อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

Adolescent endometriosis

นพ.ชาญฤทธิ์ พงศ์พัฒนาวุฒิ
รศ.นพ.อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

---

Introduction

Endometriosis คือภาวะที่เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดตำแหน่งที่นอกเหนือจากภายในโพรงมดลูกปกติและสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยฮอร์โมน estrogen, progestin และ androgen มีหลายทฤษฎีที่ได้พยายามอธิบายถึงพยาธิกำเนิดของตัวโรค เช่น Sampson’s theory of retrograde menstruation, Hematogenous and/or lymphatic spread of endometrial tissue, Metaplastic transformation เป็นต้น แต่ก็ยังไม่มีทฤษฎีใดที่สามารถอธิบายถึงสาเหตุของการเกิด endometriosis ได้อย่างสมบูรณ์

ในอดีตเรามักจะคาดการณ์ว่าผู้ป่วยendometriosis มักจะเริ่มแสดงอาการภายหลังจากที่มีประจำเดือนหลายๆปี แต่จากข้อมูลที่มีการศึกษาในปัจจุบันกลับพบ endometriosis ได้ในกลุ่มวัยก่อนมีประจำเดือนและหลังจากเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกเพียง 1-5 เดือน มีการศึกษาที่สนับสนุนว่าในกลุ่มวัยรุ่นที่มีอาการปวดประจำเดือนเป็นประจำและปวดท้องน้อยเรื้อรังเป็น endometriosis ถึงร้อยละ 25-38.3 ดังนั้นการวินิจฉัยและการรักษาที่ถูกต้อง จะสามารถลดผลกระทบในด้านต่างๆ เช่น อาการปวด, การเกิดช็อดโกแลตซีสต์, การมีบุตรยากและเพิ่มคุณภาพชีวิตของกลุ่มผู้ป่วยวัยรุ่นตั้งแต่เริ่มมีอาการได้

Diagnosis of Endometriosis

Characteristics of Endometriosis in Adolescents

มีการศึกษาในกลุ่มวัยรุ่นอายุน้อยกว่า 22 ปี ที่มาด้วยอาการปวดประจำเดือนหรือปวดท้องน้อยเรื้อรัง ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาโดยยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) หรือยาเม็ดคุมกำเนิด (oral contraceptive pills) เมื่อตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติมด้วย laparoscopy พบว่าร้อยละ 69.6 เป็น endometriosis และมีอาการแสดงที่หลากหลายอาการปวดพบได้ทั้งแบบcyclic และ acyclic pain ร่วมกับความผิดปกติอื่นๆ เช่น เจ็บที่ลำไส้ตรง, ปัสสาวะเป็นเลือด (Table 1) ซึ่งจะแตกต่างจากผู้ใหญ่ที่อาการปวดมักเป็นแบบ cyclic pain และมาด้วยอาการ dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic mass,infertility

 {tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red.css]}

Both acyclic and cyclic pain	63%
Acyclic pain only	28%
Cyclic pain only	9%
Gastrointestinal pain	34%
Urinary symptoms	13%
Irregular menses	9%
Vaginal discharge	6%

Table 1 Symptoms of Adolescents with Endometriosis (Adapted from Laufer, MR, Goitein, L, Bush, M, et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 1997; 10:199.)

Evaluation of Pelvic Pain

History takings

• ประวัติอาการปวดระดู ประวัติระดู ปวดท้องน้อยเรื้อรัง ความถี่และลักษณะของการปวด เพื่อพิจารณาว่ามีความสัมพันธ์กับรอบระดูหรือไม่ (Fig.1)
• อาการอื่นๆ เช่น ประวัติเจ็บลำไส้ตรง กลั้นอุจจาระไม่ค่อยได้ช่วงที่มีระดู เลือดออกทางทวารหนักหรือกระเพาะปัสสาวะในขณะที่มีระดู
• อาการปวดมีผลต่อการดำเนินชีวิตประจำวัน ต้องขาดเรียน ต้องหลีกเลี่ยงกิจกรรมบางประเภทเนื่องจากทำให้อาการปวดเพิ่มขึ้น
• ประวัติคนในครอบครัวเป็น endometriosis
• ประวัติ sexual abuse หรือ physical abuse ซึ่งพบว่าสัมพันธ์กับอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง

Physical examination

• จุดประสงค์ของการตรวจร่างกาย เพื่อหาสาเหตุของอาการปวดและแยกความผิดปกติของเนื้องอกรังไข่หรือความผิดปกติของอวัยวะสืบพันธ์
• ในกลุ่มวัยรุ่นที่ยังไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ควรหลีกเลี่ยงการตรวจภายใน แต่ควรตรวจร่างกายผ่านทางหน้าท้องหรือทวารหนักแทน
• Q-tip test เพื่อแยกความผิดปกติทางกายภาพของช่องคลอด เช่น imperforate hymen, transverse vaginal septum

Investigation

• Complete blood count (CBC) และ erythrocyte sedimentation rate (ESR) เพื่อหาสาเหตุการอักเสบว่าเป็นแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง
• Urinalysis และ urine culture
• Sexually transmitted disease testing เช่น wet smear, VDRL
• CA-125 ใช้ประโยชน์ในการติดตามผลการรักษา มากกว่าใช้ในการวินิจฉัยเพราะ sensitivity ต่ำ ประมาณ ร้อยละ 20-50
• Ultrasound มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยและแยกโรค endometriomaแต่พบน้อยในกลุ่มวัยรุ่น
• MRI ใช้ในการวินิจฉัยได้ดีมี sensitivity ร้อยละ 75 และบอกความผิดปกติของอวัยวะสืบพันธ์ได้ แต่ราคาแพงและไม่สะดวกในเชิงปฏิบัติ
• Laparoscopy

 

Fig.1 Management algorithm for the evaluation and treatment of pelvic pain/endometriosis

Laparoscopy

• ถือเป็น gold standard ในการวินิจฉัย endometriosis การทำแลพพาโรสโคปในกลุ่มวัยรุ่นต้องคำนึงถึงความสวยงาม หลีกเลี่ยงแผลเป็นหลังทำให้เกิดขึ้นน้อยที่สุด มีผู้แนะนำให้ลงแผลแนวตั้งที่บริเวณสะดือและ 1-2 cm เหนือ pubic symphysis เพื่อให้ pubic hair ปิดบังรอยแผลเป็น
• American Society of Reproductive Medicine (ASRM) ได้แบ่งประเภทของ endometriosis (ภาพที่ 2) เมื่อเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มวัยรุ่นและกลุ่มผู้ใหญ่พบว่า
  • Red flame lesions และClear lesions พบได้บ่อยในกลุ่มวัยรุ่น ซึ่งแตกต่างจากกลุ่มผู้ใหญ่ที่จะพบแบบ Powder-burn lesions มากกว่า
  • ผู้ป่วย endometriosis ที่มี Clear lesions และ red lesions จะพบว่ามีอาการปวดมากที่สุด (Table2)
  • Clear lesions อาจมองไม่เห็นจากการส่องแลพพาโรสโคปอาจต้องใช้ liquid distention medium ในการช่วยดูรอยโรค
• ควร biopsy ที่บริเวณ cul-de-sac กรณีที่ไม่เห็น endometriotic lesion เมื่อส่องแลพพาโรสโคป เพื่อแยก microscopic endometriosis
• กำหนดระยะความรุนแรงของ endometriosisตามแนวทางของ revised ASRM Classification of Endometriosis (Fig. 2)เพื่อใช้ประโยชน์ในการติดตามผลการรักษา
• ระยะความรุนแรงของ endometriosis ในวัยรุ่น มักพบเป็นมากในระยะ 1 และ 2 (Table3)

 {tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red.css]}

Lesion type	Associated with Pain
Red	84
Clear	76
White	44
Black	22
Stage	Occurrence of pain,  percent
I	40
II	24

Table 2 Type of Lesion and Pain (Adapted from Demco, L. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1998; 5:241.)

Fig. 2 ASRM classification of endometriotic lesions

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red.css]}

Stage	Occurrence of pain,  percent
I	40
II	24
III	24
IV	12

Table 3 Staging and Pain are Unrelated

Treatment of Endometriosis

Empiric treatment

การวินิจฉัยแยกโรคจากอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง สามารถวินิจฉัยโรคได้หลากหลาย เมื่อวินิจฉัยได้ว่าเป็นอาการปวดทางนรีเวชที่ไม่จำเป็นต้องผ่าตัดฉุกเฉิน เช่น primary dysmenorrhea, endometriosis หรือ adhesions สามารถทดลองรักษาด้วย NSAIDs ได้ นอกจากนี้ low-dose oral contraceptive ก็สามารถให้เพื่อลดอาการ dysmenorrhea จากผลการกดฮอร์โมนที่กระตุ้นให้เกิดการตกไข่และลดปริมาณของระดู

ในกรณีที่อาการปวดไม่ดีขึ้นภายหลังทดลองรักษาด้วย NSAIDs หรือ OCP ควรส่องแลพพาโรสโคป เพื่อวินิจฉัยแยกโรค endometriosis ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรังหมายถึงมีอาการปวดท้องน้อย 3-6 เดือน ซึ่งในกลุ่มวัยรุ่นควรวินิจฉัยโรคให้เร็วกว่านั้นไม่จำเป็นต้องรอให้มีอาการตามเกณฑ์ เนื่องจากมีผลต่อการหยุดเรียนหรือการทำกิจกรรมต่างๆ มีการศึกษากลุ่มวัยรุ่นที่มีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรังที่รักษาด้วย NSAIDs หรือ OCP ไม่ได้ผล เมื่อส่องแลพพาโรสโคปพบว่าเป็น endometriosis ถึงร้อยละ 69

Surgical treatment

การรักษาโดยการผ่าตัดมักจะเลือกใช้ในรายที่ระยะของโรครุนแรง ผู้ป่วยมีอาการปวดรุนแรง หรือมีอาการฉับพลัน และจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด หรือในรายที่รักษาด้วยยาแล้วไม่ได้ผลในกลุ่มวัยรุ่นควรเลือกการผ่าตัดเชิงอนุรักษ์(conservative) ซึ่งผู้ป่วยจะยังสามารถตั้งครรภ์ได้ สามารถทำได้ทั้งการผ่าตัดผ่านกล้อง (laparoscopy)ซึ่งเป็นที่นิยมและการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (laparotomy) การผ่าตัดผ่านกล้องมีข้อได้เปรียบคือ สามารถให้การรักษาไปในครั้งเดียวกับที่ทำการวินิจฉัยได้ ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลน้อย

วิธีการผ่าตัดทำโดยพยายามขจัดรอยโรคออกให้หมด หรือมากที่สุดเท่าที่จะทำได้ร่วมกับรักษามดลูก ท่อนำไข่ และเนื้อของรังไข่ไว้ให้เหมือนเดิมมากที่สุดโดยวิธี coagulation, ablation หรือ resection ตรงรอยโรคด้วย electrocautery, endocoagulationหรือ laser มีรายงานว่าการรักษาโดยการผ่าตัดสามารถลดอาการปวดจาก endometriosis ได้ร้อยละ 38-100 หลังจากการผ่าตัดยังคงต้องรักษาด้วยยาเพื่อขจัดรอยโรคที่อาจหลงเหลืออยู่หรือมองไม่เห็นจากการผ่าตัด มีการศึกษาถึงผลของการรักษาโดยการผ่าตัดเพียงอย่างเดียว มีอัตราการกลับมาเป็นซ้ำประมาณร้อยละ 50 ใน 1 ปี

Medical treatment

กลุ่มผู้ป่วยวัยรุ่นที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น endometriosis ควรได้รับการรักษาด้วยยา จุดประสงค์ของการรักษาด้วยยา เพื่อรักษาอาการปวดและกดรอยโรคที่อาจหลงเหลืออยู่หลังการผ่าตัด การเลือกใช้ยาชนิดใดขึ้นกับ อาการของผู้ป่วย, รอยโรค และความร่วมมือในการใช้ยา นอกจากนี้ต้องทำความเข้าใจกับผู้ป่วยก่อนการรักษา ว่าการใช้ยาไม่ได้ทำให้ตัวโรคหรืออาการปวดหายไปทั้งหมด แต่จะช่วยบรรเทาอาการปวด ทำให้กลับมามีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น สามารถทำกิจกรรมต่างๆ ได้ตามปกติ

Nonsteroidal Anti-inflamatory Agents

NSAIDs เป็นยาที่ใช้รักษาอาการ dysmenorrhea ดังที่กล่าวข้างต้น และใช้เสริมฤทธิ์ของฮอร์โมน (adjuvant agents) ในการรักษาอาการปวดท้องน้อยเรื้อรังที่มีสาเหตุจาก endometriosis

Hormonal Suppression

การรักษาด้วยยามีจุดประสงค์เพื่อยับยั้งการมีระดู ป้องกันการตกไข่ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกที่เจริญผิดที่ขาดฮอร์โมนเพศไปหล่อเลี้ยงและฝ่อหายไป ทำให้อาการปวดดีขึ้นเนื่องจากยาที่ใช้ส่วนใหญ่เป็นฮอร์โมน จึงต้องพิจารณาถึงประโยชน์ โทษ และผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นในกลุ่มวัยรุ่นด้วย

