ทวิวัน พันธศรี

Gynecologic surgical consideration in COVID-19 pandemic

นพ.ธนวิชญ์ พูลสิน
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.ทวิวัน พันธศรี

โรคโควิด-19 (COVID-19) ซึ่งเป็นโรคติดต่อทางระบบทางเดินหายใจที่เกิดจากเชื้อไวรัส SARS-CoV2 (Severe acute respiratory syndrome-Coronavirus-2) โดยองค์การอนามัยโลก(WHO) ได้ประกาศโรคที่เกิดจาการติดเชื้อ SARS-CoV2 อย่างเป็นทางการโดยใช้ชื่อ COVID-19 ซึ่งคำว่า “COVID” หมายถึง Corona virus disease และ “19” หมายถึงปีค.ศ.2019 (1)ซึ่งเป็นปีที่พบผู้ป่วยรายแรกที่ประเทศจีน โดยองค์การอนามัยโลก(WHO) ได้ประกาศเป็นการระบาดเป็นวงกว้างในเดือนมีนาคมปี 2563

จากการศึกษาในปัจจุบัน โรค COVID-19 สามารถแพร่การจายผ่านการสัมผัสสารคัดหลั่งหรือผ่านทาง Air droplets(2) และสามารถแพร่กระจายผ่านทางอากาศ (Airborne)(3) ได้ในบางสถานการณ์ เช่น หัตถการที่ทำให้เกิดการฟุ้งกระจาย เช่น การใส่ท่อช่วยหายใจ หรือในการผ่าตัดก็อาจเกิดขึ้นได้, อาการของโรค COVID-19 นั้นเป็นได้ตั้งแต่ไม่มีอาการ มีอาการเพียงเล็กน้อย เช่น ไข้ ไอ เจ็บคอ ไม่ได้กลิ่น โดยจะมีผู้ป่วยประมาณร้อยละ 5 ที่จะมีอาการรุนแรง จำเป็นต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ และต้องการการดูแลในหอผู้ป่วยวิกฤตหรือ ICU, เมื่อผู้ป่วยโรค COVID-19 มีจำนวนเพิ่มมากขึ้นอย่างรวดเร็ว จำนวนหอผู้ป่วย ICU มีไม่เพียงพอต่อจำนวนผู้ป่วย จำเป็นที่จะต้องเปลี่ยนหอผู้ป่วยอื่นๆที่ไม่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 รวมถึงบุคลากรทางการแพทย์ในส่วนอื่นๆ เพื่อรองรับจำนวนผู้ป่วยที่เพิ่มมากขึ้น รวมถึงความต้องการใช้ชุด PPE ที่เพิ่มมากขึ้น อาจทำให้เกิดภาวะขาดแคลนเครื่องช่วยหายใจหรือส่วนประกอบของเลือด ทำให้ส่งผลกระทบต่อการดูแลผู้ป่วยอื่นๆ อย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการผ่าตัด (4)

ข้อพิจารณาทั่วไปสำหรับการผ่าตัดในภาวการณ์ระบาดของโรค COVID-19(1, 5, 6)

เชื้อไวรัส SARS-CoV2 สามารถพบได้ในส่วนต่างๆของร่างกายรวมถึงช่องท้อง ซึ่งอาจแพร่กระจายได้ในแบบ Airborne ผ่านการใช้เครื่องมือผ่าตัดที่ทำให้เกิดละอองฝอยหรือควันเช่นการใช้อุปกรณ์ไฟฟ้าหรือเครื่องจี้ (Electrosurgical instrument) มีการศึกษาพบว่าเชื้อไวรัส SARS-CoV2 สามารถอยู่ในละอองได้นานถึง 3 ชั่วโมง(7) แต่อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษามากพอที่จะสรุปได้ว่าเชื้อไวรัส SARS-CoV2 สามารถแพร่กระจายผ่านการผ่าตัดทางหน้าท้องในห้องผ่าตัดได้

การผ่าตัดทุกกรณีถือว่ามีความเสี่ยงสูงในการแพร่ระบาดของเชื้อไวรัส เนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่มีอาการอาจจะติดเชื้อไวรัส SARS-CoV2 และสามารถแพร่การจายเชื้อในห้องผ่าตัดได้ ดังนั้นการผ่าตัดจึงควรลดความเสี่ยงในการแพร่กระจายเชื้อไวรัสให้มากที่สุด เช่นการใช้เครื่องจี้ไฟฟ้าเท่าที่จำเป็นในการตัดหรือหยุดเลือดระหว่างการผ่าตัด

