับ HSV ซึ่งจะไม่ก่อให้เกิดอาการของโรค แต่หากมีปัจจัยกระตุ้น ให้เกิด reactivation ของเชื้อขึ้นมา ก็จะแสดงอาการของโรคงูสวัด อย่างไรก็ตามการติดเชื้อ VZV ในสตรีตั้งครรภ์มีอัตราการเกิดที่ค่อนข้างต่ำ เนื่องมาจากปัจจุบันมีการรณรงค์ให้มีการฉีดวัคซีนป้องกันโรค สตรีตั้งครรภ์ ที่ติดเชื้อ VZV จะสามารถถ่ายทอดเชื้อนี้ผ่านทางรก (transplacental transmission) ไปสู่ทารกในครรภ์ได้ นอกการนี้ติดเชื้อในช่วงใกล้คลอดหรือหลังคลอด ก็สามารถติดต่อสู่ทารกได้ผ่านทาง respiratory droplets หรือ direct contact ส่งผลให้ทารกติดเชื้อได้ ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เด็กเสียชีวิตได้9, 10

ทั้งโรคอีสุกอีใส และงูสวัด ก่อนที่จะมีรอยโรคที่ผิวหนังปรากฏ จะมีอาการปวด แสบ บริเวณผิวหนังนำมาก่อน ประมาณ 1-3 วัน หรืออาจมีไข้ อ่อนเพลียได้ แล้วจึงเริ่มมีผื่นแดง จากนั้นจะเริ่มมีกลุ่มของตุ่มน้ำ ขนาดใหญ่เล็กสลับกันไป โดยในโรคอีสุกอีใส อาจพบรอยโรคหลายระยะปนกัน การกระจายของตุ่มน้ำจะพบตามลำตัว มากกว่าแขนและขา (รูปที่ 2) สำหรับโรคงูสวัดนั้น การกระจายของผื่นและกลุ่มตุ่มน้ำเป็นไปตาม dermatome (รูปที่ 2) แล้วค่อยๆแห้งลงจนตกสะเก็ดไปในเวลาประมาณ 3 สัปดาห์ ในสตรีตั้งครรภ์ต้องเฝ้าระวังการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดตามมา ได้แก่การเกิดปอดอักเสบ (pneumonia) ตับอักเสบ (hepatitis) และภาวะสมองอักเสบ (encephalitis)

การวินิจฉัยโรคอีสุกอีใสและงูสวัดอาศัยอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ แต่ในรายที่วินิจฉัยยากอาจพิจารณาส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ โดยเก็บ fluid จาก vesicles ส่งตรวจ PCR หรือ culture เพื่อช่วยในการวินิจฉัย หรืออาจทำ Tzanck test ซึ่งจะให้ผลเช่นเดียวกับโรคเริม สำหรับการรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคอีสุกอีใสและงูสวัด จากคำแนะนำของ ACOG ในปี 2015 พิจารณาให้ acyclovir รับประทานภายใน 24 ชั่วโมงที่เกิดผื่นขึ้น โดยทานยา acyclovir 800 mg 5 ครั้งต่อวัน เป็นเวลา 7 วัน10, 11

รูปที่ 2 รูปบน chickenpox รูปล่าง herpes zoster (ที่มา uptodate 2019 : varicella-zoster virus infection in pregnancy)

โรคซิฟิลิส เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรีย Treponema pallidum หลังจากได้รับเชื้อครั้งแรก จะแสดงลักษณะรอยโรคที่อวัยวะเพศ ซึ่งเป็นการดำเนินโรคในระยะแรก สำหรับการติดเชื้อที่เป็นระยะที่สอง หรือระยะที่สามนั้น การดำเนินของโรคสามารถทำให้เกิดโรคในระบบต่างๆ ในร่างกายได้หลายระบบ ในบทความนี้จะกล่าวถึง การติดเชื้อในระยะแรก (primary syphilis) ในระหว่างตั้งครรภ์ และสามารถติดต่อไปสู่ทารกในครรภ์ได้ โดยผ่าน transplacenta transmission ซึ่งทำให้เกิด การติดเชื้อในทารกที่คลอดออกมาได้ รอยโรคในระยะ primary syphilis จะพบเป็นตุ่มน้ำขนาดเล็กๆบริเวณอวัยวะเพศ ต่อมาตุ่มน้ำเหล่านี้จะแตกรวมกันเป็นแผลเดียว (รูปที่ 3) ซึ่งมีขนาดใหญ่ขึ้น มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 1-2 เซนติเมตร มีขอบนูนแข็ง ไม่เจ็บ มีก้นแผลที่สะอาด มีน้ำเหลืองเยิ้มคลุมแผล ส่วนใหญ่แผลจะหายเองได้ในระยะเวลา 3-6 สัปดาห์ และอาจพบต่อมน้ำเหลืองขาหนีบโตได้

การวินิจฉัยโรคซิฟิลิสจากลักษณะของแผลที่อวัยวะเพศมีความไวร้อยละ 30 แต่มีความจำเพาะสูงถึงร้อยละ 90 12 การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ช่วยยืนยันการวินิจฉัยคือการตรวจหนองจากก้นแผลด้วย Dark-field microscopy เพื่อตรวจหาตัวเชื้อ Treponema pallidum ในขณะที่การส่งตรวจ serology เช่น Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) และ Rapid Plasma Reagin (RPR) ในระยะแรกอาจจะให้ผลลบได้ ถ้าสงสัยจำเป็นต้องส่งตรวจซ้ำ ในปัจจุบันสตรีตั้งครรภ์ทุกคนที่มาฝากครรภ์ในครั้งแรกจะได้รับการคัดกรองโรคซิฟิลิสด้วย VDRL หรือ RPR ซึ่งเป็นการค้นหาโรคซิฟิลิสในระยะ secondary or latent syphilis ที่อาจจะไม่พบอาการแสดงทางคลินิก

รูปที่ 3 แสดงลักษณะ primary syphilis (ที่มา uptodate 2020 : syphilis in pregnancy )

การรักษาโรคซิฟิลิสระยะแรก ในสตรีตั้งครรภ์ ตามคำแนะนำของ WHO ในปี 2017 ให้รักษาด้วยยา benzathine penicillin G 2.4 ล้านยูนิต ฉีดเข้ากล้ามครั้งเดียว สำหรับผู้ที่มีประวัติแพ้ยากลุ่ม penicillin ควรต้องทำการ desensitization ก่อนเสมอ หาก desensitization ไม่ผ่าน อาจพิจารณาให้ยา erythromycin 500 มิลลิกรัม รับประทาน วันละ 4 ครั้ง เป็นเวลานาน 14 วัน หรือใช้ยา ceftriaxone 1 กรัม ฉีดเข้ากล้าม วันละครั้ง เป็นเวลานาน 10-14 วัน 13 นอกจากนี้ต้องให้การรักษาคู่นอนหรือสามีที่มีเพศสัมพันธ์กับผู้ติดเชื้อภายใน 90 วันด้วย ส่วนทารกในครรภ์ควรได้รับการติดตามสุขภาพในครรภ์ด้วยอัลตราซาวด์อย่างใกล้ชิด

โรคผิวหนังที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน ที่พบบ่อยในระหว่างตั้งครรภ์ โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis) โรคผื่นลมพิษ (urticaria) และโรคสะเก็ดเงิน (psoriasis)ในขณะตั้งครรภ์ สตรีตั้งครรภ์อาจมีอาการของโรคเดิมที่เปลี่ยนแปลงในทางแย่ลงได้

โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis) เป็นโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง เป็นๆ หายๆ โดยอาจเกิดร่วมกับกลุ่มอาการภูมิแพ้อื่นๆ เช่น โรคหืด โรคแพ้ละอองเกสรดอกไม้ เป็นต้น ยังไม่ทราบสาเหตุของโรคที่ชัดเจน แต่ในปัจจุบันยอมรับว่าพันธุกรรมเป็นสาเหตุหนึ่ง ที่มีส่วนสำคัญในการก่อโรคเหล่านี้ ลักษณะอาการของรอยโรคจะมี 3 ระยะ ดังนี้

1. ผื่นระยะเฉียบพลัน ซึ่งจะเป็นผื่นบวมแดง คัน และมีตุ่มน้ำ เมื่อตุ่มน้ำแตกจะมีน้ำเหลืองไหลออกมา (รูปที่ 4)
2. ผื่นระยะกึ่งเฉียบพลัน ผื่นจะมีลักษณะเป็นขุย คัน อาจมีตุ่มน้ำบ้าง แต่ไม่พบน้ำเหลืองไหลซึม (รูปที่ 4)
3. ผื่นระยะเรื้อรัง ลักษณะเป็นผื่นหนา แห้ง มีสะเก็ด ผิวแตกเป็นร่อง12 (รูปที่ 4)

โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังนี้พบได้บ่อยในสตรีตั้งครรภ์ และภาวะตั้งครรภ์ก็ส่งผลทำให้โรค แย่ลง ดีขึ้น หรือคงเดิม ก็ได้ แต่จากการศึกษาส่วนใหญ่พบว่าผู้ป่วยจะมีอาการของโรคที่แย่ลงในช่วงการตั้งครรภ์ ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันในช่วงการตั้งครรภ์

รูปที่ 4 รูปบน Acute atopic dermatitis รูปกลาง Subacute atopic dermatitis รูปล่าง Chronic atopic dermatitis
(ที่มา https://www.aafp.org/afp/2012/0701/p35.html, https://plasticsurgerykey.com/subacute-eczematous-inflammation/)

จากการศึกษาที่ผ่านมาในส่วนของ การแสดงลักษณะอาการของโรคนี้ในสตรีตั้งครรภ์ พบว่ารอยโรคที่ผิวหนังจะปรากฏที่ตำแหน่งบริเวณข้อพับ ซอกแขนขา (flexural surface of extremities) รองลงมาจะเป็น ใบหน้า มือและเท้า ในขณะที่บริเวณลำตัวพบได้น้อย13 การวินิจฉัยอาศัยอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ โดยอาการที่สำคัญได้แก่ อาการคัน (pruritus) อาการเรื้อรังหรือกลับมาเป็นซ้ำ (chronic or recurring course) ลักษณะรูปแบบผื่นและการกระจายของผื่น (typical appearing rash and distribution) ประวัติภูมิแพ้อื่นๆ หากผู้ป่วยให้ข้อมูลเดิมจากประวัติก่อนหน้านี้ว่าเคยได้รับการวินิจฉัยมาก่อนก็จะง่ายขึ้น แต่หากไม่เคยเป็นมาก่อน ก็อาจจะปรากฏรอยโรคครั้งแรกในขณะตั้งครรภ์ ก็เป็นไปได้

การรักษาโรคผื่นภูมิแพ้ ในขณะตั้งครรภ์ จะเหมือนกับการรักษาขณะที่ไม่ตั้งครรภ์ ซึ่งประกอบด้วย13, 14 การให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยให้เข้าใจถึงโรคที่เป็น รวมถึงการควบคุมปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดโรค เช่นงดอาบน้ำอุ่น ซึ่งจะทำให้ผิวแห้งง่าย กับการรักษาความชุ่มชื่นของผิวหนัง ได้แก่ lotion, oil, Vaseline และ urea cream โดยแนะนำให้ทาสารเพิ่มความชุ่มชื่นที่ผิวหนังได้บ่อยๆ การใช้ยาเพื่อลดอาการคัน ซึ่งเป็นอาการหนึ่งที่เด่นชัดในโรคนี้ ยาที่ใช้ได้แก่ ยากลุ่ม antihistamine ซึ่งสามารถใช้ได้ทั้ง first generation และ second generation (ตารางที่2) สำหรับ ACOG, American College of Allergy Asthma and Immunology ได้ให้คำแนะนำว่า ยา chlopheniramine และ tripelennamine จัดเป็น drug of choice ที่ใช้ในสตรีตั้งครรภ์ นอกจากนี้ สามารถพิจารณาใช้ cetirizine และ loratadine เมื่อพ้นระยะสามเดือนแรกของการตั้งครรภ์ไปแล้ว15 ส่วนการใช้ยา corticosteroid ชนิดทา เพื่อลดการอักเสบ ซึ่งยากลุ่มนี้จัดอยู่ใน pregnancy category C โดยแนะนำให้ผู้ป่วยทายาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์อ่อน หรือปานกลาง วันละ 2 ครั้ง เมื่อควบคุมอาการของโรคได้ ควรลดการใช้ยาทาลง หรือหยุดยา หรืออาจพิจารณาทายาเป็นช่วงๆ ส่วนยาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์สูง ให้ใช้เป็น second-line หากต้องใช้ควรทาเป็นเวลาสั้นๆ13, 14 ผลข้างเคียงของยาเหล่านี้ ทำให้ผิวหนังบริเวณที่ทายาบางลง หลอดเลือดใต้ผิวหนังเปราะแตกง่าย เป็นต้น

โรคผื่นลมพิษ (Urticaria) เป็นภาวะที่มีการบวมน้ำ (Wheal) ของผิวหนังแท้ส่วนบน (Superficial dermis) มีขอบเขตชัดเจน และล้อมรอบด้วยสีแดง (Flare) มีอาการคันหรือแสบ ร่วมด้วยอาการเป็นอยู่ชั่วคราว 24-48 ชั่วโมง ซึ่งสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจาก การแพ้ เช่นการแพ้ยาแพ้อาหาร การติดเชื้อ เป็นต้น โดยกลไกการเกิดผื่นลมพิษ มาจากการกระตุ้น mast cell และ basophil ให้หลั่งสารต่างๆ (mediators) ก่อให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดบริเวณผิวหนัง ทำให้สารน้ำไหลออกนอกหลอดเลือด เกิดการบวมของผิวหนัง การวินิจฉัยอาศัยการซักประวัติถึงปัจจัยกระตุ้นให้เกิดอาการ ร่วมกับการดูรอยโรคที่ผิวหนังที่จะมีลักษณะเป็น Wheal and flare 16, 17 (รูปที่ 5)

ตารางที่ 2 First และ Second generation antihistamines

สำหรับผื่นลมพิษที่เกิดขึ้นในขณะตั้งครรภ์ ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด ส่วนหนึ่งเชื่อว่าเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในร่างกายในช่วงตั้งครรภ์ โดยเฉพาะ ฮอร์โมน estrogen และ progesterone อย่างไรก็ตามหากสงสัยภาวะนี้ในขณะตั้งครรภ์ ต้องวินิจฉัยแยกโรคจาก pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) และ Pemphigoid gestationis แนวทางการรักษาโรคผื่นลมพิษ ในขณะตั้งครรภ์ ไม่แตกต่างจากภาวะไม่ตั้งครรภ์ คือการหลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้นที่ทำให้เกิดผื่น ร่วมกับการใช้ยาในกลุ่ม antihistamines ส่วนใหญ่จะถูกรักษาด้วย second generation antihistamines เช่น cetirizine, levocetirizine หรือ loratadine ซึ่งจัดเป็น Pregnancy category B การบริหารยานั้นทำได้ง่าย โดยให้รับประทานทานเพียงวันละครั้ง16, 17

รูปที่ 5 Urticaria (ที่มา https://dermnetnz.org/topics/heat-urticaria/)

โรคสะเก็ดเงิน (Psoriasis) เป็นโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง ซึ่งเกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม โดยมีรอยโรคที่สำคัญคือ มีผื่นที่ผิวหนัง เป็นผื่นนูนแดง ปกคลุมด้วยสะเก็ดสีเงิน (Erythematous, thickening with silvery scale) (รูปที่ 6)

อาจเห็นผิวหนังรอบๆมีสีซีดกว่าผิวหนังปกติ (Pale blanch ring) สะเก็ดสีเงินติดแน่น ถ้าขูดสะเก็ดออกจะพบจุดเลือดออก (pinpoint bleeding) เรียกว่า Auspitz sign นอกจากผิวหนังแล้ว ยังพบความผิดปกติของเล็บและข้อ โดยลักษณะของเล็บจะเป็น เล็บบุ๋ม (Pitting nail) เล็บมีสีขาวแทรกในตัวเล็บ (Leukonychia) เล็บมีสีเหลืองเป็นวง (Oil spot) มีการหนาตัวขึ้นของผิวหนังใต้เล็บ (Subungual hyperkeratosis) เป็นต้น และมีการอักเสบของข้อร่วมด้วย การวินิจฉัยโรคอาศัยการซักประวัติ การตรวจร่างกาย และการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา12 ในขณะตั้งครรภ์ พบว่าการดำเนินโรคสะเก็ดเงินดีขึ้นถึง 40-60 % ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากอิทธิพลของฮอร์โมน estrogen แต่ก็ยังมีอีกส่วนหนึ่งที่อาการของโรคแย่ลงในขณะตั้งครรภ์ ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการดูแลรักษาเบื้องต้น

รูปที่ 6 Psoriasis (ที่มา https://www.medicinenet.com/image-collection/psoriasis_2_picture/picture.htm, https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-19530-8_14)

การรักษาความชุ่มชื่นของผิวหนังด้วย moisturizer ด้วย Emollients เพื่อเพิ่มความชุ่มชื่นให้ผิวหนัง ถ้าขุยมีมาก ให้ยาละลาย เช่น urea cream ในขณะที่ยา salicytic acid ไม่แนะนำให้ใช้ ส่วนยาทาสเตอรอยด์ แนะนำให้ใช้ได้ในขณะตั้งครรภ์ ใช้เป็นยาทาที่มีฤทธิ์อ่อน หรือปานกลาง แต่ถ้าต้องใช้ยาที่มีฤทธิ์สูง ควรใช้ในช่วง second and third trimester สำหรับยาทาในกลุ่ม Calcineurin inhibitors เช่นยา Tacrolimus เพื่อยับยั้ง calcineurin ใน T lymphocyte, Langerhans cell, mast cell และ keratinocyte จัดอยู่ใน Pregnancy category C สามารถใช้ได้แต่ควรระมัดระวัง

Pregnancy-specific dermatoses

กลุ่มโรคผิวหนังจำเพาะที่เกิดในระหว่างตั้งครรภ์ มี 4 โรค โดยแบ่งเป็นโรคที่ไม่มีผลกระทบต่อทารกในครรภ์ ได้แก่1, 2, 18, 19 pruitic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) หรือเรียกว่า Polymorphic eruption of pregnancy (PEP) และ atopic eruption of pregnancy (AEP) ส่วนโรคผิวหนังที่มีผลกระทบต่อทารกในครรภ์ ได้แก่ pemphigoid gestationis (PG) และIntrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

Polymorphic eruption of pregnancy (PEP) เป็นโรคที่พบบ่อยในการตั้งครรภ์โดยเฉพาะเป็นการตั้งครรภ์แรก มักพบในช่วงหลังของไตรมาสสุดท้าย เวลาโดยเฉลี่ยของการเกิดโรคคือ เมื่ออายุครรภ์ 36 สัปดาห์ ยังไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริง แต่มีสมมติฐานว่า เกิดจากการขยายของผนังหน้าท้องระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อของผิวหนัง แอนติเจนในเส้นใยคอลลาเจลไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย จนนำไปสู่ภาวะ allergic reaction ทำให้เกิดผื่นบริเวณรอยแตกลายที่ผิวหนังหนาท้อง นอกจากนี้ยังมีสมมติฐานอื่น ที่เชื่อว่าการเกิดโรคนี้สัมพันธ์กับฮอร์โมน19, 20

ลักษณะผื่นเป็นผื่นนูนแดง คล้ายผื่นลมพิษ เกิดที่บริเวณรอยแตกลายที่หน้าท้อง (striae) และบริเวณใกล้เคียง โดยจะเว้นบริเวณรอบๆสะดือ (periumbilical sparing) ขนาดผื่นมีหลายขนาด บางครั้งผื่นจะรวมกันเป็นแผ่นหรือปื้นขนาดใหญ่ (รูปที่ 7) บางครั้งอาจพบตุ่มน้ำใส (papulovesicles or microvesicle) ต่อมาผื่นก็จะลามลงมาที่ต้นขา หรือก้นกบ หรือไปที่แผ่นหลัง และแขนได้ นอกจากนี้จะมีอาการคันร่วมด้วย ทำให้ผู้ป่วยนอนไม่หลับ

รูปที่ 7 Polymorphic eruption of pregnancy (ที่มา uptodate 2018: dermatoses of pregnancy)

การวินิจฉัยโรคอาศัยลักษณะรอยโรคที่ปรากฏเป็นสำคัญ ไม่จำเป็นต้องส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ สำหรับการรักษาโรค PEP ไม่มีการรักษาที่จำเพาะ เนื่องจากโรคนี้สามารถหายได้เองหลังคลอด แต่ถ้าผู้ป่วยมีปัญหาเรื่องอาการคัน หรือไม่ต้องการให้ผื่นลามมากขึ้น สามารถพิจารณาใช้ยากลุ่ม antihistamine ในการลดอาการคันได้ และสามารถใช้ยา topical corticosteroids ทาบางๆที่รอยผื่นได้ โดยผื่นจะหายไปใน 2-3 วัน

Atopic eruption of pregnancy (AEP) ประกอบไปด้วย กลุ่มอาการ 3 แบบด้วยกัน2, 21 ได้แก่ prurigo of pregnancy (PP) pruritic folliculitis in pregnancy (PFP) และ Atopic eczema (AE) โดยที่ PP จะมีลักษณะผื่นเป็นตุ่มแดง ร่วมกับอาการคัน พบได้บริเวณแขนขาด้านนอก (extensor surface) และอาจเกิด บริเวณหน้าท้องได้ การแกะเกาจะทำให้มีสะเก็ด (รูปที่ 8) ส่วน PEP เป็นผื่นที่เกิดตุ่มแดงหรือตุ่มหนอง บริเวณลำตัว ร่วมกับมีอาการคันมาก ส่วน AE เป็นผื่นตุ่มแดง หรือผื่น eczema สัมพันธ์กับประวัติ atopy ของตนเองหรือคนในครอบครัว ซึ่งจะพบบริเวณข้อพับ เกิดได้ทุกไตรมาสของการตั้งครรภ์ มีอาการคันเด่น จะเห็นได้ว่าทั้ง 3 กลุ่มอาการจะมีลักษณะร่วมกันอยู่

การวินิจฉัยโรคนี้อาศัยลักษณะรอยโรคที่แสดง อาจจะไม่มีความจำเป็นในการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ สำหรับการรักษาจะเน้นเรื่องความชุ่มชื่นของผิวหนัง โดยใช้ 3-10% urea cream ร่วมกับการทายา low potency corticosteroid ในช่วงเวลาสั้นๆ ร่วมกับการให้ยาในกลุ่ม antihistamine เพื่อลดอาการคัน แต่หากอาการยังไม่ดีขึ้น อาจจะพิจารณาให้ high topical steroid หรือส่งพบแพทย์โรคผิวหนังต่อไป

รูปที่ 8 ด้านซ้าย prurigo of pregnancy ด้านขวา pruritic folliculitis in pregnancy (ที่มา uptodate 2018 : dermatoses of pregnancy)

Pemphigoid gestationis (PG) หรือเรียกอีกชื่อว่า herpes gestationis (HG) เป็นโรคในกลุ่ม autoimmune vesiculobullous disorder ที่พบได้ไม่บ่อย สาเหตุเกิดจากการตอบสนองของระบบภูมิต้านทานของตนเองที่เกิดขึ้นบริเวณรก ตรงตำแหน่ง placental basement membrane (BMZ) ซึ่งต่อมาเกิดการ cross reaction ระหว่างเนื้อเยื่อของรกและผิวหนังทำให้เกิดผื่นขึ้นมา และแอนติบอดีต่อ BMZ ที่เกิดขึ้นสามารถส่งผ่านรกไปยังทารกในครรภ์ได้ จึงทำให้ทารกที่เกิดมามีอาการของผื่นลมพิษ หรือผื่นตุ่มน้ำได้ ประมาณร้อยละ 10 ผื่นในทารกจะหายไปเองหลังจากแอนติบอดีในทารกสลายไป นอกจากนี้ทารกยังเสี่ยงต่อภาวะน้ำหนักตัวน้อย และการคลอดก่อนกำหนด19, 22 ลักษณะของผื่นเป็นตุ่มน้ำหนาใส (intense vesicles) ร่วมกับรอยปื้นแดงนูนคล้ายผื่นลมพิษ มีอาการคันมาก ผู้ป่วยร้อยละ 50-90 จะมีรอยโรคเริ่มที่สะดือ ต่อมาจึงลามไปที่อก หลัง ก้น แขนและขา (รูปที่9) มีรอยเกาและสะเก็ดได้ อาการมักดีขึ้นในช่วงหลังของการตั้งครรภ์ แต่จะกำเริบขึ้นเมื่อเวลาคลอด รอยโรคจะหายไปเองภายใน 3 เดือนหลังคลอด

การวินิจฉัยอาศัยการแสดงลักษณะของรอยโรคที่ผิวหนัง ร่วมกับการตรวจทางพยาธิวิทยา และการตรวจทางอิมมูโน โดยการตรวจ direct immunofluorescence (DIF) จากชิ้นเนื้อ และการตรวจ Indirect immunofluorescence (IIF) จากเลือด ซึ่งจะให้ผลออกมาเป็นบวกทั้งคู่ และการตรวจเลือดพบแอนติบอดีต่อ BP 180 NC 16a antigen ด้วยวิธี ELISA สำหรับการรักษาโรคนี้ จะใช้ potent topical corticosteroid และ emollients ทาบริเวณรอยโรค ร่วมกับการใช้ยายา antihistamine เพื่อบรรเทาอาการคันผิวหนัง ส่วนรายที่เป็นมากอาจพิจารณาทานยา prednisolone 0.5-1 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัมต่อวัน ถ้าอาการดีขึ้นจึงค่อยลดยาลง แต่หากไม่ดีขึ้นควรส่งพบแพทย์ผิวหนังต่อไป

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อย มักเกิดในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ สาเหตุเกิดจาก การคั่งของน้ำดี ที่เป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในระหว่างการตั้งครรภ์ มีผลทำให้เซลล์ตับลดการดูดกลับน้ำดี23โดยที่ผู้ป่วยจะไม่มีรอยโรคที่ผิวหนัง แต่จะมาด้วยอาการคันบริเวณฝ่ามือฝ่าเท้าและลามไปทั่วตัว อาจพบการเปลี่ยนแปลงทางผิวหนังจากการแกะเกา หรือพบตุ่มคันที่บริเวณแขนขา ส่งผลต่อทารกในครรภ์ ทำให้มีความเสี่ยงต่อ intrauterine fetal demise (IUFD), spontaneous preterm delivery, non-reassuring fetal status, และ meconium staining ซึ่งสัมพันธ์กับระดับของ Bile acid23

รูปที่ 9 Pemphigoid gestationis (ที่มา uptodate 2018: dermatoses of pregnancy)

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ส่งตรวจการทำงานของตับ จะพบการเพิ่มขึ้นของระดับ Total serum bile acid level การรักษาเพื่อต้องการลดระดับ serum bile acid ให้สามารถดำเนินการตั้งครรภ์ต่อไปได้ และลดอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่อทารก การลดอาการคัน โดยใช้ยา Ursodeoxycholic acid ขนาด 15 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัมต่อวัน ถือเป็น first-line treatment นอกจากนี้ต้องมีการติดตามสุขภาพของทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด23

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีปัญหารอยโรคผิวหนังในระหว่างตั้งครรภ์ พบได้ทั้งโรคผิวหนังทั่วไป และโรคผิวหนังชนิดจำเพาะที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์ การดูแลรักษาขึ้นอยู่กับอาการของสตรีตั้งครรภ์เป็นสำคัญ ซึ่งสูติแพทย์สามารถให้การดูแลรักษาเบื้องต้นได้ หากอาการรุนแรงมากขึ้น ควรส่งพบแพทย์เฉพาะทางต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. F. Gary. Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, et al. Williams Obstetrics. 25 ed ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018.
2. Ambros-Rudolph CM, Müllegger RR, Vaughan-Jones SA, Kerl H, Black MM. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective two-center study on 505 pregnant patients. Journal of the American Academy of Dermatology. 2006;54(3):395-404.
3. Bastola PD, Rijal A, Upreti D. Study of pregnancy dermatoses in patients attending outpatient of BP Koirala Institute of Health Sciences, Dharan, Nepal. Nepal Journal of Dermatology, Venereology & Leprology. 2015;13(1):38-44.
4. Bilgili MA, Bilvanisi SK, Bilgili SG, Okyay AG, Dursun R, Karadag AS. Specific and Non-Spesicific Dermatoses Of Pregnancy In The Emergency Department. Eastern Journal of Medicine. 2019;24(2):176-81.
5. Masood S, Rizvi DA, Tabassum S, Akhtar S, Alvi RU. Frequency and clinical variants of specific dermatoses in third trimester of pregnancy: a study from a tertiary care centre. Journal of the Pakistan Medical Association. 2012;62(3):244.
6. Obstetricians ACo, Gynecologists. Management of herpes in pregnancy. ACOG practice bulletin. 2007;8.
7. Patel R, Kennedy OJ, Clarke E, Geretti A, Nilsen A, Lautenschlager S, et al. 2017 European guidelines for the management of genital herpes. International journal of STD & AIDS. 2017;28(14):1366-79.
8. Straface G, Selmin A, Zanardo V, De Santis M, Ercoli A, Scambia G. Herpes simplex virus infection in pregnancy. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. 2012;2012.
9. Hayward K, Cline A, Stephens A, Street L. Management of herpes zoster (shingles) during pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2018;38(7):887-94.
10. Obstetricians ACo, Gynecologists. Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2015;125(6):1510.
11. Kesson A, Grimwood K, Burgess M, Ferson M, Gilbert G, Hogg G, et al. Acyclovir for the prevention and treatment of varicella zoster in children, adolescents and pregnancy. Journal of paediatrics and child health. 1996;32(3):211-7.
12. จงกลนี วศ์ปิยะบวร. โรคผิวหนังที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน. พิมพ์ครั้งที่ 1 ed. กรุงเทพมหานคร: บริษัท หนังสือดีวัน จำกัด; 2561.
13. Koutroulis I, Papoutsis J, Kroumpouzos G. Atopic dermatitis in pregnancy: current status and challenges. Obstetrical & gynecological survey. 2011;66(10):654-63.
14. Weatherhead S, Robson SC, Reynolds NJ. Eczema in pregnancy. Bmj. 2007;335(7611):152-4.
15. Kar S, Krishnan A, Preetha K, Mohankar A. A review of antihistamines used during pregnancy. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics. 2012;3(2):105.
16. Kadar L, Kivity S. Urticaria and angioedema in pregnancy. Current Dermatology Reports. 2013;2(4):236-42.
17. Lawlor F. Urticaria and angioedema in pregnancy and lactation. Immunology and allergy clinics of North America. 2014;34(1):149-56.
18. Alves GF, Zanetti VT, Viegas RMF. Dermatology and pregnancy. Dermatology in Public Health Environments: Springer; 2018. p. 661-74.
19. Sävervall C, Sand FL, Thomsen SF. Dermatological diseases associated with pregnancy: pemphigoid gestationis, polymorphic eruption of pregnancy, intrahepatic cholestasis of pregnancy, and atopic eruption of pregnancy. Dermatology research and practice. 2015;2015.
20. Adil M, Arif T, Amin SS. A comprehensive review on the pregnancy dermatoses. British Journal of Medical Practitioners. 2016;9(1).
21. Resende C, Braga A, Vieira A, Brito C. Atopic eruption of pregnancy: A recent, but controversial classification. Austin J Dermatol. 2014;1:4.
22. Sävervall C, Sand FL, Thomsen SF. Pemphigoid gestationis: current perspectives. Clinical, cosmetic and investigational dermatology. 2017;10:441.
23. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2014;124(1):120-33.