Combination Estrogen and Progestin Therapy

Oral contraceptives, contraceptive patch และ vaginal ring มีส่วนประกอบของ estrogen และ progestin การให้แบบต่อเนื่องสามารถยับยั้งการหลั่ง FSH, LH ทำให้รังไข่หยุดการทำงาน ชักนำให้เกิดภาวะ pseudo-pregnancy ส่งผลให้การเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกที่เจริญผิดที่ฝ่อลง (atrophy) ใน OCP พบว่าช่วยลดอาการปวดระดูได้ร้อยละ 60-95 เหมาะกับกลุ่มผู้ป่วยวัยรุ่น และความรุนแรงของโรคระยะ 1 และ 2 นอกจากนี้ OCP ยังมีรายงานถึงความปลอดภัยในการใช้ในระยะยาวและไม่เพิ่ม mortality rate ส่วนการรับประทานOCP เป็นรอบนั้นไม่มีหลักฐานว่าสามารถรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้

Danazol

เป็นอนุพันธ์ isoxazoleของ 17 -ethinyl testosteroneมีหลายการศึกษาที่สนับสนุนถึงประสิทธิภาพในการรักษา endometriosis ว่าเทียบเท่ากับ GnRH agonistsกลไกการออกฤทธิ์ของ Danazolสามารถจับกับ sex hormone binding globulin ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ free testosterone ทำให้ร่างกายมีระดับของแอนโดรเจนสูง เอสโตรเจนต่ำ ทำให้ยับยั้งการเจริญของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ และเกิดภาวะขาดประจำเดือนส่วนผลข้างเคียงของยาเกิดจากระดับของแอนโดรเจนที่สูง เอสโตรเจนที่ต่ำ ที่พบได้บ่อยคือ น้ำหนักเพิ่ม เป็นตะคริว ซึมเศร้า บวมน้ำ มีสิว ผิวมัน ขนดก เสียงแหบ มีอาการร้อนวูบวาบ เต้านมเล็กลง ความต้องการทางเพศลดลง เป็นต้น มีรายงานกลุ่มตัวอย่างร้อยละ 7 หยุดใช้ยาเนื่องจากทนอาการข้างเคียงของยาไม่ไหว และเมื่อเปรียบเทียบกับ GnRH agonists พบว่ากลุ่มตัวอย่างที่ใช้ GnRH agonists มีคุณภาพชีวิตที่ดีกว่า ดังนั้นจึงไม่ควรเลือกใช้ danazolเป็นตัวแรกกับกลุ่มผู้ป่วยวัยรุ่น

Progestins

ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ norethindrone acetate (15 mg daily oral), medroxyprogesterone acetate (30-50 mg oral) และ depot medroxyprogesterone acetate (150 mg IM ทุก 1-3 เดือน) สามารถยับยั้งภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ โดยจะทำให้เกิดภาวะ decidualizationแล้วตามด้วยการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกที่อยู่ผิดที่ พบว่าสามารถช่วยลดอาการปวดระดูได้ร้อยละ 80-100 อาการข้างเคียงที่พบได้บ่อยของยาในกลุ่มนี้ คือ น้ำหนักเพิ่ม ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก อึดอัดแน่นท้อง อาการคลื่นไส้ คัดตึงเต้านม บวมน้ำ (fluid retention) และภาวะซึมเศร้า ผลข้างเคียงระยะยาวของการใช้ depot medroxyproges-terone acetate พบว่ามีผลลดความหนาแน่นของมวลกระดูกในผู้ป่วยบางราย ดังนั้นจึงควรมีการติดตามระดับ serum estradiol หรือ bone density เป็นระยะ ส่วนผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดเมื่อใช้ระยะยาวยังมีการศึกษาน้อย

Gonadotropin-Releasing Hormone Agonsts

ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการหลั่ง gonadotropins ซึ่งจะทำให้รังไข่หยุดทำงานเกิดภาวะที่เรียกว่า medical oophorectomy และยังช่วยลดการเกิดพังผืดโดย ลดการทำงานของ plasminogen activator และ matrix metalloproteinaseเนื่องจากยามีผลลดความหนาแน่นของมวลกระดูก จึงต้องพิจารณาก่อนตัดสินใจใช้ในกลุ่มผู้ป่วยวัยรุ่น อาจเลือกใช้ได้ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 16 ปี ขึ้นไป

มีการทดลองใช้ depot leuprolideacetate 11.25 mg ฉีดยาเข้ากล้ามทุก 3 เดือน พบผลข้างเคียงจากการใช้ดังนี้คือร้อนวูบวาบ ปวดศีรษะ นอนไม่หลับ ซึมเศร้า ช่องคลอดแห้งและความต้องการทางเพศลดลง ไม่แนะนำให้ใช้ GnRH agonists ในกลุ่มผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 16 ปีเพราะกระดูกยังเจริญไม่ถึงระยะสูงสุดของการสะสมมวลกระดูก (maximum bone density)ผลข้างเคียงกรณีที่ใช้ยาเป็นระยะเวลานานๆ คือ มีผลลดความหนาแน่นของมวลกระดูกอย่างถาวร ทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis)

การให้ฮอร์โมนเสริม (add-back therapy) สามารถช่วยลดอาการแทรกซ้อนจากภาวะกระดูกพรุน และ vasomotor symptoms ได้ การให้ฮอร์โมนเสริมอาจใช้เป็นกลุ่มโปรเจสเตอโรน (progestin) เช่น norethindrone acetate 2.5-5 มิลลิกรัมต่อวัน นอกจากโปรเจสเตอโรนแล้ว อาจใช้เป็น tibolone 2.5 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ เอสโตรเจนรวมกับโปรเจสเตอโรน เช่น conjugated estrogen 0.625 มิลลิกรัม หรือ estradiol 2 มิลลิกรัม ร่วมกับ medroxyprogesterone acetate 2.5 มิลลิกรัม หรือ norethindrone acetate 5 มิลลิกรัม แต่การศึกษาถึงผลกระทบระยะยาวของการใช้ GnRH agonist ร่วมกับ add-back therapy ยังคงไม่มีการศึกษาในกลุ่มประชากรวัยรุ่น

หากยังคงมีอาการปวดที่ไม่ตอบสนองต่อยาที่ให้เพื่อรักษาอย่างเพียงพอแล้ว ควรนึกถึงการกลับเป็นซ้ำของ endometriosis หรือ มีพังผืดเกาะที่อุ้งเชิงกรานซึ่งเกิดจาก endometriosis หรือการผ่าตัดรักษาก่อนหน้า ควรพิจารณาส่องแลพพาโรสโคปอีกครั้ง เพื่อการวินิจฉัย นอกจากนี้ยังสามารถให้การรักษากรณีเห็นรอยโรค หรือผ่าตัดพังผืดจากการส่องแลพพาโรสโคปในครั้งเดียวกัน

Table 3 Medical Treatment of Endometriosis-Associated Pain (usual Duration : 6 Month)

Conclusions

Endometriosis นอกจากพบได้ในกลุ่มผู้หญิงวัยเจริญพันธ์แล้ว ยังสามารถพบได้ในกลุ่มเด็กและวัยรุ่นโดยควรนึกถึงโรคนี้มากขึ้นในกลุ่มที่มาด้วยอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง รักษาด้วย NSAIDs และ OCP แล้วอาการยังไม่ดีขึ้น การวินิจฉัยโรคให้ได้เป็นกลไกสำคัญ ในการรักษาอาการปวด ลดการรุกรานของโรคและรักษาภาวะเจริญพันธ์ของผู้ป่วยไว้ การผ่าตัดไม่ได้ทำให้หายจากโรคแต่เป็นการเอารอยโรคทั้งหมดที่มองเห็นออกให้ได้มากที่สุดเพื่อลดอาการของโรค หลังผ่าตัดผู้ป่วยยังคงต้องได้ยาเพื่อขจัดรอยโรคที่มองไม่เห็นและป้องกันการกลับเป็นซ้ำ เพื่อยืดระยะเวลาที่ผู้ป่วยไม่มีอาการปวดให้มากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ อย่างรัยก็ตาม endometriosis ในกลุ่มวัยรุ่นยังมีอีกหลายคำถามที่ยังต้องรอคำตอบจากงานวิจัยที่จะเกิดขึ้นในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. Buttram VC, Jr., Reiter RC, Ward S. Treatment of endometriosis with danazol: report of a 6-year prospective study. Fertil Steril. 1985 Mar;43(3):353-60.
2. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996.Fertil Steril. 1997 May;67(5):817-21.
3. Berenson AB, Radecki CM, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. A prospective, controlled study of the effects of hormonal contraception on bone mineral density. Obstet Gynecol. 2001 Oct;98(4):576-82.
4. Brosens I, Gordts S, Benagiano G. Endometriosis in adolescents is a hidden, progressive and severe disease that deserves attention, not just compassion. Hum Reprod. Aug;28(8):2026-31.
5. Cook AS, Rock JA. The role of laparoscopy in the treatment of endometriosis.Fertil Steril. 1991 Apr;55(4):663-80.
6. Davis GD, Thillet E, Lindemann J. Clinical characteristics of adolescent endometriosis. J Adolesc Health.1993 Jul;14(5):362-8.
7. Demco L. Mapping the source and character of pain due to endometriosis by patient-assisted laparoscopy. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998 Aug;5(3):241-5.
8. Fedele L, Parazzini F, Bianchi S, Arcaini L, Candiani GB. Stage and localization of pelvic endometriosis and pain. Fertil Steril. 1990 Jan;53(1):155-8.
9. Laufer MR. Identification of clear vesicular lesions of atypical endometriosis: a new technique. Fertil Steril. 1997 Oct;68(4):739-40.
10. Laufer MR. Current approaches to optimizing the treatment of endometriosis in adolescents. GynecolObstet Invest. 2008;66Suppl1:19-27.
11. Laufer MR, Goitein L, Bush M, Cramer DW, Emans SJ. Prevalence of endometriosis in adolescent girls with chronic pelvic pain not responding to conventional therapy. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1997 Nov;10(4):199-202.
12. Laufer MR, Sanfilippo J, Rose G. Adolescent endometriosis: diagnosis and treatment approaches. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003 Jun;16(3Suppl):S3-11.
13. Lubianca JN, Gordon CM, Laufer MR. “Add-back” therapy for endometriosis in adolescents. J Reprod Med. 1998 Mar;43(3):164-72.
14. Pittaway DE, Fayez JA. The use of CA-125 in the diagnosis and management of endometriosis. Fertil Steril. 1986 Nov;46(5):790-5.
15. Propst AM, Laufer MR. Endometriosis in adolescents. Incidence, diagnosis and treatment. J Reprod Med. 1999 Sep;44(9):751-8.
16. Redwine DB. Endometriosis persisting after castration: clinical characteristics and results of surgical management. Obstet Gynecol. 1994 Mar;83(3):405-13.
17. Redwine DB, Yocom LB. A serial section study of visually normal pelvic peritoneum in patients with endometriosis. Fertil Steril. 1990 Oct;54(4):648-51.
18. Sampson JA. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. Am J Pathol.1927 Mar;3(2):93-110 43.
19. Sutton CJ, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild, and moderate endometriosis. Fertil Steril. 1994 Oct;62(4):696-700.
20. Templeman C. Adolescent endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. Oct;24(5):288-92.
21. Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Panazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol for long-term treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1996 Aug;175(2):396-401.
22. Vercellini P, Fedele L, Arcaini L, Bianchi S, Rognoni MT, Candiani GB. Laparoscopy in the diagnosis of chronic pelvic pain in adolescent women. J Reprod Med. 1989 Oct;34(10):827-30.
23. Yamamoto K, Mitsuhashi Y, Takaike T, Takase K, Hoshiai H, Noda K. Tubal endometriosis diagnosed within one month after menarche: a case report. Tohoku J Exp Med. 1997 Mar;181(3):385-7.
24. Ylikorkala O, Viinikka L. Prostaglandins and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1983;113:105-7.