การประเมินความเสี่ยงต่อการติดโรค COVID-19 ควรจะประเมินในผู้ป่วยทุกรายที่จะได้รับการผ่าตัด โดยประเมินทั้งอาการของโรค COVID-19 หรือ URI symptom เช่น ไข้ ไอ เจ็บคอ หายใจลำบาก อ่อนเพลีย หรือประเมินการสัมผัสผู้ป่วยยืนยัน COVID-19 กับผู้ป่วยที่จะได้รับการผ่าตัด อย่างไรก็ตาม การตรวจหาเชื้อไวรัส SARS-CoV2 ก่อนการผ่าตัดทุกรายไม่ว่าจะวิธี RT-PCR หรือ Serological test มีความจำเป็นเพื่อที่จะป้องกันการติดเชื้อทั้งผู้ป่วยและผู้ให้บริการ ในผู้ป่วยที่ผลการตรวจ COVID-19 เป็นบวก การผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนควรเลื่อนออกไปก่อน และจะต้องมีห้องผ่าตัดสำหรับผู้ป่วย COVID-19 โดยเฉพาะสำหรับผู้ป่วยที่จำเป็นต้องผ่าตัดในภาวะฉุกเฉิน ผู้ที่ทำงานในห้องผ่าตัดทุกคนควรจะได้รับการฝึกฝนการใช้ชุดป้องกัน PPE อย่างเชี่ยวชาญ รวมถึงการจำกัดจำนวนเจ้าหน้าที่ในห้องผ่าตัด การจำกัดทางเข้าออก เพื่อป้องการการแพร่ระบาด(1)

การคัดเลือกผู้ป่วยที่จะทำการผ่าตัด(8)

American college of surgeon (ACS) ได้แบ่งช่วงเวลาของการระบาดเป็น 3 ระยะ ขึ้นอยู่กับจำนวนผู้ป่วยและข้อจำกัดของโรงพยาบาลในการดูแลผู้ป่วยผ่าตัดดังตาราง โดยในระยะ Acute phase I ซึ่งยังมีผู้ป่วย COVID-19 ไม่มากนัก สามารถดำเนินการผ่าตัดตามปกติ แต่ควรให้ความสำคัญกับผู้ป่วยที่จำเป็นต้องผ่าตัดใน 3 เดือน ในระยะถัดมาอาจดำเนินการผ่าตัดเฉพาะผู้ป่วยเร่งด่วนเท่านั้น รวมถึงได้มีการศึกษาของ Ross (9) ได้แบ่งช่วงเวลาของการระบาดเป็น 4 ระยะ โดยในระยะ Alert ซึ่งยังไม่มีผู้ป่วย COVID-19 การผ่าตัดสามารถดำเนินการได้ตามปกติ แต่ในระยะต่อมาที่มีผู้ป่วย COVID-19 เพิ่มมากขึ้น ควรลดการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนออกไปร้อยละ 50 ไปจนถึงงดการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนทั้งหมด

ตารางที่ 1 ข้อแนะนำในการผ่าตัดในแต่ละช่วงเวลาระบาดของ COVID-19

ดัดแปลงจาก Moletta L, Pierobon ES, Capovilla G, Costantini M, Salvador R, Merigliano S, et al. International guidelines and recommendations for surgery during Covid-19 pandemic: A Systematic Review. Int J Surg. 2020;79:180-8. (8)

การจัดลำดับความสำคัญในการผ่าตัดนั้น American college of surgeon (ACS) ได้จัดลำดับความสำคัญในการผ่าตัดโดยใช้ Elective Surgery Acuity Scale ได้ดังนี้

• Tier 1 : Low acuity surgery ได้แก่ Elective surgery
• Tier 2 : Intermediate surgery ได้แก่ Urgency surgery
• Tier 3 : High acuity surgery ได้แก่ Emergency surgery

ตารางที่ 2 การจัดลำดับความสำคัญในการผ่าตัด

ดัดแปลงจาก Moletta L, Pierobon ES, Capovilla G, Costantini M, Salvador R, Merigliano S, et al. International guidelines and recommendations for surgery during Covid-19 pandemic: A Systematic Review. Int J Surg. 2020;79:180-8. (8)

จะเห็นได้ว่าการเลื่อนการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนในภาวะของการระบาดของโรค COVID-19 นั้น เป็นการเพิ่มทรัพยากรในการดูแลผู้ป่วย COVID-19 ไม่ว่าจะเป็นบุคลากร หอผู้ป่วยวิกฤต รวมถึงเป็นการลดผู้ป่วยที่เดินทางมาโรงพยาบาลโดยไม่จำเป็น ลดโอกาสการสัมผัสผู้ป่วยในโรงพยาบาล เป็นการป้องกันการแพร่ระบาดสู่ชุมชน แต่อย่างไรก็ตาม การเลื่อนการผ่าตัดผู้ป่วยนั้น จะต้องทำควบคู่ไปกับการประเมินความเสี่ยงที่โรคจะดำเนินต่อถ้าหากยังไม่ได้รับการผ่าตัด แพทย์ผู้ผ่าตัดจำเป็นต้องพิจารณาควบคู่กันไป รวมถึงการคัดเลือกผู้ป่วยในการผ่าตัด อาจะเปลี่ยนแปลงได้ตามสถานการณ์การระบาด