การรักษาเนื้องอกมดลูกโดยการใช้ยาและฮอร์โมน
(Medical treatment in symptomatic leiomyomas)

พญ. ปองปวัน เชียรวิชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. อุบล แสงอนันต์

เนื้องอกมดลูก (Uterine fibroids, Leiomyomas, Uterine myomas) เป็นเนื้องอกของกล้ามเนื้อเรียบที่เจริญอยู่ในชั้นกล้ามเนื้อของมดลูก และเป็นเนื้องอกชนิดที่ไม่ร้ายแรง (Benign tumor) พบได้บ่อยในสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉลี่ยพบได้ประมาณ 20-25% (1, 2) สาเหตุการเกิดเนื้องอกมดลูก ปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด แต่มีปัจจัยบางอย่างที่สัมพันธ์กับการเจริญของเนื้องอกได้ ได้แก่

1. พันธุกรรม (Genetics) พบว่าประมาณ 40% ของสตรีที่มีเนื้องอกมดลูก มีโครโมโซมที่ผิดปกติ เช่น เกิดการสับเปลี่ยน (Translocation) ระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 12 และ 14 หรือ การหายไปของโครโมโซมคู่ที่ 7 เป็นต้น (1)
2. ฮอร์โมน โดยเนื้องอกมดลูกจะตอบสนองต่อทั้งฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยที่ในเนื้องอกมดลูกจะมีตัวรับเอสโตรเจน (Estrogen receptor) มากขึ้น และมีเอนไซม์อะโรมาเตสมากขึ้นเมื่อเทียบกับเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกปกติ ทำให้เพิ่มการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจนมากขึ้น ดังนั้นจึงมักพบภาวะนี้ได้บ่อยในวัยเจริญพันธุ์ และเมื่อเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน ฮอร์โมนในร่างกายปริมาณลดลง ขนาดของเนื้องอกก็จะฝ่อลงไปด้วย (1, 2)
3. โกรทแฟคเตอร์ต่างๆ (Growth factors) กล้ามเนื้อเรียบในมดลูกจะสร้างโกรทแฟคเตอร์ โปรตีน และโพลีแปปไทด์ต่างๆ ซึ่งส่งผลให้มีการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อและสารเนื้อเยื่อเกี่ยวพันนอกเซลล์ (Extracellular matrix) เพิ่มขึ้น (1)

นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ที่สัมพันธ์กับเกิดเนื้องอกมดลูก ดังนี้

1.อายุ โดยจะพบเนื้องอกมดลูกได้มากขึ้น เมื่ออายุเพิ่มขึ้น โดยในสตรีช่วงอายุ 25-29 ปี พบได้ 4 ใน 1000 คน ขณะที่สตรีช่วงอายุ 40-44 ปี พบเพิ่มขึ้นเป็น 22 ใน 1000 คน(1)

2.เชื้อชาติ เนื้องอกมดลูกพบในหญิงชาวแอฟริกัน อเมริกัน ได้บ่อยกว่าหญิงผิวขาวประมาณ 2.9 เท่า(1)

3.น้ำหนัก จากการศึกษาพบว่า น้ำหนักที่เพิ่มขึ้น 10 กิโลกรัม จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกมดลูกประมาณ 21%(1) โดยอาจอธิบายได้ว่า ในผู้ที่มีไขมันในร่างกายเพิ่มขึ้น มีการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจนในชั้นมากขึ้น ทำให้มีฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายมากขึ้น และกระตุ้นในเนื้องอกมดลูกมีขนาดเพิ่มขึ้นตามมา

3.ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ไม่พบว่ามีความสัมพันธ์ต่อการเกิดเนื้องอกมดลูกเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน

4.การตั้งครรภ์ พบว่าสตรีที่ผ่านการตั้งครรภ์หลายครั้ง จะยิ่งลดโอกาสการเกิดเนื้องอกมดลูกได้ เนื่องจากช่วงหลังคลอด จะมีการปรับเปลี่ยนเรียงตัวของชั้นกล้ามเนื้อมดลูกใหม่ และเส้นเลือดบางส่วนที่ไปเลี้ยงเนื้องอกมดลูกได้โดนทำลายไป ทำให้เนื้องอกมดลูกสลายไปหรือลดขนาดลง(1)

5.การสูบบุหรี่ จะลดโอกาสการเกิดเนื้องอกลดมดลูกได้ เนื่องจากสารนิโคตินในบุหรี่ ไปยับยั้งเอนไซม์อะโรมาเตส ทำให้ลดการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน(1)

6.การบาดเจ็บเนื้อเยื้อ (Tissue injury) การบาดเจ็บของชั้นกล้ามเนื้อและหลอดเลือดซ้ำๆ จากสาเหตุต่างๆ เช่น การขาดเลือด การติดเชื้อ จะกระตุ้นให้มีการแบ่งตัวของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบแบบเซลล์เดียว (Monoclonal smooth muscle) มากขึ้น ซึ่งจะเจริญต่อมาเป็นเนื้องอกมดลูกได้ (1)

ชนิดของกล้ามเนื้อมดลูก

แบ่งเป็น 3 ชนิดหลักๆตามตำแหน่งที่เนื้องอกเจริญอยู่ ได้แก่ Subserous myoma, Intramural myoma และ Submucous myoma โดยยังสามารถแบ่งย่อยตาม FIGO leiomyoma classification system ปี 2011 ได้ดังนี้

รูปที่ 1 กล้ามเนื้อมดลูกชนิดต่างๆ แบ่งตาม

FIGO classification(3)

รูปที่ 2 แสดงตำแหน่งของเนื้องอกมดลูก (2)

อย่างไรก็ตาม เนื้องอกมดลูกมักไม่เกิดขึ้นแยกอยู่ในชั้นใดชั้นหนึ่งอย่างชัดเจน โดยขอบเขตของเนื้องอกจะคาบเกี่ยวกันในตำแหน่งที่ใกล้เคียงกัน เช่น submucous และ intramural เป็นต้น

อาการแสดง

1. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด โดยส่วนใหญ่จะมีประจำเดือนมามากผิดปกติ สาเหตุสันนิษฐานว่าเกิดจาก หลอดเลือดดำฝอยบริเวณกล้ามเนื้อมดลูกมีการขยายตัว จึงทำให้มีเลือดออกมากผิดปกติ(2) โดยอาการจะมีมากขึ้นตามขนาดและจำนวนของเนื้องอกมดลูก ดังนั้นความรุนแรงของเลือดที่ออกจึงสามารถเกิดได้กับกล้ามเนื้อมดลูกทุกชนิด ไม่จำเพาะต่อ submucous myoma(1, 2)

2. ปวดท้องน้อย อาจพบเป็นลักษณะปวดประจำเดือนเพิ่มขึ้นซึ่งสัมพันธ์กับก้อนที่มีขนาดใหญ่ หรืออาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ นอกจากนี้อาการปวดท้องน้อยแบบฉับพลันที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมดลูก ได้แก่ ภาวะเสื่อมสภาพของเนื้องอก (Fibroid degeneration) และการบิดขั้วของเนื้องอกที่มีก้านยื่น(Torsion of pedunculated fibroid) ก็ยังพบได้ แต่ไม่บ่อยนัก(1, 2)

3. อาการทางระบบปัสสาวะและขับถ่าย ก้อนเนื้องอกมดลูกที่มีขนาดใหญ่ สามารถกดเบียดกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรง ทำให้ปัสสาวะบ่อย กลั้นปัสสาวะไม่ได้ ปัสสาวะค้าง หรือถ่ายลำบากได้ และหากก้อนโตออกทางด้านข้างมาก อาจกดเบียดท่อไต ทำให้เกิดภาวะไตบวมน้ำได้(1, 2, 4)

4. การมีบุตรยาก เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกอาจทำให้ท่อนำไข่ผิดรูป และเยื่อบุโพรงมดลูกมีการอักเสบและผิดรูปไป ส่งผลต่อการเดินทางของอสุจิ และการฝังตัวของตัวอ่อน ดังนั้นชนิดของเนื้องอกที่ส่งผลมักเป็นชนิดที่เจริญเข้าไปในเยื่อบุโพรงมดลูกด้วย ได้แก่ชนิด Submucous และ Intramural myoma(2)

การรักษา

1. ติดตามอาการ ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการผิดปกติจากเนื้องอกมดลูกใดๆ ตามที่ได้กล่าวมาข้างต้น สามารถติดตามอาการได้ โดยการตรวจภายในเพื่อประเมินขนาดก้อนอย่างสม่ำเสมอ เฉลี่ยปีละครั้ง(2) โดยทั่วไปเนื้องอกมดลูกจะโตช้า โดยประมาณปีละ 0.5 เซนติเมตร(2) อย่างไรก็ตาม การทำนายการโตของก้อนทำได้ยาก ขึ้นกับหลายปัจจัย หากเป็นหญิงที่ใกล้วัยหมดประจำเดือน แม้จะมีอาการเล็กน้อยถึงปานกลาง จะแนะนำให้ตรวจติดตามอาการ เนื่องจากขนาดก้อนจะลดลงหลังหมดประจำเดือน รวมทั้งโอกาสเกิดก้อนเนื้องอกใหม่หรือมีอาการจากก้อนจะลดลง(1, 2, 5)

2. การรักษาด้วยยา (Medical treatment) ประกอบไปด้วยยาฮอร์โมนและยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมน ซึ่งจะได้กล่าวในรายละเอียดต่อไป

3. การรักษาโดยใช้วิธีทางรังสีวิทยา (Radiologic Interventions) ได้แก่

1. การทำให้ก้อนเนื้องอกขาดเลือดโดยการทำให้เส้นเลือดอุดตัน (Uterine artery embolization)
2. การใช้คลื่นอัลตราซาวด์ความเข้มสูงร่วมกับคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าช่วยระบุตำแหน่ง เพื่อทำลายเนื้อเยื่อของก้อนเนื้องอก (Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound (MRgFUS)) โดยการใช้ความร้อนทำให้เกิดการตายของเนื้อเยื่อ(2)

4. การรักษาโดยการผ่าตัด (Surgical treatment)

1. การผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) เป็นการรักษาเนื้องอกมดลูกที่ยังเป็นที่นิยมมากที่สุด เนื่องจากเป็นรักษาที่จำเพาะ และทำให้หายขาดได้ โดยทั่วไปจะเลือกผ่าตัดในผู้ป่วยที่รักษาเชิงอนุรักษ์ด้วยวิธีอื่นๆมาแล้วไม่ได้ผลเท่าที่ควร หรือผู้ที่มีบุตรเพียงพอแล้ว การผ่าตัดมดลูกสามารถทำได้หลายวิธี ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ผ่าตัดผ่านช่องคลอด และการผ่าตัดผ่านกล้องทางหน้าท้อง ซึ่งเริ่มมีความนิยมมากขึ้น เนื่องจากแผลผ่าตัดเล็ก ฟื้นตัวเร็ว ภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดน้อยกว่าการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง(2, 5)
2. การผ่าตัดเฉพาะก้อนเนื้องอกมดลูก (Myomectomy) เป็นทางเลือกสำหรับผู้ป่วยที่ยังต้องการมีบุตร โดยมีวิธีผ่าตัด 3 วิธี ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง การผ่าตัดผ่านการส่องกล้อง และการผ่าตัดผ่านทางช่องคลอด ซึ่งวิธีสุดท้ายนี้เหมาะกับเนื้องอกที่เจริญเข้ามาในโพรงมดลูกหรือมีก้านยื่นออกมาในช่องคลอด เป็นวิธีผ่าตัดที่ฟื้นตัวเร็วที่สุด เนื่องจากไม่มีแผลทางหน้าท้อง ดังนั้นจึงควรเลือกวิธีที่เป็นอันดับแรก แต่หากเป็นเนื้องอกที่อยู่ในชั้นกล้ามเนื้อ(Intramural myoma) หรือเจริญอยู่ชั้นผิวนอกมดลูก (Subserous myoma) ควรเลือกผ่าตัดผ่านกล้อง หรือเปิดหน้าท้องแทน อย่างไรก็ตาม การผ่าตัดฉพาะเนื้องอกมดลูกนั้น อาจไม่ได้รักษาอาการให้หายขาด รวมทั้งมีโอกาสกลับเป็นซ้ำได้ประมาณ 15-30% (2, 5)
3. การจี้สลายเนื้องอกในโพรงมดลูก (Endometrial ablation) เดิมเป็นการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด แต่สามารถนำมารักษาเนื้องอกมดลูกได้ กรณีที่เนื้องอกอยู่ในโพรงมดลูก และทำให้เกิดเลือดออกผิดปกติ การรักษาร่วมกับวิธีผ่าตัดเฉพาะเนื้องอกมดลูกผ่านช่องคลอด (hysteroscopic resection) จะช่วยลดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ดีขึ้นกว่าการผ่าตัดอย่างเดียว แต่การใช้วิธีจี้สลายเนื้องอกมดลูกก็มีข้อจำกัดกล่าวคือ สามารถรักษาได้เฉพาะเนื้องอกที่เจริญในโพรงมดลูกเท่านั้นและขนาดก้อนโตไม่เกิน 3 เซนติเมตร และการจี้ไม่สามารถรักษาอาการจากเนื้องอกอื่นๆได้ เช่น ภาวะปวดหน่วงท้อง อาการปัสสาวะบ่อยจากก้อนโตกดเบียด เป็นต้น
4. การทำลายเนื้องอกมดลูก (Myolysis) เป็นการส่องกล้องผ่านหน้าท้องเพื่อทำลายเนื้องอกมดลูกด้วยวิธีการจี้โดยใช้ความร้อน(Bipolar electrosugery) เลเซอร์(laser vaporization) หรือจี้ความเย็น(Cryotherapy) ทะลุผ่านเนื้องอกมดลูก เพื่อให้เกิดเนื้อตายและเนื้องอกฝ่อไปจากการทำลายตัวเนื้องอกเองรวมทั้งทำลายเส้นเลือดที่ไปเลี้ยงเนื้องอกด้วย ซึ่งข้อดีของวิธีนี้คือ ไม่ต้องเย็บปิดแผลเหมือนการทำ Myomectomy แต่ทำให้เกิดพังผืดหลังการรักษามากกว่า และอาจไม่เหมาะกับผู้ที่ยังต้องการมีบุตรอยู่ (1, 2)

การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

ยาฮอร์โมน

1. ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (Estrogen-progestin contraceptive pills)

มีกลไกทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ และลดการหลั่งพรอสตาแกลนดิน(2) จึงช่วยรักษาอาการเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากเนื้องอกมดลูกได้ดี ทั้งประจำเดือนมามาก ประจำเดือนมากะปริบกะปรอย และยังช่วยลดอาการปวดประจำเดือนได้ แต่ไม่ได้ช่วยในแง่ของการลดขนาดก้อน ดังนั้นอาจไม่ช่วยลดอาการกดทับจากก้อนที่โตได้ ปัจจุบันยังเป็นที่นิยมสูง เนื่องจากใช้ง่าย มียาแพร่หลาย หากต้องการมีบุตร สามารถมีได้หลังหยุดยาทันที แนะนำให้ดูการตอบสนองหลังรับประทานยา 3-6 เดือน หากอาการไม่ดีขึ้น หรือก้อนโตขึ้นชัดเจน ควรเปลี่ยนเป็นวิธีอื่น(2, 5, 6)

2. ยาฮอร์โมนโปรเจสติน (Progestin-only therapy)

ช่วยรักษาเรื่องเลือดออกผิดปกติได้ดีเช่นกัน โดยออกฤทธิ์ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ และยังเหมาะกับผู้ที่ต้องการคุมกำเนิดไปด้วยขณะรักษา ได้แก่

• ยาคุมกำเนิดชนิดรับประทาน (Progestin-only pill)
• ยาคุมกำเนิดชนิดฉีดเข้ากล้าม (Depot medroxyprogesterone acetate; DMPA) จากการศึกษาพบว่าหากใช้ติดต่อกันนานกว่า 5 ปี สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ 90%(6)
• ห่วงคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน (Levonorgestrel intrauterine system; Mirena) ช่วยลดอาการประจำเดือนมามากได้ดี โดยพบว่าหลังใส่ห่วงคุมกำเนิดประมาณ 1 ปี สามารถลดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ถึง 80-90% โดยที่ผู้ป่วยประมาณ 40% จะมีการขาดประจำเดือน(1) และยังช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้อย่างมีนัยสำคัญ(6) แต่มีโอกาสห่วงหลุดได้สูงกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีเนื้องอกมดลูก โดยโอกาสแปรผันตามขนาดของโพรงมดลูก ซึ่งโตขึ้นตามขนาดของเนื้องอก และหากมีเนื้องอกที่เจริญเข้ามาในโพรงมดลูก และทำให้โพรงมดลูกผิดรูปไป ถือเป็นข้อห้ามในการรักษาด้วยวิธีนี้(2)

3. Mifepristone (RU-486)

เนื่องจากเนื้องอกมดลูกมี Estrogen และ Progesterone receptor มากกว่ากล้ามเนื้อมดลูกปกติ ทำให้ตอบสนองต่อการกระตุ้นโดยฮอร์มนทั้งสองชนิดได้มากกว่า ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว โปรเจสเตอโรนจึงเป็นตัวกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก ดังนั้นการยับยั้งการกระตุ้นบริเวณ Progesterone receptor จึงเป็นทางเลือกหนึ่งที่สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้(7) Mifepristone (RU-486) เป็น Progesterone receptor modulator ที่ออกฤทธิ์แบบยับยั้งที่ Progesterone receptor เพียงอย่างเดียว บางครั้งจึงอาจเรียกว่าเป็น “Antiprogestin”(2) โดยสามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้มากเทียบเท่าการใช้ GnRH agonist บางการศึกษาพบว่าหากใช้ยาติดต่อกันทุกวันเป็นเวลา 6 เดือน จะสามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ครึ่งหนึ่ง(1) นอกจากนี้ยังช่วยเรื่องของประจำเดือนมามาก โดยหากใช้ยาในขนาดต่ำ 5-10 มิลลิกรัม/วัน ผู้ป่วยจะเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือนได้ประมาณ 40-70 % โดยขนาดยาที่แนะนำให้ใช้คือรับประทาน 2.5-10 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 3-6 เดือน(2, 7) อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันทางองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา หรือ FDA ยังไม่อนุมัติให้ใช้ Mifepristone ในการรักษาเนื้องอกมดลูก นอกจากนี้ Mifepristone และ Progesterone receptor modulator ตัวอื่นๆยังมีผลข้างเคียงคือ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว เนื่องจากการได้รับเอสโตรเจนอย่างเดียว (Unopposed estrogen) เป็นเวลานานอย่างน้อย 3 เดือนหรือที่เรียกว่าภาวะ Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC) จากการศึกษาพบว่าไม่ใช่ลักษณะการแบ่งตัวผิดปกติแบบ Endometrial hyperplasia และภาวะนี้สามารถหายได้ หากหยุดใช้ยา การใช้ยากลุ่มนี้จึงยังไม่พบว่าสัมพันธ์ต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(2, 7, 8)

4. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs)

SPRMs เป็นอนุพันธุ์สเตียรอยด์สังเคราะห์ที่มีโครงสร้างคล้ายโปรเจสเตอโรน ออกฤทธิ์บริเวณ Progesterone receptor โดยสามารถเป็นได้ทั้งการกระตุ้นหรือยับยั้ง ขึ้นกับตัวรับและสิ่งแวดล้อมรอบๆของอวัยวะนั้นๆ(2, 8) โดยออกฤทธิ์ 3 อวัยวะได้แก่

1. ต่อมใต้สมอง (Pituitary gland) โดยลดระดับ FSH ลดการออกฤทธิ์ของโปรเจสเตอโรน แต่ยังคงระดับของเอสโตรเจนในช่วง Mid-follicular range ไว้ ซึ่งต่างจาก GnRH agonist ส่งผลให้ไม่เกิดการตกไข่ และทำให้ไม่มีประจำเดือน หรือประจำเดือนออกลดลง และเนื่องจากเอสโตรเจนไม่ต่ำจึงทำให้ไม่มีผลข้างเคียงเกี่ยวกับอาการวัยทองหรือมวลกระดูกลดลง เหมือนกับ GnRH agonist(5)
2. เนื้องอกมดลูก โดยการลดการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก ส่งผลให้เนื้องอกมีขนาดลดลง
3. เยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เลือดประจำเดือนออกลดลง และเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือน

ตัวอย่างยาที่สำคัญในกลุ่มนี้แก่ Ulipristal acetate (UPA) ซึ่งประเทศแคนาดาและฝั่งยุโรปอนุมัติให้ใช้รักษาเนื้องอกมดลูกได้ ในขณะที่ทาง FDA แห่งสหรัฐอเมริกายังไม่อนุมัติให้ใช้เพื่อจุดประสงค์อื่นนอกเหนือจากการใช้คุมกำเนิด แต่อยู่ในระหว่างการศึกษา(5, 7, 8)

จากการศึกษาพบว่า UPA มีประสิทธิภาพในการรักษาเรื่องของประจำเดือนมามากได้ดีเทียบเท่าGnRH agonist โดยผู้ใช้กว่า 90% มีประจำเดือนออกลดลง และยังพบว่าผู้ใช้ยาจะขาดประจำเดือนหลังใช้ยาประมาณ 5-7 วัน ในขณะที่ GnRH agonist ใช้เวลาประมาณ 21 วัน และกว่าครึ่งหนึ่งของผู้ใช้ยาพบว่าก้อนเนื้องอกลดลงประมาณ 50% นอกจากนี้อาการร้อนวูบวาบยังพบน้อยกว่าในกลุ่ม UPA อีกด้วย(7, 8)

ขนาดยาที่ใช้ในการศึกษาหนึ่ง จะใช้ UPA 5 -10 มิลลิกรัม โดยเริ่มรับประทานช่วง 4 วันแรกของรอบเดือน ทุกวันเป็นเวลา 3 เดือน และหยุดยาเพื่อให้มีรอบเดือน 2 ครั้ง แล้วจึงเริ่มยาใหม่อีก 3 เดือน จนครบ 4 ครั้ง พบว่าได้ผลดีทั้งเรื่องของเลือดออกผิดปกติ โดยพบว่าผู้ป่วยขาดประจำเดือนประมาณ 70% หลังได้ยาครบ 4 คอร์ส และขนาดของเนื้องอกมดลูกที่ลดลง 25% โดยที่ขนาดยังคงที่หลังหยุดยาไปแล้ว 6 เดือน อย่างไรก็ตามในช่วงแรกเริ่ม มีการกล่าวถึงผลข้างเคียงต่อตับของยา แต่ยังไม่มีการศึกษาที่ระบุว่าสัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ยาแต่อย่างใด และมีผู้ป่วยจำนวนน้อยมากที่พบว่ามีการบาดเจ็บต่อตับรุนแรง(9)

ด้วยเหตุนี้จึงแนะนำให้ตรวจค่าเอนไซม์ตับก่อนเริ่มยาแต่ละครั้ง และตรวจเดือนละครั้งระหว่างรับยาช่วง 2 คอร์สแรก รวมทั้งหลังหยุดยา 2-4 สัปดาห์อีก 1 ครั้ง หากพบว่าค่าขึ้นมากกว่า 2 เท่าของปกติ ควรหยุดยาและติดตามค่าเอนไซม์ต่อเป็นระยะ(8, 9)

ปัจจุบันขนาดยาที่แนะนำให้ใช้คือ 5 มิลลิกรัมต่อวัน โดยอาจให้ยาเป็นรอบๆในระยะสั้น ครั้งละ 3เดือน เช่น เพื่อลดขนาดก้อนเนื้องอกก่อนการผ่าตัด หรือให้ในระยะยาวกรณีใกล้เข้าสู่วัยหมดประจำเดือนแล้วก็ได้ โดยยังไม่มีการจำกัดระยะเวลาของการใช้ยา(8, 9)