ภาวะถุงรังไข่หลายใบ (Polycystic ovary syndrome)

พ.ญ. ภัทรามาส เลิศชีวกานต์
อ.ที่ปรึกษา: ร.ศ. น.พ. อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

---

บทนำ

ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบหรือ Polycystic ovary syndrome (PCOS) เป็นความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อที่พบบ่อยที่สุดในทางนรีเวช โดยพบภาวะนี้ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ร้อยละ 5-10(1) ซึ่งภาวะนี้เป็นกลุ่มอาการที่ประกอบด้วยภาวะที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงร่วมกับภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง ภาวะแอนโดรเจนสูงทำให้เกิดภาวะขนดก มีบุตรยาก ผิวหน้ามัน มีสิวมาก บางรายอาจพบมีภาวะผมบางจากแอนโดรเจน (Androgen-dependent alopecia) และภาวะไข่ไม่ตกเรื้องรังจะทำให้ระยะระหว่างรอบระดูห่างมากขึ้น บางรายมีภาวะขาดระดูตามมา ร่วมกับมีการตรวจพบถุงน้ำขนาดเล็กจำนวนมากที่รังไข่ (Polycystic ovary)

พยาธิสรีรวิทยา

กลไกการเกิดของ PCOS ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดในปัจจุบันพบว่ามีความผิดปกติอยู่หลายตำแหน่งทั้งที่ รังไข่, ต่อมหมวกไต, ผิวหนังและไขมันรอบนอกของร่างกาย (peripheral compartment) และที่ต่อมใต้สมองกับต่อมพิทูอิทารี่ ความผิดปกติในตำแหน่งต่างๆเหล่านี้ทำให้เกิดผลสืบเนื่องเกี่ยวพันซึ่งกันและกันเป็นวงจร แต่ไม่สามารถสรุปได้ว่าความผิดปกติใดเป็นจุดเริ่มต้นของวงจรนี้

ในปัจจุบันกลไกที่ทำให้เกิด PCOS ที่ได้รับการยอมรับประกอบด้วยวงจรความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อ (endocrine disorder) 2 วงจร คือ วงจรของ Hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) axis และวงจรของภาวะดื้อต่ออินซูลิน (insulin resistance) ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1: วงจรการเกิดความผิดปกติของ polycystic ovary syndrome

ที่มา: Nestler J E, et al. New England journal of medicine 2008; 358: 47-54

จากกลไกที่กล่าวมาทำให้เกิดผล 3 ประการคือ

1. เอสโตรเจนมีระดับสูงร่วมกับไม่มีไข่ตกทำให้ผู้ป่วยตกอยู่ในสภาวะ Unopposed estrogen เสี่ยงต่อโรคเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (Endometrial hyperplasia) และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer)
2.  แอนโดรเจนอิสระมีระดับสูงขึ้น ทำให้มีอาการแสดงอันเกิดจากฤทธิ์ของฮอร์โมนเพศชาย เช่น เป็นสิว หน้ามัน ขนดก เป็นต้น
3.  ภาวะดื้อต่ออินซูลินทำให้เสี่ยงต่อภาวะ Metabolic syndrome และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

ลักษณะอาการทางคลินิก

ผู้ป่วยส่วนใหญ่เริ่มมีอาการผิดปกติมาตั้งแต่เริ่มมีระดู (Menarche) แต่บางรายเริ่มมีอาการผิดปกติ เมื่ออายุมากขึ้น ผู้ป่วยแต่ละรายอาจจะมีชนิดและความรุนแรงของอาการที่แตกต่างกัน

ลักษณะทางคลินิกที่พบในผู้ป่วย PCOS มีดังต่อไปนี้

1. ระดูผิดปกติ

ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีระดูผิดปกติซึ่งพบได้ทุกรูปแบบแต่ที่พบบ่อยคือ รอบระดูห่าง (Oligomenorrhea) หรือขาดระดู (Amenorrhea) พบร้อยละ 45-95(2) มีรอบระดูไม่สม่ำเสมอและ/หรือมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Menometrorrhagia) ร้อยละ 30 ซึ่งมักจะพบตามหลังภาวะขาดระดูและมี breakthrough bleeding จาก Unopposed estrogen(3)

2. ภาวะขนดก (Hirsutism)

เป็นอาการที่บ่งบอกถึงการมีระดับแอนโดรเจนสูงที่พบได้บ่อยที่สุดใน PCOS โดยพบภาวะขนดกประมาณร้อยละ 70 แต่อาจมีอุบัติการณ์แตกต่างกันไปในแต่ละชนชาติ ส่วนภาวะสิวมากพบร้อยละ 50 โดยจะพบที่บริเวณใบหน้า, หน้าอกและหลังส่วนบน

3. ภาวะอ้วน (Obesity)

ผู้ป่วย PCOS มักพบร่วมกับภาวะอ้วน โดยพบได้ร้อยละ 35-76 ลักษณะเป็นอ้วนแบบลงพุงหรือ Android obesity และเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะดื้ออินซูลิน นอกจากนี้ยังมีรายงานการศึกษาพบว่าการเพิ่มขึ้นของ Body mass index (BMI) และการที่มีการสะสมของไขมัน (Visceral adiposity) สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ระดูมาผิดปกติ, ภาวะแอนโดรเจนเกินและภาวะขนดก

4. ภาวะมีบุตรยาก (Infertility)

เนื่องจากภาวะไม่มีไข่ตกเรื้อรังจึงทำให้ผู้ป่วย PCOS มีบุตรยาก นอกจากนี้ผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังมีระดับ insulin และ plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) สูงกว่าปกติพบว่ามีความสัมพันธ์กับการแท้งบุตรและการแท้งซ้ำซากที่อายุครรภ์น้อยๆ นอกจากนี้ยังพบว่าอาจเพิ่มภาวะแทรกซ้อนจากการตั้งครรภ์ เช่น เบาหวานแฝงขณะตั้งครรภ์และภาวะครรภ์เป็นพิษ ซึ่งยังไม่ทราบแน่ชัดว่าเกี่ยวข้องโดยตรงหรือเป็นผลจากภาวะอ้วนที่มักพบในผู้ป่วย PCOS(4)

5. ภาวะเสี่ยงในระยะยาวของผู้ป่วยที่เป็น PCOS ได้แก่

• เบาหวาน
• ความผิดปกติของเมตาบอลิก
• โรคระบบหลอดเลือดหัวใจและความดันโลหิตสูง

 

การซักประวัติ

• ซักประวัติส่วนตัว ประวัติครอบครัวทั่วไป ประวัติโรคประจำตัว
• ประวัติระดูและประวัติการตั้งครรภ์
• ประวัติลักษณะของแอนโดรเจนเกิน เช่น สิว ผิวมัน ขนดก และศีรษะล้าน
• ประวัติการใช้ยา

การตรวจร่างกาย

• การตรวจร่างกายทั่วไปทุกระบบ วัดความดันโลหิต วัดส่วนสูงและน้ำหนัก คำนวณ Body Mass Index (BMI) ดูว่ามีภาวะอ้วนหรือไม่ วัด Waist-Hip ratio เพื่อดูลักษณะการกระจายของไขมัน
• ตรวจพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง ลักษณะการกระจายของขน สิว ผิวมัน ศีรษะล้านและลักษณะบุรุษเพศ
• ตรวจภายในเพื่อประเมินขนาดของรังไข่ ดูขนาดของ clitoris ว่ามี clitoromegaly
• ตรวจหาอาการแสดงของภาวะการดื้อต่ออินซูลิน อาทิเช่น obesity, centripetal fat distribution, Acantosis nigrican
• ตรวจร่างกายหาลักษณะของ Cushing’s syndrome เพื่อใช้ในการวินิจฉัยแยกโรค เช่น ลักษณะ Moon face, Buffalo hump, Abdominal striae

การวินิจฉัย

ในปัจจุบันใช้เกณฑ์การวินิจฉัยตาม Rotterdam criteria ปี ค.ศ. 2003 (5) กำหนดให้ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น PCOS ต้องมีลักษณะทางคลินิกหรือผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการเข้าได้ตามเกณฑ์ 2 ใน 3 ข้อและต้องวินิจฉัยแยกโรคอื่นที่อาจทำให้มีลักษณะทางคลินิกเช่นเดียวกับ PCOS

เกณฑ์ในแต่ละข้อมีแนวทางการวินิจฉัยดังต่อไปนี้

1. Oligoovulation หรือ Anovulation ใช้ลักษณะทางคลินิกคือมีรอบระดูห่างหรือขาดไป

2. Hyperandrogenemia หรือ hyperandrogenism มีลักษณะทางคลินิกอันเกิดจากฤทธิ์ของฮอร์โมนแอนโดรเจนมากกว่าปกติ คือ หน้ามัน มีสิวมาก ขนดกมากกว่าปกติ หรือการตรวจสารชีวเคมีในเลือดพบระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงกว่าปกติ

3. Polycystic ovary การวินิจฉัย polycystic ovary ได้จากการอัลตราซาวน์ โดยต้องตรวจพบว่ามีรังไข่อย่างน้อย 1 ข้างมีถุงไข่ไม่ต่ำกว่า 12 follicles ที่มีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 2-9 มิลลิเมตร และรังไข่มีปริมาตรมากกว่า 10 มิลลิลิตร

การวินิจฉัย PCOS นอกจากเกณฑ์ดังกล่าวแล้วจะต้องวินิจฉัยแยกจากโรคอื่นที่ทำให้มีอาการและอาการแสดงคล้าย PCOS ดังแสดงในตารางที่ 1 จึงต้องซักประวัติตรวจร่างกาย รวมทั้งทำการสืบค้นเพิ่มเติมเพื่อแยกโรคดังกล่าวออกก่อนที่จะวินิจฉัย PCOS

ตารางที่ 1 ภาวะที่ต้องวินิจฉัยแยกโรคก่อนที่จะให้การวินิจฉัยภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ

Androgen secreting tumor

Exogenous androgen

Cushing’s syndrome

Nonclassical congenital adrenal hyperplasia

Acromegaly

Genetic defect in insulin action

Primary hypothalamic amenorrhea

Primary ovarian failure

Thyroid disease

Prolactin disorder

ที่มา : ดัดแปลงจาก ACOG Practice Bulletin , Number 41 December 2002

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

ในปัจจุบันยังไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการอันใดอันหนึ่งที่จะสามารถวินิจฉัย PCOS ได้ จุดมุ่งหมายหลักของการตรวจทางห้องปฏิบัติการก็เพื่อวินิจฉัยแยกภาวะอื่นๆ ออกไปเท่านั้น

การตรวจวัดระดับฮอร์โมน

1. การตรวจเพื่อยืนยันภาวะแอนโดรเจนเกิน

•  Total Testosterone/ Free testosterone
• ในผู้ป่วย PCOS จะมีระดับ Testosterone อยู่ในช่วง 50-150 ng/dL แต่ผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกของรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนมักจะมีค่าสูงเกิน 200 ng/dL

2. การส่งตรวจเพื่อวินิจฉัยแยกโรคอื่นออกไป

• DHEAS เพื่อวินิจฉัยแยกโรคเนื้องอกของต่อมหมวกไตที่สร้างแอนโดรเจน ซึ่งระดับของ DHEAS มักสูงเกิน 7,000 ng/dl ในขณะที่ PCOS จะต่ำกว่า 500 ng/dl
• 17-OHP เพื่อวินิจฉัยแยกโรค Congenital adrenal hyperplasia ที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase ในรายที่ 17-OHP สูงกว่า 200 ng/dl ควรทำACTH stimulation test ต่อ
• Prolactin ในกรณีที่ผู้ป่วยมาด้วยเรื่องขาดระดูเพื่อวินิจฉัยภาวะ hyperprolactinemia แต่ก็มีผู้ป่วย PCOS ประมาณร้อยละ 15-20 ที่มีระดับ prolactin สูงกว่าปกติอยู่ในช่วง 20-40 ng/dl
• Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อวินิจฉัยภาวะ thyroid dysfunction
• LH : FSH ratio ปกติ LH: FSH ratio 1:1 ซึ่งในผู้ป่วย PCOS จะมีค่าสูงกว่าปกติราว 2:1 หรือมากกว่า 3:1 แต่ไม่ค่อยช่วยในการวินิจฉัยเพราะมีผู้ป่วยร้อยละ 40 ที่มีอัตราส่วนของ LH : FSH ปกติ แต่การวัดระดับ FSH อาจช่วยในการวินิจฉัยแยกภาวะหมดระดูก่อนวัยอันควรในรายที่ปัญหาขาดระดู
• 24 hr urine test for urinary free cortisol เพื่อใช้ในการวินิจฉัยแยกภาวะ Cushing syndrome

3. การตรวจเพื่อประเมินความผิดปกติของ metabolic

•  2-hour oral glucose tolerance test (75 grams)
•  การตรวจวัดระดับไขมันในเลือด

4. การตรวจอัลตราซาวน์ เพื่อประเมินลักษณะของรังไข่เพื่อประกอบการวินิจฉัยและช่วยในการวินิจฉัยแยกโรค

การรักษา

เนื่องจากโรคนี้ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด การรักษาจึงเป็นการรักษาตามอาการหรือภาวะผิดปกติที่พบ และพยายามขจัดสาเหตุหรือปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดโรคเป็นวงจรที่แย่ลงเรื่อยๆ การให้การดูแลรักษา PCOS อาจแบ่งกลุ่มตามปัญหาที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ โดยแบ่งเป็น 2 กลุ่มคือ

1. กลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการแสดงและยังไม่ต้องการมีบุตรขณะที่มาพบแพทย์

แนวทางการรักษาจะมุ่งเน้นการดูแลรักษาตามอาการสำคัญที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ รวมถึงการดูแลผู้ป่วยเพื่อป้องกันปัญหาที่อาจจะเกิดขึ้นในระยะยาว โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อ

• ลดอาการอันเกิดจากภาวะแอนโดรเจนเกิน
• ป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกจากโรคเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• ส่งเสริมการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตให้มีน้ำหนักอยู่ในเกณฑ์ปกติ
• ลดปัจจัยเสี่ยงต่อโรคเบาหวาน โรคหัวใจและหลอดเลือด

2. กลุ่มที่ต้องต้องการมีบุตรขณะที่มาพบแพทย์

แนวทางการรักษาจะมุ่งเน้นเพื่อทำให้เกิดการตกไข่และเกิดการตั้งครรภ์ ตลอดจนการดูแลเพื่อไม่ให้เกิดภาวะแทรกซ้อนในขณะตั้งครรภ์