การผ่าตัดผู้ป่วยทางนรีเวชในภาวการณ์ระบาดของ COVID-19(5, 10)

American Association of Gynecologic Laparoscopists (AAGL) ได้ปรับรูปแบบของ Elective Surgery Acuity Scale ดังตารางที่แนบมา ให้เข้ากับการผ่าตัดทางนรีเวช เพื่อเป็นแนวทางในการจัดลำดับความสำคัญของการผ่าตัดทางนรีเวชในช่วงของการแพร่ระบาด แต่อย่างไรก็ตาม การจัดลำดับความสำคัญของการผ่าตัด ขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของแพทย์ผู้ผ่าตัดร่วมกับลักษณะอาการทางคลินิกของผู้ป่วย และสถานการณ์การระบาดในแต่ละช่วงเวลา (10)

ตารางที่ 3 ตัวอย่างการตัดลำดับการผ่าตัดตามความเร่งด่วนของโรค

ที่มา Joint Statement on Re-introduction of Hospital and Office-based Procedures for the Practicing Urogynecologist and Gynecologist. J Minim Invasive Gynecol. 2020;27(5):1030-2.

*Tier b หมายถึงผู้ป่วยที่มีโรคร่วมหรือโรคประจำตัว ซึ่งมีความเสี่ยงที่จะต้องได้รับการดูแลในหอผู้ป่วยวิกฤติ (ICU) และมีความเสี่ยงที่จะมีอาการรุนแรงถ้าหากติดโรค COVID-19 ซึ่งมีผลต่อการจัดลำดับความสำคัญของการผ่าตัด

จากการศึกษาและคำแนะนำต่างๆ ได้สรุปเป็นแนวทางสำหรับการผ่าตัดทางนรีเวชในโรคที่สำคัญต่างๆได้ดังนี้(5)

1. การผ่าตัดฉุกเฉิน (Emergencies)
   เช่น Ovarian cyst with complication, Twist ovarian cyst, Ectopic pregnancies ไม่สามารถเลื่อนการผ่าตัดได้ อย่างไรก็ตาม ควรประเมินความเสี่ยงต่อการแพร่ระบาดของโรค COVID-19 หรือตรวจหาเชื้อไวรัสตามแนวทางทุกราย
2. Myoma Uteri
   ในผู้ป่วยที่การรักษาด้วยการใช้ยายังได้ผลดี ควรจะได้รับการรักษาด้วยวิธีนั้นต่อไป ในผู้ป่วยที่การรักษาด้วยยายังไม่ได้ผล อาจเปลี่ยนการรักษาเป็นวิธีอื่นที่ยังไม่ต้องผ่าตัดก่อน แต่ถ้ายังคงมีอาการมาก สามารถดำเนินการผ่าตัดได้
3. Endometriosis
   ในผู้ป่วยที่การรักษาด้วยการใช้ยายังได้ผลดี ควรจะได้รับการรักษาด้วยวิธีนั้นต่อไป ในผู้ป่วยที่การรักษาด้วยยายังไม่ได้ผล พิจารณาใช้ GnRH agonist เพื่อลดอาการของโรค แต่ถ้ายังคงมีอาการมาก สามารถดำเนินการผ่าตัดได้ในช่วงที่การระบาดของ COVID-19 เริ่มลดลง
4. Ovarian lesions
   ควรได้รับการประเมินความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งโดยผู้เชี่ยวชาญ รวมถึงการประเมินความเสี่ยงตาม International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) models โดยหากมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งมากกว่าร้อยละ 5 ไม่ควรเลื่อนการผ่าตัดออกไป ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่รังไขขนาดใหญ่กว่า 10 เซนติเมตร ควรได้รับการผ่าตัดแม้ไม่มีอาการ การรักษาด้วยยาแนะนำสำหรับ functional cyst เท่านั้น
5. Operation for infertility
   หัตถการเกี่ยวกับการรักษาผู้มีบุตรยาก ถูกประเมินให้อยู่ในกลุ่ม Tier 3
6. Urogynecology
   การผ่าตัดทาง Urogynecology ส่วนใหญ่แล้วเป็นการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วน ควรจะเลื่อนการผ่าตัดออกไปในช่วงเวลาที่มีการระบาดอย่างรุนแรง โดยสามารถเลือกใช้วีธีการรักษาที่ไม่ต้องผ่าตัดก่อนเป็นอันดับแรก การผ่าตัดควรพิจารณาในผู้ป่วยที่มีอาการมาก และสามารถผ่าตัดในช่วงที่การระบาดเริ่มมีแนวโน้มลดลง
7. Endometrial cancer
   การผ่าตัดควรดำเนินการต่อไป โดยทั่วไปแล้วจะเป็นการผ่าตัดแบบ Type A Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy สำหรับการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองจะทำในรายที่มีข้อบ่งชี้ สำหรับการผ่าตัดส่องกล้องนั้นจะมีประโยชน์ในการลดระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล
8. Cervical cancer
   ในกรณีที่เป็นระยะเริ่มต้น การผ่าตัดควรดำเนินการต่อไป ในโรคระยะลุกลาม สามารถรักษาโดยการให้เคมีบำบัดหรือการฉายรังสี
9. Vulva cancer
   ในกรณีที่เป็นระยะเริ่มต้น การผ่าตัดควรดำเนินการต่อไป ในโรคระยะลุกลาม สามารถรักษาโดยการให้เคมีบำบัดหรือการฉายรังสี สำหรับรอยโรคก่อนเป็นมะเร็ง (Precancerous lesion) และ Non-invasive Paget สามารถเลื่อนการผ่าตัดในช่วงการระบาดได้
10. Ovarian cancer
    ในกรณีที่เป็นระยะเริ่มต้น การผ่าตัดควรดำเนินการต่อไปตามแนวทางการรักษา สามารถส่งตรวจทางพยาธิวิทยาแบบ Frozen section ระหว่างการผ่าตัดได้เพื่อยืนยันการวินิจฉัย