5. GnRH agonist

นับเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงและใช้กันมาอย่างแพร่หลาย โดยจะออกฤทธิ์แห่งเดียวคือต่อมใต้สมอง โดยช่วง 1 สัปดาห์แรกจะเป็นการกระตุ้นการหลั่ง GnRH ทำให้ระดับ LH และ FSH เพิ่มขึ้น (Flare effect) เมื่อกระตุ้นไปสักระยะจะทำให้ปริมาณตัวรับลดลง ทำให้ลดการตอบสนองต่อฮอร์โมน GnRH (Down regulation) ส่งผลให้ระดับเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนในเลือดลดลง เสมือนว่าผู้ป่วยเข้าสู่วัยทองชั่วคราว(1, 2) จึงมีภาวะขาดประจำเดือน โดยภาวะเลือดออกผิดปกติมักดีขึ้นชัดเจนหลังเริ่มยาได้ประมาณ 6 เดือน(1) และช่วยลดขนาดก้อนได้ดี ขนาดเนื้องอกมดลูกจะลดลงชัดเจนเฉลี่ย 35-60% ช่วง 3 เดือนแรกของการรักษา (10) และช่วยให้ภาวะซีดดีขึ้น ลดการเติมเลือดก่อนการผ่าตัด(6) แต่ผลข้างเคียงของยาชนิดนี้คือ ผลจากระดับเอสโตรเจนที่ต่ำ ทำให้ผู้ป่วยมีอาการร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง นอนไม่หลับ อารมณ์แปรปรวนได้ ซึ่งล้วนเป็นอาการของวัยทอง โดยอาการที่พบบ่อยที่สุดคือร้อนวูบวาบ พบประมาณ 80%(1) และผลข้างเคียงที่สำคัญคือเมื่อใช้ยาเป็นเวลานานคือ ภาวะมวลกระดูกลด โดยพบว่ามวลกระดูกลดลง 6% หลังใช้ยาติดต่อกันนานกว่า 6 เดือน(2) และส่วนใหญ่จะเป็นการสูญเสียที่สร้างใหม่ไม่ได้ พบน้อยกว่า 5% ที่กระดูกจะสร้างกลับมาเท่าเดิมหลังหยุดยา(2)

เพื่อป้องกันอาการของวัยทองและการเกิดกระดูกพรุน จึงแนะนำให้ใช้ยาเอสโตรเจนและโปรเจสเจอโรนร่วมด้วย หรือที่เรียกว่า Add-back therapy โดยระดับเอสโตรเจนที่ต้องการเพื่อลดผลข้างเคียงจาก GnRH agonist นั้นน้อยกว่าระดับที่จะกระตุ้นการโตขึ้นของเนื้องอกมดลูก ดังนั้นจึงไม่รบกวนการทำงานของ GnRH agonist ในการลดขนาดเนื้องอกมดลูกแต่อย่างใด(2) โดยจะเริ่มให้ Add-back therapy หลังเริ่ม GnRH agonist ไปแล้วประมาณ 1-3 เดือน โดยฮอร์โมนที่ให้จะใช้ขนาดต่ำคล้ายกับการเสริมฮอร์โมนในสตรีวัยหมดประจำเดือน เช่น Equine estrogen 0.3-0.625 มิลลิกรัม ร่วมกับ Medroxyprogesterone acetate(MPA) 2.5 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นต้น(2)

เนื่องจาก GnRH agonist มีผลข้างเคียงหลายประการ ปัจจุบันจึงใช้รักษาเนื้องอกมดลูกในระยะสั้นๆไม่เกิน 6 เดือน โดยเฉพาะการให้เพื่อลดขนาดก้อนก่อนการผ่าตัด เพื่อให้ผ่าตัดได้ง่าย ลดภาวะแทรกซ้อนและการเสียเลือดขณะผ่าตัด ส่วนการใช้เพื่อรักษาอาการในระยะสั้นๆแล้วหยุดยา อาจไม่นิยมนักเนื่องจาก ขนาดเนื้องอกมดลูกจะกลับมาเท่าก่อนรักษาในเวลาประมาณ 3 เดือนหลังหยุดยา(1, 2, 7)

ตัวอย่างยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Leuprolide acetate(Lupron), Goserelin(Zoladex), Triptorelin(Trelstar), Nafarelin(Synarel) แต่มีเพียง Leuprolide acetate เท่านั้นที่ได้รับอนุมัติจาก FDA ในการรักษาเนื้องอกมดลูก ส่วนยาตัวอื่นๆยังเป็นการใช้นอกข้อบ่งชี้อยู่ และมีการใช้น้อยกว่า(2) โดยขนาดยาที่ใช้มีดังนี้

• Leuprolide acetate 3.75 มิลลิกรัมฉีดเข้ากล้ามทุกเดือน หรือ 11.25 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Goserelin 3.6 มิลลิกรัมฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกเดือน หรือ 10.8 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Triptorelin 3.75 มิลลิกรัม ฉีดเข้ากล้ามทุกเดือน หรือ 11.25 มิลลิกรัมทุก 3 เดือน
• Nafarelin 200 ไมโครกรัม ฉีดพ่นจมูก 2 ครั้งต่อวัน

การเริ่มยาจะเริ่มช่วงมีประจำเดือน หรือช่วงระยะท้ายของ Luteal phase แต่ต้องแน่ใจว่าไม่ตั้งครรภ์(2)

6. GnRH antagonist

ข้อได้เปรียบคือ ยาจะออกฤทธิ์เร็วกว่า เนื่องจากไปยับยั้งการหลั่ง GnRH โดยไม่มีการกระตุ้นในช่วงแรก ทำให้ LH, FSH ไม่สูงกว่าค่าปกติมากช่วงเริ่มยา แต่ยังมีผลข้างเคียงเช่นเดียวกับ GnRH agonist ทั้งอาการร้อนวูบวาบหรือมวลกระดูกลดลง สำหรับยารุ่นแรกๆได้แก่ Cetrolerix และ Ganilerix ปัจจุบัน FDA ยังไม่อนุมัติให้ใช้สำหรับรักษาเนื้องอกมดลูก แต่จะใช้ในกระบวนการกระตุ้นไข่ และยังต้องฉีดทุกวัน จึงไม่เหมาะกับการรักษาระยะยาว(2) ปัจจุบันมีการพัฒนายาตัวใหม่คือ Elagolix เป็นรูปแบบรับประทาน ซึ่ง FDA อนุมัติให้ใช้รักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แล้ว และยังอยู่ในระหว่างการศึกษาเพื่อนำมาใช้รักษาเนื้องอกมดลูก โดยพบว่าสามารถลดประจำเดือนมามากได้อย่างมีประสิทธิภาพ และการให้ Add-back therapy ยังช่วยลดอาการร้อนวูบวาบได้ดี(11)

7. Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

หลักการออกฤทธิ์จะคล้ายกับ SPRMs คือจะสามารถกระตุ้นหรือยับยั้งก็ได้ ขึ้นกับการตอบสนองของตัวรับสัญญาณของเอสโตรเจนที่อวัยวะนั้นๆ โดยทั่วไป SERMs เป็นที่รู้จักในแง่การรักษามะเร็งเต้านมที่มีตัวรับเอสโตรเจน (Positive estrogen receptor) เช่น Tamoxifen ในส่วนของยาที่ใช้รักษาเนื้องอกมดลูกจะใช้ Raloxifene แต่ประสิทธิภาพในการรักษายังไม่ชัดเจน แม้พบว่าอาจมีประโยชน์ในการลดขนาดเนื้องอก หากให้คู่กับ GnRH agonist(12) แต่การให้ Raloxifene เพียงอย่างเดียวก็ยังไม่มีการศึกษามากพอที่จะบอกประสิทธิภาพของยาได้ชัดเจน โดยขนาดยาที่ใช้ในการศึกษาที่ผ่านมาจะอยู่ในช่วง 60-180 มิลลิกรัมต่อวัน ติดต่อกัน 1-3 เดือน (7, 12)

8. Aromatase Inhibitors (Letrozole)

ในเนื้องอกมดลูกจะมี Aromatase receptor มากกว่ากล้ามเนื้อมดลูกข้างเคียง จึงถูกกระตุ้นได้มากกว่า กลไกของยาคือการยับยั้งการเปลี่ยนจากแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน ทำให้ลดการกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอก(6) จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า Letrozole สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ดีหลังได้ยา 3 เดือน และผลข้างเคียงน้อยกว่ายาฮอร์โมนตัวอื่น อย่างไรก็ตามจำนวนการศึกษาที่ผ่านมายังไม่เพียงพอที่จะสนับสนุนให้ใช้ยา Letrozole ในการรักษาเนื้องอกมดลูกในปัจจุบัน(7)

9. Androgens

Danazol และ Gestrinone เป็นสเตียรอยด์สังเคราะห์ที่ออกฤทธิ์เป็นแอนโดรเจน ทำหน้าที่ยับยั้งการหลั่ง FSH และ LH ที่ต่อมใต้สมอง ลดการสร้างเอสโตรเจนที่รังไข่ และยังลดการฝังตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ทำให้ขาดประจำเดือน จึงช่วยแก้ปัญหาเลือดออกมากผิดปกติ ช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ ประมาณ 20-25%(7) และหลังได้รับยานาน 6 เดือนแล้วหยุดยา เมื่อติดตามไป 18 เดือนขนาดมดลูกยังคงเล็กกว่าก่อนการรักษา(13) แต่เนื่องจากเป็นยาที่ออกฤทธิ์เป็นฮอร์โมนเพศชาย จึงมีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก ได้แก่ น้ำหนักขึ้น มีสิว ผิวมัน ขนดก อารมณ์แปรปรวน ร้อนวูบวาบ เป็นต้น(14)

ปัจจุบันยากลุ่มนี้ใช้สำหรับรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่เป็นหลัก แต่อาจนำมาประยุกต์ใช้ในการชักนำให้ประจำเดือนขาดเพื่อหยุดเลือดในกลุ่มผู้ป่วยเนื้องอกมดลูกที่มีประจำเดือนมามากได้ สำหรับ Gestrinone ยังมีผลในการลดขนาดเนื้องอกมดลูกด้วย แต่ยังมีการใช้เฉพาะฝั่งยุโรปและออสเตรเลียเท่านั้น ทางฝั่งอเมริกาและแคนาดายังไม่มีการนำเข้ามาใช้(13)

ยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมน

10.ยาต้านการสลายลิ่มเลือด (Antifibrinolytic agents)

ได้แก่ Tranexamic acid ซึ่ง FDA อนุมัติให้ใช้รักษาภาวะประจำเดือนมามากผิดปกติ โดยเป็นรูปแบบรับประทาน จากการศึกษาก็พบว่าสามารถลดอาการเลือดประจำเดือนออกมากได้ดี (15) โดยแนะนำให้รับประทานครั้งละ 1 กรัม วันละ 3-4 ครั้ง เริ่มทานในช่วงที่มีประจำเดือนมามาก และพบว่าหากรับประทานมากกว่า 3 กรัมต่อวันติดต่อกัน 5 วัน จะช่วยลดปริมาณประจำเดือนได้ 35-55%(14) แต่สำหรับการนำมารักษาจำเพาะอาการเลือดออกผิดปกติที่สัมพันธ์กับเนื้องอกมดลูก ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอ(2)

11. ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) ยังไม่พบว่า NSAIDs มีประโยชน์ในการรักษาอาการเลือดออกผิดปกติจากเนื้องอกมดลูกได้เทียบเท่ายาตัวอื่นๆ จากหลายการศึกษายังไม่เป็นไปในทางเดียวกันว่า NSAIDs สามารถลดปริมาณเลือดออกได้อย่างมีนัยสำคัญหรือไม่(1, 2, 5, 16) แต่เนื่องจากยามีประสิทธิภาพลดอาการปวดประจำเดือนได้ดี จึงยังมีการใช้อย่างแพร่หลาย แต่ไม่แนะนำให้ใช้ตัวเดียวในการรักษา(2) สำหรับยาที่นิยมใช้ได้แก่ Mefenamic acid, Ibuprofen, Naproxen เป็นต้น(14)

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecology. 15 ed. United States of America: LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, a WOLTERS KLUWER business; 2012.
2. Barbara L. Hoffman, John O. Schorge, Karen D. Bradshaw, Lisa M. Halvorson, Joseph I. Schaffer, Corton MM. Williams Gynecology. 3rd ed. United States of America: McGraw-Hill Education; 2016.
3. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and Sterility. 2011;95(7):2204-8.e3.
4. Fletcher HM, Wharfe G Fau – Williams NP, Williams Np Fau – Gordon-Strachan G, Gordon-Strachan G Fau – Johnson P, Johnson P. Renal impairment as a complication of uterine fibroids: a retrospective hospital-based study. (1364-6893 (Electronic)).
5. De La Cruz MS, Buchanan EM. Uterine Fibroids: Diagnosis and Treatment. (1532-0650 (Electronic)).
6. Laughlin-Tommaso SK. Non-surgical Management of Myomas. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2018;25(2):229-36.
7. Vilos GA, Allaire C, Laberge P-Y, Leyland N, Vilos AG, Murji A, et al. The Management of Uterine Leiomyomas. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2015;37(2):157-78.
8. Rabe TA-O, Saenger N, Ebert AA-OX, Roemer T, Tinneberg HR, De Wilde RA-O, et al. Selective Progesterone Receptor Modulators for the Medical Treatment of Uterine Fibroids with a Focus on Ulipristal Acetate. (2314-6141 (Electronic)).
9. Laberge PY, Murji A, Vilos GA, Allaire C, Leyland N, Singh SS. Guideline No. 389-Medical Management of Symptomatic Uterine Leiomyomas – An Addendum. (1701-2163 (Print)).
10. Carr BR, Marshburn Pb Fau – Weatherall PT, Weatherall Pt Fau – Bradshaw KD, Bradshaw Kd Fau – Breslau NA, Breslau Na Fau – Byrd W, Byrd W Fau – Roark M, et al. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. (0021-972X (Print)).
11. Archer DF, Stewart EA, Jain RI, Feldman RA, Lukes AS, North JD, et al. Elagolix for the management of heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids: results from a phase 2a proof-of-concept study. (1556-5653 (Electronic)).
12. Palomba S, Russo T Fau – Orio F, Jr., Orio F Jr Fau – Tauchmanova L, Tauchmanova L Fau – Zupi E, Zupi E Fau – Panici PLB, Panici Pl Fau – Nappi C, et al. Effectiveness of combined GnRH analogue plus raloxifene administration in the treatment of uterine leiomyomas: a prospective, randomized, single-blind, placebo-controlled clinical trial. (0268-1161 (Print)).
13. Coutinho EM, Goncalves MT. Long-term treatment of leiomyomas with gestrinone. (0015-0282 (Print)).
14. Sriprasert IA-OX, Pakrashi T, Kimble T, Archer DF. Heavy menstrual bleeding diagnosis and medical management. (2055-7426 (Electronic)).
15. Lukes AS, Moore Ka Fau – Muse KN, Muse Kn Fau – Gersten JK, Gersten Jk Fau – Hecht BR, Hecht Br Fau – Edlund M, Edlund M Fau – Richter HE, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. (1873-233X (Electronic)).
16. Makarainen L Fau – Ylikorkala O, Ylikorkala O. Primary and myoma-associated menorrhagia: role of prostaglandins and effects of ibuprofen. (0306-5456 (Print)).

ภาวะติดเชื้อหลังคลอด ( Puerperal infection)

พญ. ศุภากร ล้อชัยเวช
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.ผศ.พญ. อุบล แสงอนันต์

ภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน นับเป็นหนึ่งในปัญหาที่สำคัญที่สุดของภาวะแทรกซ้อนหลังคลอด และเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตในมารดา ภาวะที่ติดเชื้อที่สำคัญอื่นๆ เช่น เต้านมอักเสบ และฝีหนอง(1),(2)

ภาวะไข้หลังคลอด (Puerperal fever)

คือ ภาวะที่สตรีมีไข้หลังคลอด มากกว่าหรือเท่ากับ 38.0 องศาเซลเซียส ในช่วง 2 ใน 10 วันแรกหลังคลอด(3)โดยที่สตรีที่มีไข้ภายใน 24 ชม. หลังคลอดทางช่องคลอด มีเพียง 20% ที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน(4) ต่างจากสตรีที่ได้รับการผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง หากมีไข้สูงมากกว่าหรือเท่ากับ 39 องศา เซลเซียสภายใน 24ชม. มีความสัมพันธ์กับภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานที่มีสาเหตุจากเชื้อ Group A streptococcus ซึ่งจะกล่าวต่อไป

ภาวะไข้หลังคลอด ส่วนมากเกิดจากการติดเชื้อของระบบอวัยวะสืบพันธุ์ แต่ยังมีสาเหตุอื่นๆ ที่จำเป็นต้องวินิจฉัยแยกโรค เช่น

• ภาวะคัดเต้านม (Breast engorgment) ซึ่งมักจะพบในสตรีที่ไม่ได้ให้นมบุตร โดยไข้ Breast fever มักจะไม่สูงเกิน 39 องศาเซลเซียสในช่วง 2-3วันแรกหลังคลอด และมักหายไปภายใน 24ชม.
• กระเพาะปัสสาวะอักเสบ พบได้ไม่บ่อย เนื่องจากการขับปัสสาวะจะกลับมาเป็นปกติในช่วงหลังคลอด อาจเกิดภาวะกรวยไตอักเสบ อาการแสดงอาจจะนำมาด้วยภาวะไข้ ตามด้วยการเจ็บบริเวณ costovertebral angle หรือคลื่นไส้อาเจียน
• แผลผ่าตัดติดเชื้อ
• ระบบทางเดินหายใจเกิด Atelectasis ตามหลังการผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง ซึ่งมีสาเหตุจากภาวะ hypoventilation ช่วงผ่าตัด

1. ภาวะมดลูกอักเสบ (Uterine infection or puerperal sepsis)

อาจเรียกว่า endometritis, endomyometritis, endoparametritis, metritis with pelvic cellulitis

ปัจจัยส่งเสริม (Predisposing factors)

• ช่องทางคลอด: การผ่าตัดคลอดทางหน้าท้องเป็นปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญที่สุด โดยเฉพาะเมื่อผ่าตัดหลังจากเข้าสู่ระยะเจ็บครรภ์แล้ว จากการศึกษา การผ่าตัดคลอดเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะติดเชื้อประมาณ 25 เท่าเมื่อเทียบกับการคลอดทางช่องคลอด ส่วนอัตราการเกิดภาวะมดลูกอักเสบหลังการผ่าตัดคลอดหภายหลังการคลอดทางช่องคลอดน้อยกว่า 3%
  ACOG 2016 แนะนำให้ยาปฏิชีวนะป้องกันแบบ single dose ในหญิงตั้งครรภ์ก่อนการผ่าตัดคลอดทุกรายทำให้อัตราการติดเชื้อและความรุนแรงของการติดเชื้อลดลงอย่างมาก(6) อัตราการเกิดภาวะมดลูกอักเสบหลังการผ่าตัดคลอดที่ได้ให้ยาปฏิชีวนะก่อนการผ่าตัดทั้งเข้าสู่ระยะเจ็บครรภ์แล้ว และผ่าตัด elective เท่ากับ 11%, 1.7% ตามลำดับ (7)
• Bacterial colonization: Bacterial vaginosis เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะมดลูกอักเสบตามหลังการผ่าตัดคลอด, Group B streptococcus, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum and Gardnerella vaginalis
• การคลอดยาวนาน (Prolonged labor)
• ถุงน้ำคร่ำแตกก่อนคลอด
• การตรวจภายในหลายครั้ง
• การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์แบบ Internal fetal monitoring
• เศรษฐานะต่ำ
• ปัจจัยอื่นๆ ที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อหลังคลอด เช่น การดมยาสลบ (General anesthesia), การผ่าตัดคลอดในครรภ์แฝด, สตรีตั้งครรภ์อายุน้อยครรภ์แรก, การเร่งคลอดเป็นระยะเวลานาน, ภาวะอ้วน, ขี้เทาปนในน้ำคร่ำ

เชื้อก่อโรคที่พบบ่อย (Common pathogens)

การติดเชื้อบริเวณอุ้งเชิงกรานส่วนใหญ่เกิดจากเชื้อแบคทีเรียที่ virulence ต่ำ และเป็นเชื้อที่พบได้บ่อยในระบบอวัยวะสืบพันธุ์ มักจะเป็นการติดเชื้อร่วมกันหลายชนิด(Mixed flora) การที่มีก้อนเลือดคั่งและเนื้อตายจะทำให้ความรุนแรงของเชื้อเพิ่มขึ้น

ในส่วนของโพรงมดลูกมักจะเป็นส่วนที่ปลอดเชื้อโรค ต่างจากปากมดลูกและช่องคลอดที่จะพบเชื้อแบคทีเรียได้เป็นปกติ แต่เมื่อมีกระบวนการเจ็บครรภ์และการคลอด จะทำให้น้ำคร่ำและโพรงมดลูก พบเชื้อแบคทีเรียได้ทั้ง aerobe และ anaerobe สาร cytokines จากน้ำคร่ำและ C-reactive protein จะเป็นตัวบ่งชี้ถึงการติดเชื้อได้ แต่ไม่แนะนำให้เพาะเชื้อแบคทีเรียจากเลือดในทุกราย เนื่องจากมีประโยชน์ทางคลินิกค่อนข้างน้อย และต้องใช้ค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (8) จากการศึกษา พบเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดเพียง 5% จากสตรีที่มีภาวะติดเชื้อหลังคลอด 800 คน การส่งเพาะเชื้อจากเลือด อาจพิจารณาทำในรายที่มีไข้สูง ซึ่งอาจเกิดจากเชื้อแบคทีเรียรุนแรง เช่น Group A streptococci

พยาธิกำเนิดและการดำเนินโรคทางคลินิก (Pathogenesis&Clinical course)

การติดเชื้อหลังคลอดทางช่องคลอด มักเกิดจากบริเวณตำแหน่งทีรกเกาะ บริเวณของdecidua และกล้ามเนื้อมดลูกข้างเคียง รวมถึงรอยแผลฉีกขาดบริเวณปากมดลูก ส่วนการติดเชื้อตามหลังการผ่าตัดคลอดบุตรทางหน้าท้อง มักเริ่มต้นจากบริเวณแผลผ่าตัดบนมดลูก เชื้อแบคทีเรียจะกระจุกตัวอยู่บริเวณปากมดลูกและช่องคลอด แล้วเข้าสู่น้ำคร่ำในช่วงระยะคลอด หลังคลอด เชื้อจะเข้าไปที่เนื้อเยื่อของมดลูก ถ้าเป็นรุนแรงอาจกระจายไปทาง parametrium เกิดเป็น parametrium cellulitis

การวินิจฉัย (Diagnosis)

ภาวะติดเชื้อหลังคลอดมักวินิจฉัยจากอาการแสดง อาการที่สำคัญของการติดเชื้อหลังคลอด คือ ภาวะไข้ โดยส่วนใหญ่มักจะอยู่ในช่วง 38-39 องศาเซลเซียส อาจมีอาการหนาวสั่น ซึ่งบ่งบอกถึงการมีเชื้อแบคทีเรียหรือสารพิษของเชื้ออยู่ในกระแสเลือด อาการอื่นๆที่มักพบ คือ อาการปวดท้อง น้ำคาวปลาคล้ายหนองหรือมีกลิ่น แต่การติดเชื้อบางชนิด เช่น Group A Beta hemolytic streptococci น้ำคาวปลามักมีปริมาณน้อยและไม่มีกลิ่น การตรวจร่างกายอาจะพบมดลูกกดเจ็บ หรือกดเจ็บบริเวณ parametrium หรืออาจไม่มีอาการแสดงใดๆ

ค่าทางห้องปฏิบัติการมักพบว่ามีภาวะเม็ดเลือดขาวในเลือดสูง อาจอยู่ในช่วง 15,000 – 30,000 cells/mcL อย่างไรก็ตาม ขณะคลอดก็ทำให้เม็ดเลือดขาวในเลือดสูงได้ จึงอาจทำให้แปลผลลำบาก แต่มักมีเม็ดเลือดขาวชนิด Neutrophil เด่น

การรักษา (Treatment)

การติดเชื้อที่ไม่รุนแรงตามหลังการคลอดทางช่องคลอด การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะแบบรับประทานหรือทางกล้ามเนื้ออาจจะเพียงพอ สำหรับการติดเชื้อระดับปานกลางหรือรุนแรง แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะแบบฉีดทางหลอดเลือดดำ ชนิดสเปกตรัมกว้าง เพราะการติดเชื้อมักเกิดจากเชื้อหลายชนิดร่วมกัน ทั้ง aerobes ชนิด gram negative, positive และ anerobes ส่วนใหญ่เกือบ 90%มักอาการดีขึ้นใน 48-72 ชม. ในกรณีที่ไม่ดีขึ้น แนะนำให้หาสาเหตุเพิ่มเติม เช่น parametrial phlegmon, หนองในอุ้งเชิงกราน, การติดเชื้อบริเวณแผลผ่าตัดที่หน้าท้อง, การติดเชื้อบริเวณก้อนเลือดคั่ง หรือ ภาวะเส้นเลือดดำอักเสบติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ถ้าอาการดีขึ้น ไม่มีไข้อย่างน้อย 24 ชม. พิจารณาให้กลับบ้านได้ โดยถ้าไม่มีเชื้อแบคทีเรียขึ้นในผลเพาะเชื้อเลือด ไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะแบบรับประทานต่อ กรณีติดเชื้อ Group A streptococci ควรให้ 10 วันเพื่อกำจัดเชื้อให้หมดและป้องกัน rheumatic fever

ยาปฏิชีวนะ (Antimicrobials)

ยาปฏิชีวนะแบบฉีดทางหลอดเลือดดำ ชนิดสเปกตรัมกว้างที่ครอบคลุมเชื้อที่สร้าง beta-lactamase เช่น Clindamycin ร่วมกับ Gentamicin ซึ่งถือเป็นตำรับ gold standard (9) ประสิทธิภาพประมาณ 90-97% แต่ Gentamicin เป็นยาในกลุ่ม Aminoglycosides ที่มีโอกาสทำให้เกิดพิษต่อหูและไตได้ในกลุ่มที่มี glomerular function ลดลง เพราะฉะนั้นในรายที่ไตไม่ดี อาจพิจารณาเจาะดูระดับยา gentamicin ในเลือด แต่ไม่แนะนำให้ทำทุกรายในคนที่การทำงานของไตปกติ หรืออาจจะหลีกเลี่ยงตำรับนี้ พิจารณาใช้ Clindamycin ร่วมกับ second generation cephalosporin ซึ่งตัวที่แนะนำคือ Aztreonam ซึ่งทำงานคล้ายกลุ่มของ Aminoglycosides

ยากลุ่มอื่นๆที่ครอบคลุมเชื้อที่สร้าง Beta-lactamase และทำลายเชื้อ anaerobes ได้แก่ Cepholosporins เช่น Cefoxitin, Cefotetan, Cefotaxime, Ceftriaxone รวมถึง กลุ่ม Extended-spectrum penicillins เช่น Piperacillin ในกลุ่มของ Beta-lactam นี้ ถือว่าค่อนข้างปลอดภัย ยกเว้นหากมีภาวะแพ้ยาไม่มีความเป็นพิษรุนแรงอื่นๆ

นอกจากนี้ สามารถให้ Ampicillin-Sulbactam เพื่อเพิ่มสเปคตรัมของการครอบคลุมเชื้อส่วน Metronidazole มีคุณสมบัติทำลายเชื้อ anaerobes ได้ดีมาก ให้ร่วมกับตำรับ Ampicillin และ Gentamicin ในรายที่คิดถึงการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานที่รุนแรงและ Vancomycin จะพิจารณาให้ในรายที่ที่สงสัยการติดเชื้อ Staphylococcus aureus และ C difficile colitis

ถ้าให้ยาปฏิชีวนะแล้วไม่ตอบสนองใน 48-72 ชม. ควรเพิ่มยา Ampicillin เพื่อครอบคลุมเชื้อ Enterococcal

การป้องกันการติดเชื้อจากการทำหัตถการ (Perioperative prophylaxis)

ในรายที่ผ่าตัดคลอด แนะนำให้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนการผ่าตัด ทั้งในการผ่าตัดเร่งด่วนและไม่เร่งด่วน เนื่องจากมีหลักฐานชัดเจนว่าช่วยลดการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานและบริเวณแผลผ่าตัดได้ ประมาณ 70-80%