แนวทางการดูแลผู้ป่วยกลุ่มที่มีอาการและยังไม่ต้องการบุตร

1. การดูแลสตรีที่มีประจำเดือนผิดปกติและป้องกันภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ

การรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้จะเน้นไปที่การชักนำให้เกิดเลือดออกจากการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูก เพื่อป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวมากเกินไป

1. ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (Combine oral contraception)

การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ถือเป็นหัวใจหลักในการดูแลผู้ป่วย PCOS ในระยะยาว โดยมีกลไกการออกฤทธิ์หลายกลไก อันได้แก่ โปรเจสตินจะกดการหลั่งฮอร์โมน LH (lutinizing hormone) จากต่อมใต้สมองและกดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนจากรังไข่ เอสโตรเจนจะกระตุ้นให้ตับผลิต SHBG (Sex hormone binding globulin) ทำให้แอนโดรเจนในรูปของฮอร์โมนอิสระมีระดับลดลง การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้ในการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติและป้องกันภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ

ข้อมูลการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมแบบ case-control เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกกับกลุ่มควบคุมพบว่า ผู้ป่วยที่เคยใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมจะมีโอกาสเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกต่ำกว่า (6-9)แต่ควรหลีกเลี่ยงยาคุมกำเนิดที่มีโปรเจสตินชนิด Norethindrone, Norgestrel และ Levonorgestrel ซึ่งมีฤทธิ์ของแอนโดรเจนสูง ควรเลือกใช้เป็นกลุ่ม Desogestrel, Norgestimate หรือ Gestodene ซึ่งมีฤทธิ์แอนโดรเจนต่ำกว่า หรืออาจเลือกใช้โปรเจสตินในกลุ่มที่มีฤทธิ์ Antiandrogen ซึ่งชนิดที่มีการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วย PCOS คือ Cyproterone acetate ในขณะที่โปรเจสตินตัวอื่นๆ ยังมีรายงานการศึกษาน้อย

2. โปรเจสติน

การใช้ยาชนิดฮอร์โมนโปรเจสตินสามารถใช้ในการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติในกลุ่มผู้ป่วย PCOS และป้องกันการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้ โดยการให้โปรเจสโตรเจนเป็นรอบๆ ทุก 1-3 เดือนช่วยให้ระดูมาสม่ำเสมอและสามารถปกป้องเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยการให้ยาทุกเดือนจะมีประสิทธิภาพดีกว่าการให้ยาทุก 3 เดือน การให้การรักษาด้วยโปรเจสโตรเจนเป็นรอบๆ เช่นนี้ไม่สามารถรักษาภาวะขนดก สิว และภาวะดื้อต่ออินซูลินให้ดีขึ้น แต่เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เช่นการให้ Medroxy progesterone acetate (MPA) ให้รับประทานวันละ 5 – 10 มิลลิกรัมเป็นเวลาอย่างน้อย 10 วันทุกเดือน ในกรณีที่รักษาด้วยโปรเจสเทอโรนอย่างเดียวไม่ได้ผลควรให้ทั้งเอสโตรเจนและโปรเจสทินร่วมกันเป็นเวลา 2 – 3 เดือน

3. ยาลดการต้านอินซูลิน (Insulin-sensitizing Agents)

ยาลดการต้านอินซูลินสามารถนำมาใช้ในการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติในกลุ่มผู้ป่วย PCOS แต่ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนเพียงพอถึงการนำยาลดการต้านอินซูลินมาใช้ในการป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้ ยารักษาเบาหวานในกลุ่ม insulin-sensitizers ออกฤทธิ์ยับยั้ง hepatic gluconeogenesis ส่งเสริมการนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ โดยแนะนำให้ใช้ยา Metformin (dimenthylbiguanide) ขนาด 500 – 850 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 3 เวลาหรือขนาด 1000 มิลลิกรัมรับประทานวันละ 2 เวลา ส่วนยาในกลุ่มอื่นเช่น Troglitazone (Thiazolidinedione) เคยมีการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วย PCOS พบว่าทำให้ระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนลดลง แต่มีพิษต่อตับจึงถูกถอนออกจากตลาดและพัฒนายาตัวใหม่ขึ้นมาแทนคือ pioglitazone และ rosiglitazone ซึ่งไม่มีผลต่อตับแต่คงต้องรอผลการศึกษาเพิ่มเติม นอกจากนี้ยังมีในกลุ่ม D-chino-inositol ซึ่งเป็นยากลุ่มใหม่มีการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วย PCOS พบว่าช่วยให้การควบคุมระดับน้ำตาลดีขึ้น ผู้ป่วยหลายรายมีการตกไข่กลับมาเป็นปกติ(10) ในขณะนี้ยาตัวนี้กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาเพิ่มเติม

4. การใช้ห่วงอนามัยคุมกำเนิดชนิด levonorgestrel (Levonorgestrel IUD)

ห่วงอนามัยคุมกำเนิดชนิด levonorgestrel สามารถนำมาใช้เพื่อป้องกันภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติร่วมกับการคุมกำเนิดในสตรีที่มีปัญหาภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบเท่านั้นแต่ไม่สามารถแก้ไขปัญหาเรื่องเลือดออกผิดปกติจากมดลูกได้ ถึงแม้ว่ายังจะไม่มีรายงานการใช้ห่วงอนามัยคุมกำเนิดชนิด levonorgestrel ในการป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติที่เฉพาะเจาะจงในรายที่มีปัญหาภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบก็ตาม แต่จากข้อมูลที่รายงานในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าการใช้ห่วงอนามัยคุมกำเนิดชนิด levonorgestrel สามารถใช้รักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้(11, 12)

5. การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม; การควบคุมอาหารและการลดน้ำหนัก

การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายแบบแอโรบิคในสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบและมีโรคอ้วนเพื่อลดน้ำหนักจะสามารถช่วยให้ภาวะประจำเดือนมาไม่ปกติดีขึ้นได้ รวมถึงยังช่วยให้สามารถมีการตกไข่ได้มากขึ้นอีกด้วย การศึกษาทดลองแบบไปข้างหน้าทั้งหมดในสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบและมีปัญหาโรคอ้วน พบว่าการลดน้ำหนักทำให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอมากขึ้น และมีการตกไข่สูงขึ้นด้วย(13-17) แต่ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลในระยะยาวที่บ่งบอกถึงผลการลดน้ำหนักต่อการป้องกันการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้ ในปี ค.ศ. 2009 องค์กร Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society (AE-PCOS) ได้ออกแนวทางในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมผู้ป่วย PCOS ที่มีภาวะอ้วนร่วมด้วยดังมีรายละเอียดในตารางที่ 2

6. การผ่าตัดจี้รังไข่ (Ovarian drilling)

ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลการศึกษาถึงผลการผ่าตัดจี้รังไข่เพื่อรักษาภาวะประจำเดือนผิดปกติและป้องกันการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ

ตารางที่ 2: แนวทางในการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมผู้ป่วย PCOS ที่มีภาวะอ้วนร่วมด้วย

ที่มา: Moran. Obesity treatment in PCOS. Fertil Steril 2009; 92:1996-1982

2. การดูแลสตรีที่มีโรคอ้วนและป้องกันการเกิดภาวะเมตาโบลิก (Metabolic syndrome)

การดูแลรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบและโรคอ้วนไม่ควรมุ่งเน้นที่จะดูแลรักษาเพียงอาการที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ สูติแพทย์ ควรจะดูแลป้องกันสุขภาพของผู้ป่วยในระยะยาวร่วมด้วย เพื่อป้องกันการเกิดภาวะเมตาโบลิกซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานและการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ในปี ค.ศ. 2010 องค์กร AE-PCOS ได้เสนอแนวทางในการประเมินเพื่อหาความเสี่ยงและการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดไว้ดังนี้ (18)

• วัดรอบเอวและคำนวณ BMI ทุกครั้งที่มารับการตรวจติดตาม
• เจาะเลือดวัดระดับไขมันในเลือด ถ้าผลปกติให้ตรวจติดตามทุกๆ 2 ปีหรือตรวจซ้ำเมื่อน้ำหนักเพิ่มขึ้น
• ตรวจวัดระดับน้ำตาลโดยใช้วิธี 2-Hour glucose tolerance test (75 กรัม) ในกลุ่มประชากร ดังต่อไปนี้
  • BMI มากกว่า 30 kg/m2
  • อายุมากกว่า 40 ปี
  • มีประวัติเคยเป็นโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์
  • มีประวัติครอบครัวเป็นเบาหวานชนิดที่ 2
• วัดความดันโลหิตทุกครั้งที่มาตรวจ โดยที่ความดันโลหิตควรจะอยู่ในระดับต่ำกว่า 120/80 mmHg
• ประเมินภาวะซึมเศร้า, วิตกกังวลและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยอย่างสม่ำเสมอ

การดูแลสตรีที่มีโรคอ้วนและป้องกันการเกิดภาวะเมตาโบลิกมีแนวทางดังต่อไปนี้

1. การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม, การควบคุมอาหารและลดน้ำหนัก

การลดน้ำหนักร้อยละ 5 – 10 จากน้ำหนักเดิมโดยการควบคุมอาหารและออกกำลังกายจะทำให้ภาวะดื้อต่ออินซูลินดีขึ้น ทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดและไขมันในเลือดลดลง ทำให้ไข่ตกมากขึ้น ทำให้ระดูกลับมาปกติและทำให้ภาวะขนดกดีขึ้น

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการใช้ชีวิตเพื่อให้เกิดการใช้พลังงานในกิจวัตรประจำวันหรือออกกำลังกายให้มากขึ้นจะมีผลต่อระบบการเผาผลาญพลังงาน(19) ส่งผลให้อาการของโรคดีขึ้นทั้งในระยะสั้นและระยะยาว และอาจจะช่วยป้องกันโรคเบาหวานและโรคหลอดเลือดหัวใจในอนาคต

2. ยารับประทานคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม

ยารับประทานคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมนับว่าเป็นยาที่ใช้ในการักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบที่บ่อยที่สุดและต้องใช้ระยะเวลายาวนาน แต่มีการศึกษาถึงผลกระทบต่อเมตาโบลิกค่อนข้างน้อยและการศึกษาส่วนใหญ่เป็นการศึกษาในกลุ่มประชากรไม่มากนักและมีระยะเวลาในการตรวจติดตามสั้น ระยะหลังมีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยารับประทานคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมในการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบหลายการศึกษาให้ผลไปในทางเดียวกันคือการรับประทานยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมไม่ได้ทำให้ภาวะต้านอินซูลินดีขึ้น(20-22) อีกทั้งการใช้ยารับประทานคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมที่มีปริมาณฮอร์โมนเอสโตรเจนในขนาดสูงยังทำให้ภาวะต้านอินซูลินรุนแรงมากขึ้น ดังนั้นการใช้ยารับประทานคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมในการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบไม่ได้มีผลช่วยให้ภาวะต้านอินซูลินดีขึ้นจึงไม่สามารถใช้ป้องกันหรือลดโอกาสเกิดโรคเบาหวาน ดังนั้นการใช้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยโรคเบาหวานต้องมีความระมัดระวังและติดตามอย่างใกล้ชิด สำหรับผลในการป้องกันหรือลดโอกาสการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดยังไม่แน่ชัด แม้จะพบว่าสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบมีปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายประการ แต่ยังไม่พบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีอัตราการเจ็บป่วยหรืออัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดสูงกว่าประชากรทั่วไป อย่างไรก็ตามผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับการตรวจประเมินหาปัจจัยเสี่ยงของภาวะเมตาโบลิกและโรคหัวใจและหลอดเลือด

3. กลุ่มยาลดภาวะต้านอินซูลิน

แม้ว่าจะมีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยาลดการต้านอินซูลินทำให้ภาวะการต้านอินซูลินดีขึ้นหรือมีความไวต่ออินซูลินเพิ่มขึ้นก็ตาม แต่ข้อมูลการศึกษาที่มีอยู่ในปัจจุบันยังไม่เพียงพอที่จะสรุปการนำยาลดการต้านอินซูลินไปใช้เพื่อป้องกันการเกิดโรคเบาหวานในระยะยาว

3. การดูแลสตรีที่มีภาวะขนดกและสิวมาก

สำหรับสตรีที่เป็น PCOS มีภาวะขนดกและเป็นสิวจากภาวะ Hyperandrogenism ดังนั้นการรักษาตามพยาธิสรีรวิทยาคือ การกดการสร้างแอนโดรเจน แต่การกดการสร้างแอนโดรเจนเพียงอย่างเดียวจะเห็นผลการรักษาช้า โดยใช้เวลาประมาณ 3-6 เดือน ผู้ป่วยจะรู้สึกได้ว่าขนขึ้นช้าลง ไม่ต้องโกนบ่อยแต่ขนจะกลับมาขึ้นเร็วเหมือนเดิมถ้าหยุดใช้ยา นอกจากนี้ผู้ป่วยก็ต้องการเห็นผลการรักษาที่รวดเร็ว ดังนั้นการรักษาภาวะขนดกให้ได้ผลดีและผู้ป่วยมีความพึงพอใจ ต้องใช้วิธีการรักษาหลายอย่างร่วมกันดังนี้