การคัดเลือกผู้ป่วยในช่วงเริ่มต้นของการระบาด(6)

• การผ่าตัดควรให้ความสำคัญกับกลุ่มโรค Time sensitive disease เช่น มะเร็งโพรงมดลูกในระยะเริ่มต้น (Early-stage endometrial cancer) หรือ มะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มต้น (Early-stage cervical cancer) ซึ่งในโรคกลุ่มนี้ถ้าหากการผ่าตัดถูกเลื่อนไปนาน อาจส่งผลต่อพยากรณ์โรคในอนาคตได้
• การผ่าตัดแบบส่องกล้อง จะช่วยลดเวลาการนอนโรงพยาบาลได้
• ควรตรวจหาเชื้อ SARS-CoV2 ในผู้ป่วยที่จะได้รับการผ่าตัดทุกราย

การคัดเลือกผู้ป่วยในช่วงที่มีการระบาดสูง(6)

• ควรเลื่อนการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนออกไปทั้งหมด อย่างไรก็ตามการเลื่อนการผ่าตัดควรพิจารณาตามความเหมาะสมในผู้ป่วยแต่ละราย

หลังจากผ่านพ้นช่วงของการระบาดไปแล้ว สามารถเริ่มต้นการผ่าตัดได้มากขึ้นตามศักยภาพของโรงพยาบาล แต่อย่างไรก็ตาม ยังคงต้องมีการคัดกรองความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ รวมถึงการตรวจหาเชื้อไรวัสก่อนการผ่าตัดต่อไป

การเลือกช่องทางในการผ่าตัดระหว่างการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้อง และการผ่าตัดส่องกล้อง(11)

สิ่งที่เป็นที่น่ากังวลในการระบาดของเชื้อไวรัสระหว่างการผ่าตัด ได้แก่ควันที่เกิดจากการผ่าตัด (Surgical smoke) ซี่งเกิดจากการใช้เครื่องมือผ่าตัดที่ต้องใช้พลังงานไฟฟ้า เช่นเครื่องจี้ไฟฟ้า ซึ่งอาจทำให้เกิดละอองฝอยได้ (Aerosol) แต่อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษามากพอที่จะยืนยันได้ว่าสามารถพบเชื้อ SARS-CoV2 ในควันหรือละอองฝอยที่เกิดจากการผ่าตัด จากการศึกษาในปัจจุบันพบว่าควันหรือละอองฝอยในห้องผ่าตัดที่เกิดจากการผ่าตัดทั้งแบบส่องกล้อง และผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้องนั้นไม่ได้แตกต่างกันหากมีระบบจัดการควันที่ดี(r) ทั้งนี้การผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้องนั้น ละอองฝอยที่เกิดจากการผ่าตัดสามารถฟุ้งกระจายภายในห้องผ่าตัด ในขณะที่การผ่าตัดแบบส่องกล้องนั้นเป็นการผ่าตัดที่ใช้จี้ไฟฟ้าและแก๊สจำนวนมาก แต่ละอองฝอยที่เกิดจากการผ่าตัดนั้นจะอยู่ในช่องท้องไม่มีทางเปิดออกสู่ภายนอก ซึ่งการดูดควันจากการผ่าตัดแบบส่องกล้องนั้นจะผ่านระบบปิดซึ่งสามารถผ่านตัวกรองได้ และยังมีวิธีอื่นๆในการลดการฟุ้งกระจายของละอองฝอยซึ่งจะกล่าวถึงต่อไป เมื่อพิจารณาจากหลายๆปัจจัยในการป้องกันกันฟุ้งกระจายของละอองฝอย ร่วมกันการผ่าตัดส่องกล้องนั้นยังมีประโยชน์ในแง่ของระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาลที่สั้นลง การฟื้นตัวได้เร็วกว่าการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้อง