ตำรับยาที่ให้ ได้แก่ Ampicillin or first-generation cephalosporin 2 gm ทางหลอดเลือดดำ ครั้งเดียว ในรายที่มีภาวะอ้วน มีหลักฐานว่า การให้ Cefazolin 3 gm จะเหมาะสมกว่า ในบางการศึกษามีการให้ Azithromycin เพิ่มจากตำรับมาตรฐาน เพื่อเพิ่มสเปกตรัมการคลุมเชื้อ ส่วนเวลาที่ให้ ทาง ACOG 2016 แนะนำการให้ยาก่อนลงมีดผ่าตัด(6)

ส่วนประโยชน์ของการให้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนการใช้หัตถการช่วยคลอด ยังไม่มีหลักฐานชัดเจน

การทำความสะอาดผิวหนังหน้าท้องก่อนผ่าตัด Chlorhexidine-alcohol มีประสิทธิภาพในการลดการ

เกิดแผลผ่าตัดติดเชื้อได้มากกว่า iodine-alcohol

การเพาะเชื้อบริเวณปากมดลูกและช่องคลอดก่อนคลอด เพื่อหาเชื้อที่อาจเป็นสาเหตุให้เกิดการคลอดก่อนกำหนด การติดเชื้อในน้ำคร่ำ และการติดเชื้อหลังคลอด นั้นยังไม่พบประโยชน์

วิธีการอื่นๆในป้องกันการติดเชื้อจากการผ่าตัดคลอด

• การรอรกลอกตัวออกมาเอง มีอัตราการติดเชื้อต่ำกว่าการใช้มือเข้าไปเซาะแยกรก
• การขยายปากมดลูกและมดลูกส่วนล่างหลังคลอด ไม่พบว่ามีประสิทธิภาพในการลดการติดเชื้อ
• การเย็บมดลูก 1 ชั้นหรือ 2 ชั้น และการเย็บชั้น peritoneum ไม่พบความแตกต่างในเรื่องการติดเชื้อ
• การเย็บชั้นไขมันใต้ผิวหนังในรายที่อ้วน ไม่มีประโยชน์ในการลดแผลติดเชื้อ แต่สามารถลดการเกิดแผลแยกได้

2. Endometritis with toxic shock syndrome

เป็นภาวะการติดเชื้อรุนแรงที่เกิดตามหลังภาวะมดลูกอักเสบ พบไม่บ่อย แต่ทำให้เกิดความเสียหายต่อระบบอื่นๆในร่างกาย จนทำให้ถึงขั้นเสียชีวิตได้ถึง 10-15% อาการที่พบบ่อย คือ มีไข้ ปวดศีรษะ ภาวะสับสนผื่นแดงลักษณะแบบ diffuse macular บวม คลื่นไส้อาเจียน ถ่ายเหลวและภาวะเลือดข้น อาจทำให้เกิดภาวะไตวาย ตับวาย disseminated intravascular coagulopathy และระบบหมุนเวียนเลือดล้มเหลวตามมาได้อย่างฉับพลัน เชื้อที่มักพบเป็นสาเหตุ ได้แก่

• Group A β-hemolytic streptococcal infection(GAS) : อาการแสดงจะเริ่มเร็ว มักเกิดภายใน 48 ชม.หลังคลอด ร่วมกับมีไข้สูง >38.5 องศาเซลเซียส มีความดันโลหิตต่ำ มีความผิดปกติของระบบอื่น ๆในร่างกายได้ เช่น ไต ตับ ปอด ผิวหนัง หรือ ระบบการแข็งตัวของเลือด
• Staphylococcal toxic shock syndrome : เชื้อก่อโรค คือ Staphylococcus aureus มักแสดงอาการไข้สูง > 38.9 องศาเซลเซียส ความดันโลหิตต่ำ ผิวหนังลอกเป็นสะเก็ด และความผิดปกติของระบบอื่น ๆ อาการแสดงเริ่มเร็ว ภายใน 24 ชม.หลังคลอด แยกได้ยากจาก GAS toxic shock syndrome
• Clostridium sordellii /Clostridium perfringens : เป็นภาวะที่รุนแรงมาก อัตราการเสียชีวิตสูง มักแสดงอาการในสัปดาห์แรกหลังคลอด อาการจะแย่ลงอย่างรวดเร็ว มักจะมีภาวะความดันโลหิตต่ำรุนแรงและแก้ไขยาก ร่วมกับ การบวมของเนื้อเยื่อทั่วร่างกาย มีภาวะเลือดข้น และเม็ดเลือดขาวสูงมาก ไม่มีไข้และผื่นถ้าสาเหตุจากเชื้อ Clostridium perfringens อาจทำให้เกิด myonecrosis (gas gangrene) ซึ่งเป็นการติดเชื้อในกล้ามเนื้อที่รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้

หลักการของการรักษา คือ การรักษาตามอาการ เพื่อทำให้เส้นเลือดฝอยที่เสียหายค่อยๆกลับคืนมาร่วมกับการให้ยาปฏิชีวนะ ที่ครอบคลุมเชื้อที่สงสัย

3. ฝีหนองบริเวณปีกมดลูกและเยื่อบุช่องท้องอักเสบ (Adnexal Abscesses and Peritonitis )

ฝีหนองบริเวณรังไข่ (Ovarian abscess)

พบได้น้อย ในช่วงหลังคลอด เชื่อว่าเกิดจากเชื้อแบคทีเรียกระจายเข้าไปในแคปซูลของรังไข่ มักจะเป็นข้างเดียว และมักเกิดขึ้นในช่วง 1-2 สัปดาห์หลังคลอด ก้อนหนองอาจเกิดการแตกได้ จะทำให้มีเยื่อบุช่องท้องอักเสบตามมา

เยื่อบุช่องท้องอักเสบ (Peritonitis)

พบได้ไม่บ่อยเช่นเดียวกัน มักพบตามหลังการผ่าตัดคลอดมากกว่าการคลอดทางช่องคลอด เกิดจากการติดเชื้อจากมดลูกกระจายทางท่อน้ำเหลืองลุกลามเข้าไปในเยื่อบุช่องท้อง โดยเฉพาะในรายที่มีแผลมดลูกติดเชื้อและแยก นอกจากนั้นอาจเกิดจากการแตกของฝีหนองบริเวณรังไข่หรือการบาดเจ็บต่อลำไส้ในขณะผ่าตัด

อาการแสดงจะคล้ายกับเยื่อบุช่องท้องอักเสบทางศัลยกรรม คือ ตรวจพบว่ามีอาการปวดท้องมาก แต่abdominal rigidity จะไม่ชัดเจน เนื่องจากผนังหน้าท้องจะมีความหย่อนตัวในช่วงหลังคลอด อาการสำคัญที่มักจะพบเป็นอาการแรกๆ คือ adynamic ileus พบลำไส้ขยายตัวชัดเจน

การรักษา มักรักษาได้ผลด้วยการให้ยาปฏิชีวนะที่ครอบคลุมทั้ง aerobes และ anaerobes แต่ถ้าเป็นรุนแรง มีสาเหตุมาจากแผลมดลูกเน่าและแยก หรือมีการแตกทะลุของลำไส้ จะต้องได้รับการผ่าตัดเร่งด่วน

 4. Parametrial Phlegmon

เกิดจากการอักเสบติดเชื้อของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในอุ้งเชิงกรานนอกเยื่อบุช่องท้อง (Parametrialcellulitis) รอยโรคจะกระจายอยู่บริเวณส่วนล่างของ broad ligament จะมี exudate เข้าไประหว่างชั้น และกระจายออกด้านข้างไปบริเวณผนังอุ้งเชิงกราน สะสมเป็นก้อนอยู่ในปีกของ broad ligament เรียกว่า Parametrial phlegmon รอยโรคอาจเซาะเข้าไปบริเวณ rectovaginal septum เกิดเป็นก้อนแข็งขึ้นที่ด้านหลังของปากมดลูก

มักจะพบเป็นข้างเดียว จะคิดถึงภาวะนี้เมื่อมีไข้สูงลอยนานมากกว่า 72 ชม.ในขณะที่ได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำอยู่ มีอาการปวดท้องน้อย ตรวจภายในกดเจ็บทั้ง 2 ข้าง อาจคลำได้ก้อนใน broad ligament อยู่ข้างตัวมดลูก การตรวจทางรังสีด้วย CT scan หรือ MRI สามารถช่วยในการวินิจฉัยได้ แต่ไม่จำเป็นต้องทำในทุกราย

Fig. Lt. sided parametrial phlegmon : cellulitis causes induration in the parametrium adjacent to the hysterotomy incision

Fig. Necrotic hysterotomy infection with dehiscence

Fig. Pelvic CT scan showing necrosis of uterine incision with gas in the myometrium

การรักษา คือ การให้ยาปฏิชีวนะกลุ่มเดียวกับการรักษามดลูกอักเสบ ไข้มักลงภายใน 5-7วัน ร่วมกับการระบายฝีหนอง ส่วนการผ่าตัด จะทำในบางรายที่จำเป็น โดยเฉพาะในรายที่มีแผลบริเวณมดลูกเน่าติดเชื้อจนมีภาวะลำไส้ทำงานลดลงและเยื่อบุช่องท้องอักเสบ เนื่องจากการผ่าตัดมักจะทำยาก เพราะมีกระบวนการอักเสบรุนแรงของเนื้อเยื่อบริเวณนั้น

Fig. Uterine and parametrial infection may extend to any pelvic vessel

5. Septic Pelvic Thrombophlebitis

เป็นการอักเสบติดเชื้อที่แพร่กระจายไปตามทางของหลอดเลือดดำที่มีลิ่มเลือด อาจทำให้เกิดการอุดตันขึ้น พบการอับเสบไปตามท่อน้ำเหลืองร่วมด้วยได้บ่อย การติดเชื้อจะกระจายเข้า ovarian veins ซึ่งรับเลือดมาจากส่วนบนของมดลูกและบริเวณรกเกาะ โดยเป็นกับข้างขวามากกว่า ถ้าเป็นรุนแรงลิ่มเลือดอาจเข้าไปถึง inferior vena cava หรือ renal veins เมื่อมีการอักเสบติดเชื้อที่ลิ่มเลือด อาจเกิด emboli หลุดเข้าสู่กระแสเลือดได้ ในปัจจุบันพบภาวะนี้ได้น้อย เนื่องจากมีการให้ยาปฏิชีวนะอย่างกว้างขวาง

การวินิจฉัยภาวะนี้ค่อนข้างยาก มักจะมีอาการปวดท้องน้อยข้างเดียว หรือ 2 ข้าง ยืนยันการวินิฉัยได้ด้วยการทำ CT scan หรือ MRI

Fig. Septic ovarian vein thrombosis—contrast-enhanced CT scan

การรักษา ส่วนมากจะตอบสนองต่อการให้ยาปฏิชีวนะ ถ้าไม่ตอบสนองอาจต้องทำการผ่าตัด ส่วนการให้ heparin ทางหลอดเลือดดำ ยังไม่หลักฐานชัดเจนว่าช่วยทำให้ผลการรักษาดีขึ้น และยังไม่แนะนำการให้anticoagulants ในระยะยาว

6. Perineal infections

การติดเชื้อบริเวณแผลฝีเย็บ (Episiotomy infection) เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก สัมพันธ์อย่างมากกับการแยกของแผล ปัจจัยอื่นที่ส่งเสริมให้เกิดแผลแยกอื่นๆ เช่น ความผิดปกติของระบบการแข็งตัวของเลือด การสูบบุหรี่ การติดเชื้อ HPV

ลักษณะของแผลติดเชื้อ มักเริ่มจากขอบแผลบวม เปลี่ยนเป็นสีน้ำตาลแดง มี serosanguinousexudates ออกจากแผล ไหมที่เย็บอาจขาดหลุดออกมา จนทำให้เกิดการแยกของแผล และมีหนองตามมา รอยแผลฉีกขาดที่ช่องคลอดอาจจะมีการติดเชื้อได้ทั้งโดยตรงหรือกระจายมาจากแผลฝีเย็บ การติดเชื้อมักเป็นเฉพาะที่ แต่อาจมีการแพร่กระจายทำให้เกิดท่อน้ำเหลืองอักเสบได้ ส่วนรอยแผลฉีกขาดบริเวณปากมดลูกนั้นพบได้บ่อย ทำให้เกิดการติดเชื้อได้แต่มักตรวจไม่พบเพราะแสดงอาการคล้ายมดลูกอักเสบ ถ้ามีการฉีกขาดลึกเข้าไปถึงฐานของ broad ligament อาจทำให้เกิด ท่อน้ำเหลืองอักเสบ, parametritis และการติดเชื้อเข้ากระแสเลือดได้

อาการแสดง ส่วนมากจะมีอาการปวดเฉพาะที่ ปัสสาวะลำบาก อาจมีปัสสาวะคั่งหรือไม่ก็ได้ มีpurulent discharge มีไข้ มักจะเป็นไข้ต่ำๆ

การรักษา

เหมือนการดูแลในแผลติดเชื้อทางศัลยกรรมทั่วไป คือการขจัดไหมออก ขจัดเนื้อตายและเปิดระบายหนองร่วมกับให้ยาปฏิชีวนะ ในรายที่มีลักษณะแผลอักเสบแต่ยังไม่มีหนอง สามารถให้ยาปฏิชีวนะอย่างเดียวและสังเกตอาการอย่างใกล้ชิดได้

การดูแลแผล แนะนำให้ sitz bath บ่อยๆทุกวัน, ให้ยาแก้ปวดที่เหมาะสมในขณะทำการขจัดเนื้อตายบริเวณแผล ถูทำความสะอาดแผล 2 ครั้งต่อวันด้วย povidone-iodine solution

Early Repair of Infected Episiotomy คือการเย็บปิดแผลหลังจากที่สามารถขจัดการติดเชื้อได้ ก่อนเย็บปิดจะต้องดูแลแผลให้สะอาด ไม่มีไข้ บริเวณผิวหน้าของแผลจะต้องคลุมด้วย granulation tissue สีแดงชมพู ไม่มี exudate หลังจากเย็บปิดให้ทำแผลต่อ ร่วมกับให้ยาช่วยการขับถ่ายอุจจาระ และไม่ให้สวนทางช่องคลอดหรือทางทวารจนกว่าแผลจะหาย

Fig. Secondary abdominal wound closure technique

ภาวะติดเชื้อนอกอุ้งเชิงกรานหลังคลอด (Puerperal infection in other organs)

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงรายละเอียดของ 3 ภาวะ ดังต่อไปนี้

1. การติดเชื้อของแผลผ่าตัดบริเวณหน้าท้อง (Abdominal incisional infections)

เป็นสาเหตุหนึ่งที่พบบ่อยของภาวะไข้ต่อเนื่องในสตรีที่ได้รับการรักษามดลูกอักเสบ

ปัจจัยเสี่ยง (Risk factors)

• ภาวะอ้วน
• โรคเบาหวาน
• การได้รับยาสเตียรอยด์
• ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง
• ภาวะซีด
• ความดันโลหิตสูง
• ภาวะการแข็งตัวของเลือดบกพร่อง ร่วมกับการเกิดก้อนเลือดคั่ง

การให้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนการผ่าตัด สามารถลดอัตราการเกิดแผลติดเชื้อได้ถึง 2-10% ขึ้นกับปัจจัยเสี่ยงของแต่ละราย

ฝีหนองบริเวณแผลผ่าตัด มักเริ่มแสดงอาการไข้ตั้งแต่ 4 วันหลังผ่าตัด หรือในบางราย อาจพบว่ายังมีไข้ต่อเนื่องในขณะได้รับยาปฏิชีวนะรักษาการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน บริเวณแผลจะแดงและมีหนอง อาจเกิดจากเชื้อกลุ่มที่มาจากน้ำคร่ำขณะผ่าตัดคลอด หรือเชื้อก่อโรคในรพ.ก็ได้

การรักษา (Treatment)

คือ การให้ยาปฏิชีวนะ ร่วมกับการผ่าตัดระบายหนอง ขจัดเนื้อตาย และตรวจดูความสมบูรณ์บริเวณ9พังผืดหน้าท้อง ขณะทำหัตถการ อาจให้ยาแก้ปวดทางไขสันหลังหรือดมยาสลบ หลังจากนั้น ทำแผลแบบเปียก (wet dressing) 2 ครั้งต่อวัน การสร้างเนื้อเยื่อใหม่ (granulation tissue) จะเกิดขึ้นในช่วงประมาณ 4-6 วัน เมื่อเริ่มมีการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ที่ดีแล้วจึงเย็บปิดแผล ด้วยไหม polypropylene หรือ Nylon ส่วนมากจะสามารถตัดไหมได้ในวันที่ 10 หลังเย็บปิด

การเกิดแผลแยก (Wound dehiscence)

คือ การแยกกันบริเวณชั้นพังผืด (fascia layer) ถือเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง มีปัจจัยเสี่ยง คือ การติดเชื้อบริเวณแผล และ ภาวะอ้วน การแยกของชั้นพังผืด มักเกิดประมาณวันที่ 5 หลังผ่าตัด และมักมีสารคัดหลั่งสีแดงจาง (serosanguinous discharge) ออกจากแผล การรักษาโดยทั่วไปมักจะต้องเย็บ secondary closure ในห้องผ่าตัด

2. Necrotizing fasciitis

คือ การติดเชื้อแบคทีเรียบริเวณแผลที่รุนแรง สัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่สูง พบไม่บ่อย อาจเกิดบริเวณแผลผ่าตัดหน้าท้อง แผลฝีเย็บ หรือแผลฉีดขาดบริเวณ perineum มักเกิดจากเชื้อหลายชนิด ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเชื้อ normal flora ในบางรายอาจเกิดจากเชื้อตัวเดียว เช่น Group A β-hemolytic streptococcus การติดเชื้อจะกินบริเวณผิวหนัง เข้าไปถึงชั้นใต้ผิวหนัง พังผืดหรืออาจะถึงกล้ามเนื้อได้ ส่วนมากจะไม่เกิดก่อน 3-5 วันหลังคลอด อาการแสดงแยกยากกับแผลติดเชื้อแบบตื้น ถ้าสงสัย ควรรีบตรวจภายในแผล เพื่อวินิจฉัยโดยเร็ว เพราะหากปล่อยให้ลุกลาม จะทำให้เกิดการติดเชื้อในกระแสเลือดได้

การรักษา (Treatment)

Surgical debridement ร่วมกับการให้ยาปฏิชีวนะ และดูแลอาการอย่างใกล้ชิด

Fig. Necrotizing fasciitis involving the abdominal wall and Pfannenstiel incision

 3. การติดเชื้อบริเวณเต้านม (Breast infections)

เต้านมอักเสบ (Mastitis)

เป็นการอักเสบของต่อมน้ำนม ส่วนใหญ่จะพบในช่วง 3-4 สัปดาห์หลังคลอด มักจะเป็นข้างเดียว และบางตำเแหน่ง เต้านมจะแดงและแข็งมากขึ้น มีอาการปวดบริเวณที่อักเสบ อาจจะมีไข้สูง หนาวสั่นร่วมด้วยประมาณ 10% ของภาวะเต้านมอักเสบจะกลายเป็นฝีบริเวณเต้านมตามมาได้

สาเหตุ

เชื้อก่อโรคที่พบบ่อยที่สุด คือ Staphylococcus aureus โดยเฉพาะ MRSA เชื้ออื่นๆที่พบได้ คือ coagulase-negative staphylococci และ viridans streptococci แหล่งของเชื้อที่เป็นสาเหตุของภาวะเต้านมอักเสบ ส่วนใหญ่มาจากจมูกและคอของทารก โดยเชื้อจะเข้าสู่เต้านมผ่านทางรอยแตกหรือรอยถลอกที่หัวนม อาจพบเชื้อจากการเพาะเชื้อจากน้ำนมได้

การรักษา

ควรให้การรักษาอย่างเหมาะสมอย่างทันท่วงที เพื่อป้องกันไม่ให้การอักเสบการกลายไปเป็นฝีหนองการอักเสบมักจะดีขึ้นภายใน 48 ชั่วโมง

• เพาะเชื้อน้ำนมข้างที่มีการอักเสบก่อนเริ่มรักษา
• ให้ยาปฏิชีวนะที่ครอบคลุมเชื้อที่พบบ่อย เช่น Dicloxacillin 500 mg orally four times per day (Erythromycin ในรายที่แพ้ penicillin) ในรายที่สงสัยเชื้อดื้อยา พิจารณาให้ยากลุ่ม Vancomycin, Clindamycin หรือ trimethoprim-sulfamethoxazone ในระหว่างที่รอผลเพาะเชื้อนาน 10-14 วัน
• ให้ยาแก้ปวด เช่น paracetamol, NSAIDs
• ให้นมบุตรได้ตามปกติ แต่มักจะมีปัญหาลูกไม่ค่อยดูดนมข้างที่มีการอักเสบ เนื่องจากเต้านมจะคัดและแข็งทำให้ดูดยากกว่าปกติ ควรประคบอุ่นบริเวณเต้านมก่อนให้นม และแนะนำให้ดูดข้างที่ปกติก่อน เมื่อน้ำนมไหลดีแล้ว จึงค่อยให้ดูดนมข้างที่อักเสบ หากน้ำนมยังค้างอยู่ให้บีบออกจนเกลี้ยงเต้า
• ในประเทศที่ทรัพยากรขาดแคลน หญิงที่มีการติดเชื้อ HIV สามารถให้นมบุตรได้ ในกรณีที่มีการอักเสบของเต้านม ให้งดการให้นมจนกว่าจะหาย เนื่องจากระดับของ HIV RNA จะเพิ่มสูงขึ้นจากปกติ

ฝีหนองบริเวณเต้านม (Breast abscess)

Fig. Puerperal mastitis with breast abscess

คือภาวะเต้านมอักเสบที่มีฝีหนองอยู่ภายใน จะคิดถึงภาวะนี้เมื่อภาวะเต้านมอักเสบไม่ดีขึ้นใน 48-72 ชม.หลังการรักษา หรือคลำได้ก้อนที่เต้านม ร่วมกับอาการบวมแดง กดเจ็บบริเวณเต้านม อาจใช้อัลตร้าซาวน์ช่วยในการวินิจฉัยได้

การรักษา

• คล้ายกับการรักษาเต้านมอักเสบที่กล่าวไปข้างต้น
• ร่วมกับการเจาะระบายหนอง นิยมวิธีใช้เข็มเจาะดูด (needle aspiration)โดยใช้อัลตร้าซาวด์ดูตำแหน่งและให้ยาแก้ปวดเฉาะที่ หรืออาจใช้วิธีกรีดระบายหนอง (incision and drainage) ก็ได้ หลังจากกรีด ควรใส่ผ้าก๊อซไว้หลวมๆในโพรงหนอง ทำแผลทุกวันแล้วค่อยๆเปลี่ยนเป็นผ้าก๊อซที่เล็กลงเรื่อยๆ
• ยังสามารถให้นมบุตรได้ ยกเว้นมีอาการปวดมากหรือตำแหน่งแผลรบกวนการดูดนมของลูก ควรบีบน้ำนมออกแทน

เอกสารอ้างอิง

แนวทางการดูแลรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกโดยไม่ตัดมดลูก
(Uterine-sparing management of uterine leiomyomas)

พญ.ปวีณา พังสุวรรณ
อ.พญ.อุบล แสงอนันต์

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก (Myoma uterine, uterine leiomyomas orfibroids) คือเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรง ที่เกิดจากการเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อของมดลูก เป็นเนื้องอกของอวัยวะในอุ้งเชิงกรานที่พบบ่อยที่สุดในผู้หญิง มักพบในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน พบ 20-25% ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ และ 30-40% ในสตรีอายุมากกว่า 40 ปี(1)

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกส่วนใหญ่ไม่มีอาการ หากมีอาการ มักเป็นอาการเลือดออกผิดปกติแบบประจำเดือนมามากหรือมานานกว่าปกติ อาจทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยที่ไม่สัมพันธ์กับรอบเดือน หรือมีอาการจากการที่ก้อนเนื้องอกมดลูกโตจนกดเบียดอวัยวะข้างเคียง เช่น อาการปัสสาวะบ่อย หรืออาการท้องผูก นอกจากนั้นยังอาจทำให้มีปัญหาในเรื่องการเจริญพันธุ์ได้(2)

การรักษาจะทำเมื่อผู้ป่วยมีอาการจากเนื้องอกมดลูก ซึ่งมีหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยยา การผ่าตัด และการใช้รังสีร่วมรักษา (interventional radiology) วิธีการรักษาที่เป็นที่นิยม และเป็นการรักษาเด็ดขาด คือ การตัดมดลูก (hysterectomy) อย่างไรก็ตาม หากมีปัจจัยอื่นที่ทำให้ไม่สามารถตัดมดลูกได้ เช่น ความต้องการในการเก็บมดลูกเพื่อการตั้งครรภ์ในอนาคต จะมีการรักษาอื่นๆ ที่จะพิจารณาทำได้ดังนี้

ภาพรวมของการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(3)

1. การตรวจติดตามอาการ (Expectant management)
2. การใช้ยา (Medical therapy)
3. การผ่าตัด (Surgical management) ได้แก่ การตัดมดลูก (Hysterectomy), การตัดเนื้องอกมดลูก (Myomectomy), การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial ablation), การสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก (Myolysis) และ การอุดกั้นเส้นเลือด Uterine artery (Uterine artery occlusion)
4.  การใช้รังสีร่วมรักษา (Interventional radiology) ได้แก่ Uterine artery embolization และ MRI guided focus ultrasound

การตรวจติดตามอาการ (Expectant management)

ในรายที่ไม่มีอาการ ไม่จำเป็นต้องรักษา แต่ผู้ป่วยควรได้รับการยืนยันการวินิจฉัยด้วยการตรวจทางรังสี เช่น อัลตราซาวด์ อย่างน้อยหนึ่งครั้ง และควรมีการตรวจติดตามอาการด้วยการตรวจภายในเป็นระยะทุก 1 ปี หากก้อนโตเร็วหรือมีอาการเปลี่ยนแปลงควรได้รับการตรวจประเมินซ้ำ ในสตรีหลังหมดประจำเดือนที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน เนื้องอกมดลูกมักมีขนาดเล็กลง หากมีเนื้องอกมดลูกเกิดขึ้นใหม่หรือโตขึ้น ควรพิจารณาตรวจเพื่อค้นหาภาวะอื่น

การรักษาด้วยยา (Medical therapy)

ปัจจุบันยังไม่มียาชนิดใดที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ให้ใช้ในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในระยะยาว มีเพียง GnRH agonist ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ชั่วคราวก่อนผ่าตัดเพื่อลดปริมาณการเสียเลือดจากเนื้องอกมดลูก ร่วมกับการเสริมธาตุเหล็ก ส่วนยาชนิดอื่นๆ จากการศึกษาที่ผ่านมายังไม่มีข้อมูลมากเพียงพอ และยังอยู่ในขั้นตอนการศึกษาค้นคว้าเพิ่มเติม(4)

ยาคุมกำเนิด (Contraceptive agents)

Combined oral contraceptive pill

ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม มักใช้รักษาภาวะประจำเดือนมามากที่สัมพันธ์กับเนื้องอกมดลูก ช่วยลดอาการปวดประจำเดือน แต่ไม่ลดขนาดก้อนเนื้องอกมดลูก บางรายอาจทำให้ก้อนเนื้องอกมดลูกมีขนาดโตขึ้นได้ หากใช้ยา 3-6 เดือนแล้วอาการไม่ดีขึ้น หรือมีอาการจากการที่ก้อนเนื้องอกมีขนาดโตขึ้น ควรเปลี่ยนวิธีการรักษา
กลไกการรักษาเกิดจากการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูก
ข้อห้ามใช้ : โรคหลอดเลือดหัวใจ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดดำ ไมเกรนที่มีออร่า โรคตับ โรคมะเร็งเต้านม