1. ยากดการสร้างแอนโดรเจนเพื่อลดปริมาณแอนโดรเจนในกระแสเลือด ได้แก่ ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมและยาในกลุ่ม insulin sensitizer
2. ยากดการต้านฤทธิ์ของแอนโดรเจน เพื่อกดการออกฤทธิ์ของแอนโดรจนที่ Hair follicle ได้แก่ Spironolactone (Aldosterone antagonist), Flutamidine (An androgen receptor antagonist), Finasteride (5α-reductase inhibitor)
3. ครีมทาลดอัตราการเจริญของขน เช่น 13.9% eflornitine hydrochloride ซึ่งสามารถใช้ทาบริเวณใบหน้าได้
4. การกำจัดขน (Mechanical hair removal) ได้แก่ การโกน การถอน การทำ แวกซ์ขน แต่วิธีเหล่านี้ไม่ถาวรเนื่องจากขนจะงอกขึ้นมาใหม่ได้อีก การกำจัดขนถาวรทำได้ด้วยการใช้ไฟฟ้า (electrolysis) หรือการใช้จี้ทำลาย hair follicle แต่มีค่าใช้จ่ายสูงและมีผลข้างเคียงคือการเกิดแผลเป็นและรอยดำ จึงควรหลีกเลี่ยงการรักษาด้วยวิธีนี้ในผู้ป่วยที่มีประวัติเกิดแผลเป็นได้ง่าย(23)

สำหรับผู้ป่วย PCOS ที่เป็นสิวนั้นเกิดจากการที่แอนโดรเจนไปเพิ่มการสร้าง sebum จาก pilosebaceous unit ทำให้มีโอกาสเกิดสิวมากขึ้น โดยส่วนใหญ่จะเป็นสิวบริเวณใบหน้า แต่ก็มีผู้ป่วยอีกร้อยละ 50 ที่เป็นสิวบริเวณลำคอ, หน้าอก และหลังส่วนบน ในกรณีที่เป็นสิวรุนแรง การใช้ Isotretinoin จะมีประโยชน์แต่การตองสนองในผู้ป่วยแต่ละรายนั้นไม่เหมือนกัน

แนวทางการดูแลรักษาผู้ป่วย PCOS ในกลุ่มที่ต้องการมีบุตรขณะที่มาพบแพทย์

การรักษาจะมุ่งเน้นที่จะทำให้เกิดการตกไข่และตั้งครรภ์ ตลอดจนการเกิดมีชีพของทารก

การชักนำให้ไข่ตกมีหลายวิธี แบ่งเป็นขั้นตอนทั้งหมด 4 ขั้นตอน

1.การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการรับประทานอาหารและการออกกำลังกาย

การรักษาด้วยวิธีนี้พบว่าการลดน้ำหนักเพียงร้อยละ 5-10 สามารถทำให้มีการตกไข่ร้อยละ 50-60 และพบการตั้งครรภ์ร้อยละ 30-40 การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมประกอบด้วย

– การจำกัดอาหาร

โดยองค์กร AE-PCOS แนะนำให้ผู้ป่วย PCOS ที่มีภาวะอ้วนรับประทานอาหารที่มีแคลอรีต่ำกว่าปกติ 500-1000 kcal/day โดยต้องมีสารอาหารครบและจำกัดปริมาณพลังงานที่ได้รับจากไขมันให้น้อยกว่าร้อยละ 30 และจากไขมันอิสระให้น้อยกว่าร้อยละ10 และเพิ่มการรับประทานอาหารที่มีกากใยให้มากขึ้น(24)

– การออกกำลังกาย

การศึกษาส่วนใหญ่จะแนะนำให้ออกกำลังกายควบคู่ไปกับการจำกัดอาหาร ส่วนมากแนะนำให้ออกกำลังกายสม่ำเสมออย่างน้อย 120-150 นาทีต่อสัปดาห์ โดยต้องออกกำลังกายแบบ weight bearing exercise เพื่อที่จะจำกัดน้ำหนักให้คงที่ในระยะยาว ทั้งนี้ต้องคำนึงถึงข้อจำกัดในแง่ของหัวใจและกระดูกไขข้อเนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะมีภาวะอ้วนร่วมด้วย (25-27)

– การใช้ยาและการผ่าตัดเพื่อลดน้ำหนัก

ไม่แนะนำให้ใช้เป็นลำดับแรกเพื่อลดน้ำหนักเพราะมีข้อมูลเกี่ยวกับเรื่องนี้ค่อนข้างน้อย แนะนำให้ใช้ในกรณีที่เป็น morbid obesity (BMI > 40 mg/m2) เพื่อจำกัดน้ำหนักให้คงที่ในระยะยาว ข้อมูลในปัจจุบันสนับสนุนให้ใช้การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการรับประทานอาหารร่วมกับการออกกำลังกายแบบแอโรบิคเป็นทางเลือกแรกในการชักนำให้ไข่ตกในสตรีที่มีภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ

2. การให้ยาเพื่อชักนำการตกไข่

ยาที่ใช้ในการกระตุ้นไข่ ได้แก่

• Estrogen antagonist เช่น clomiphene citrate
• Gonadotropins โดยใช้ยาในกลุ่ม Recombinant-FSH แล้วตามด้วย hCG หรือ Recombinanat-LH
• Aromatase inhibitor เช่น Letrozole

การกระตุ้นการตกไข่ในผู้ป่วย PCOS จะเริ่มจากการใช้ clomiphene citrate ก่อนเป็นอันดับแรก(24, 28) โดยเริ่มให้ที่ขนาด 50 มิลลิกรัมต่อวันและเริ่มภายในวันที่ 2-5 ของรอบเดือนแล้วค่อยๆ เพิ่มขนาดยาขึ้นจนผู้ป่วยมีไข่ตกหรือไม่เกินวันละ 150 มิลลิกรัม โดยจะพบการตกไข่ร้อยละ 40-50 ซึ่งจะให้ได้ไม่เกิน 6 รอบ ส่วนการใช้ยา Metformin เป็นยาตัวแรกสำหรับชักนำให้เกิดการตกไข่ในผู้ป่วย PCOS นั้นข้อมูลยังคงขัดแย้งกันอยู่แต่พบว่าอัตราการตกไข่จะสูงขึ้นถ้าใช้ยานานขึ้น โดยเริ่มจากการให้ในขนาดต่ำๆ ก่อนและค่อยๆ ปรับเพิ่มขนาดของยาตามดัชนีมวลกาย ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการใช้ clomiphene citrate เพียงอย่างเดียวบางรายยังอาจตอบสนองต่อการใช้ควบคู่กับ metformin จากการศึกษาแบบ Meta-analysis พบว่าสามารถทำให้อัตราการตกไข่เพิ่มขึ้น 4 เท่าและอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มขึ้น 3.6 เท่า(29) แต่การใช้ยา metformin ร่วมกับ clomiphene citrate ในการชักนำการตกไข่ตั้งแต่แรกนั้นไม่ได้ให้ผลดีไปกว่าการใช้ clomiphene citrate เพียงตัวเดียว(30) สำหรับ insulin sensitizing agents ในกลุ่ม Thiazolidinediones นั้นในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะนำมาใช้ในผู้ป่วย PCOS

เมื่อไม่ตอบสนองต่อยารับประทานก็เปลี่ยนเป็นยาฉีดในกลุ่ม Recombinant-FSH ซึ่งอาจพิจารณาทำ Intrauterine insemination (IUI) ร่วมด้วย แต่ผู้ป่วย PCOS มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะ Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) ได้สูง ทางองค์กร American Society of Medicine (ASRM) จึงแนะนำให้ใช้ Low-dose gonadotropin protocol

สำหรับการใช้ยาในกลุ่ม Aromatase inhibitors มีการศึกษาในกลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่อ clomiphene citrate และกลุ่มที่ใช้ยา Aromatase inhibitors เป็นยาตัวแรกในกลุ่ม PCOS พบว่ามีประสิทธิภาพดีทั้งสองกลุ่มและอัตราการตกไข่และการตั้งตรรภ์ไม่ต่างกัน (31-33) อย่างไรก็ตามควรพิจารณาความเหมาะสมในด้านราคาและความสะดวกในการใช้ รวมถึงอาการข้างเคียง นอกจากนี้ข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาต่อทารกยังมีค่อนข้างน้อย ในกรณีที่การใช้ยาพื่อกระตุ้นการตกไข่ไม่ประสบความสำเร็จอาจพิจารณาใช้วิธีการผ่าตัดเป็นลำดับต่อไป

3. การผ่าตัดเพื่อแก้ไขภาวะฮอร์โมนเพศชายเกินและทำให้เกิดการตกไข่

• Wedge resection คือการผ่าตัดเพื่อตัดบางส่วนของรังไข่ออก การผ่าตัดจะช่วยลดปริมาณแอนโดรเจนเฉพาะที่ลง ทำให้วงจรผิดปกติของ PCOS ถูกทำลายลงได้และมีการตกไข่ตามมา สามารถทำให้ตั้งครรภ์ได้ถึงร้อยละ 80 แต่อย่างไรก็ตามในทางปฏิบัติมักจะเลือกใช้วิธีนี้เฉพาะเมื่อล้มเหลวจากการใช้ยาเท่านั้น
• Laparoscopic ovarian drilling คือการผ่าตัดผ่านกล้องส่องในช่องท้องแล้วเจาะรังไข่ด้วยไฟฟ้าหรือเลเซอร์ มีวัตถุประสงค์เพื่อให้มีการตกไข่เกิดขึ้นเอง จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมีไข่ตกดีขึ้นร้อยละ 80 และมีอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มขึ้นร้อยละ 50 (34) แนะนำให้ใช้วิธีนี้เฉพาะในรายที่ให้ยากระตุ้นไข่ชนิดรับประทานแล้วไม่ได้ผล นอกจากนี้อาจใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยต้องการประเมินพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกรานร่วมด้วยหรือบ้านอยู่ห่างไกลไม่สามารถมาตรวจติดตามภายหลังการกระตุ้นไข่ได้

สำหรับการรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดทั้งสองวิธีนั้นต้องคำนึงถึงผลเสียในระยะยาว ได้แก่การเกิดพังผืดในช่องท้องและอาจทำให้เกิดภาวะ Ovarian failure ได้

4. การใช้เทคโนโลยีการช่วยการเจริญพันธุ์

เนื่องจากการกระตุ้นไข่โดยใช้ Gonadotropin เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดการตั้งครรภ์แฝดในผู้ป่วย PCOS บางรายงานมีอุบัติการณ์สูงถึงร้อยละ 10 การทำ Invitro fertilization with single ovum transfer จึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการลดความเสี่ยงดังกล่าว อาจพิจารณาทำในรายที่ใช้วิธีการอื่นแล้วไม่ได้ผล, มีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกรานหรือมีความผิดปกติทางฝ่ายชายร่วมด้วย(35) ซึ่งมีรายงานการศึกษาถึงวิธีการกระตุ้นไข่ก่อนทำ IVF หลายวิธี ในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบว่าวิธีการไหนดีที่สุดและมีความเสี่ยงน้อยที่สุด แต่จากการประชุมขององค์กร ASRM ในปี ค.ศ. 2008 มีวิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดคือวิธี Long FSH desensitization protocol associated with FSH (24)ซึ่งจากการศึกษาแบบ Meta-analysis พบว่าการทำ IVF ในผู้ป่วย PCOS สามารถเก็บ Cumulus-oocyte complex ได้มากกว่าแต่มี Fertilization rate และอัตราการตั้งครรภ์พอๆ กับสตรีที่ไม่ได้มีภาวะ PCOS ร่วมด้วย

สรุป

ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบหรือ PCOS เป็นโรคที่ยังไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจน แต่เป็นโรคที่พบบ่อยและส่งผลกระทบกับสตรีตั้งแต่ช่วงเข้าสู่วัยรุ่น วัยเจริญพันธุ์และส่งผลกระทบในระยะยาวแก่ผู้ป่วย วิธีการรักษายังเป็นวิธีการรักษาตามอาการและอาการแสดงของผู้ป่วย ยังไม่ทราบวิธีการรักษาที่ดีที่สุด การพิจาณาการให้รักษาจึงต้องเลือกให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย และยังต้องมีการตรวจติดตามเฝ้าระวังถึงผลกระทบในระยะยาว นอกจากนี้ยังคงต้องรอข้อมูลการศึกษาวิจัยเพิ่มเติมในอีกหลายประเด็น