แนวทางการผ่าตัดแบบส่องกล้องในช่วงของการระบาด(12, 13)

การผ่าตัดแบบส่องกล้องนั้น สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการแพร่ระบาดได้ในหลายๆกรณี เช่น การใช้แก๊สคาร์บอนไดออกไซด์ในช่องท้องซึ่งอาจมีการรั่วออกสู่ภายนอกได้ ละอองฝอยหรือควันจากการใช้เครื่องจี้ไฟฟ้า ในช่วงแรกของการระบาดนั้น หลายๆองค์กรได้มีคำแนะนำว่า การผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้องนั้นปลอดภัยกว่าการผ่าตัดแบบส่องกล้อง แต่ในเวลาต่อมา การผ่าตัดแบบส่องกล้องสามารถลดความเสี่ยงต่อการแพร่ระบาดได้ในหลายๆวิธีดังต่อไปนี้ จึงมีคำแนะนำถึงการผ่าตัดส่องกล้องมากขึ้น

• แพทย์และเจ้าหน้าที่ผู้ทำการผ่าตัด
  ควรให้แพทย์ผ่าตัดที่มีประสบการณ์สูงเป็นผู้ผ่าตัด และควรใช้เวลาผ่าตัดให้สั้นเท่าที่จะเป็นไปได้เพื่อลดโอกาสสัมผัสเชื้อให้มากที่สุด
• การจัดการกับลมภายในช่องท้อง
  ควรใช้ความดันลมในช่องท้องลดลงจากภาวะปกติเพื่อป้องการการรั่วซึมของแก๊สคาร์บอนไดออกไซด์ โดยการศึกษาส่วนใหญ่แนะนำให้ใช้ความดันลมในช่องท้องประมาณ 10-12 mmHg ซึ่งต่ำกว่าความดันที่ใช้ปกติที่ 10-15 mmHg และไม่ควรปล่อยลมในช่องท้องออกเพื่อนำชิ้นเนื้อที่ผ่าตัดออกจากช่องท้อง หรือปล่อยลมออกโดยไม่ผ่านตัวกรอง และหลีกเลี่ยงการจัดท่าแบบ Trendelenburg หากเป็นไปได้
• การใช้ Trocar
  ได้มีการศึกษาและคำแนะนำเพื่อลดการรั่วของแก๊สคาร์บอนไดออกไซด์รอบๆ Trocar โดย ลดขนาดของแผลบริเวณหน้าท้อง เพื่อใส่ Trocar ได้แต่ไม่ให้แก้สรั่วออกมา หลังจากการผ่าตัดเสร็จสิ้น ควรถอด Trocar หลังจากปล่อยแก๊สออกจากช่องท้องหมดแล้วเพื่อลดการรั่วของแก๊ส, ตรวจสอบการรั่วของ Trocar ก่อนเริ่มการผ่าตัดทุกครั้ง ควรต่อ Trocar เข้ากับระบบกรองอากาศเพื่อกรองควันที่จะถูกดูดออกมา
• การใช้เครื่องจี้ไฟฟ้า
  ในหลายการศึกษาได้แนะนำให้ควรลดหรือหลีกเลี่ยงการใช้เครื่องจี้ไฟฟ้า หรือลดพลังงานของเครื่องจี้ไฟฟ้าระหว่างการผ่าตัด แนะนำให้ใช้วิธี Sharp หรือ Blunt dissection มากขึ้น, Society of European Robotic Gynaecological Surgery แนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ Ultrasonic sealing, ได้มีคำแนะนำจาก The Turkish Association of Endocrine Surgeons แนะนำว่าเครื่องจี้ไฟฟ้าแบบ Bipolar สามารถสร้างควันและละอองฝอยน้อยกว่าแบบ Monopolar จึงแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ Monopolar
• การดูดควันและแก๊สออกจากช่องท้อง