Progestins และ Levonorgestrel-releasing intrauterine system

ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนมีผลต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกมดลูก ทั้งเพิ่มและลดขนาดเนื้องอก นอกจากนั้นยังลดประจำเดือนโดยการทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อด้วย การใช้โปรเจสตินแบบกินหรือฉีด ไม่สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ ส่วนการใช้ LNG-IUS พบว่าลดประจำเดือนมามากที่เกิดจากเนื้องอกมดลูกได้ แต่ไม่ลดขนาดก้อน และไม่ลดอาการที่เกิดจากเนื้องอกมดลูก ดังนั้น จากการศึกษาที่มียังไม่เพียงพอในการสนับสนุนการใช้โปรเจสตินและ LNG-IUS ในการรักษาเนื้องอกมดลูก เว้นแต่การใช้เพื่อการรักษาอาการประจำเดือนมามากเป็นหลัก
ผลข้างเคียง : น้ำหนักขึ้น สิว เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ปวดท้องในรายที่ใส่ IUS ติดเชื้อในโพรงมดลูก
ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ เลือดออกทางช่องคลอดไม่ทราบสาเหตุ มะเร็งเต้านม โรคตับ IUS ห้ามใช้ในรายที่เนื้องอกมดลูกเป็นชนิดที่อยู่ภายในโพรงมดลูก ติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานในระยะ 3 เดือนที่ผ่านมา

GnRH agonists

Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRH agonists) เป็นยากลุ่มเดียวที่ได้รับการยอมรับว่าได้ผลดีที่สุดในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก ออกฤทธิ์โดยกระตุ้น GnRH ในช่วงแรก จากนั้นทำให้เกิด desensitization และ downregulation ทำให้เกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadal state ทำให้ผู้ป่วยไม่มีประจำเดือน อาการเลือดจางจะดีขึ้น และขนาดมดลูกจะลดลงภายใน 3 เดือนหลังการรักษา

นิยมใช้ระยะสั้น 3-6 เดือนร่วมกับการให้ธาตุเหล็กเพื่อรักษาภาวะซีด และเพื่อลดขนาดก้อนมดลูกก่อนผ่าตัด หรือใช้บรรเทาอาการในสตรีวัยใกล้หมดประจำเดือน ไม่แนะนำให้ใช้ระยะยาว เนื่องจากผลข้างเคียงของยาที่เกิดจากภาวะขาดเอสโตรเจน โดยเฉพาะอาการกระดูกพรุน ซึ่งจะเกิดขึ้นหลังใช้ยาเกิน 12 เดือน หลังหยุดยา ผู้ป่วยจะกลับมามีประจำเดือน และขนาดมดลูกจะมีขนาดโตขึ้นเท่ากับก่อนรักษา

มีการศึกษาการใช้ GnRH agonist ระยะยาว ร่วมกับการให้ add-back therapy ด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนขนาดต่ำ เพื่อป้องกันผลข้างเคียงจากภาวะขาดเอสโตรเจน

ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Leuprolide (Eligard, Enantone), Goserelin (Zoladex) และ Nafarelin (Synarel)

ขนาดยาที่ใช้

• Leuprolide 3.75 mg IM/SC ทุกเดือน หรือ 11.25 mg IM ทุก 3 months
• Goserelin 3.6 mg SC ทุกเดือน หรือ 10.6 mg SC ทุก 3 เดือน
• Nafarelin 200 mcg พ่นจมูกทั้ง 2 ข้าง วันละ 2 ครั้ง ในวันที่ 2-4 ของรอบเดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย
ผลข้างเคียง : อาการจากภาวะขาดเอสโตรเจน เช่น ร้อนวูบวาบ ปวดเมื่อย ช่องคลอดแห้ง ปวดศีรษะ คลื่นไส้อาเจียน น้ำหนักขึ้น สิว อารมณ์ทางเพศลดลง ซึมเศร้า อารมณ์แปรปรวน นอนไม่หลับ

GnRH antagonists

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการทำงานของ GnRH โดยการแย่งจับกับ GnRH receptor โดยตรง จึงไม่มี อาการกำเริบในช่วงแรกเหมือนการใช้ยากลุ่ม GnRH agonist ทำให้ออกฤทธิ์เร็วกว่า และใช้ระยะเวลาในการรักษาสั้นกว่า สามารถลดขนาดมดลูกได้ภายใน 14-19 วัน
ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Cetrorelix (Cetrotide) และ Ganirelix (Orgalutran)
ขนาดยาที่ใช้ จากการศึกษาที่ผ่านมามีการใช้ขนาดยาที่หลากหลาย และไม่ตรงกัน ตัวอย่างเช่น

• Ganirelix 2 mg/d SC x 12 weeks
• Cetrorelix
  • 3 mg SC ทุก 4 days จำนวน 4 dose
  • 60 mg IM ในวันที่ 2 ของรอบเดือน และ 30-60 mg ในวันที่ 21 หรือ 28
  • 5 mg SC วันละ 2 ครั้ง 2 วันแรกของรอบเดือน จากนั้น 0.8 mg วันละ 2 ครั้ง

ผลข้างเคียง : ไม่มีประจำเดือน อาการจากภาวะเอสโตรเจนต่ำ เช่น ร้อนวูบวาบ
ยาในกลุ่มนี้ที่มีขายในท้องตลาด จะมีขนาดยาน้อย (หลอดละ 0.25 mg) ซึ่งเป็นขนาดที่ใช้เพื่อกระตุ้นการตกไข่และเป็นรูปแบบฉีด ทำให้การใช้ยากลุ่มนี้เพื่อรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในทางปฏิบัติยังทำได้ยาก

Progesterone receptor modulator

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งไม่ให้โปรเจสตินจับกับ progesterone receptor ทำให้ไม่เกิดการตกไข่ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางตัว ส่วนกลไกที่ช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูก เชื่อว่าเกิดจากการยับยั้งการแบ่งตัวระดับเซลล์ และการกระตุ้นให้เกิดเซลล์ตาย (apoptosis) ออกฤทธิ์เร็วกว่า GnRH agonist และผลข้างเคียงน้อยกว่า
ยากลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Ulipristal acetat (Ella), Mifepristone (RU486, Cytotec)
ขนาดยาที่ใช้

• Ulipristal acetate 5-10 mg/d นาน 12 สัปดาห์
• Mifepristone 5-50 mg/d นาน 3-6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคตับรุนแรง ไม่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว เลือดออกง่ายหรือใช้ยายับยั้งการแข็งตัวของเลือด
ผลข้างเคียง : ปวดท้อง มีเลือดออกทางช่องคลอด ตามทฤษฎีจะทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวหากใช้ระยะยาว แต่จากการศึกษายังไม่พบ

SERM

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่เยื่อบุโพรงมดลูก และเต้านม แต่กระตุ้นฮอร์โมนเอสโตรเจนที่เซลล์กระดูก จึงใช้รักษามะเร็งเต้านม และกระดูกพรุน สามารถลดขนาดก้อนเนื้องอกมดลูกได้ในสตรีหมดประจำเดือน อาจให้เดี่ยวๆ หรือให้ร่วมกับ GnRH agonis
ยากลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Raloxifene (Celvista)
ขนาดยาที่ใช้

• Raloxifene 60 mg/d นาน 3-6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคไต โรคตับ โรคหัวใจ ลิ่มเลือดอุดตัน เลือดออกโพรงมดลูกไม่ทราบสาเหตุ
ภาวะแทรกซ้อน : ร้อนวูบวาบ ตะคริว เพิ่มความเสี่ยงลิ่มเลือดอุดตัน

Aromatase inhibitors

เซลล์กล้ามเนื้อมดลูกมีการแสดงออกของ aromatase P450 และมีการสังเคราะห์ estradiol เพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของตน ดังนั้น การให้ยา aromatase inhibitors จะลดการทำงานของ aromatase ลดการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน และลดการเติบโตของเนื้องอกมดลูกได้ แต่ยังมีหลักฐานการศึกษาจำกัด
ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Letrozole (Femara) และ Anastrozol (Arimidex)
ขนาดยาที่ใช้

• Letrozole 2.5 mg/day for 12 weeks
• Anastrozol 1 mg/day for 12 weeks

ผลข้างเคียง เช่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ผมร่วง

Androgenic steroid

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการหลั่งฮอร์โมน gonadotropin จากต่อมใต้สมอง ยับยั้งการตกไข่ ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนจากรังไข่ ยับยั้งการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก ลดปริมาณประจำเดือนหรืออาจไม่มีประจำเดือน แต่ Danazol ไม่ลดขนาดก้อน ในขณะที่ Gestrinone ลดขนาดก้อนได้ และไม่มีผล withdraw effect หลังหยุดยา
ยาในกลุ่มนี้ที่มีใช้ในประเทศไทย ได้แก่ Danazol (Ladogal, Anargil, Vabon, Glaritus, Beclazide) และ Gestrinone (Dimetriose)
ขนาดยาที่ใช้

• Danazol 200-800 mg/d นาน 3-6 เดือน
• Gestrinone 2.5 mg 2 ครั้ง/สัปดาห์ (เริ่มวันที่ 1 และ 3 ของรอบเดือน) นาน 6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคไต โรคตับ โรคหัวใจ ลิ่มเลือดอุดตัน เลือดออกโพรงมดลูกไม่ทราบสาเหตุ
ภาวะแทรกซ้อน : เลือดออกกะปริดกะปรอย อาการของภาวะแอนโดรเจนเกิน เช่น เสียงแหบ ขนดก สิว ผิวมัน

การผ่าตัด (Surgical management)

Myomectomy

คือการตัดเนื้องอกมดลูกออกโดยยังเหลือตัวมดลูกไว้ เป็นทางเลือกหลักในการรักษาผู้ป่วยเนื้องอกมดลูกด้วยการผ่าตัดในรายที่ยังต้องการมีบุตร หรือไม่ต้องการตัดมดลูก
สามารถทำได้หลายทาง ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (Abdominal myomectomy), การตัดผ่านกล้อง (Laparoscopic myomectomy), การตัดผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก (Hysteroscopic myomectomy) และการตัดผ่านช่องคลอด (Vaginal myomectomy) การเลือกช่องทางการผ่าตัดขึ้นกับชนิดของเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกนั้นเป็นหลัก เช่น เนื้องอกชนิด intramural และ subserosal myoma จะผ่าตัดผ่านการเปิดหน้าท้องหรือผ่านกล้อง ส่วนเนื้องอกชนิด submucosal และ intramural myoma ที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูก จะผ่าตัดผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก หากเนื้องอกมดลูกยื่นพ้นออกมาจากปากมดลูก (prolapsed submucous myoma) จะสามารถตัดเนื้องอกผ่านทางช่องคลอดได้

ข้อบ่งชี้ (Indication)

1. เนื้องอกมดลูกที่มีอาการ ได้แก่ อาการเลือดออกผิดปกติ อาการปวดหน่วงท้องน้อย อาการจากก้อนกดเบียด เช่น ปัสสาวะบ่อย หรือท้องผูก
2. สตรีที่มีเนื้องอกมดลูก โดยเฉพาะชนิดที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูกทำให้โพรงมดลูกมีลักษณะบิดเบี้ยว ทำให้มีบุตรยาก (กรณีกำจัดสาเหตุอื่นของการมีบุตรยากไปแล้ว) (5)

ข้อห้าม (Contraindication)

1. ไม่ต้องการมีบุตร
2. ไม่สามารถแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งมดลูกได้
3.  เป็นเนื้องอกมดลูกชนิดไม่มีอาการ ยกเว้น ภาวะมีบุตรยากที่หาสาเหตุอื่นไม่ได้

ข้อควรละเว้น (Relative contraindication)

1. เนื้องอกมดลูกขนาดเล็กปริมาณมาก หรือขนาดใหญ่มาก คาดว่าการตัดออกจะทำให้เกิดช่องโหว่บริเวณกล้ามเนื้อมดลูกที่ไม่สามารถเย็บซ่อมได้
2. เนื้องอกมดลูกอยู่บริเวณเส้นเลือด uterine vessels หรือ broad ligament

ขั้นตอนการผ่าตัด

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการเปิดหน้าท้อง (Abdominal myomectomy)

1. เปิดแผลหน้าท้อง โดยนิยมเปิดแผลแบบ Pfannenstiel incision
2. ชเมื่อเข้าสู่ช่องท้อง เลือกตำแหน่งที่จะกรีดมดลูก โดยคลำตำแหน่งของเนื้องอกมดลูกทั้งหมด อาจกรีดแนวตั้งหรือแนวนอนก็ได้ โดยมากนิยมกรีดแนวตั้ง เพื่อหลีกเลี่ยงการที่ฉีกขาดของรอยแผลไปบริเวณคอร์นูและเส้นเลือด uterine vessels เลือกกรีดตำแหน่งที่จะสามารถนำเนื้องอกมดลูกออกทั้งหมดได้ (ในกรณีที่มีหลายก้อน)
3. ชกรีดมดลูกลึกไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium) และเข้าสู่ pseudocapsule ของเนื้องอกมดลูก กรีดจนถึงชั้นบางๆ ใต้แคปซูล จะเป็นชั้นที่มีเลือดมาเลี้ยงเนื้องอกมดลูกน้อยที่สุด ให้แยกตัวเนื้องอกมดลูกออกจากกล้ามเนื้อมดลูก (enucleation) มีหลายเทคนิค โดยมากจะใช้ allis clamp จับขอบกล้ามเนื้อมดลูก และใช้ single tooth tenaculum หรือ towel clamp จับเนื้องอก ดึงแยกกันและแยกชั้นกล้ามเนื้อมดลูกกับตัวเนื้องอก ด้วย blunt technique
4. หลังจากสามารถแยกเนื้องอกมดลูกออกมาจากกล้ามเนื้อมดลูกได้แล้ว จะทำการปิดช่องว่างบริเวณมดลูกที่ถูกกรีดไว้ โดยเย็บแยกชั้นกล้ามเนื้อ (myometrium) กับ ชั้น serosa หากกล้ามเนื้อมดลูกมีช่องว่างลึกกว่า 2 ซม. ให้เย็บ 2 ชั้น ใช้ Polyglactin (Vicryl) เบอร์ 0 เย็บกล้ามเนื้อมดลูก และใช้ Polydioxanon (PDS) เบอร์ 2-0 เย็บ serosa

ภาพที่ 1 ขั้นตอนการตัดเนื้องอกมดลูกทางหน้าท้อง
ดัดแปลงจากhttps://www.uptodate.com/contents/abdominal-myomectomy?source=see_link

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการส่องกล้องในโพรงมดลูก (Hysteroscopic myomectomy)

1. ส่องกล้องผ่านปากมดลูกเข้าไปในโพรงมดลูก
2. การตัดเนื้องอกมดลูก มีหลายวิธี ได้แก่ การใช้ wire loop resectoscope technique คือการใช้ อุปกรณ์ที่ปลายมีลักษณะเป็นวงลวด เข้าไปคล้องและตัดชิ้นเนื้ออกมาโดยไฟฟ้า และ morcellator technique คือการปั่นชิ้นเนื้อให้เป็นชิ้นเล็กๆ

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านทางช่องคลอด (Vaginal myomectomy)

1. จับเนื้องอกมดลูกส่วนที่ยื่นออกมาด้วย towel clamp หรือ tenaculum ดึงออกมาในช่องคลอดให้พ้นจากปากมดลูก ระวังไม่ดึงแรงจนเกินไปอาจเกิดการฉีกขาดหรือมดลูกปลิ้นได้
2. หากสามารถคลำขั้วได้ ให้หนีบขั้วทั้งหมดที่บริเวณฐาน ตัดและเย็บผูกด้วยไหมชนิดละลายช้า หากไม่สามารถคลำขั้วได้เนื่องจากฐานกว้างหรือเนื้องอกอยู่บริเวณคอปากมดลูก อาจทำการตัดปากมดลูกเพิ่มแบบ Duhrssen’s incision คือตัดบริเวณ 2, 6 และ 10 นาฬิกา
3. หลังตัดปากมดลูก ให้ดึงเนื้องอกมดลูกออกมาในช่องคลอดเบาๆ จากนั้น ทำให้เนื้องอกมดลูกกลายเป็นชิ้นเล็กๆ โดยใช้มีดหรือกรรไกร จากนั้น ไล่จนคลำขั้วได้ แล้วหนีบ ตัดและเย็บผูก
4. จากนั้นเย็บปิดรอยแผลบริเวณปากมดลูกด้วย Polyglactin (Vicryl) เบอร์ 0

ภาวะแทรกซ้อน (Complications)

ภาวะแทรกซ้อนของการตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการเปิดหน้าท้องและผ่านการส่องกล้อง

ได้แก่ ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดทั่วไป เช่น ภาวะแทรกซ้อนจากการดมยาสลบ การติดเชื้อ และการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียง
ภาวะแทรกซ้อนที่มีความจำเพาะและมีความสำคัญ ได้แก่

1. การเสียเลือด ปริมาณการเสียเลือดจากการตัดเนื้องอกมดลูกเฉลี่ยประมาณ 200-800 มล. ขึ้นกับขนาด จำนวนของเนื้องอก และการทะลุเข้าในโพรงมดลูกระหว่างผ่าตัด
   การลดการเสียเลือดระหว่างการผ่าตัด myomectomy มีหลายวิธี ทั้งการใช้ยา เช่น vasopressin epinephrine หรืออาจใช้วิธีการรัดเส้นเลือด uterine artery ชั่วคราวระหว่างผ่าตัด (Uterine artery tourniquet) ไม่แนะนำให้ GnRH agonist ก่อนการผ่าตัดเนื้องอกมดลูก เนื่องจากทำให้ผ่าตัดยาก และเพิ่มโอกาสเป็นซ้ำ
2. การตัดมดลูก (hysterectomy) ซึ่งจะทำในกรณีที่การตัดเนื้องอกมดลูกออกทำให้เกิดช่องโหว่บริเวณกล้ามเนื้อขนาดใหญ่จนไม่สามารถเย็บซ่อมแซมได้ และการควบคุมภาวะเลือดออก การตัดเนื้องอกมดลูกทางหน้าท้อง มีความเสี่ยงของการต้องตัดมดลูกประมาณ 1-4%
3. พังผืดในช่องท้อง (adhesion) สามารถเกิดได้ทั้งการผ่าตัดเปิดหน้าท้องและการผ่าตัดผ่านกล้อง ความเสี่ยง ไม่แตกต่างกันในแต่ละวิธี ปัจจุบันมีการป้องกันโดยใช้ Anti-adhesive agents หลายชนิด
4. มดลูกแตก (uterine rupture) ในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป พบได้น้อย มักพบในช่วงคลอด แนะนำให้ผ่าตัดคลอดในช่วงอายุครรภ์ 37+0 – 38+6 สัปดาห์ในรายที่เคยผ่าตัดเนื้องอกมดลูกที่มีช่องโหว่ที่กล้ามเนื้อมดลูกขนาดใหญ่ หรือผ่าตัดคลอดในช่วงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ ในรายที่มีการทะลุเข้าไปในโพรงมดลูก(6)

ภาวะแทรกซ้อนของการตัดเนื้องอกมดลูกผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก

ได้แก่ มดลูกทะลุ (พบไม่บ่อย) การบาดเจ็บบริเวณปากมดลูก การติดเชื้อในโพรงมดลูก พังผืด ในโพรงมดลูก (Intrauterine synechiae) และภาวะน้ำเกินหรือเกลือแร่ผิดปกติจากการใส่สารน้ำเพื่อถ่างขยายโพรงมดลูกปริมาณมากเกินไป ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรง อาจทำให้เกิดน้ำท่วมปอด โซเดียมต่ำ สมองบวม และเสียชีวิตได้

ผลการรักษา (Outcome)

ผู้ป่วยที่ได้รับการตัดเนื้องอกมดลูกร้อยละ 80 จะทุเลาอาการ อัตราการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกมดลูกที่ 5-10 ปีหลังผ่าตัด คิดเป็นร้อยละ 27-38 โดยจะเกิดในรายที่มีเนื้องอกมดลูกหลายก้อน ยังไม่ตั้งครรภ์หลังการผ่าตัด และในกลุ่มที่ได้รับยา GnRH agonists ก่อนผ่าตัด อย่างไรก็ตามมีเพียงร้อยละ 18 ที่ต้องได้รับการผ่าตัดซ้ำ ในสตรีมีบุตรยากที่เคยมีเนื้องอกมดลูกในโพรงมดลูก หากได้รับการตัดเนื้องอกออกจะประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์มากขึ้น

Endometrial ablation

คือการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก โดยผ่านการส่องกล้องเข้าไปในโพรงมดลูก และใช้อุปกรณ์เพื่อปล่อยพลังงาน เช่น bipolar radiofrequency (Novasure), cryotherapy (Her Option), หรือ microwave (Microwave Endometrial Ablation) เพื่อจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกออก โดยจะทำลายเยื่อบุถึงชั้นล่างสุด (basalis) ลึกประมาณ 4-6 มม. ซึ่ง ไม่ใช่การกำจัดเนื้องอกโดยตรง จึงนิยมทำร่วมกับการตัดเนื้องอกผ่านการส่องกล้องในโพรงมดลูก เลือกทำในรายที่มีอาการเลือดออกผิดปกติเป็นอาการหลัก มีขนาดเนื้องอกไม่โตมาก (ไม่เกิน 3 ซม.) เนื้องอกมดลูกเป็นชนิด submucosal หรือชนิด intramural ที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูก และที่มีบุตรเพียงพอแล้ว

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ ตั้งครรภ์ สงสัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ยังต้องการมีบุตร ติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน เคยผ่าตัดเนื้องอกมดลูกผ่านชั้นกล้ามเนื้อมดลูก

ข้อควรละเว้นการรักษาด้วยวิธีนี้ ได้แก่ หมดประจำเดือนแล้ว มีความผิดปกติของโครงสร้างมดลูก มีความยาวในโพรงมดลูกมากกว่า 10-12 ซม. หรือ เยื่อบุโพรงมดลูกบางมาก

ผลการรักษาและการกลับเป็นซ้ำ ผู้ป่วยร้อยละ 37-38 จะไม่มีประจำเดือนเมื่อติดตามไปเป็นระยะเวลา 1 ปี และร้อยละ 50 เมื่อติดตามไปเป็นระยะเวลา 5 ปี ในผู้ป่วยเหล่านี้ จะถูกตัดมดลูก ร้อยละ 14-19
การตั้งครรภ์หลังการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดได้น้อย แต่จะมีภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์สูง

ภาวะแทรกซ้อน ได้แก่ มดลูกทะลุ เลือดออก เลือดคั่งในโพรงมดลูก และการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน

Myolysis

คือการสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก โดยการทำให้เนื้องอกเกิด coagulation ด้วยความร้อน (thermomyolysis) หรือ ความเย็น (cryomyolysis) ทำโดยการผ่าตัดผ่านกล้องทางหน้าท้อง

การสลายเนื้องอกด้วยความร้อน (thermolysis) อาจใช้ laser หรือ bipolar radiofrequency electrical probe ซึ่งพลังงานจะเปลี่ยนเป็นพลังงานความร้อนในเนื้อเยื่อ ทำให้เกิด coagulative necrosis และ devascularization ของเนื้อเยื่อ ซึ่งวิธีนี้จะไม่สามารถควบคุมพื้นที่ที่จะถูกความร้อนทำลายได้

การสลายเนื้องอกด้วยความเย็น (cryomyolysis) ใช้ probe ที่มีความเย็นมาก อุณหภูมิต่ำกว่าลบ 90 องศาเซลเซียส ทำให้เกิด ice ball ที่ปลาย probe ขนาด 3.5-5 ซม. เมื่อ probe ที่มีความเย็นมากสัมผัสกับเนื้องอกจะทำให้เกิด sclerohyaline degeneration วิธีนี้สามารถจำกัดเนื้อเยื่อที่จะถูกทำลายได้ โดยใช้อัลตราซาวด์ดูตำแหน่งของ ice ball

ผลการรักษา ขนาดก้อนจะเล็กลงครึ่งหนึ่งภายในะระยะเวลา 6 เดือน และสามารถลดอาการได้ แต่เนื้อเยื่อที่ถูกทำลาย และไม่ได้ถูกซ่อมแซม อาจทำให้เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดพังผืด และทำให้ผนังมดลูกบาง เสี่ยงต่อการเกิดมดลูกแตกในการตั้งครรภ์ในอนาคต รวมถึง เกิดภาวะมีบุตรยากในภายหลัง วิธีนี้จึงไม่เป็นที่นิยม

Uterine artery occlusion

คือการผ่าตัดส่องกล้องทางหน้าท้องเพื่อเข้าไปอุดกั้นเส้นเลือด Uterine arteries ด้วยการใช้ clips หรือการจี้ (bipolar coagulation) เพื่อลดเลือดไปเลี้ยงมดลูก ทำให้ปริมาตรเนื้องอกมดลูกลดลง และลดปริมาณเลือดประจำเดือน

วิธีการ หลังจากส่องกล้องเข้าไปในช่องท้อง ให้เปิด anterior leaf ของ broad ligament เลาะไปจนถึงฐานจนเห็นตำแหน่งของท่อไต จากนั้นแยกเส้นเลือด uterine artery ออกมา อุดเส้นเลือด uterine artery ด้วย clips หรือจี้ด้วย bipolar coagulation และบริเวณที่เชื่อมต่อกันของเส้นเลือด uterine และ ovarian arteries ทำซ้ำอีกข้างหนึ่ง

ผลการรักษา สามารถลดปริมาตรมดลูกลงได้ ร้อยละ 46 และร้อยละ 90 ลดปริมาณเลือดประจำเดือนภายใน 6 เดือน
ร้อยละ 20 มีโอกาสกลับเป็นซ้ำภายใน 5 ปี และร้อยละ 10 ต้องได้รับการผ่าตัดหรือรักษาเพิ่มเติม ยังไม่มีข้อมูลการตั้งครรภ์ในอนาคต และภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว
วิธีนี้ไม่เป็นที่นิยมเนื่องจาก ผลการรักษาแย่กว่าเมื่อเทียบกับการตัดเนื้องอกมดลูกด้วยการส่องกล้อง ซึ่งต้องใช้ยาสลบและมีแผลผ่าตัดหน้าท้องเท่ากัน และเมื่อเทียบกับการทำ Uterine artery embolization วิธีการนี้ยุ่งยากกว่า

การใช้รังสีร่วมรักษา (Interventional radiology)

Uterine artery embolization (UAE)

คือ การใส่สายสวนเข้าไปในเส้นเลือด uterine arteries และปล่อยอนุภาคเล็กๆ เข้าไปเพื่ออุดกั้นเส้นเลือดที่ไปเลี้ยงมดลูก หากทำเพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก จะเรียกว่า Uterine fibroid embolization (UFE)

วิธีการ

รังสีแพทย์จะแทงสายเข้าไปที่เส้นเลือดแดง radial artery ที่บริเวณข้อมือ หรือเส้นเลือด femoral artery ที่บริเวณขาหนีบ จากนั้นใส่สายเข้าไป เมื่อถึงระดับเส้นเลือด uterine artery จะทำการถ่ายภาพเอ็กซเรย์ fluoroscopy guidance เพื่อยืนยันตำแหน่ง แล้วปล่อย อนุภาคที่จะอุดกั้นเส้นเลือด จากนั้นจากภาพรังสีจะเห็นว่าเลือดหยุดไหล ทำ 2 ข้าง

ข้อบ่งชี้ เลือกทำการรักษาในรายที่มีอาการจากเนื้องอกมดลูก มีข้อห้ามในการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ต้องการเก็บมดลูกไว้โดยไม่คำนึงถึงความสามารถในการตั้งครรภ์ในอนาคต

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ ตั้งครรภ์ ไม่แน่ใจการวินิจฉัย ติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน แพ้สารทึบรังสี

ข้อควรละเว้นการรักษา ได้แก่ เนื้องอกมดลูกชนิด submucosal ที่มีก้านเล็กหรือขนาดใหญ่อยู่ในโพรงมดลูก เนื่องจากอาจมีเศษชิ้นเนื้ออุดตันบริเวณปากมดลูก เกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกได้ หรือในรายที่ต้องการมีบุตร ไม่แนะนำให้รักษาด้วยวิธีนี้

ผลการรักษาและการกลับเป็นซ้ำ

ร้อยละ 80-90 อาการจากเนื้องอกจะหายไป ปริมาตรมดลูกจะลดลงร้อยละ 40-70 ภายใน 1 ปี ร้อยละ 25 มีโอกาสกลับเป็นซ้ำภายใน 5 ปี ขึ้นกับขนาดและจำนวนของเนื้องอกมดลูกที่มีอยู่เดิม และในผู้ป่วยที่อายุน้อยมีโอกาสกลับเป็นซ้ำมากกว่า