เอกสารอ้างอิง

1. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1223-36.
2. Vutyavanich T, Khaniyao V, Wongtra-Ngan S, Sreshthaputra O, Sreshthaputra R, Piromlertamorn W. Clinical, endocrine and ultrasonographic features of polycystic ovary syndrome in Thai women. J Obstet Gynaecol Res. 2007 Oct;33(5):677-80.
3. Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, Techatrasak K, Manning PJ, West C, et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod. 1995 Aug;10(8):2107-11.
4. Solomon CG. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence and associated disease risks. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999 Jun;28(2):247-63.
5. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):19-25.
6. Stanford JL, Brinton LA, Berman ML, Mortel R, Twiggs LB, Barrett RJ, et al. Oral contraceptives and endometrial cancer: do other risk factors modify the association? Int J Cancer. 1993 May 8;54(2):243-8.
7. Maxwell GL, Schildkraut JM, Calingaert B, Risinger JI, Dainty L, Marchbanks PA, et al. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecol Oncol. 2006 Nov;103(2):535-40.
8. Tao MH, Xu WH, Zheng W, Zhang ZF, Gao YT, Ruan ZX, et al. Oral contraceptive and IUD use and endometrial cancer: a population-based case-control study in Shanghai, China. Int J Cancer. 2006 Nov 1;119(9):2142-7.
9. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Lindgren A, Persson I. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden). Cancer Causes Control. 1999 Aug;10(4):277-84.
10. Pfeifer SM, Dayal M. Treatment of the adolescent patient with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003 Jun;30(2):337-52.
11. Varma R, Soneja H, Bhatia K, Ganesan R, Rollason T, Clark TJ, et al. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia–a long-term follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 Aug;139(2):169-75.
12. Wildemeersch D, Janssens D, Pylyser K, De Wever N, Verbeeck G, Dhont M, et al. Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: long-term follow-up. Maturitas. 2007 Jun 20;57(2):210-3.
13. Crosignani PG, Colombo M, Vegetti W, Somigliana E, Gessati A, Ragni G. Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Hum Reprod. 2003 Sep;18(9):1928-32.
14. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Apr;84(4):1470-4.
15. Palomba S, Giallauria F, Falbo A, Russo T, Oppedisano R, Tolino A, et al. Structured exercise training programme versus hypocaloric hyperproteic diet in obese polycystic ovary syndrome patients with anovulatory infertility: a 24-week pilot study. Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):642-50.
16. Thomson RL, Buckley JD, Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ, et al. The effect of weight loss on anti-Mullerian hormone levels in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome and reproductive impairment. Hum Reprod. 2009 Aug;24(8):1976-81.
17. Tolino A, Gambardella V, Caccavale C, D’Ettore A, Giannotti F, D’Anto V, et al. Evaluation of ovarian functionality after a dietary treatment in obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Mar 1;119(1):87-93.
18. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, Dokras A, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab. 2010 May;95(5):2038-49.
19. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril. 2009 Dec;92(6):1966-82.
20. Armstrong VL, Wiggam MI, Ennis CN, Sheridan B, Traub AI, Atkinson AB, et al. Insulin action and insulin secretion in polycystic ovary syndrome treated with ethinyl oestradiol/cyproterone acetate. QJM. 2001 Jan;94(1):31-7.
21. Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J. Insulin sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome during treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin. Hum Reprod. 2002 Jan;17(1):76-82.
22. Vrbikova J, Stanicka S, Dvorakova K, Hill M, Vondra K, Bendlova B, et al. Metabolic and endocrine effects of treatment with peroral or transdermal oestrogens in conjunction with peroral cyproterone acetate in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2004 Feb;150(2):215-23.
23. Hobbs L, Ort R, Dover J. Synopsis of laser assisted hair removal systems. Skin Therapy Lett. 2000;5(3):1-5.
24. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):462-77.
25. Thomson RL, Buckley JD, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ, Brinkworth GD. The effect of a hypocaloric diet with and without exercise training on body composition, cardiometabolic risk profile, and reproductive function in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3373-80.
26. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2002 Aug;13(6):251-7.
27. Humphreys L, Costarelli V. Implementation of dietary and general lifestyle advice among women with polycystic ovarian syndrome. J R Soc Promot Health. 2008 Jul;128(4):190-5.
28. Palomba S, Orio F, Jr., Falbo A, Russo T, Tolino A, Zullo F. Clomiphene citrate versus metformin as first-line approach for the treatment of anovulation in infertile patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;92(9):3498-503.
29. Ng EH, Wat NM, Ho PC. Effects of metformin on ovulation rate, hormonal and metabolic profiles in women with clomiphene-resistant polycystic ovaries: a randomized, double-blinded placebo-controlled trial. Hum Reprod. 2001 Aug;16(8):1625-31.
30. Zain MM, Jamaluddin R, Ibrahim A, Norman RJ. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2009 Feb;91(2):514-21.
31. Baruah J, Roy KK, Rahman SM, Kumar S, Sharma JB, Karmakar D. Endometrial effects of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome using spiral artery Doppler. Arch Gynecol Obstet. 2009 Mar;279(3):311-4.
32. Atay V, Cam C, Muhcu M, Cam M, Karateke A. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res. 2006 Jan-Feb;34(1):73-6.
33. Badawy A, Abdel Aal I, Abulatta M. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):849-52.
34. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 34, February 2002. Management of infertility caused by ovulatory dysfunction. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2002 Feb;99(2):347-58.
35. van Santbrink EJ, Fauser BC. Is there a future for ovulation induction in the current era of assisted reproduction? Hum Reprod. 2003 Dec;18(12):2499-502.

Pathogenesis and treatment of infertility in woman with endometriosis

แพทย์หญิง ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.นพ.อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

---

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากนั้นเกิดขึ้นได้จากหลายประการ สาเหตุจาก ovulatory disorders, tubal obstruction และภาวะ semen abnormality นั้นเป็นภาวะที่สามารถวินิจฉัยได้โดยง่าย และเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก ได้ถึง 65% (1) สาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่สำคัญอีกสาเหตุหนึ่งเกิดจากภาวะ endometriosis ซึ่งมีในการศึกษาหนึ่งพบภาวะ endometriosis ได้ถึง 25-35 % ในฝ่ายหญิงของคู่สมรสที่มาด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (2) ส่วนสาเหตุอื่น ๆ ที่นอกเหนือจากนี้ อาจจัดให้อยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า unexplained infertility

                ถึงแม้ว่าภาวะ endometriosis จะเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ไม่ถึงกับทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ ปัจจุบันด้วยเทคโนโลยีของการผ่าตัด การกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ (ovulation induction) ร่วมกับการทำ intrauterine insemination และการทำ in vitro fertilization สามารถช่วยให้สตรีที่มีภาวะ endometriosis สามารถตั้งครรภ์ได้เช่นกัน

Pathogenesis of infertility

กระบวนการที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis นั้น ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่ และยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้ชัดเจน อย่างไรก็ตามมีความเชื่อว่าจะมีความเกี่ยวข้องกับกับภาวะความรุนแรงของโรค ซึ่งสำหรับ endometriosis นั้น การจำแนกความรุนแรงของโรค จะใช้ the American society of reproductive medicine (ASRM) staging system ซึ่งเป็น surgical staging ระดับความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่พบ ectopic tissue เล็กน้อย ไปจนถึง ทำให้เกิด severe anatomic distortion ดังรูป

รูปที่ 1 Classification of endometriosis

ถึงแม้ว่า endometriosis stage I หรือ II อาจจะเป็น abnormal finding ที่พบได้จากการสืบค้นหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ยังไม่พบหลักฐานที่สนับสนุนอย่างแน่ชัดว่า early stage ของ endometriosis นั้นเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่แท้จริงในผู้ป่วยเหล่านี้ มีเพียงข้อสันนิษฐานที่อาจเป็นไปได้ว่าในผู้ป่วยที่เป็น minimal หรือ mild endometriosis อาจมีการสร้าง prostaglandin, metalloproteinases, cytokines และ chemokines (3) จาก endometriotic tissue มากเกินไป ทำให้มี inflammatory process เกิดขึ้น แล้วไปรบกวนการทำงานของ ovary, peritoneum, tube ตลอดจน endometrial function จึงทำให้เกิดความบกพร่องของกระบวนการ folliculogenesis, fertilization และ implantation ตามมา (4)

                มีงานวิจัยที่ช่วยสนับสนุนข้อสันนิษฐานดังที่ได้กล่าวมาบางงานวิจัย พบว่า ในหญิงที่มีภาวะ endometriosis จะมีจำนวน macrophage และ cytokines เช่น IL-1, IL-6 เพิ่มมากขึ้นใน peritoneal fluid (4,5) ซึ่งจะทำให้ไปยับยั้ง sperm function (6) และ ciliary function ใน in vitro (7) อันจะทำให้เกิดปัญหาเรื่อง fertilization ตามมา หรืออาจมีปัญหาที่ endometrium เอง ทำให้แม้ว่าจะเป็น endometrium ที่อยู่ในตำแหน่งปกติ แต่มีการทำงานที่ผิดปกติไป จึงไม่สามารถเกิดการ implantation ได้ (4) นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่เป็น endometriosis อาจมีภาวะดื้อต่อ progesterone เนื่องจากมีการสร้าง estradiol ขึ้นบน endometrium (5), มีการลดลงของ progesterone receptor หรือ progesterone coactivators เช่น Hic-5 ใน endometrium อีกด้วย (8)

รูปที่ 2 Effect of endometriosis on human reproduction

ในรายที่เป็น moderate หรือ severe endometriosis นั้นมีหลักฐานสนับสนุนมากกว่าว่า อาจจะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่น มีการศึกษาหนึ่งในลิงโดยใช้วิธีการทำให้ลิงนั้นมีภาวะ endometriosis พบว่า ในกลุ่มที่เป็น control group มีอัตราการตั้งครรภ์มากถึง 40% ในขณะที่ ในลิงที่เป็น advanced endometriosis มีอัตราการตั้งครรภ์ 12% และ ไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นเลยในลิงที่มี ovarian adhesion ร่วมด้วย (9) จะเห็นได้ว่า endometriosis ที่ไม่รุนแรงไม่ได้มีผลต่อการตั้งครรภ์มากเท่าใดนัก ส่วนผู้ป่วย endometriosis ที่มี major pelvic adhesion ร่วมด้วยอาจจะเกิดภาวะมีบุตรยากจาก impaired oocyte release หรือมีการขัดขวางไม่ให้ sperm เข้ามาสู่ peritoneal cavity หรือไปยับยั้งการทำงานของท่อรังไข่ในการพัดโบกเอา sperm เข้ามา

                อัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงในผู้ป่วยที่มี advanced endometriosis เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่เป็น early stage หรือมี tubal factor infertility อาจเกิดจากการลดลงของจำนวน ovarian follicle ที่เร็วกว่าปกติ หรือมีความผิดปกติของ folliculogenesis (10) หรือ oozyte มีความสามารถในการ fertilization ลดลง ยิ่งถ้ามีประวัติของการผ่าตัดของรังไข่มาก่อนหน้านี้ยิ่งทำให้อัตราการตั้งครรภ์นั้นลดลงไปอีก (11)

Approach to treatment

การตัดสินใจว่าจะใช้วิธีใดในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น เป็นเรื่องค่อนข้างยาก เนื่องจากงานวิจัยแบบ Randomized controlled Trials ที่จะเปรียบเทียบวิธีการและประสิทธิภาพในการรักษาแต่ละวิธีนั้นยังมีน้อย (13) แต่จากข้อมูลที่ผ่านมาพบกว่าการรักษาที่ได้ผล ได้แก่ conservative surgical therapy และ assisted reproductive technologies ส่วนการรักษาด้วยยานั้น มักจะไม่ค่อยได้ผล (12)

สิ่งที่นำมาพิจารณาในการรักษาผู้ป่วย endometriosis ที่เป็นคู่สมรสที่มีบุตรยาก ได้แก่ (13)

• อายุของฝ่ายหญิง
• ระยะเวลาของการมีบุตรยาก
• ภาวะมีบุตรยากนี้มี male factor ร่วมด้วยหรือไม่
• ระยะเวลาที่เข้ารับการรักษา
• มีภาวะ pelvic pain ร่วมด้วยหรือไม่
• stage of endometriosis
• ประวัติทางครอบครัวอื่น ๆ
• ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย

ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น จะต้องหาสาเหตุและรักษาโรคที่สามารถรักษาได้ก่อน ถ้าในบางสถาบัน สามารถทำ laparoscopy ได้ ก็จะสามารถช่วยวินิจฉัยแยกโรคได้ แต่สถาบันส่วนใหญ่อาจไม่ได้ใช่ laparoscopy ในการค้นหาสาเหตุของภาวะ infertility ทุกราย เนื่องจากจะต้องทำภายใต้การดมยาสลบ และอาจมีโอกาสต่อการเกิด complication ตามมาได้ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่ได้ทำ laparoscopy เพื่อวินิจฉัย แต่ผู้ป่วยมีอาการที่ทำให้สงสัยว่ามีภาวะ endometriosis จะเริ่มให้การรักษาในแบบเดียวกันการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ unexplained infertility ไปเลยก็ได้ คือ ได้รับ clomiphene citrate 3-4 cycle และการใช้วิธี intrauterine insemination (IUI) ร่วมกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีความเห็นว่าควรจะใช้ laparoscopy เพื่อเป็นการยืนยันการวินิจฉัยภาวะ endometriosis และวางแผนการรักษา (12)

ในกรณีที่เริ่มการรักษาเลย หากว่าการตั้งครรภ์ยังไม่เกิดขึ้นแม้ว่าจะได้ clomiphene และ ทำ IUI แล้ว สิ่งที่ควรทำต่อไปคือ