ได้มีคำแนะนำจากหลายๆองค์กรแนะนำให้ใช้เครื่องดูดควันแบบระบบปิดที่ต่อเข้ากับระบบกรองอากาศ และแนะนำให้ดูดควันที่เกิดจากการผ่าตัดและแก๊สคาร์บอนไดออกไซด์ในช่องท้องออกให้หมดก่อนที่จะนำชิ้นเนื้อออกหรือนำเครื่องมือออกจากช่องท้อง การปิดช่องท้องควรทำหลังจากที่ดูดควันและแก้สออกจากช่องท้องทั้งหมดแล้ว

• การดูแลหลังผ่าตัดส่องกล้อง
  พิจารณาให้ผู้ป่วยออกจากโรงพยาบาลเร็วขึ้น อาจให้ออกจากโรงพยาบาลในวันที่ผ่าตัดหากฟื้นตัวได้ดี เพื่อลดการสัมผัสภายในโรงพยาบาล แต่ต้องมีระบบติดตามผู้ป่วยที่ดี

แนวทางผ่าตัดเปิดหน้าท้องในช่วงการระบาด(1)

• หลีกเลี่ยงการใช้เครื่องจี้ไฟฟ้าหรือลดการใช้ลง ควรใช้ Sharp หรือ Blunt dissection ให้มากขึ้นเพื่อลดการเกิดควันและละอองฝอย
• หากจำเป็นต้องใช้เครื่องจี้ไฟฟ้า ควรลดระดับความแรงลงและใช้เวลาในการจี้ลดลง
• ใช้เครื่องดูดควันที่สามารถต่อเข้ากับเครื่องกรองอากาศ
• พยายามลดการฟุ้งกระจายของเลือดและของเหลวต่างๆระหว่างการผ่าตัด

แนวทางการส่องกล้องทางโพรงมดลูก (Hysteroscopy) ในช่วงการระบาด(14, 15)

การส่องกล้องทางโพรงมดลูกนั้น เป็นหัตถการที่สามารถมองเห็นความผิดปกติและสามารถรักษาได้ในเวลาเดียวกัน เป็นการลดจำนวนครั้งในการมาโรงพยาบาลขอผู้ป่วยได้ และยังเป็นทางเลือกหลักในการรักษาความผิดปกติในโพรงมดลูก นอกจากนี้ การส่องกล้องทางโพรงมดลูกนั้นเป็นการทำหัตถการหรือใช้ห้องผ่าตัดแบบวันเดียว จึงส่งผลกระทบต่อทรัพยากรโดยรวมของโรงพยาบาลค่อนข้างน้อย โดยในช่วงที่มีการระบาดสูงสุด ควรเลือกส่องกล้องทางโพรงมดลูกในผู้ป่วยที่เร่งด่วนหรือมีอาการที่ส่งผลกระทบรุนแรง แต่ในช่วงที่การระบาดลดลงแล้ว สามารถส่องกล้องทางโพรงมดลูกในผู้ป่วยที่มีอาการไม่รุนแรงได้
โดยทั่วไปแล้วความเสี่ยงในการติดเชื้อ COVID-19 จากการส่องกล้องทางโพรงมดลูกนั้นต่ำมาก เนื่องจากการส่องกล้องทางโพรงมดลูกจะมีการใส่น้ำเพื่อขยายโพรงมดลูก จึงเกิดละอองฝอยระหว่างการส่องกล้องทางโพรงมดลูกน้อย โดยมีแนวทางการส่องกล้องทางโพรงมดลูกดังนี้

• ลดจำนวนเจ้าหน้าที่ในห้องผ่าตัดที่จะทำ Hysteroscope โดยเฉพาะขณะที่มีการใส่ท่อช่วยหายใจหรือถอดท่อช่วยหายใจ เจ้าหน้าที่ที่ไม่เกี่ยวข้องควรรอภายนอกห้องผ่าตัดเพื่อลดโอกาสการสัมผัส
• แนะนำให้ใช้ Conscious sedation หรือ Regional anesthesia มากกว่า General anesthesia
• ลดเวลาการทำหัตถการให้ได้มากที่สุด
• แนะนำให้ใช้อุปกรณ์ที่ไม่เกิดควันหรือละอองฝอยในการทำหัตถการ เช่น กรรไกร ที่จับเนื้อเยื่อ
• ใช้เครื่องดูดควันที่สามารถต่อเข้ากับเครื่องกรองอากาศ
• ทำความสะอาดห้องผ่าตัดและอุปกรณ์การผ่าตัดอย่างเหมาะสม