ภาวะแทรกซ้อน

ภาวะแทรกซ้อนจากการใส่สายสวน เช่น ได้รับบาดเจ็บต่อเส้นเลือด เลือดออก เนื้อตายจากการขาดเลือด ติดเชื้อ มีโอกาสเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และอาจมีการแพ้สารทึบรังสีหรืออนุภาคที่ใช้ นอกจากนั้นอาจเกิดภาวะ Postembolization syndrome (PES) ได้ ร้อยละ 2-3 จะมีเศษเนื้องอกหลุดเข้ามาอยู่ในโพรงมดลูก หากอุดกั้นปากมดลูกอาจทำให้เกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกได้ อาจจำเป็นต้องได้รับการขูดมดลูกเพื่อนำชิ้นส่วนเหล่านี้ออก ร้อยละ 1-2 เกิดภาวะรังไข่เสื่อมก่อนวัย พบในรายที่อายุมากกว่า 45 ปี

Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound (MRgFU)

เป็นการสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกชนิดหนึ่ง โดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูงแบบ High-Intensity Focused Ultrasound (HI-FU) ทำลายเนื้อเยื่อโดยทำให้เกิดความร้อนสูง ใช้ร่วมกับการสร้างภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) ซึ่งจะช่วยในการกำหนดขอบเขตของอวัยวะที่จะทำลาย และควบคุมอุณหภูมิให้อยู่ในระดับที่ต้องการ

วิธีการ

คลื่นเสียงความถี่สูงแบบ HI-FU จะเดินทางผ่านผนังหน้าท้องไปยังเนื้องอกมดลูกที่ต้องการ ทำให้เนื้องอกมดลูกเกิดความร้อนสูงในระดับวิกฤต (สูงกว่า 60 องศาเซลเซียส) และทำให้เกิดการเสียสภาพของโปรตีนและเกิดเนื้อตาย (coagulation necrosis) โดยไม่ทำให้ผิวหนังและเนื้อเยื่อโดยรอบได้รับผลกระทบ
เลือกทำ ในรายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกที่มีอาการ และยังต้องการเก็บมดลูกไว้ มีขนาดมดลูกไม่ใหญ่เกินไป (< 24 ซม.) และจำนวนไม่เกิน 6 ก้อน หากเนื้องอกมดลูกมีขนาดใหญ่มาก อาจพิจารณาให้ GnRH agonist ก่อน ตำแหน่ง เนื้องอกไม่ลึกกว่าผิวหนังเกิน 12 cm เนื้องอกควรอยู่ห่างจากตำแหน่งกระดูกอย่างน้อย 4 cm

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ มีแผลเป็นบริเวณผนังหน้าท้องบริเวณอุ้งเชิงกราน มีข้อห้ามในการทำ MRI ไม่สามารถนอนคว่ำได้เป็นเวลานาน มีพยาธิสภาพอื่นๆ ในอุ้งเชิงกราน ได้แก่ การติดเชื้อ เนื้องอก ชนิดอื่น มีโรคทางอายุรกรรมที่ทำให้เลือดออกง่าย หรือมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และตั้งครรภ์

ผลการรักษา สามารถลดปริมาตรของเนื้องอกได้ประมาณ 37-40% อาการที่เกิดจากก้อนเนื้องอกจะหายทันที

ภาวะแทรกซ้อน ได้แก่ ลำไส้ทะลุซึ่งพบได้น้อย การเกิด skin burn หรือ nerve damage ซึ่งมักเกิดในรายที่มีแผลเป็นหรือมีขนเยอะ จากข้อมูลที่มีปัจจุบันยังไม่พบภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว ไม่มีผลต่อการตั้งครรภ์ในอนาคต

สรุป การรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก หากมีอาการและมีบุตรเพียงพอแล้ว การผ่าตัดมดลุกออกเป็นการรักษาที่ดีที่สุด แต่อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยยังต้องการมีบุตรหรือต้องการมีมดลูกอยู่ การรักษาด้วยวิธีต่างๆ ดังที่กล่าวมาก็จะเป็นทางเลือกหนึ่ง ไม่ว่าจะเป็นการตัดเนื้องอกมดลูก การใช้รังสีร่วมรักษา หรือการใช้ยา แต่วิธีเหล่านี้ยังไม่มีวิธีใดที่ดีกว่าวิธีอื่นเป็นมาตรฐาน ทุกวิธีล้วนเป็นการรักษาชั่วคราวเพื่อประวิงเวลาในการมีบุตรหรือรอให้เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน การใช้ยาในระยะยาวยังอยู่ในขั้นตอนการศึกษาพัฒนาต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Radmila Sparic, Ljiljana Mirkovic, Antonio Malvasi, and Andrea Tinelli. Epidemiology of Uterine Myomas: A Review. Int J Fertil Steril. 2016 Jan-Mar; 9(4): 424-435.
2. Anne Zimmermann, David Bernuit, Christoph Gerlinger, Matthias Schaefers, and Katharina Geppert. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women. BMC Womens Health. 2012; 12: 6.
3. Elizabeth A Stewart (2017). Overview of treatment of uterine leiomyomas (fibroids). In Robert L Barbieri & Sandy J Falk (Eds.), Uptodate. Available from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-treatment-of-uterine-leiomyomas-fibroids#H10
4. Mohamed Sabry, and Ayman Al-Hendy. Medical Treatment of Uterine Leiomyoma. Reprod Sci. 2012 Apr; 19(4): 339–353.
5. Jayakrishnan K, Menon V, Nambiar D. Submucous fibroids and infertility: Effect of hysteroscopic myomectomy and factors influencing outcome. J Hum Repord Sci. 2013 Jan. 6(1):35-9.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 560: Medically indicated late-preterm and early-term deliveries. Obstet Gynecol. 2013;121(4):908.
7. William H Parker (2016). Laparoscopic myomectomy and other laparoscopic treatments for uterine leiomyomas (fibroids). In Tommaso Falcone & Sandy J Falk (Eds.), Uptodate. Available from https://www.uptodate.com/contents/laparoscopic-myomectomy-and-other-laparoscopic-treatments-for-uterine-leiomyomas-fibroids?source=see_link&sectionName=Uterine%20artery%20occlusion&anchor=H432917#H432917

บทบาทของนรีแพทย์ในการดูแลหญิงข้ามเพศ
(Male to Female Transgender in Gynecologist’s Aspect)

แพทย์หญิงจงปีติ วุฒิสรรพ์
อาจารย์แพทย์หญิงอุบล แสงอนันต์

ในอดีตเรื่องของเพศ (sex) ถือได้ว่าเป็นเรื่องส่วนตัวและเป็นความต้องการพื้นฐานของมนุษย์ตามธรรมชาติ เรื่องของเพศที่ถูกต้องงดงามมักถูกจัดวางให้สอดคล้องกับความเป็นธรรมชาติที่ในสังคมสามารถเห็นได้อย่างชัดเจน บุคคลในสังคมมักจะแยกประเภทของความสัมพันธ์ทางเพศโดยใช้ธรรมชาติเป็นเกณฑ์ และมีความเชื่อที่ว่าเพศนั้นไม่สามารถที่จะเปลี่ยนแปลงได้ ดังนั้นความสัมพันธ์ทางเพศแบบอื่นที่มองดูผิดธรรมชาติจึงมักถูกมองว่ามีความวิปริตเบี่ยงเบน จนทำให้บุคคลเหล่านี้รู้สึกว่าตนเองเป็นส่วนด้อยของสังคม ไม่สามารถที่จะรับสิทธิที่เท่าเทียมกับคนอื่นๆได้ บางครั้งคนเหล่านี้ก็ถูกมองว่าเป็นเรื่องตลกน่าขบขันและมักถูกล้อเลียนอยู่เสมอ ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่เราในฐานะที่เป็นสูตินรีแพทย์ต้องมีความรู้ความเข้าใจ ในคำจำกัดความ ประเภท สาเหตุ การรักษาแต่ละวิธี ตลอดจน เข้าใจถึงจิตใจของบุคคลดังกล่าว เพื่อให้บุคคลข้ามเพศเหล่านี้สามารถดำรงชีวิตอยู่ในสังคมได้อย่างมีความสุข

นิยามศัพท์ (1, 2)

เพศ (sex) หมายถึง ลักษณะเฉพาะซึ่งกำหนดขอบเขตของบุคคลว่า เป็นหญิงหรือชาย โดยเป็นเพศที่แสดงออกให้เห็นทางกายภาพหรือทางสรีระ(biological sex)

เพศสภาพหรือเพศภาวะ (gender) หมายถึง ภาวะความเป็นชายหรือหญิงที่ไม่ได้ถูกกำหนดโดยระบบชีววิทยา แต่ถูกกำหนดโดยปัจจัยทางวัฒนธรรม สังคม และอื่นๆ รวมทั้งประสบการณ์และการแสดงออกของบุคคลต่อเพศนั้นๆ ตลอดจนกิจกรรมและพฤติกรรมทางเพศทุกรูปแบบ

วิถีทางเพศ (sexuality or sexual orientation) หมายถึง ความสามารถของบุคคลเกี่ยวกับแรงดึงดูดอันลึกล้ำด้านอารมณ์ เสน่หาด้านเพศและความสัมพันธ์ทางเพศกับบุคคลซึ่งมีเพศภาวะที่แตกต่างกันหรือเหมือนกันหรือมีมากกว่าหนึ่งเพศภาวะ มีทั้งกับเพศตรงข้าม (heterosexuality) กับเพศเดียวกัน (homosexuality) กับทั้งสองเพศ (bisexuality) กับทุกเพศ (pansexuality) กับหลายเพศ แต่ไม่ทุกเพศ (polysexuality) และไม่มีอารมณ์รักกับเพศใดเลย (asexuality) ก็ได้

อัตลักษณ์ทางเพศ (gender identity) หมายถึง ความรู้สึกล้ำลึกภายในของบุคคลเกี่ยวกับเพศภาวะ ซึ่งอาจจะสอดคล้องหรือตรงข้ามกับเพศโดยกำเนิดของตน รวมทั้งความรู้สึกทางสรีระ (ซึ่งหากสามารถเลือกได้อาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงแก้ไขลักษณะและการทำงานทางกายภาพด้วยวิธีทางการแพทย์ การผ่าตัดหรือวิธีอื่นใด) รวมทั้งการแสดงออกทางเพศภาวะ เช่น การแต่งกาย การพูดจาและกิริยาอื่นๆ เป็นต้น

เพศลักษณ์ (sexual characteristics) หมายถึง ลักษณะทางกายภาพของเพศนั้น แบ่งได้ 2 ลักษณะคือ เพศลักษณ์ปฐมภูมิ (primary sexual characteristics) เช่น การมีอัณฑะในเพศชายและการมีช่องคลอดในเพศหญิง เป็นต้น และเพศลักษณ์ทุติยภูมิ (secondary sexual characteristics) เช่น เต้านมที่โตขึ้นในเพศหญิง เป็นต้น

คนที่มีจิตใจเหมือนเพศตรงข้าม (transsexual) หมายถึง คนที่เกิดมามีสภาพด้านร่างกายเป็นเพศหนึ่งแต่มีอารมณ์ จิตใจ และเลือกที่จะใช้ชีวิตในบทบาททางเพศที่เป็นอีกแบบหนึ่งไปจนถึงการเลือกที่จะแปลงเพศ

คนข้ามเพศ (transgender) หมายถึง ผู้ที่รู้สึกพึงพอใจกับเพศภาวะหรืออัตลักษณ์ทางเพศที่ตรงข้ามกับเพศกำเนิดของตน ซึ่งมักจะหมายถึงผู้ที่ได้รับการแปลงเป็นเพศที่ต้องการแล้ว

Male to female transgender (MtF) หมายถึง หญิงที่ได้รับการแปลงเพศมาจากเพศชายเรียบร้อยแล้วหรือเรียกว่า หญิงข้ามเพศ (transwoman)

Female to male transgender (FtM) หมายถึง ชายที่ได้รับการแปลงเพศมาจากเพศหญิงเรียบร้อยแล้วหรือเรียกว่า ชายข้ามเพศ (transman)

ความชุก

ความชุกของภาวะต่างๆ ทางเพศวิทยานั้นศึกษาได้ยาก เนื่องจากมีหลายคำจำกัดความหลายอย่างและยังมีปัจจัยทางด้านสังคมมาเกี่ยวข้อง ทำให้การเก็บข้อมูลไม่ตรงกับความเป็นจริงและมีความแปรปรวนจากเชื้อชาติ ศาสนา ความเชื่อและวัฒนธรรมของท้องถิ่นหรือประเทศนั้นๆ ดังนั้นความชุกที่ได้จึงมักจะต่ำกว่าความเป็นจริงได้มีการรายงานความชุกของ transgender ไว้โดยเฉลี่ยอยู่ที่ร้อยละ 0.3 – 0.5 (3) โดยในสหรัฐอเมริกาได้รายงานความชุกของ MtF ไว้ประมาณ 1:30,000 ราย สำหรับในประเทศไทยยังไม่มีการรายงานที่ชัดเจน แต่ข้อมูลจากสมาคมสตรีข้ามเพศแห่งประเทศไทย (Trans-female Association of Thailand) พบว่ามีหญิงที่แปลงเพศจากชายลงทะเบียนเป็นสมาชิกแล้วอย่างน้อย 2,000 คน (2)

สาเหตุ

ในอดีตเชื่อกันว่าสาเหตุนั้นเกิดมาจากการเลี้ยงดูในครอบครัวโดยเฉพาะแม่ที่อยากให้ลูกชายกลายเป็นลูกสาว หรือเกิดจากบทบาทของพ่อแม่ที่ไม่ถูกต้อง เช่น บางบ้านแม่มีบทบาทหรืออิทธิพลมากกว่าพ่อ ลูกชายจะเลียนแบบแม่ทำให้มีความอยากเป็นผู้หญิงเหมือนแม่

สาเหตุที่แท้จริงในปัจจุบันนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด(4) แต่มีความเชื่อในเรื่องปัจจัยทางชีวภาพมากกว่าปัจจัยอื่นๆ เช่น ปัจจัยจากสารพันธุกรรม มีรายงานการศึกษาที่สนับสนุนความคิดนี้โดยพบว่ามีความสัมพันธ์กับส่วนสมองที่เรียกว่า the bed nucleus of the stria terminalis (BST) โดยเฉพาะในส่วนกลางของ BST (central part: BSTc) ซึ่งมี somatostatin cells และ vasoactive intestinal peptide innervation อยู่ โดยพบว่า BSTc ของ MtF มีขนาดและปริมาตรคล้ายคลึงกันมาก กับ BSTc ของหญิงแท้ และ BSTc ของ FtM กับ BSTc ของชายแท้ก็มีความเหมือนกันด้วย (5, 6)

สำหรับปัจจัยทางจิตวิทยานั้นในปัจจุบันไม่ได้เป็นที่ยอมรับกันเหมือนสมัยก่อน ส่วนปัจจัยทางสังคมหรือสิ่งแวดล้อมและการเลี้ยงดูนั้นอาจเป็นปัจจัยเสริมได้เล็กน้อยแต่ไม่ใช่ปัจจัยหลัก

การวินิจฉัย

โดยส่วนใหญ่เด็กจะรับรู้ตัวเองว่าเป็นเพศใด ตอนอายุประมาณ 3-5 ขวบ(7) มีการรายงานว่า 1 ใน 3 ของ transgender นั้นสามารถพบพฤติกรรมที่เลียนแบบเพศตรงข้ามได้ตั้งแต่วัยเด็กอายุน้อยกว่า 12 ปี (childhood) ที่เหลืออีก 1 ใน 3 จะพบได้ในช่วงตอนเป็นผู้ใหญ่(8) ดังนั้นผู้ที่มีพฤติกรรมเบี่ยงเบนทางเพศหรือภาวะความไม่พอใจในเพศของตัวเอง (gender dysphoria หรือ gender identity disorder: GID) จึงแบ่งได้เป็นสองระยะตามอายุที่พบคือ childhood type และ adolescent/adult type ซึ่งสามารถวินิจฉัยได้ดังนี้ (9)

1. การที่บุคคลใดบุคคลหนึ่งมีความรู้สึกอึดอัดไม่สบายใจอย่างคงที่ต่อเพศที่แท้จริงของตนเอง
2. มีความต้องการที่จะหลีกหนีหรือหลีกเลี่ยงเพศลักษณ์ที่แท้จริงของตนเอง
3. มีความต้องการที่จะมีเพศลักษณ์ตรงข้ามกับเพศที่แท้จริงของตนเอง
4.  มีความต้องการจะเป็นเพศอื่น
5. มีความต้องการที่จะได้รับการปฏิบัติเช่นเดียวกับเพศตรงข้ามกับเพศที่แท้จริงของตนเอง
6.  มีความรู้สึกและเอาแบบอย่างเพศตรงข้ามอย่างชัดเจน และเป็นอยู่ตลอด

อาการดังกล่าวต้องเป็นอยู่นานอย่างน้อย 6 เดือน โดยที่ childhood type จะต้องมีอาการครบทั้ง 6 ข้อ ส่วนกลุ่มที่เป็น adolescent/ adult type จะต้องมีอาการอย่างน้อย 2 ข้อขึ้นไป

การดูแลรักษา

เมื่อได้เกิดปัญหาเรื่องความไม่พึงพอใจในเพศของตนเองนั้น ผู้ป่วยมักจะมาขอคำปรึกษาจากแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ ซึ่งแนวทางในการดูแลรักษาบุคคลเหล่านี้ประกอบไปด้วย 3 วิธีการหลักๆ ได้แก่ การรักษาสภาพจิตใจ การรักษาด้วยการใช้ฮอร์โมนและการผ่าตัดแปลงเพศ ซึ่งมีรายละเอียดดังต่อไปนี้

1. การรักษาสภาพจิตใจ (Psychotherapy) จิตแพทย์จะมีบทบาทสำคัญมากที่สุดในส่วนนี้โดยเน้นในเรื่องต่างๆ ดังต่อไปนี้ (10)

• การให้ความรู้ (psychoeducation) แก่ผู้ป่วยและครอบครัวในเรื่องของตัวโรค กระบวนการรักษา ผลที่จะเกิดขึ้นในกระบวนการรักษาและหลังการรักษา
• ครอบครัวบําบัด (family therapy) ให้คําแนะนําแก่พ่อแม่และญาติพี่น้องในครอบครัวให้เกิดความเข้าใจและยอมรับ พร้อมปรับทัศนคติของคนในครอบครัวให้ยอมรับการเลือกสภาพเพศของผู้ป่วย
• ทดลองให้ผู้ป่วยใช้ชีวิตเป็นเพศตรงกันข้ามตามที่ตนต้องการ (real life experience) เป็นเวลาอย่างน้อย 12 เดือน ซึ่งประกอบด้วย
  • การแต่งกายแบบเพศตรงกันข้ามตลอดเวลา
  • การเข้าร่วมกิจกรรม กลุ่มเพื่อน กีฬา งานอดิเรก
  • การใช้ชีวิตในสังคมที่มีการแยกกิจกรรมหรือสถานที่ที่มีการกําหนดเพศ เช่น ห้องน้ำสาธารณะ
  • การดําเนินชีวิตเกี่ยวกับการเรียนหรือการทํางาน ความสัมพันธ์กับบุคคล
  • การเผชิญปัญหาอุปสรรคที่คาดว่าจะเกิดขึ้น เช่น การเกณฑ์ทหาร การใช้คํานําหน้า

โดยทางจิตแพทย์เองจะเป็นผู้ทำการประเมินข้อมูลรอบด้านจากหลายแหล่ง เช่น ผู้ป่วย พ่อแม่ญาติ ครูอาจารย์ เพื่อนและบุคคลรอบข้าง เพื่อให้ได้ข้อสรุปว่าการดําเนินชีวิตที่ได้ทํามาก่อนหน้านั้น มีความต่อเนื่องยาวนานครบถ้วนทั้ง12 เดือน และผู้ป่วยสามารถปรับตัวใช้ชีวิตอยู่ได้โดยปกติจริง

2. การรักษาด้วยการใช้ฮอร์โมน (Hormone treatment) (2, 9)

ภายหลังจากจิตแพทย์ช่วยเหลือและติดตามผลการรักษาตามขั้นตอนข้างต้นแล้ว หากผู้ป่วยยังคงมีความต้องการและยืนยันที่จะทำการแปลงเพศ จิตแพทย์จะส่งปรึกษากุมารแพทย์หรืออายุรแพทย์เฉพาะทางระบบต่อมไร้ท่อ เพื่อพิจารณาการรักษาด้วยฮอร์โมนหรือยาก่อนที่จะทำการแปลงเพศ การรักษาด้วยการใช้ฮอร์โมนนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อลดการเจริญของเส้นขน กระตุ้นให้เกิดการเจริญเติบโตของเต้านมและเพิ่มไขมันตามส่วนต่างๆของร่างกาย ซึ่งฮอร์โมนที่นิยมใช้ ได้แก่ estrogen, progesterone, anti-androgen และ GnRH agonist ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่1 แสดงขนาดและวิธีใช้ฮอร์โมนในกลุ่ม MtF (Adapted from the Endocrine Society Guiddelines2009)(11)

แต่ก่อนเริ่มการรักษาด้วยการใช้ฮอร์โมน แพทย์ต้องมั่นใจว่าผู้ป่วยไม่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนและไม่มีโรคประจำตัวที่ทำให้กำเริบมากขึ้นหากใช้ฮอร์โมน โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในขนาดสูงหรือในระยะยาว เช่น มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน (thromboembolism) โรคตับเรื้อรังหรือโรคตับขั้นรุนแรง โรคหลอดเลือดหัวใจ ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูงหรือ prolactinoma ปวดศีรษะไมเกรนที่มี aura และมีประวัติมะเร็งชนิดที่ไวต่อ estrogen เช่น มะเร็งเต้านมในครอบครัว เป็นต้น

นอกจากนี้ยังต้องประเมินก่อนว่าผู้ป่วยอยู่ในวัยใด โดยหากเป็นผู้ใหญ่สามารถเริ่มยาฮอร์โมนได้เลย โดยนิยมใช้ยาในกลุ่ม anti-androgen และ estrogen หากเป็นวัยรุ่นจะต้องมีอายุมากกว่า 16 ปีบริบูรณ์ และต้องได้รับการยินยอมจากผู้ปกครองก่อนเสมอ จากนั้นแพทย์จะต้องทำการประเมินระยะของเพศลักษณ์ทุติยภูมิ โดยอาศัยเกณฑ์ตาม Tanner staging criteria ว่าเข้าสู่ระยะที่ 2 เป็นอย่างน้อย จึงจะเริ่มให้ยากลุ่ม GnRH agonist เพื่อยับยั้งการสร้าง gonadotropins และเพื่อชะลอการเปลี่ยนแปลงสภาพร่างกายของวัยหนุ่ม (ยากลุ่ม GnRH agonist ออกฤทธิ์โดยการกระตุ้นต่อมใต้สมองในช่วงแรกหลังจากนั้นจะกดการทำงานของต่อมใต้สมองและลดการสร้างฮอร์โมนเพศ) แล้วจึงตามด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อชักนำให้เกิดภาวะวัยสาวต่อไป

การให้ฮอร์โมนในระยะก่อนผ่าตัดแปลงเพศจะใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในปริมาณที่มากและต้องให้anti-androgen ร่วมด้วย ซึ่งแตกต่างจากภายหลังที่ได้รับการผ่าตัดแปลงเพศไปแล้วนั้นจะให้เฉพาะฮอร์โมนเอสโตรเจนและลดปริมาณยาที่ใช้ลงเรื่อยๆ แต่ยังคงต้องใช้ต่อเนื่องต่อไปโดยอาศัยหลักการเดียวกับการให้ฮอร์โมนทดแทนในหญิงวัยหมดประจำเดือน ดังนั้นจึงต้องอยู่ในความดูแลของแพทย์อย่างต่อเนื่อง

ไม่แนะนำให้ใช้ ethinyl estradiol ในรูปแบบรับประทานเพียงอย่างเดียวเนื่องจากมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันสูง แต่แนะนำให้ใช้คู่กับยากลุ่ม antiandrogen หรือ GnRH agonist นอกจากนี้ยังแนะนำใช้ให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในรูปแบบแปะผิวหนังมากกว่าเนื่องจากผลข้างเคียงน้อยและไม่ผ่าน first pass metabolism ที่ตับด้วย

การใช้ยา spironolactone ไม่ควรให้ในผู้ป่วยโรคไต เนื่องจากเป็น potassium- sparing diuresis อาจทำให้เกิด hyperkalemia ได้

การติดตามการรักษาหลังการใช้ฮอร์โมน (2, 9, 11)

เนื่องจากมีการใช้ฮอร์โมนที่มีปริมาณสูงและใช้เป็นระยะเวลานานดังนั้นจึงควรนัดผู้ป่วยมาตรวจติดตามอาการและตรวจร่างกายเพื่อค้นหาอาการข้างเคียงและภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นจากการใช้ฮอร์โมนต่างๆ โดยแนะนำว่าในช่วง 1 ปีแรกควรนัดตรวจทุก 2-3 เดือน หากผู้ป่วยไม่มีภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ฮอร์โมนอาจนัดห่างเป็นปีละ1-2 ครั้ง และในช่วงปีแรกควรจะเจาะเลือดเพื่อตรวจระดับฮอร์โมน testosterone และ estradiol ทุกๆ 3 เดือน ซึ่งระดับของ testosterone ควรจะน้อยกว่า 55 ng/dL และระดับของ estradiol ควรมีค่าในช่วง 100–200 pg/dL
หากผู้ป่วยมีประวัติใช้ยา spironolactone ควรเจาะเลือดประเมินค่า electrolytes ทุก 2-3 เดือน นอกจากนี้ควรมีการเจาะเลือดเพื่อประเมินระดับ prolactin เพื่อเป็นค่าพื้นฐาน 1 ปีหลังเริ่มการรักษา จากนั้นให้ทำการเจาะตรวจทุก2ปี

3. การผ่าตัดแปลงเพศ (Sexual reassignment surgery: SRS )

ถ้าผู้ป่วยมีความต้องการผ่าตัดแปลงเพศ จิตแพทย์ผู้รักษาจะส่งผู้ป่วยเพื่อปรึกษาแพทย์ผู้ผ่าตัดแปลงเพศ (ซึ่งอาจเป็นแพทย์ศัลยกรรมตกแต่งหรือสูตินรีแพทย์) พร้อมจดหมายแสดงความคิดเห็น (letter of recommendation) ระบุถึงการตรวจวินิจฉัยโรคทางจิตเวช แผนการรักษา ผลการรักษาและการติดตาม ตลอดจนความเห็นของจิตแพทย์ต่อการพิจารณาผ่าตัดและการประเมินความพร้อมในการรับการผ่าตัดแปลงเพศ

แพทย์ผู้ผ่าตัดแปลงเพศ จะให้ความรู้ผู้ป่วยในเรื่องของกระบวนการผ่าตัด ผลการผ่าตัด ผลทางร่างกายหลังการผ่าตัด ปัญหาและผลแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นหลังการผ่าตัดอย่างละเอียด เนื่องจากหากตัดสินใจผ่าตัดแล้วจะไม่สามารถผ่าตัดกลับคืนมาเป็นเพศเดิมได้อีก หากผู้ป่วยยืนยันจะผ่าตัด แพทย์ผู้ผ่าตัดจะส่งผู้ป่วยไปขอความเห็นในเรื่องการวินิจฉัยโรคทางจิตเวชจากจิตแพทย์อีกท่านหนึ่ง เพื่อทำการตรวจวินิจฉัยและให้จดหมายยืนยันการวินิจฉัยว่าเป็น gender dysphoria หรือให้ความเห็นตรงกับจิตแพทย์ท่านแรกที่ส่งมาหรือไม่ เมื่อความเห็นการวินิจฉัยของจิตแพทย์ทั้งสองคนตรงกันว่าผู้ป่วยมีปัญหาเรื่อง gender dysphoria แพทย์ผู้ผ่าตัดจึงจะสามารถผ่าตัดแปลงเพศให้ผู้ป่วยได้ ดังแสดงในแผนภูมิที่ 1 (10)