1. 1.อาจจะต้องตัดสินใจที่จะส่องกล้อง laparoscopy เพื่อให้ได้ definitive diagnosis เรื่องของ staging ของ endometriosis และรักษาด้วยการผ่าตัดเบื้องต้นให้
2. 2.ใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับใช้วิธี IUI
3. 3.ใช้วิธี IVF

รูปที่ 3 Approach to treatment ในกรณีที่มี laparoscopy

ในผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 35 ปี ควรทำ laparoscopy เพื่อการ diagnosis และการรักษาด้วยการทำ resection of endometriosis ก่อน ภายหลังจากทำการรักษาแล้ว อาจจะให้เวลาแก่คู่สมรสอีก 6 เดือนเพื่อที่จะให้โอกาสในการที่จะพยายามที่จะมีบุตรด้วยตัวเอง ถ้าไม่สำเร็จจะเปลี่ยนไปใช้วิธีการกระตุ้นให้มีการตกไข่ด้วยการใช้ clomiphene ตามด้วยการฉีด gonadotropin ร่วมกับการทำ IUI หรือในบางรายอาจจะให้ clomiphene ร่วมกับการทำ IUI ไปเลยก็ได้ ส่วนในรายที่อายุมากแล้ว อาจจะไม่จำเป็นต้องทำ laparoscope แต่ควรไปทำการกระตุ้นด้วยไข่ด้วย gonadotropin ร่วมกับทำ IUI หรือในบางรายที่สามารถทำ laparoscope ได้ และสามารถผ่าตัด endometriosis ได้ด้วย ก็ควรจะลดระยะเวลาเพื่อที่จะใช้การกระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI ให้เร็วขึ้น ทั้งนี้เนื่องจากว่าในรายที่อายุมากแล้ว ยิ่งให้ intervention เร็วเท่าไหร่ยิ่งดีเพราะจำนวนของ ovarian folloicle เองก็จะลดลง ๆ ทุกที ในขณะที่ถ้าผู้ป่วยรายนี้สามารถทำ IVF ได้ การยืดระยะเวลาออกไป จะทำให้อัตราความสำเร็จจากการทำ IVF ก็จะลดลงไปด้วย โดยเฉพาะในรายที่รอยโรคเป็นไปมากแล้ว การทำ IVF เลยก็ถือว่าเป็นอีกทางเลือกที่ดีอีกทางเลือกหนึ่ง

ในกรณีที่คู่สมรสมีสาเหตุที่ทำให้มีภาวะมีบุตรยากหลายประการ เช่น มีปัญหาภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย มีปัญหาว่ามีจำนวนไข่ในฝ่ายหญิงลดลง อาจจะพิจารณาทำ IVF ไปเลยเนื่องจากการรักษาแบบ conservative therapy จะให้ผลเสียมากกว่า

Treatment of infertility in woman with endometriosis

• Medical therapy

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ยาที่ใช้ในการรักษา endometriosis ในปัจจุบันนั้น จะยับยั้งการทำงานของ ovarian function และเป็น contraceptive drugs มากกว่า ดังนั้น จึงไม่มีข้อบ่งชี้ที่จะใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis ไม่ว่าจะเป็นการใช้เพื่อรักษาเดี่ยว ๆ หรือตามหลังการผ่าตัดก็ตาม (5) จากการศึกษาแบบ Randomized clinical trials พบว่าการรักษาด้วยการใช้ hormone อย่าง Danazol หรือ GnRH agonists เพื่อกดการโตของ endometriosis ไม่ช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยาก หรือเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์แต่อย่างใด (14-17) แต่พบว่าจะมีประสิทธิภาพในการช่วยลดอาการปวดจาก endometriosis มากกว่า

• Surgical resection

การรักษาด้วยการผ่าตัดในผู้ป่วย endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope นั้น การวางแผนการรักษาในขั้นต่อไปจะขึ้นอยู่กับ operative findings ที่ได้จากการทำ laparoscope และผลจากการผ่าตัดผ่าน laparoscope ในครั้งนั้น ซึ่งแบ่งการรักษาตาม stage ของโรคได้ดังนี้

–          Mild/minimal disease

สำหรับผู้ป่วยที่ เป็น mild/minimal endometriosis จากการศึกษาแบบ Randomized controlled trials พบว่า การทำ ablation หรือ excision ส่วนของ endometriosis ออก จะช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยากได้ ถือว่า cost-effective (14,18) ภายหลังจากผ่าตัด ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี จะให้โอกาสในการมีบุตรเอง 6 เดือน ก่อนที่จะใช้วิธีกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี นั้น กระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI อาจจะเริ่มได้เร็วกว่า 6 เดือนหลังจากที่ปล่อยให้คู่สมรสพยายามมีบุตรด้วยตัวเอง หรืออาจจะเริ่มทำทันทีหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ ซึ่งที่ผ่านมาพบกว่าผู้ป่วยเองก็เลือกที่จะทำการกระตุ้นไข่ ร่วมกับทำ IUI เลยมากกว่าเนื่องจากความกังวลใจต่อการรักษา

–          Moderate/ severe disease

รายที่โรค endometriosis เป็นแบบ moderate หรือ severe endometriosis การผ่าตัดจะผ่าตัดเอา ovarian endometrioma ตลอดจน superficial หรือ deep implants ของ endometriosis และ ส่วนที่เป็น pelvic adhesions ออกเพื่อให้กายวิภาคของอุ้งเชิงกรานและการทำงานกลับมาเป็นปกติ แม้ว่าประสิทธิภาพของการผ่าตัดเพื่อเลาะส่วนของ advanced endometriosis ออกเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากจะยังไม่มี Randomized trials พิสูจน์ว่าได้ผลจริง แต่ข้อมูลจาก nonrandomized study บางฉบับก็สรุปว่ามีความเป็นไปได้ที่โอกาสการตั้งครรภ์จะเพิ่มมากขึ้นหลังการทำ laparoscopy หรือ laparotomy ในการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย severe endometriosis (19) นอกจากนี้ยังมี observational study อื่น ๆ ที่กล่าวว่า ในผู้ป่วย endometriosis Stage III/IV ที่ไม่มี infertility factor อื่น การทำ conservative surgery ด้วย laparoscopy หรือ laparotomy จะช่วยเพิ่มโอกาสในการมีบุตรได้มากขึ้น (12) และแม้ว่าท้ายที่สุดแล้วต้องทำ IVF อยู่ดี แต่การผ่าตัดเพื่อเลาะ deep infiltrating endometriosis โดยใช้ laparoscope จะก็ช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ได้ (20)

ถ้าหากว่าการผ่าตัดในรายที่เป็น advanced stage endometriosis สำเร็จไปได้ด้วยดี การเริ่มการกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ก็จะสามารถทำได้ทันทีภายหลังจากผ่าตัดหรือจะให้โอกาสในการพยายามมีบุตรเอง 3-6 เดือนก่อนก็ได้เช่นเดียวกับในรายที่เป็น mild stage อย่างไรก็ตามหลังการผ่าตัด ถ้าหากว่าส่วนของ fallopian tube ยังไม่กลับสู่สภาพปกติ ยังมี adhesion มาก หรือว่ารอยโรคยังมีความรุนแรงอยู่ การทำ IVF อาจจะเป็นทางเลือกที่ดีกว่าการกระตุ้นไข่ภายหลังจากการทำการผ่าตัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่เป็นหญิงอายุค่อนข้างมาก หรือว่ามีปัจจัยเรื่องการมีบุตรยากจากทางด้านฝ่ายชายด้วย

–          Repeated surgical resection

ในการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย endometriosis ควรจะทำให้บรรลุผลการรักษาโดยเร็ว และเสร็จสิ้นตั้งแต่การผ่าตัดครั้งแรกเพราะว่าหลังจากนี้ อาจจะมี periovarion adhesions ที่รุนแรงเกิดตามมาได้และจะไปรบกวนการทำงานของท่อนำไข่ในการพัดโบกไข่เข้ามาในท่อ ซึ่งถ้าหากว่าการผ่าตัดครั้งแรกไม่สามารถทำให้มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้ การผ่าตัดซ้ำก็มิได้มีประสิทธิภาพในการเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ใหม่แต่อย่างใด จาก systemic review พบว่า ภายหลังจากการผ่าตัดซ้ำในผู้ป่วยที่มี recurrent endometriosis ความสำเร็จในการตั้งครรภ์มีเพียง 25% ซึ่งนับว่าเป็นเพียงครึ่งหนึ่งของความสำเร็จจากการผ่าตัดในครั้งแรก และน้อยกว่าอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ดังนั้น แพทย์จึงควรพิจารณาถึงประโยชน์จากการทำการผ่าตัดครั้งที่สองหรือสามในการรักษาภาวะมีบุตรยาก กับความเสี่ยงในการผ่าตัดและโอกาสที่จะประสบความสำเร็จจากการเปลี่ยนไปทำ IVF แทน (21)

• Ovulation induction plus IUI

ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี พบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากด้วยการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI ถือว่าเป็นการรักษาที่เหมาะสม ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี ขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานยืนยันชัดเจนว่าระหว่างการใช้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI จะให้ผลดีมากกว่าการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI แต่โดยส่วนใหญ่ แพทย์มักจะใช้ gonadotropin injection ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มากกว่าเนื่องจากว่าต้องการการกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle ด้วย

                จุดมุ่งหมายของการใช้ combined therapy คือ จะสามารถกระตุ้นให้เกิด follicle development ได้ ทำให้มีการตกไข่ และมีระดับของ progesterone ที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะ luteal phase ในขณะเดียวกัน ก็จะส่งอสุจิจำนวนมากเข้าไปใน reproductive tract เพื่อจะให้เกิดการ fertilization จากการศึกษาแบบ randomized trial ที่ผ่านมาพบว่า การกระตุ้นให้มีการตกไข่เมื่อใช้ร่วมกับการทำ IUI มักจะได้ผลดี และช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็น early stage endometriosis ได้ (22)

–          Clomephene plus IUI

                จากการศึกษาจะเห็นว่ามีการกล่าวถึงการใช้ clomephene ร่วมกับ IUI ในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็มีบางท่านเชื่อว่าจะสามารถนำมาใช้กับผู้ป่วย endometriosis ระดับ advanced disease ที่ fallopian tubes ยังดี และได้มีการผ่าตัดเลาะ adhesion ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม อัตราการตั้งครรภ์จากการใช้ clomiphene กับ IUI จะลดลง ๆ ตามจำนวนรอบ โดยเฉพาะเมื่อให้ไปรอบ 3-4 cycle (23) ดังนั้นถ้าให้ clomiphene ไปแล้ว 3-4 รอบยังไม่มีการตั้งครรภ์ อาจจะเปลี่ยนไปเป็นใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับ IUI แทน ส่วนในผู้ป่วยที่รอยโรครุนแรงมาก มีอาการปวด สงสัยกว่าอาจจะเป็น persistent หรือ recurrent disease ควรจะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน

–          Gonadotropin plus IUI

                ผู้ป่วยที่ผ่านการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene แล้วแต่ไม่ประสบผลสำเร็จ อาจจะลองเปลี่ยนมาใช้ gonadotropin injections ร่วมกับทำ IUI แทน หลักการของการใช้วิธีนี้ คือ ช่วยกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle กระตุ้น ovulation และ fertilization ซึ่งปัจจุบันมีการศึกษาแบบ randomized trials จำนวนมากที่สนับสนุนวิธีการนี้ ในการรักษาหญิงที่มีภาวะ mild endometriosis เมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ให้การรักษาอะไรเลย หรือการให้การรักษาด้วยวิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (24 – 26)

นอกจากนี้ได้มีการศึกษาที่ได้รับการสนับสนุนโดย the National Instituted of Health ศึกษาในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis หรือเป็น unexplained infertility ว่าการให้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI เป็นวิธีรักษาที่มีประสิทธิภาพ กว่าการทำ Intracervical insemination of sperm (ICI) หรือ Intrauterine insemination of sperm (IUI) เพียงอย่างเดียว (25) ข้อเสียหลัก ๆ ของการทำวิธีนี้ก็คือ อาจจะเพิ่มโอกาสการเกิดการตั้งครรภ์แฝดขึ้นได้ ดังนั้น แพทย์บางท่านจึงอาจจะข้ามวิธีการนี้ไป คือ หลังจากกระตุ้นด้วย clomiphene ไม่สำเร็จแล้ว ก็จะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน เนื่องจากสามารถจะควบคุมจำนวน embryo ที่จะนำไปฝังยัง uterus ได้

เช่นเดียวกับการให้ clomiphene พบว่าอัตราการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับ 3-4 cycle ของการฉีด gonadotropin และทำ IUI จะมีอัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงเรื่อย ๆ ตาม cycle แพทย์ จึงอาจจะต้องให้คำแนะนำถึงการเปลี่ยนการรักษาไปเป็นการทำ IVF แทนด้วย ส่วนในกรณีที่เป็น mild endometriosis ก็สามารถที่จะเลือกทำ IVF ได้เลยเช่นเดียวกัน เพราะเคยมีการศึกษาในหญิงที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี low stage endometriosis หรือ unexplained infertility ที่เคยได้ clomiphene กับ IUI มาก่อนนำมาสุ่มให้ได้รับการรักษาต่อด้วยการให้ FSH/IUI ต่อ 3 cycle ตามด้วย IVF อีก 6 cycle เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ IVF ไปเลย (27) พบว่า กลุ่มที่ได้ทำ IVF ต่อจะมีอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มสูงขึ้นกว่า ระยะเวลาจากได้รับการรักษาจนถึงการตั้งครรภ์นั้นจะน้อยกว่า และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า