สรุป

การแพร่ระบาดของโรค COVID-19 นั้นส่งผลต่อระบบสาธารณสุขอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ทั้งในแง่ของทรัพยากรโรงพยาบาลที่จะถูกนำไปใช้ในการดูแลผู้ป่วย COVID-19 รวมถึงส่งผลกระทบต่อการผ่าตัดอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ไม่ว่าจะเป็นการเลื่อนการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วน การจัดลำดับความสำคัญของผู้ป่วยที่จะเข้ารับการผ่าตัด ถึงแม้ว่าการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วนจะถูกเลื่อนออกไป แต่การผ่าตัดฉุกเฉินก็ยังคงดำเนินต่อไป ทำให้เกิดมาตรการต่างๆมากมายเพื่อลดความเสี่ยงต่อการแพร่ระบาด อย่างเช่นการคัดกรองหรือตรวจหาเชื้อไวรัสก่อนการผ่าตัด และการเลือกใช้เทคนิคการผ่าตัดให้มีความเสี่ยงต่อการแพร่ระบาดน้อยที่สุด โรค COVID-19 ยังคงระบาดไปอีกระยะหนึ่ง และยังต้องการการศึกษาเพิ่มมากขึ้นเพื่อปรับแนวทางในการดูแลรักษาผู้ป่วยในช่วงของการระบาดได้ดียิ่งขึ้นไป

เอกสารอ้างอิง

1. Rosa ESJC, Ribeiro PA, Brito LGO, Gomes MTV, Podgaec S, Ribeiro H, et al. Gynecological Surgery and COVID-19: What is the Impact and How Should I Manage it? Rev Bras Ginecol Obstet. 2020;42(7):415-9.

2. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199-207.

3. The Lancet Respiratory M. COVID-19 transmission-up in the air. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1159.

4. Wright JD, Advincula AP. Gynecologic surgical considerations in the era of COVID-19. Semin Perinatol. 2020;44(6):151296.

5. Chiofalo B, Baiocco E, Mancini E, Vocaturo G, Cutillo G, Vincenzoni C, et al. Practical recommendations for gynecologic surgery during the COVID-19 pandemic. Int J Gynaecol Obstet. 2020;150(2):146-50.

6. Thomas V, Maillard C, Barnard A, Snyman L, Chrysostomou A, Shimange-Matsose L, et al. International Society for Gynecologic Endoscopy (ISGE) guidelines and recommendations on gynecological endoscopy during the evolutionary phases of the SARS-CoV-2 pandemic. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:133-40.

7. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A, Williamson BN, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020;382(16):1564-7.

8. Moletta L, Pierobon ES, Capovilla G, Costantini M, Salvador R, Merigliano S, et al. International guidelines and recommendations for surgery during Covid-19 pandemic: A Systematic Review. Int J Surg. 2020;79:180-8.

9. Ross SW, Lauer CW, Miles WS, Green JM, Christmas AB, May AK, et al. Maximizing the Calm before the Storm: Tiered Surgical Response Plan for Novel Coronavirus (COVID-19). J Am Coll Surg. 2020;230(6):1080-91.e3.

10. Joint Statement on Re-introduction of Hospital and Office-based Procedures for the Practicing Urogynecologist and Gynecologist. J Minim Invasive Gynecol. 2020;27(5):1030-2.

11. Mintz Y, Arezzo A, Boni L, Baldari L, Cassinotti E, Brodie R, et al. The risk of COVID-19 transmission by laparoscopic smoke may be lower than for laparotomy: a narrative review. Surg Endosc. 2020;34(8):3298-305.

12. Ghazali W, Nallaluthan P, Hasan RZ, Adlan AS, Boon NK. Gynecological Endoscopic Society of Malaysia Statement and Recommendations on Gynecological Laparoscopic Surgery during COVID-19 Pandemic. Gynecol Minim Invasive Ther. 2020;9(4):185-9.

13. Tommaselli GA, Grange P, Ricketts CD, Clymer JW, Fryrear RS, 2nd. Intraoperative Measures to Reduce the Risk of COVID-19 Transmission During Minimally Invasive Procedures: A Systematic Review and Critical Appraisal of Societies’ Recommendations. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2021.

14. Carugno J, Di Spiezio Sardo A, Alonso L, Haimovich S, Campo R, De Angelis C, et al. COVID-19 Pandemic. Impact on Hysteroscopic Procedures: A Consensus Statement from the Global Congress of Hysteroscopy Scientific Committee. J Minim Invasive Gynecol. 2020;27(5):988-92.

15. Farkas Z, Krasznai ZT, Lampe R, Torok P. COVID 19 pandemic and minimally invasive gynecology: consequences and future perspectives. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2021;30(5):311-6.