แผนภูมิที่1 แสดงแนวทางการช่วยเหลือและรักษาโรค gender dysphoria (10)

การผ่าตัดแปลงเพศ (Sex reassignment surgery: SRS) มีขั้นตอนหลัก 4 ขั้นตอน ดังนี้ (12)

1. การตัดองคชาติ (penectomy) โดยส่วน corpus carvenosum และ corpus spongiosum จะถูกตัดทิ้ง แต่จะเก็บส่วน tip of glands penis มาทำเป็น clitoris เพื่อให้สามารถรับความรู้สึกทางเพศได้
2. การตัดอัณฑะ (orchidectomy) ทำให้น้ำอสุจิไม่มีและไม่ผลิต
3. การสร้างช่องคลอด (vaginoplasty) วิธีที่นิยมมี 2 วิธี ได้แก่
   1. Penile inversion, invert skin flap technique คือการนำผิวหนังขององคชาติและถุงอัณฑะมาทำเป็นช่องคลอดเทียมเพื่อให้เกิดความรู้สึก เนื่องจากมีเส้นประสาทมาเลี้ยงมาก
   2. Sigmoid colon technique คือการนำลำไส้ใหญ่ส่วน colon มาทำเป็นช่องคลอดเทียม

ภาพที่1-2 แสดงการทำ Penile inversion technique
(www.surgeryencyclopedia.com)

4. การตกแต่งให้ส่วนอื่นๆ เป็นอวัยวะเพศหญิง (feminizing genitoplasty) ผิวหนังถุงอัณฑะที่เหลือจะถูกดัดแปลงเป็น labia majora ท่อปัสสาวะจะถูกตัดให้สั้นลง ส่วนต่อมลูกหมากนั้นไม่ได้ทำการตัดออกเนื่องจากการตัดต่อมลูกหมากนั้นเป็นการผ่าตัดที่ค่อนข้างยาก ทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดต่อมลูกหมากสูงขึ้น (8)

ภาพที่3 แสดงอวัยวะเพศเทียมหลังผ่าตัดเสร็จ
(www.surgeryencyclopedia.com)

ภายหลังผ่าตัดแปลงเพศแล้วนั้นลักษณะกายวิภาคของอวัยวะเพศหญิงที่สร้างขึ้นมาใหม่จะมีลักษณะแตกต่างจากเพศหญิงปกติ ดังนี้ (2)

• ช่องคลอดที่สร้างขึ้นใหม่ ไม่มี skene’s gland ดังนั้นในการทำช่องคลอดแบบ penile inversion จึงไม่มีน้ำหล่อลื่น ในขณะที่การทำช่องคลอดแบบ sigmoid colon technique จะมีการหลั่งสารคัดหลั่งจาก columnar epithelium โดยตรงได้ (13)
• ไม่มี Bartholin’s gland
• ไม่มี labia minora และไม่มีเยื่อพรหมจรรย์ (hymen)
• กล้ามเนื้อหุ้มรอบช่องคลอดที่สร้างขึ้นใหม่มีความแข็งแรงมากกว่าช่องคลอดของหญิงแท้ ดังนั้นการดูแลหลังการผ่าตัดจึงต้องมีการช่วยขยายช่องคลอด (dilator) ด้วยเพื่อไม่ให้เกิดการตีบตัน นอกจากนี้เวลาเราใส่นิ้วเพื่อตรวจภายในจะรู้สึกว่ามีความตึงตัวของกล้ามเนื้อรอบช่องคลอดมากกว่าหญิงแท้
•  แกนช่องคลอดของกลุ่ม MtF จะมีความลาดเอียงลงไปทางด้านหลังมากกว่าและไม่อยู่ในแกนตั้งเหมือนหญิงแท้ นอกจากนี้บริเวณ posterior labial commissure จะถูกยกขึ้นมาทางด้านหน้า ดังนั้นเมื่อจะใส่เครื่องมือตอนตรวจภายในต้องใส่เครื่องมือตามแนวแกนของช่องคลอด หากใส่ผิดแนวผู้ป่วยอาจเจ็บได้
• ให้พึงระลึกอยู่เสมอว่ากลุ่ม MtF นั้นยังมีต่อมลูกหมากอยู่ ดังนั้นเวลาตรวจภายในแพทย์จะต้องทำการตรวจทางทวารหนักเพื่อคลำต่อมลูกหมากด้วยทุกครั้ง

การดูแลรักษาผู้ป่วยกลุ่ม MtF (ในบทบาทของนรีแพทย์)

ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะขาดความรู้ ความเข้าใจ ไม่ทราบว่าควรจะไปพบแพทย์สาขาไหนดี อีกทั้งยังมีความกลัวไม่กล้ารับการบริการการตรวจรักษาจากแพทย์และกลัวการไม่ยอมรับจากแพทย์ (14) นอกจากนี้ยังพบอุบัติการณ์ในการเกิดโรคซึมเศร้าได้บ่อยในผู้ป่วยที่ได้รับการแปลงเพศแล้วด้วย (15) สืบเนื่องมาจากการถูกปฏิเสธจากครอบครัวและเพื่อนฝูงจึงทำให้มาพบแพทย์ช้ากว่าปกติ ดังนั้นในฐานะที่เป็นนรีแพทย์จึงควรใช้การสื่อสารด้วยภาวะที่เหมาะสมกับเพศภาวะ เช่น ใช้สรรพนาม “คุณ” แทนคำว่า “นาย” นอกจากนี้ควรหลีกเลี่ยงถ้อยคำเชิงดูถูกหรือล้อเลียนผู้ป่วย (16)
การซักประวัติ ทำการซักประวัติตามอาการสำคัญ ประวัติปัจจุบัน ตามมาตรฐานทางการแพทย์ปกติ ดังนี้

1.  การใช้ฮอร์โมน เช่น ชนิด ขนาดและระยะเวลาที่ใช้ ตลอดจนอาการข้างเคียงและภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้น
2. การทำศัลยกรรมแปลงเพศ ระยะเวลาและวิธีการผ่าตัด
3. การทำศัลยกรรมเต้านมและการฉีดซิลิโคน
4. การใช้ยานอนหลับ สารเสพติด และบุหรี่
5. การมีเพศสัมพันธ์และการป้องกัน

การตรวจร่างกาย

1. การตรวจอวัยวะเพศ ควรใช้คำที่เป็นกลางทางเพศภาวะ
2. การตรวจเต้านม ในกลุ่ม MtF ที่มีการผ่าตัดเสริมเต้านมด้วยซิลิโคน ทำให้การประเมินด้วยการตรวจร่างกายหรือเอกซเรย์เต้านมทำได้ยากขึ้น
3. การตรวจภายใน ให้เลือก speculum ขนาดที่เหมาะสม ควรเริ่มที่ขนาดเล็กเนื่องจาก posterior labial commissure จะถูกยกขึ้นมาทางด้านหน้าทำให้แกนของช่องคลอดมีความลาดลงมากกว่าเมื่อเทียบกับหญิงแท้ ดังนั้นการสอด speculum ควรสอดเครื่องมือไปทางด้านหลังมากกว่า
   ภาพที่4 แสดงลักษณะทางกายวิภาคของอุ้งเชิงกรานผู้หญิงและผู้ชาย (www.surgeryencyclopedia.com)

    

4. การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ปัจจุบันยังไม่มีข้อสรุปของการตรวจคัดกรอง neovagina (ช่องคลอดที่สร้างขึ้นใหม่) แต่อย่างไรก็ตามมีรายงานพบว่าผู้ป่วยเป็นมะเร็งบริเวณ neoclitoris ที่ดัดแปลงมาจาก tip of gland of penis จึงแนะนำให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้ทำการตรวจ cytology screening บริเวณ neoclitoris ซึ่งเป็นบริเวณที่มีการติดเชื้อ HPV ได้มากที่สุด (17)
5. การตรวจช่องคลอด ให้ดูลักษณะความผิดปกติที่เห็นด้วยตาเปล่า (gross pathology ) หากพบความผิดปกติ ให้ทำการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา
6.  การตรวจต่อมลูกหมาก หลังได้ฮอร์โมนต่อมลูกหมากจะมีขนาดเล็กลงและเปลี่ยนรูปร่างจากคล้ายลูกเกาลัดกลายเป็นลูกเชอร์รี่ (18) โอกาสในการเกิด benign prostatic hypertrophy ลดลง แต่โอกาสในการเกิดมะเร็งต่อมลูกหมากนั้นยังงมีอยู่ดังเช่นชายปกติ ดังนั้นแพทย์จะต้องทำการตรวจทางทวารหนักด้วยทุกครั้ง

ปัญหาที่พบบ่อย

1. ตกขาว ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีโอกาสติดเชื้อได้ง่าย เนื่องจากขาดกลไกป้องกันทางชีวภาพ คือไม่มี labia minora เป็นตัวกั้นเชื้อโรคไม่ให้เข้าไปในช่องคลอด (19) และไม่มี Doderlein bacilli ที่ผลิตกรดในช่องคลอด(20) แต่ต้องพึงระวังไว้ด้วยว่าตกขาวที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มไม่ได้มีเพียงแต่เรื่องการติดเชื้อเสมอไป ควรที่จะต้องคิดถึงภาวะอื่นๆที่อาจเกิดจากการผ่าตัดด้วยเสมอ ได้แก่

• ผู้ป่วยที่ทำช่องคลอดวิธี penile inversion จะมีการสะสมของรังแคและไขมันที่ผลิตจากรากขนบริเวณถุงอัณฑะ ส่วน columnar mucous พบใน sigmoid colon technique ซึ่งจะพบได้บ่อยที่บริเวณ posterior neovaginal wall
• exudate ที่เกิดจาก granulation tissue ภายหลังจากทำการผ่าตัด
• neovaginal folliculitis พบใน penile inversion เชื้อที่พบบ่อยคือ Staphylococus aureus เกิดจากการที่ hair follicle จากถุงอัณฑะและองคชาติติดมาตอนที่ทำช่องคลอดเทียม วิธีป้องกันคือการทำelectrolysisทำลาย hair follicles ก่อนวาง scrotal graft
• becterial vaginosis แนะนำให้ใช้ clindamycin ในการรักษา แทน metronidazole เนื่องจากจุลชีพที่พบบ่อยจะเป็นเชื้อที่พบในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก เช่น Mobiluncus และ anaerobic bacteria ทั้งหลายซึ่งดื้อต่อmetronidazole ได้บ่อย (21)
• Gonococcal neovaginitis พบได้ในการทำ sigmoid colon technique
• Vaginal intraepithelial neoplasia (VIN) ต้องทำการตรวจดูลักษณะช่องคลอดอย่างละเอียด

2. โรคติดเชื้อทางเพศสัมพันธ์ ที่พบบ่อยได้แก่

• การติดเชื้อHIV ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักขาดโอกาสในการสมัครงานจึงทำงานบริการทางเพศ นอกจากนี้ยังมีพฤติกรรมทางเพศแบบไม่ป้องกันทำให้มีอุบัติการณ์การติดเชื้อ HIV สูงถึงร้อยละ 13.5 (14)
• การติดเชื้อ HPV พบบ่อยใน penile inversion ซึ่งบริเวณที่พบบ่อยได้แก่ neoclitoris และทวารหนัก นอกจากนี้ HPV ยังทำให้เกิดหูดหงอนไก่ตามที่ต่างๆ เช่น ช่องคลอด ทวารหนักและช่องปาก ซึ่งการรักษาให้รักษาเหมือนกับการรักษาหูดหงอนไก่ในหญิงและชายทั่วไป และยังมีรายงานการเกิด VIN ร่วมกับการติดเชื้อ HPV ได้เช่นกัน
• มีการศึกษาถึงการใช้ HPV vaccine ในผู้ชายพบว่าสามารถป้องกันการติดเชื้อ HPV ที่ทำให้เกิดมะเร็งที่องคชาติ มะเร็งทวารหนัก รวมถึงมะเร็งช่องปากและลำคอได้ (22) โดยแนะนำให้ฉีดในผู้ชายอายุ 9-26 ปี แต่ยังไม่มีการศึกษาถึงการให้ HPV vaccine ในกลุ่มที่เป็น MtF
• ปัจจุบันการทำ vaginal Pap smear ยังไม่มีการศึกษาและกล่าวถึงในผู้ป่วยกลุ่มนี้ (23)

3. อาการทางระบบทางเดินปัสสาวะ

• ท่อปัสสาวะอักเสบ (urethritis) พบได้บ่อยเนื่องจากในกระบวนการผ่าตัดต้องมีการตัดท่อปัสสาวะให้สั้นลงและเปิดรูให้กว้างขึ้นเพื่อป้องกันการตีบตัน โดยเชื้อที่พบบ่อยได้แก่ Escherichia coli และ Ecterococcus fecalis ดังนั้นควรที่จะต้องทำการเพาะเชื้อก่อนให้การรักษาเสมอ
• urinary stress incontinence มีรายงานพบสูงถึงร้อยละ 16 (13) ซึ่งอาจเกิดจากขั้นตอนในการผ่าตัดแปลงเพศทำให้มีการบาดเจ็บต่อระบบประสาทบริเวณกระเพาะปัสสาวะ

4. ปัญหาเกี่ยวกับเพศสัมพันธ์ (2)

• แนะนำให้ใส่ถุงยางอนามัยทุกครั้งเวลามีเพศสัมพันธ์
• ช่องคลอดของกลุ่ม MtF จะมีน้ำหล่อลื่นน้อยกว่าช่องคลอดหญิงแท้ ทำให้มีโอกาสเกิดบาดแผลและการติดเชื้อได้ง่ายกว่าปกติ จึงแนะนำให้ใช้สารหล่อลื่นเวลามีเพศสัมพันธ์ เพื่อลดการเสียดสี
• กล้ามเนื้อช่องคลอดของกลุ่ม MtF จะมีความแข็งแรงมากกว่าหญิงแท้ และหากเป็นการทำช่องคลอดแบบ penile inversion จะเกิดการตีบตันได้ง่าย หากยังไม่มีเพศสัมพันธ์ควรใช้อุปกรณ์ขยายช่องคลอดเป็นประจำ โดยทำวันละ 2 ครั้ง ครั้งละ 30 นาที
• แกนช่องคลอดของกลุ่ม MtF จะมีความลาดลงมากกว่าหญิงแท้ ดังนั้นเวลามีเพศสัมพันธ์แบบสอดใส่ต้องระวังเวลาสอดใส่องคชาติ เพราะจะมีอาการเจ็บได้

5. ภาวะผิดปกติทางmetabolism (9)

• การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นระยะเวลานานจะกระตุ้นให้มีการเจริญของ visceral fat มากขึ้น กระตุ้นให้เกิดภาวะinsulin resistance เพิ่มระดับtriglyceride ส่งผลให้การทำงานของตับเสียไป และทำให้เพิ่มความดันโลหิตได้ ดังนั้นเพื่อลดการเกิดภาวะดังกล่าว จึงแนะนำดังนี้
  • ให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบรับประทานในขนาดที่ต่ำที่สุดหรือใช้แบบแผ่นแปะผิวหนังแทน
  • หากอายุมากกว่า 18 ปี แนะนำให้วัดความดันโลหิตเป็นประจำทุกปี ควบคุมความดันโลหิตให้ไม่เกิน 135/80 มิลลิเมตรปรอท
  • หากผู้ป่วยอายุมากกว่า 20 ปี แนะนำให้ตรวจระดับไขมันในเลือดเป็นประจำทุกปี
•  หากผู้ป่วยทำการผ่าตัดแปลงเพศแล้ว หลังผ่าแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนต่อเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะมวลกระดูกลดลงและกระดูกพรุน นอกจากนี้ยังแนะนำให้รับประทานวิตามินดีและแคลเซียมเสริม ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ได้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนต่อหรือมีอายุมากกว่า 65 ปี ควรตรวจมวลกระดูกทุก10ปี (9)

6. ภาวะลิ่มเลือดอุดตัน พบได้ร้อยละ 0.4-2.6 ต่อปี (24) โดยส่วนใหญ่มักเกิดจากการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในขนาดที่สูง โดยเฉพาะการใช้ ethinyl estradiol ดังนั้นควรค่อยๆลดขนาดของฮอร์โมนให้เหลือน้อยที่สุดหรือเปลี่ยนเป็นชนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำหรือเปลี่ยน เป็นแบบแผ่นแปะผิวหนัง

7. การเกิดมะเร็ง

• มะเร็งต่อมลูกหมาก มีโอกาสเกิดเท่ากับประชากรชายปกติเนื่องจากไม่ได้ทำการตัดออกด้วยขณะทำการแปลงเพศ ดังนั้นผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 50 ปีควรตรวจต่อมลูกหมากทางทวารหนักเป็นประจำทุกปี (25) สำหรับการเจาะเลือดเพื่อตรวจค่า prostatic- specific antigen (PSA) ไม่แนะนำเนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้มักใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนดังนั้นค่าที่ได้อาจต่ำกว่าความเป็นจริง (26)
• มะเร็งเต้านม ยังไม่มีข้อสรุปถึงอัตราการเกิดชัดเจนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่หากอายุมากกว่า 40ปี ก็แนะนำให้ตรวจ mammogram ทุก 1 ปีเช่นเดียวกับหญิงปกติ
• มะเร็งลำไส้ใหญ่ ในผู้ป่วยที่ผ่าตัดแปลงเพศด้วยวิธี sigmoid colon inversion หากมีข้อบ่งชี้ในการทำ sigmoidoscopy หรือ colonoscopy ให้ทำ vaginoscopy ด้วย

สรุป

ปัจจุบันเรื่องของการแปลงเพศนั้นพบได้ทั่วไปในสังคมปัจจุบัน และการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้ต้องอาศัยแพทย์หลากหลายสาขาวิชาชีพในการดูแลผู้ป่วย ซึ่งจิตแพทย์จะมีบทบาทสำคัญที่สุดโดยเฉพาะการประเมินผู้ป่วยในขั้นตอนแรก ส่วนเราในฐานะสูตินรีแพทย์ที่จะต้องมีโอกาสให้การดูแลรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้มากขึ้นก็ควรที่จะต้องมีความรู้ความเข้าใจในขั้นตอนของการรักษาต่างๆ รวมทั้งให้ความเคารพในความเป็นมนุษย์ของผู้ป่วย ตลอดจนเข้าใจถึงจิตใจของผู้ป่วยเพื่อให้บุคคลข้ามเพศเหล่านี้สามารถดำรงชีวิตอยู่ได้อย่างมีความสุข มีสิทธิเท่าเทียมและความเสมอเทียบเท่ากับอื่นๆในสังคม

เอกสารอ้างอิง

1. สุริยสาร บ. อัตลักษณ์และวิถีทางเพศในประเทศไทย; องค์การแรงงานระหว่างประเทศ ประจำประเทศไทย กัมพชูา และ สาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว. โครงการส่งเสริมสิทธิ ความหลากหลาย และความเท่าเทียมในโลกของ การทำงาน (PRIDE) – กรุงเทพฯ : องค์การแรงงานระหว่างประเทศ, 2557.
2. กมุทมาศ รนอ. นรีเวชวิทยาในหญิงที่่เปลี่ยนเพศจากชาย Female transsexual gynecology. 2555.
3. Reisner SL, Conron KJ, Tardiff LA, Jarvi S, Gordon AR, Austin SB. Monitoring the health of transgender and other gender minority populations: validity of natal sex and gender identity survey items in a U.S. national cohort of young adults. BMC public health. 2014;14:1224.
4. Saraswat A, Weinand JD, Safer JD. Evidence supporting the biologic nature of gender identity. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2015;21(2):199-204.
5. Zhou JN, Hofman MA, Gooren LJ, Swaab DF. A sex difference in the human brain and its relation to transsexuality. Nature. 1995;378(6552):68-70.
6. Kruijver FP, Zhou JN, Pool CW, Hofman MA, Gooren LJ, Swaab DF. Male-to-female transsexuals have female neuron numbers in a limbic nucleus. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2000;85(5):2034-41.
7. Sigmund Freud. Stage of Psychosexual Development. 1856 – 1938.
8. Cohen-Kettenis PT, Pfafflin F. The DSM diagnostic criteria for gender identity disorder in adolescents and adults. Archives of sexual behavior. 2010;39(2):499-513.
9. Unger CA. Care of the transgender patient: the role of the gynecologist. American journal of obstetrics and gynecology. 2014;210(1):16-26.
10. ศ.พญ วบ. แนวทางปฏิบัติสำหรับจิตแพทย์ในการช่วยเหลือผู้ที่มีปัญหาเอกลักษณ์ทางเพศ 2552 ราชวิทยาลัยจิตแพทย์แห่งประเทศไทย (18 กันยายน 2552) (Clinical Practice Guideline in Management of Gender Dysphoria and Transsexualism 2009) 2552.
11. Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, Gooren LJ, Meyer WJ, 3rd, Spack NP, et al. Endocrine treatment of transsexual persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2009;94(9):3132-54.
12. Perovic S, Djinovic R. Genitoplasty in male-to-female transsexuals. Current opinion in urology. 2009;19(6):571-6.
13. Masters WH, Johnson VE. The artificial vagina: anatomic, physiologic, psychosexual function. Western journal of surgery, obstetrics, and gynecology. 1961;69:192-212.
14. Guadamuz TE, Wimonsate W, Varangrat A, Phanuphak P, Jommaroeng R, McNicholl JM, et al. HIV prevalence, risk behavior, hormone use and surgical history among transgender persons in Thailand. AIDS and behavior. 2011;15(3):650-8.
15. Garofalo R, Deleon J, Osmer E, Doll M, Harper GW. Overlooked, misunderstood and at-risk: exploring the lives and HIV risk of ethnic minority male-to-female transgender youth. The Journal of adolescent health : official publication of the Society for Adolescent Medicine. 2006;38(3):230-6.
16. Williamson C. Providing care to transgender persons: a clinical approach to primary care, hormones, and HIV management. The Journal of the Association of Nurses in AIDS Care : JANAC. 2010;21(3):221-9.
17. Fernandes HM, Manolitsas TP, Jobling TW. Carcinoma of the neovagina after male-to-female reassignment. Journal of lower genital tract disease. 2014;18(2):E43-5.
18. Jin B, Turner L, Walters WA, Handelsman DJ. The effects of chronic high dose androgen or estrogen treatment on the human prostate [corrected]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1996;81(12):4290-5.
19. Sutcliffe PA, Dixon S, Akehurst RL, Wilkinson A, Shippam A, White S, et al. Evaluation of surgical procedures for sex reassignment: a systematic review. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS. 2009;62(3):294-306; discussion -8.
20. Weyers S, Verstraelen H, Gerris J, Monstrey S, Santiago Gdos S, Saerens B, et al. Microflora of the penile skin-lined neovagina of transsexual women. BMC microbiology. 2009;9:102.
21. Meltzer MC, Desmond RA, Schwebke JR. Association of Mobiluncus curtisii with recurrence of bacterial vaginosis. Sexually transmitted diseases. 2008;35(6):611-3.
22. Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. Cancer. 2008;113(10 Suppl):3036-46.
23. Oon SF, Hanly A, Winter DC. Pap smears for men: a vision of the future? Irish journal of medical science. 2010;179(3):459-62.
24. van Kesteren PJ, Asscheman H, Megens JA, Gooren LJ. Mortality and morbidity in transsexual subjects treated with cross-sex hormones. Clinical endocrinology. 1997;47(3):337-42.
25. Lipworth L, Tarone RE, Friis S, Ye W, Olsen JH, Nyren O, et al. Cancer among Scandinavian women with cosmetic breast implants: a pooled long-term follow-up study. International journal of cancer. 2009;124(2):490-3.
26. Epstein JI. PSA and PAP as immunohistochemical markers in prostate cancer. The Urologic clinics of North America. 1993;20(4):757-70.

Management of Gonadotropin-dependent precocious puberty (GDPP)

พญ.อลิน เพชโรภาส
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุบล แสงอนันต์

Precocious puberty หรือ ภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควร หมายความถึงภาวะเด็กผู้หญิงที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองก่อนอายุ 8 ปี หรือก่อนอายุ 9 ปีในเด็กผู้ชาย (โดยเทียบจากเกณฑ์อายุเฉลี่ย -2.5 ถึง -3 SD ของอายุที่เข้าสู่วัยหนุ่มสาว) [1] โดยทั่วไปอายุเฉลี่ยของเด็กผู้หญิงปกติที่ถือว่าเข้าสู่วัยสาวคือที่ประมาณ 10 ปี [2]โดยเด็กผู้หญิงที่มีพัฒนาการทางเพศเป็นแบบผู้หญิงเรียกว่า isosexual feminization แต่หากมีการพัฒนาค่อนไปทางเพศชายเรียกว่า contrasexualvirilizationหรือ heterosexual precocity[3]

ในบางรายอาจจะมีประวัติคนครอบครัวเป็นแบบเดียวกันนี้ แต่ส่วนใหญ่จะไม่มีประวัติครอบครัวและไม่มีประวัติโรคทางกายอื่นๆที่ก่อให้เกิดภาวะนี้ โดยภาวะเข้าสู่หนุ่มสาวก่อนวัยอันควรนี้สามารถแบ่งได้เป็น 3 ชนิด[2]ได้แก่

1. Gonadotropin-dependent precocious puberty (GDPP)

หรือ central precocious puberty หรือ true precocious puberty เป็นความผิดปกติที่เกิดจาก hypothalamus-pituitary-gonadal axis เริ่มทำงานเร็วกว่าปกติ โดยจะเริ่มมีพัฒนาการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวที่อายุน้อยดังที่กล่าวไปในนิยามข้างต้น แต่การพัฒนาของหนุ่มสาวจะเรียงลำดับตามปกติ คือในเด็กผู้หญิงจะมีการพัฒนาของ เต้านม ขนบริเวณหัวเหน่า ความสูง และการมีประจำเดือน ตามลำดับ ซึ่งการพัฒนาเข้าสู่วัยหนุ่มสาวในกลุ่มนี้จะพัฒนาแบบ isosexualพบว่า GDPP จะพบในเด็กผู้หญิงมากกว่าเด็กผู้ชายถึง 20 เท่า [4]

2. Gonadotropin-independent precocious puberty (GIDP)

หรือ peripheral precocious puberty หรือ pseudo-precocious puberty เกิดจากภาวะที่มีการหลั่งฮอร์โมนเพศมากเกินไป (ทั้ง estrogen และ androgen) โดยฮอร์โมนเพศที่มากเกินไปนี้อาจได้มาจากต่อมหมวกไต อวัยวะสืบพันธุ์ หรือมาจากแหล่งอื่นภายนอกร่างกาย รวมถึงเนื้องอกอื่นที่สามารถผลิตฮอร์โมนเพศได้ เช่นกลุ่ม germ cell tumor เป็นต้น ซึ่งการพัฒนาเข้าสู่วัยหนุ่มสาวในกลุ่มนี้อาจจะพัฒนาเป็นแบบ isosexualหรือ contrasexualก็ได้ ในกลุ่มนี้หากมีพัฒนาการทางเพศและอายุกระดูกมาถึงระดับหนึ่งจากการกระตุ้นของฮอร์โมนเพศอย่างต่อเนื่อง จะสามารถกระตุ้นให้เกิด secondary GDPP ตามมาได้ด้วยดังนั้นจึงต้องมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด[5]

3. Incomplete precocious puberty

หมายถึงภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควรซึ่งพบเพียงการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองอย่างใดอย่างหนึ่ง เช่น พบการพัฒนาของเต้านมเพียงอย่างเดียวในเด็กผู้หญิง (Premature thelarche) หรือมีการพัฒนาเฉพาะส่วนที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมน androgen ทั้งในเด็กผู้หญิงและเด็กผู้ชาย (Premature adrenarche) ในกลุ่มนี้ควรได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิดเพราะมีโอกาสจะพัฒนาไปเป็น precocious puberty ชนิดใดชนิดหนึ่งได้ในอนาคต