• In vitro fertilization

แม้ว่าการทำ IVF เป็นวิธีการที่ได้ผลดีที่สุดในการรักษาภาวะมีบุตรยาก และยังเป็นวิธีการที่มีอัตราการตั้งครรภ์สูงสุด แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบ Randomized trial ในกลุ่มประชากรที่มากพอ ที่จะพิสูจน์ประสิทธิภาพของการทำ IVF ในผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis (12) อย่างไรก็ตามได้มีการทำ meta – analysis ของการศึกษาแบบ observational study ถึงความสำเร็จของการตั้งครรภ์ด้วยวิธี IVF พบว่าในผู้ป่วยที่มีบุตรยากจาก endometriosis นั้นมีความสำเร็จของการตั้งครรภ์น้อยกว่าผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจากความผิดปกติของท่อนำไข่ และ เมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มผู้ป่วย endometriosis เองพบว่า กลุ่ม severe endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์น้อยกว่ากลุ่มที่เป็น mild/minimal endometriosis (28) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลจากการศึกษาบางฉบับกล่าวว่าไม่พบว่าการทำ IVF จะประสบผลสำเร็จน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้หญิงคนอื่นที่ไม่ได้เป็น endometriosis (29)

ดังที่กล่าวมาแล้วว่าเมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มของ mild endometriosis กับกลุ่มที่เป็น severe endometriosis ที่ทำ IVF ในกลุ่ม mild endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์มากกว่า (28) ดังนั้น stage of disease มีความสำคัญโดยเฉพาะในกลุ่ม severe endometriosis ที่จำนวน oocyte ลดลง เก็บยาก มีทางเลือกในการรักษาน้อย อัตราความสำเร็จในการตั้งครรภ์ก็จะน้อยตามไปด้วย (30)

• Endometrioma

การรักษาผู้ป่วยที่มี endometrioma ที่มีภาวะมีบุตรยากโดยใช้วิธี IVF ใน เป็นเรื่องที่ตัดสินใจลำบาก เนื่องจากที่ผ่านมายังไม่มีการ แบบ randomized control trial ที่ยืนยันว่าการรักษา endometrioma ก่อน ซึ่งก็คือใช้การผ่าตัด จะสามารถเพิ่มโอกาสที่จะได้ทำ IVF สำเร็จ (31) สิ่งที่ต้องนึกถึงไว้เสมอนั้นก็คือ ตัวโรคเองก็ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้อยู่แล้ว ถ้าจะผ่าตัดเอา endometrioma ออกไปก็อาจจะส่งผลให้จำนวน oocyte ที่อยู่ใกล้ ๆ กับ cyst wall นั้นมีจำนวนน้อยลง ความถี่ของการเกิด ovulation ของรังไข่ด้านนั้น ๆ ก็จะลดลง (32 – 34)

อย่างไรก็ตามพบว่า มีการศึกษาแบบ randomized control trials ว่าด้วยการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยที่มี endometioma ด้วยการผ่าตัด endometrioma ออกก่อน เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ให้การรักษาเรื่อง endometrioma ใด ๆ เลยก่อนทำ IVF ผลลัพธ์สุดท้ายพบว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยยะสำคัญในเรื่องอัตราการตั้งครรภ์ (35) นอกจากนี้ยังมี การทำ Meta-analyses ของการศึกษาแบบ randomized controlled trial ระหว่างกลุ่มที่รักษา endometrioma ด้วยการผ่าตัดกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษา ก็พบไปในทางเดียวกันว่า ไม่มีความแตกต่างกันทั้งในแง่ของการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น หรืออัตราการตั้งครรภ์ (36)

แม้ว่ายังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดถึงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่มี endometrioma ร่วมกับภาวะมีบุตรยาก แต่แพทย์ผู้เชี่ยวชาญมักจะไม่เลือกการผ่าตัดเอา endometrioma ออกก่อนทำ IVF เนื่องมาจากว่ายังไม่มีข้อดีที่ชัดเจน และการผ่าตัดรังไข่ อาจทำให้ ovarian function ลดลงได้ (35,36) ดังนั้น จะมีเพียงบางกรณีที่จะทำการผ่าตัดเอาก้อน endometrioma ออกก่อนได้แก่ gynecological indication เช่น มี pelvic pain หรือสงสัยภาวะ ovarian malignancy หรือว่าตำแหน่งหรือขนาดของ endometrioma นั้นอาจจะไปขัดขวางการทำ oocyte retrieval ระหว่างการทำ IVF

Cost- effectiveness

ในผู้ป่วยภาวะมีบุตรยากจาก advanced endometriosis เมื่อนำการรักษาหลาย ๆ วิธีการมาเปรียบเทียบกัน พบว่า การทำ IVF เลยจะเป็นวิธีการที่มี cost effective สูงสุด (37) ในขณะนี้ mild disease การทำตามขั้นตอน คือทำการกระตุ้นไข่ก่อนด้วย clomiphene ตามด้วย IUI ถ้าไม่สำเร็จก็เปลี่ยนไปทำ IVF เลย จะเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่าการเปลี่ยนไปทำการกระตุ้นด้วย gonadotropins ร่วมกับ IUI แล้วถ้าไม่สำเร็จค่อยมาทำเป็น IVF ซึ่งจะเสียค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นไปอีกด้วย (38) ปัจจุบันการทำ IVF ก็มีอัตราการประสบความสำเร็จได้ดีขึ้น (39) และค่าใช้จ่ายต่อการเกิดมีชีพ 1 ครั้งก็ลดลงอีกด้วย

Summary and recommendations

–          การ approach การรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น ควรจะค้นหาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากอื่น ๆ ที่สามารถรักษาได้ไปก่อน จากนั้นจึงมาคำนึงถึงปัจจัยสำคัญที่มีผลในการตัดสินใจเลือกวิธีการรักษา ได้แก่ อายุของฝ่ายหญิง มีภาวะมีบุตรยากจากสาเหตุอื่นร่วมด้วยขณะทำการรักษาหรือไม่ เช่น มีภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย ความรุนแรงของโรค endometriosis และ ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย และต้องคำนึงถึงความเสี่ยงและค่าใช้จ่ายของการรักษากับประสิทธิภาพของการรักษาด้วยวิธีนั้น ๆ ด้วย

–          ในผู้ป่วยที่เป็น mild/ minimal endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope เพื่อการวินิจฉัย แนะนำว่าให้ทำการรักษาไปด้วยเลย คือ ทำ ablation หรือ excision ส่วนที่เป็น endometriosis implants หลังการผ่าตัด ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ควรจะพยายามมีบุตรด้วยตนเองให้ได้ก่อนภายใน 6 เดือน ถ้าไม่ประสบความสำเร็จ ควรทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ส่วนหญิงที่อายุมากกว่า 35 ปีแล้วนั้น การทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI อาจทำได้เลยภายหลังการพยายามมีบุตรเองภายใน 3 – 6 เดือนหรือ ภายหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ เนื่องจากอายุที่มากขึ้น ทำให้โอกาสที่จะตั้งครรภ์น้อยอยู่แล้ว

–          ผู้ป่วยที่พบว่ามีภาวะ moderate หรือ severe endometriosis ระหว่างการทำ laparoscope แนะนำว่าให้ทำการ resection ส่วนของ endometriosis และ adhesion ไปเลยใน operative เดียวกัน ถ้าสามารถทำการผ่าตัดได้สำเร็จ ให้ทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ต่อซึ่งสามารถทำได้เลยหลังการผ่าตัด หรือ 3 -6 เดือนภายหลังที่ได้พยายามมีบุตรเองก่อนก็ได้

–          ในรายที่เคยได้รับการผ่าตัดไปแล้ว แนะนำว่าไม่ควรจะทำการผ่าตัดเพื่อ resection รอยโรคจาก endometriosis อีก เนื่องจากว่าไม่ได้ช่วยให้ภาวะมีบุตรยากนั้นดีขึ้น

–          การทำ ovulation induction ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี first line therapy ควรจะเป็น clomiphene citrate 3 – 4 cycles ก่อน และใช้วิธี gonadotropin injections เป็น second line therapy ส่วนรายที่อายุมากกว่า 35 ปี ควรใช้ gonadotropin injections เป็น first line therapy และการทำ ovulation induction ควรทำควบคู่ไปกับการทำ IUI

–          สำหรับการทำ IVF นั้น ให้ทำในกรณีที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้แม้ว่าจะใช้วิธีการต่าง ๆ ดังกล่าวข้างต้นมาแล้ว และควรใช้ในกรณีที่พบว่าการผ่าตัดไม่สามารถทำให้ fallopian tubes กลับมาเป็นปกติ หรือ ยังคงมี severe tubal adhesions หรือ รอยโรคนั้นมีความรุนแรงมากจริง ๆ ไม่สามารถรักษาให้หมดไปได้ด้วยการผ่าตัด

–          ในผู้ป่วยที่มี endometrioma การรักษาด้วยการผ่าตัดก่อนการทำ IVF มีเพียงกรณีที่เกี่ยวข้องกับ gynecological indication เท่านั้น ได้แก่ มี pelvic pain หรือ สงสัยว่ามี ovarian malignancy หรือ ตัว endometrioma นั้นไปขัดขวาง oocyte retrieval ระหว่าง IVF cycle

 

Reference

 

1. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA. Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003; 290:1767-1770.
2. Tanahatoe SJ, Hompes PG, Lambalk CB. Investigation of the infertile couple: should diagnostic laparoscopy be performed in the infertility work up programme in patients undergoing intrauterine insemination?. Hum Reprod 2003; 18:8-11.
3.  Bulun SE. Mechanism of Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-279.
4. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, et al. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008; 90:247-257.
5. Dominique de Ziegler, Bruno Borghese, Charles Chapron. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376: 730-738.
6. Oral E, Arici A, Olive DL, Huszar G. Peritoneal fluid from women with moderate or severe endometriosis inhibits sperm motility: the role of seminal fluid components. Fertil Steril 1996; 66:787-792.
7.  Lyons RA, Djahanbakhch O, Saridogan E, et al. Peritoneal fluid, endometriosis, and ciliary beat frequency in the human fallopian tube. Lancet 2002; 360:1221-1222.
8.  Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology 2009; 150:3863-3870.
9. Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41:122-130.
10. Toya M, Saito H, Ohta N, et al. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2000; 73:344-350.
11. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, AI-Inany HG, Aboul-ghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case-controlled study. AmJ Obstet Gynecol. 2003;188(2):371-375.
12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Endometriosis and Infertility. Fertil Steril 2006; 14:156-160.
13. Carlo Bulletti & Maria Elisa betta Coccia & Silvia Battistoni & Andrea Borin. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet 2010; 27:441-447.
14. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698-2704.
15. Loverro G, Carriero C, Rossi AC, et al. A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 136:194-198.
16. Harrison RF, Barry-Kinsella C. Efficacy of medroxyprogesterone treatment in infertile women with endometriosis: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril 2000; 74:24-30.
17. M.Busacca, E.Somigliana, S.Bianchi, S.De Marinis, C.Calia, M.Candiani and M.Vignali. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III–IV: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2001; 16:2399-2402.
18. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337:217-222.
19. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1488-1504.
20. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, et al. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:174-180.
21. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, et al. The effect of second-line surgery on reproductive performance of women with recurrent endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88:1074-1082.
22. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54:1083-1088.
23. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088-1095.
24. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997; 68:8-12.
25. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999; 340:177-183.
26. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004635: 1-19.
27. Reindollar, RH, Regan, MM, Neumann, PJ, Levine, BS, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility in the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94: 888-899.
28. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77:1148-1155.
29. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:1198-1200.
30. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV, et al. Effects of endometriomas on ooccyte quality, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled study. J Assist Reprod Genet 1998; 15:193-197.
31. Somigliana E, Vercellini P, Viganó P, et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006; 12:57-64.
32. Horikawa T, Nakagawa K, Ohgi S, et al. The frequency of ovulation from the affected ovary decreases following laparoscopic cystectomy in infertile women with unilateral endometrioma during a natural cycle. J Assist Reprod Genet 2008; 25:239-244.
33. Exacoustos C, Zupi E, Amadio A, et al. Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:68-72.
34. Ragni G, Somigliana E, Benedetti F, et al. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1908-1914.
35. Demirol A, Guven S, Baykal C, Gurgan T. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2006; 12:639-643.
36. Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG. The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009; 92:75-87.
37. Philips Z, Barraza-Llorens M, Posnett J. Evaluation of the relative cost-effectiveness of treatments for infertility in the UK. Hum Reprod 2000; 15:95-106.
38. Trad FS, Hornstein MD, Barbieri RL. In vitro fertilization: a cost-effective alternative for infertile couples? J Assist Reprod Genet 1995; 12:418-421.
39. Cramer DW, Liberman RF, Powers D, et al. Recent trends in assisted reproductive techniques and associated outcomes. Obstet Gynecol 2000; 95:61-66.