การวินิจฉัยภาวะ precocious puberty (เน้นภาวะวัยหนุ่มสาวก่อนกำหนดเฉพาะในเด็กผู้หญิงเป็นสำคัญ)

หลักในการวินิจฉัยภาวะคือแยกภาวะที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต เช่นเนื้องอกหรือมะเร็งต่างๆ รวมทั้งความผิดปกติของต่อมหมวกไตออกไปก่อน และต้องวินิจฉัยให้ได้ว่าการเข้าสู่วัยสาวนี้เกิดในอัตราเร็วช้าหรือเร็วหรือคงที่ เพื่อการตัดสินใจในการรักษา ซึ่งต้องอาศัยข้อมูลดังต่อไปนี้

1.การซักประวัติ: เน้นในเรื่องของการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางกายภาพที่ชัดเจนเรียงตามลำดับที่เกิดขึ้นทั้งของเด็กเองและคนในครอบครัว นอกจากนี้ต้องให้ความสำคัญเกี่ยวกับประวัติการเจริญเติบโตทั้งนำหนักและส่วนสูง รวมทั้งอาการที่สงสัยว่าจะเกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาทต่างๆ และการได้รับฮอร์โมนจากภายนอกร่างกายด้วย[2]

2.การตรวจร่างกาย: ตรวจร่างกายทั่วไปและอาการแสดงทางระบบประสาทอย่างละเอียด เน้นในเรื่องของน้ำหนัก ส่วนสูง และคำนวณอัตราการเจริญเติบโตโดยเฉพาะความสูงเป็นเซนติเมตรต่อปี (growth velocity) [6]นอกจากนี้ต้องให้ความสำคัญในการตรวจเต้านมและขนบริเวณอวัยวะเพศตาม Tanner staging ด้วยเสมอดังแสดงในภาพที่ 1 และ 2 ตามลำดับ

ภาพที่ 1 แสดง Tanner staging ของเต้านม

อ้างอิงจาก Ross GT, Van de Wiele RL, Frantz AG. The ovaries and the breasts. In: Williams RH, ed. Textbook of endocrinology. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1981:355

ภาพที่ 2 แสดง Tanner staging ของขนบริเวณหัวเหน่า

อ้างอิงจาก Ross GT, VandeWiele RL, Frantz AG. The ovaries and the breasts. In: Williams RH, ed. Textbook of endocrinology. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1981:355

3. การตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ [7]

a. Bone age การวัดอายุกระดูกควรได้รับการตรวจในทุกกรณี โดยอ้างอิงเกณฑ์ของ Greulich and Pyle ในกลุ่มที่มี advanced bone age หรือกลุ่ม normal bone age แต่มีพัฒนาการทางเพศและการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วควรได้รับการตรวจวินิจฉัยแยกโรคเพิ่มเติมโดยเฉพาะการตรวจวัดระดับฮอร์โมนและการตรวจทางรังสีวิทยา[2]

b.การตรวจวัดระดับ thyroid function test เพื่อแยกภาวะพร่องไทรอยด์ฮอร์โมน

c.การตรวจวัดระดับ basal gonadotropins ดังแสดงในภาพที่ 3

กรณีที่พบว่ามีระดับของ Luteinizing hormone (LH) สูง (ซึ่งอาจจะมีการ cross-reactivity กับ human chorionic gonadotropin ได้) ให้สงสัยไปทาง gonadotropin-producing neoplasm ที่พบบ่อยที่สุดคือ pinealoma

กรณีที่วัดระดับของ gonadotropins ได้ในระดับปกติหรือต่ำ ให้พิจารณาว่าการพัฒนาทางเพศเป็นไปในแบบ isosexualหรือ contrasexualโดยพิจารณาดังนี้

พัฒนาการไปทาง isosexualในเด็กผู้หญิง ให้พิจารณาตรวจระดับ estradiol เพิ่มเติม หากพบว่า estradiol มีค่าสูง สาเหตุเกิดจาก estrogen-secreting neoplasm ซึ่งน่าจะมาจากรังไข่ แต่หากพบว่า estradiol อยู่ในค่าปกติ ให้พิจารณาหาสาเหตุจากระบบประสาทต่อไปโดยการทำ brain MRI

พัฒนาการไปทาง contrasexualในเด็กผู้หญิงให้พิจารณาตรวจระดับ androgen (testosterone, 17OHP, DHEAS) หากพบว่า testosterone มีค่าสูงสาเหตุน่าจะมาจาก androgen-producing neoplasm จากรังไข่หรือต่อมหมวกไตซึ่งคงต้องส่งตรวจทางรังสีวิทยาไม่ว่าจะเป็นอัลตราซาวนด์หรือ CT scan ต่อไป แต่หากพบว่า 17OHP หรือ DHEAS มีระดับสูงน่าจะเกิดจากภาวะ congenital adrenal hyperplasia

ภาพที่ 3 แสดงการตรวจวัดระดับ basal gonadotropins

อ้างอิงจาก Rebar RW. Normal and abnormal sexual differentiation and pubertal development. In: Moore TR, Reiter RC, Rebar RW, et al., eds. Gynecology and obstetrics: a longitudinal approach. New York, NY: Churchill Livingstone, 1993:97-133

d.การตรวจเพื่อยืนยันภาวะ GDPP ให้ทำ GnRH stimulation test โดยหลังจากได้รับการฉีด 100 microgram GnRHแล้วพบว่า LH ในระดับเลือดหลังได้รับ GnRHนาน 30-40 นามีมีค่ามากกว่า 15 mIU/ml [8]หรืออาจใช้ GnRH agonist ได้แก่ leuprolide acetate (20 microgram/kg) ฉีดเข้าใต้ผิวหนังแล้ววัดระดับ LH ที่ 30-60 นาทีหลังการให้ยา หากพบว่าเพิ่มขึ้นมากกว่า 5-8 IU/L ก็สามารถช่วยยืนยันการวินิจฉัยนี้ได้เช่นกัน[9]

e.แนะนำให้ตรวจอัลตราซาวด์ดูอวัยวะในช่องท้องและในอุ้งเชิงกราน ในเด็กผู้หญิงที่มาด้วยเรื่อง precocious puberty ทุกรายเนื่องจาก GDPP นั้นก็สามารถเป็น secondary GDPP ที่มีสาเหตุมาจาก GIPP ได้เช่นเดียวกันตามที่กล่าวไว้ข้างต้น[2]นอกจากนี้การวัดขนาดมดลูกและความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกสามารถช่วยเป็นข้อมูลประกอบในการวินิจฉัยภาวะ progressive GDPP เพื่อพิจารณาให้การรักษา ดังแสดงในตารางที่ 1[10]

Table 1. Criteria for Differentiating Progressive from Nonprogressive Forms of Precocious Puberty in Girls

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 1 แสดงการแยกภาวะ progressive GDPP จาก nonprogressive GDPP อ้างอิงจาก Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377

ในที่นี้จะขอกล่าวเน้นในเรื่องของ GDPP เป็นหลัก โดยสาเหตุของ GDPP ที่พบมีดังนี้

1. ไม่ทราบสาเหตุ (Idiopathic) ประมาณ 80-90 เปอร์เซ็นต์ของเด็กผู้หญิงที่มีภาวะ Gonadotropin-dependent precocious puberty นั้นไม่ทราบสาเหตุของภาวะนี้ และมักเป็นการวินิจฉัยที่ได้จากการแยกโรคอื่นๆออกไปก่อน [4][11]
2. มีพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS lesions) ซึ่งพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลางที่เป็นสาเหตุของ GDPP ส่วนใหญ่เกิดจากเนื้องอกสมอง ได้แก่ คือ hamartoma (พบได้บ่อยที่สุด), astrocytoma, ependymoma, pinealomaและ optic/hypothalamic gliomaนอกจากนี้อาจเกิดได้จากการได้รับการกระทบกระเทือน การฉายรังสีบริเวณระบบประสาทหรือภาวะการอักเสบติดเชื้อก็อาจเป็นอีกสาเหตุหนึ่งของภาวะนี้ได้เช่นกัน [11, 12] แนะนำให้ตรวจ magnetic resonance imaging (MRI) แม้ว่าจะไม่มีอาการแสดงทางระบบประสาทก็ตาม[13]
3. พันธุกรรม (Genetics) พบว่ามียีนบางตัวที่เกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะนี้ เช่น การมิวเตชั่นของยีน Kisspeptin1(KISS1) KISS1 receptor (GPR54) และ MKRN3 (Prader-Willi syndrome)[14]
4. เคยได้รับฮอร์โมนเพศในระดับสูงมาก่อน (Previous excess sex steroid exposure) กลุ่มที่เป็น GIPP ก็สามารถทำให้เกิดภาวะนี้ได้เช่นกันดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้น
5. ภาวะไทรอยด์ต่ำแบบปฐมภูมิ (Primary hypothyroidism) การที่มีไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำเป็นเวลานานจะทำให้ negative feedback ต่อ thyroid releasing hormone ลดลง ทำให้ thyroid releasing hormone มีปริมาณเพิ่มขึ้นสามารถไปกระตุ้นต่อมใต้สมองให้มีขนาดโตขึ้นและทำให้ GnRHกระตุ้นต่อมใต้สมองได้มากขึ้น เลยทำให้เกิดภาวะ GDPP ได้เช่นเดียวกัน แต่มักจะมีลักษณะทางกายภาพที่บ่งบอกถึงภาวะพร่องไทรอยด์ฮอร์โมนที่ชัดเจน[15]

การรักษาภาวะ GDPP

หลักในการดูแลรักษาภาวะ GDPP

1. ให้การดูแลรักษาด้านจิตใจ ผู้ป่วยที่เข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควรจะมีสภาพจิตใจแบบเด็กตามอายุจริง ยังไม่มีความสนใจในเพศตรงข้าม แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางด้านร่างกายจะรุดหน้าไปกว่าอายุจริงมาก ดังนั้นควรมีการทำความเข้าใจและอธิบายรายละเอียดของโรคกับผู้ปกครองให้เข้าใจ ร่วมกับอาจแนะนำให้ผู้ป่วยคบหากับเพื่อนผู้หญิงที่มีอายุมากกว่าเพื่อช่วยให้คำแนะนำในการปรับตัวสู่วัยสาว ผู้ป่วยกลุ่มนี้ในระยะแรกมีแนวโน้มที่จะแยกตัวจากเพื่อนเนื่องจากไม่เหมือนคนอื่น และในระยะต่อมามักมีปัญหาเรื่องมีคู่รักและมีเพศสัมพันธ์เร็ว ควรมีการแนะนำผู้ปกครองและผู้ป่วยให้เตรียมตัวไว้ก่อน[16]
2. การรักษาจำเพาะตามสาเหตุที่ตรวจพบ ในภาวะGDPP ที่เกิดจากพยาธิสภาพในสมอง การรักษาจะขึ้นอยู่กับพยาธิสภาพนั้นๆโดยส่วนมากจะเป็นการกำจัดพยาธิสภาพนั้นให้หมดสิ้น ยกเว้นภาวะ hypothalamic hamartomaที่การรักษาจะเป็นการเฝ้าระวังและตรวจติดตามอาการและอาการแสดงทางระบบประสาทเป็นระยะ[17]

แต่จากที่กล่าวไว้ข้างต้นภาวะ GDPP ในเด็กผู้หญิงส่วนใหญ่ไม่ทราบสาเหตุ ดังนั้นยาที่ใช้เป็นอันดับแรกคือ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist ซึ่งถือว่าเป็นวิธีการรักษาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมาก ในส่วนนี้จึงจะขอกล่าวละเอียดเกี่ยวกับการรักษาภาวะ GDPP โดยการใช้ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist เป็นหลัก

การออกฤทธิ์ของ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) เป็นฮอร์โมนที่หลั่งจาก arcuate nucleus ของไฮโพทาลามัสเพื่อมากระตุ้นการหลั่ง gonadotropins คือ FSH และ LH จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยการกระตุ้นเพื่อให้ gonadotropins หลั่งนั้น GnRHต้องมากระตุ้นแบบ pulsatile ซึ่งมีการทดลองในสัตว์ทดลองแล้วว่าหากให้ GnRHกระตุ้นแบบต่อเนื่องจะไม่ทำให้เกิดการหลั่งของ gonadotropins และยังทำให้เกิดปรากฏการณ์ Down-regulation คือทำให้ GnRH receptor บนเซลล์ gonadotrophของ pituitary ลดลง

GnRH agonists เป็นสารที่ผลิตขึ้นเพื่อเลียนแบบ GnRHแต่มีการปรับแต่งให้มีประสิทธิภาพในการจับกับ GnRH receptor ได้ดีกว่าและมีการถูกทำให้เสื่อมสภาพช้ากว่า GnRHโดยกลไกการออกฤทธิ์คือเมื่อ GnRH agonists จับกับ GnRH receptor จะมีการกระตุ้น GnRH receptor แบบต่อเนื่อง ทำให้เหมือนมีการหลั่งของ GnRHแบบต่อเนื่องเช่นกัน ผลคือทำให้มีการกดการหลั่งของ gonadotropins และยังทำให้เกิด down-regulation ดังนั้นระดับของ gonadotropins จะถูกกำจัดไปในท้ายที่สุด[18]

การตัดสินใจในการเลือกการรักษา

เป้าหมายหลักของการรักษาภาวะ GDPP คือ สามารถทำให้ผู้ป่วยที่มีภาวะนี้สามารถเจริญเติบโตและมีความสูงเป็นปกติ โดยการตัดสินใจในการเลือกการรักษาด้วย GnRH agonist ขึ้นอยู่กับ อายุที่เริ่มรักษา อัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่ภาวะวัยรุ่น อัตราการเพิ่มของความสูง และ ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ (estimated adult height) ซึ่งคำนวณได้จากอายุกระดูก (bone age) [9]

1.อายุที่เริ่มรักษา (Child’s age)

พบว่าผู้ป่วยที่มีภาวะ GDPP ที่ปรากฏอาการและอาการแสดงขณะที่มีอายุน้อยร่วมกับการมีอัตราการเจริญเติบโตเข้าสู่วัยรุ่นที่เร็วนั้นจะมีการปิดของ epiphyseal plate ของกระดูกที่เร็ว ทำให้ความสูงสุดท้ายแล้วจะต่ำเมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ ดังนั้นผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงเป็นกลุ่มที่เหมาะสมกับการได้รับ GnRH agonist [9]

ในทางกลับกันผู้ป่วยที่ปรากฏอาการของโรคนี้ในช่วงอายุที่เข้าใกล้กับช่วงวัยรุ่นหรือมีอัตราการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นที่ช้าไม่จำเป็นจะต้องได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist [19]

สำหรับเด็กผู้หญิงพบว่าหลังจากรักษาด้วย GnRH agonist แล้วความสูงเฉลี่ยเพิ่มขึ้น 9–10 เซนติเมตรหากเริ่มรักษาก่อนอายุ 6 ปี และความสูงเฉลี่ยจะเพิ่มขึ้น 4-7 เซนติเมตรหากเริ่มรักษาในช่วงอายุ 6-8 ปี แต่ทั้งนี้ความสูงเฉลี่ยที่เพิ่มขึ้นนั้นต้องดูตามอายุกระดูกก่อนการเริ่มรักษาด้วย [9]

2.อัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่ภาวะวัยรุ่น (Rate of pubertal progression)

อัตราการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นช้า คือ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของเต้านม ขนบริเวณหัว เหน่า และอวัยวะเพศ เป็นระยะเวลา 6 เดือนหรือมากกกว่านั้น หรือ อาจหมายถึงมีการใช้ระยะเวลาในการเปลี่ยนแปลงจาก tanner stage 2 เป็น stage 3 มากกว่า 18 เดือน ซึ่งพบว่าในกลุ่มที่มีอัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นช้านี้ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องรักษาด้วย GnRH agonist [20]

3.อัตราการเพิ่มของความสูง (Height velocity)

โดยอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงจะถือว่ารวดเร็วเมื่อมีความสูงเพิ่มขึ้นมากกว่า 6 เซนติเมตรต่อ 1 ปี โดยจะนำมาพิจารณาร่วมกับอายุกระดูกเพื่อให้ได้ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ดังที่กล่าวในข้อถัดไป

4.ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ (Estimated adult height)

ซึ่งคำนวณได้จากอายุกระดูก (bone age) และอัตราการเพิ่มของความสูง (height velocity) โดยพบว่าถ้าความสูงที่ประมาณไว้มากกว่ากว่า 150 เซนติเมตรในเด็กผู้หญิง และมากกว่า 160 เซนติเมตรในเด็กผู้ชาย ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษา[19]

โดยสรุปหากผู้ป่วยมีอาการปรากฏก่อนอายุ 6 ปี โดยมีพัฒนาการของเต้านมและขนบริเวณหัวเหน่า มีอายุกระดูกมาก และมีอัตราการเพิ่มความสูงที่รวดเร็ว จะเป็นกลุ่มที่ได้ประโยชน์จากการรักษาด้วย GnRH agonist

ผลของ GnRH agonist ต่อความสูง

ประสิทธิภาพของการรักษาด้วย GnRH agonist ต่อความสูงพบว่าความสูงสุดท้ายของเด็กผู้หญิงที่ได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist เฉลี่ยอยู่ที่ 159 +/- 7.6 เซนติเมตรซึ่งเป็นความสูงที่มากกว่าความสูงที่คาดประมาณก่อนการรักษา แต่จะน้อยกว่าความสูงเฉลี่ยจากบิดามารดา (midparental height)[21]

ความปลอดภัยในการรักษาด้วย GnRH agonist

พบว่าการรักษาด้วย GnRH agonist ไม่มีผลข้างเคียงในระยะยาวต่อ pituitary-gonadal axis เนื่องจากพบว่าฤทธิ์การกด axis นั้นจะหายไปเมื่อหยุดการรักษา และไม่มีผลต่อระบบสืบพันธุ์เมื่อเข้าสู่วัยหนุ่มสาวอย่างแท้จริง นอกจากนี้พบว่าการเปลี่ยนแปลงเข้สู่วัยหนุ่มสาวจะเป็นไปตามปกติภายใน 1 ปีหลังจากหยุดการรักษาด้วย GnRH agonist และจะมีประจำเดือนหลังจากหยุดการรักษาประมาณ 11.2 เดือนโดยเฉลี่ย

อย่างไรก็ตามพบว่ามวลกระดูกจะลดลงในช่วงที่รักษาด้วย GnRH agonist แต่มวลกระดูกจะกลับมาเป็นปกติหลังจากหยุดการรักษาแล้ว จึงมีการแนะนำให้ทานอาหารี่มีแคลเซียมและวิตามินดีอย่างเพียงพอระหว่างและหลังหยุดการรักษา [22]

สูตรการรักษาและ dose ที่ใช้

ขณะนี้มีการใช้สูตรการรักษาและ dose ของ GnRH agonist ที่ใช้หลากหลายดังแสดงในตารางที่ 2 อาจเป็นสูตรสำหรับการใช้ทุกเดือน หรือทุกสามเดือน โดยการเลือกสูตรการรักษานั้นขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยทั้งจากแพทย์และผู้ป่วย รวมถึงการรับรองสูตรการรักษาของประเทศนั้นๆด้วย [9] ซึ่งแต่ละสูตรการรักษาไม่ได้มีการทำวิจัยแบบ randomized trial เพื่อเปรียบเทียบกันโดยตรง

โดยทั่วไปที่มีใช้คือ Leuprolide (Lupron Depot PED) ให้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุกเดือน โดยเริ่มปริมาณที่ 7.5 มิลลิกรัม 11.25 มิลลิกรัม หรือ 15 มิลลิกรัมขึ้นอยู่กับน้ำหนักของผู้ป่วย (0.3 mg/kg/dose) และหากผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 8 ปีในเด็กผู้หญิง และน้อยกว่า 9 ปีในเด็กผู้ชาย ปริมาณยาที่ใช้จะเพิ่มขึ้นกว่าผู้ป่วยที่อายุมาก แต่หากผู้ป่วยและครอบครัวไม่สะดวกในการมารับการรักษาทุกเดือนสามารถเปลี่ยนสูตรยาเป็นทุก 3 เดือนได้โดยเริ่มปริมาณยาที่ 11.25 มิลลิกรัมและปรับปริมาณยาขึ้นจนสามารถกดการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวได้

Table 2. Medications Used for the Treatment of Precocious Puberty 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 2 แสดงยาที่ใช้ในการรักษาภาวะ precocious puberty

อ้างอิงจาก Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377

การตรวจติดตามหลังเริ่มการรักษา

หลังจากเริ่มรักษาด้วย GnRH agonist ต้องมีการตรวจติดตามผลของการรักษาเป็นระยะโดยจะตรวจติดตามพัฒนาการการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวทุก 3-6 เดือน และตรวจอายุกระดูกทุก 6-12 เดือน เพื่อให้แน่ใจว่าการรักษาได้ผล คือสามารถกด pituitary-gonadal axis ได้และสามารถชะลอระยะเวลาในการเปลี่ยนเข้าสู่วัยหนุ่มสาว รวมถึงชะลอการเปลี่ยนแปลงของอายุกระดูก [9][23]

หากการรักษาได้ผลจะเห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของเต้านมจะหยุดลง อัตราเร็วของการเพิ่มขึ้นของความสูง และอายุกระดูกจะลดลง แต่ขนบริเวณหัวเหน่าอาจจะมีการเปลี่ยนแปลงต่อไปได้เรื่อยๆ เนื่องจากผลของฮอร์โมน androgen ที่สร้างจากต่อมหมวกไต

วิธีการที่ใช้ในการตรวจติดตามผลของการรักษาอีกวิธีหนึ่งคือ การเจาะตรวจดูระดับ LH และฮอร์โมนเพศในเลือดโดยจะต้องเจาะเลือดก่อนการได้รับ GnRH agonist ในวันนั้นๆ โดยทั่วไปจะเจาะเลือดดูระดับฮอร์โมนนี้หลังจากการรักษาหรือหลังจากการปรับปริมาณ ของ GnRH agonist ไปแล้ว 1-2 เดือน หากการรักษาด้วย GnRH agonist ในปริมาณนั้นๆได้ผล ระดับ LH และฮอร์โมนเพศจะต้องอยู่ในระดับ prepubertal

หากหลังจากการรักษาไปแล้ว พบว่ายังมีอาการแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยหนุ่มสาวอยู่ ให้ทำการทดสอบดูประสิทธิภาพของการรักษาด้วย GnRH agonist ด้วยวิธีการดังต่อไปนี้

1. GnRH (or GnRH agonist) stimulation test

การทดสอบโดยการใช้ GnRHหรือ GnRH agonist เพื่อกระตุ้นดูระดับการกด pituitary-gonadal axisระหว่างการรักษาด้วย GnRH agonist หากมีการกด axis อย่างสมบูรณ์จะไม่มีการตอบสนองของ LH ออกมาแม้ว่าจะได้รับการกระตุ้น แต่หากการกด axis ยังไม่สมบูรณ์จะพบว่าระดับ LH จะเพิ่มสูงขึ้นภายใจ 2 ชั่วโมงหลังจากถูกกระตุ้น

2. การเจาะระดับ LH หลังจากการฉีด GnRH agonist ที่ใช้รักษา (Therapeutic GnRH agonist dose

เป็นการเจาะดูระดับ LH หลังจากการฉีด GnRH agonist ที่ใช้รักษาอยู่แล้ว ที่ 30 และ 90 นาที หากระดับ LH ที่วัดได้นั้นน้อยกว่า 2.5 mIU/mL หมายความว่าการรักษาด้วย GnRH agonist ปริมาณนั้นเพียงพอแล้วต่อการรักษา แต่หากวัดค่าได้มากกว่านี้ควรเพิ่มปริมาณ GnRH agonist ที่ใช้รักษาให้มากขึ้น[24]

หลังจากที่ได้ปริมาณ GnRH agonist ที่เหมาะสมต่อการรักษาแล้ว เราจะให้การรักษาต่อเนื่องไปจนถึงอายุ 11 ปีในเด็กผู้หญิงและ 12 ปีในเด็กผู้ชาย ทั้งนี้การตัดสินใจในการหยุดการรักษานั้นขึ้นกับอายุของผู้ป่วย อายุกระดูก และส่วนสูงที่คาดคะเนไว้

ภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควร เป็นภาวะการพัฒนาการทางเพศที่ผิดปกติที่สำคัญ และควรได้รับการวินิจฉัยและการรักษาอย่างถูกต้องเหมาะสม จึงจะทำให้การเจริญเติบโตของผู้ป่วยในภาวะนี้เป็นไปตามปกติได้

เอกสารอ้างอิง

1. Boepple PA, Crowley WF Jr, Precocious puberty.In: Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (Eds). Lippincott-Raven, Philadelphia 1996: p. 989.
2. Fritz MA, Speroff L., Clinical gynecologic endocrinology and infertility (precocious puberty). 8th ed. . Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2011: p. 408-419.
3. Speroff L, Glass RH, Kase NG, Clinical gynecologic endocrinology and Infertility (Abnormal puberty and growth problems). 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1999: p. 382-419.
4.  Bridges NA, Christopher JA, Hindmarsh PC, et al., Sexual precocity: sex incidence and aetiology. Arch Dis Child, 1994. 70(2): p. 116-8.
5. Meyer-Seifer CH, Seifer DB., Disorders of puberty. In:Cowan BD, Seifer DB, editors. Clinical reproductive medicine. . Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: p. 49-59.
6. Papadimitriou A, Beri D, Tsialla A, et al., Early growth acceleration in girls with idiopathic precocious puberty. J Pediatr, 2006. 149(1): p. 43-6.
7. Rebar RW, V.Paupeo AA, Berek & Novak’s Gynecology (puberty: precocious puberty). 14th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2012: p. 1017-1032.
8. White PC, Speiser PW, Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endorc Rev, 2012;21: p. 245-291.
9. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al., Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics, 2009. 123(4): p. e752-62.
10. Carel JC, Leger J, Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med, 2008: p. 358:2366-2377
11. Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, et al., Central precocious puberty: clinical and laboratory features. Clin Endocrinol (Oxf), 2001. 54(3): p. 289-94.
12. Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, et al., Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics, 2002. 109(1): p. 61-7.
13. Ng SM, Kumar Y, Cody D, et al., Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child, 2003. 88(5): p. 414-8; discussion 414-8.
14. Silveira LG, Noel SD, Silveira-Neto AP, et al., Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(5): p. 2276-80.
15. Cabrera SM, DiMeglio LA, Eugster EA, Incidence and characteristics of pseudoprecocious puberty because of severe primary hypothyroidism. J Pediatr, 2013. 162(3): p. 637-9.
16. ธีระพร วุฒยวนิช, พัฒนาการทางเพศก่อนวัยอันควร: Precocious puberty.เอนโดรไครน์นรีเวช, 2005: p. 355-371.
17.  Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM, The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural history. J Clin Endocrinol Metab, 1993. 77(1): p. 118-24.
18. David L. Olive, Steven F. Palter, Reproductive physiology. Berek&Novak’s Gynecology, 2007: p. 165-168.
19. Bar A, Linder B, Sobel EH, et al., Bayley-Pinneau method of height prediction in girls with central precocious puberty: correlation with adult height. J Pediatr, 1995. 126(6): p. 955-8.
20. Lazar L, Pertzelan A, Weintrob N, et al., Sexual precocity in boys: accelerated versus slowly progressive puberty gonadotropin-suppressive therapy and final height. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(9): p. 4127-32.
21. Klein KO, Barnes KM, Jones JV, et al., Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: the National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(10): p. 4711-6.
22. Park HK, Lee HS, Ko JH, et al., The effect of gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment over 3 years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty. Clin Endocrinol (Oxf), 2012. 77(5): p. 743-8.
23. Boepple PA, Mansfield MJ,Wierman ME,et al., Use of a potent, long acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in the treatment of precocious puberty. Endocr Rev, 1986. 7(1): p. 24-33.
24. Demirbilek H, Alikasifoglu A,Gonc NE, et al., Assessment of gonadotrophin suppression in girls treated with GnRH analogue for central precocious puberty; validity of single luteinizing hormone measurement after leuprolide acetate injection. Clin Endocrinol (Oxf), 2012. 76(1): p. 126-30.