ยาฝังคุมกำเนิด: Implant contraception

นพ.นาวิน ศักดาเดช
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.ทวิวัน พันธศรี

บทนำ

Long acting reversible contraception (LARC) เป็นวิธีการคุมกำเนิดแบบชั่วคราวชนิดหนึ่งที่มีประสิทธิภาพสูง สามารถคุมกำเนิดได้ในระยะยาว โดยประสิทธิภาพของการคุมกำเนิดชนิดนี้ไม่ขึ้นอยู่กับผู้ใช้งาน จึงลดโอกาสล้มเหลวของการคุมกำเนิด (1-3)

การคุมกำเนิดแบบชั่วคราวที่ออกฤทธิ์นาน ที่นิยมใช้ในปัจจุบันมี 3 วิธี ได้แก่ ยาฝังคุมกำเนิด (implant), ยาฉีดคุมกำเนิด (injectable contraception) และ ห่วงคุมกำเนิด (intrauterine device) (4)

ยาฝังคุมกำเนิด (Implant contraception)

จัดเป็นหนึ่งในวิธีคุมกำเนิดแบบชั่วคราวที่ออกฤทธิ์นานที่ได้รับความนิยม มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดสูง โดยการฝังหลอดยาที่บรรจุฮอร์โมนเข้าไปใต้ผิวหนัง ฮอร์โมนจากแท่งยาจะค่อย ๆ ถูกปล่อยออกสู่กระแสเลือดและออกฤทธิ์ป้องกันการตั้งครรภ์ได้เป็นระยะเวลานาน เมื่อครบกำหนดต้องเอาหลอดยาเดิมออก เนื่องจากไม่มีคุณสมบัติสลายไปได้เอง(5)

ชนิดของยาฝังคุมกำเนิด

1. Levonorgestrel implant

Norplant

เริ่มจำหน่ายในปี พ.ศ. 2533 ประกอบด้วย levonorgestrel ซึ่งบรรจุใน silastic tube จำนวน 6 หลอด แต่ละหลอดมีฮอร์โมน 36 มิลลิกรัม (ทั้งหมด 216 มิลลิกรัม) จะหลั่งฮอร์โมนขนาด 85 ไมโครกรัมต่อวันในเดือนแรก หลังจากนั้นฮอร์โมนจะลดลงเหลือ 35 ไมโครกรัมต่อวัน และ 30 ไมโครกรัมต่อวัน หลังจาก 1 ปีและ 2 ปี ตามลำดับ ยาฝังชนิดนี้ไม่มีจำหน่ายแล้วตั้งแต่ปี พ.ศ.2545 เพราะความยุ่งยากในการฝังและถอดหลอดยา ประกอบกับมียาฝังรุ่นใหม่ที่ใช้งานสะดวกกว่า (4, 6)

Jadelle

เริ่มจำหน่ายในปี พ.ศ.2539 หลอดยาบาง ยืดหยุ่น ตัวยาบรรจุอยู่ใน silastic rod จำนวน 2 หลอด แต่ละหลอดจะมี levonorgestrel 75 มิลลิกรัม (ทั้งหมด 150 มิลลิกรัม) หลอดยามีขนาด 43 x 2.5 มิลลิเมตร จะหลั่งฮอร์โมนขนาด 100 ไมโครกรัมต่อวันในเดือนแรก หลังจากนั้นฮอร์โมนจะลดลงเหลือ 40 ไมโครกรัมต่อวัน และ 30 ไมโครกรัมต่อวัน หลังจาก 1 ปีและ 2 ปี ตามลำดับ สามารถคุมกำเนิดได้นาน 5 ปี ประสิทธิภาพและผลข้างเคียงเหมือนกับ Norplant แต่การถอดหลอดยาจะทำได้ง่ายกว่า (4, 6)

Sino-implant II

หลอดยาจำนวน 2 หลอด ปริมาณ levonorgestrel และการออกฤทธิ์เหมือนกับ Jadelle แต่สามารถคุมกำเนิดได้ 4 ปี ผลิตในประเทศจีน จำหน่ายในเอเชียและแอฟริกา (6)

2. Etonorgestrel implant

Nexplanon

หลอดยายืดหยุ่นได้ขนาดยาว 4 เซนติเมตร เส้นผ่านศูนย์กลาง 2 มิลลิเมตร ประกอบด้วย 3-ketodesogestrel (etonogestrel เป็น active metabolite ของ desogestrel) และ barium sulfate 15 มิลลิกรัม (สารทึบรังสี) มีอุปกรณ์สำหรับฝังยาเพื่อช่วยควบคุมตำแหน่งและความลึกของชั้นผิวหนัง (4, 6)

Implanon / Implanon NXT

Implanon เป็นยาฝังลักษณะคล้ายกับ Nexplanon มีขนาดและปริมาณยาเท่ากัน ต่างกันที่ไม่ได้เคลือบสารทึบรังสี แต่ปัจจุบันมีการผลิตยาฝังรุ่นใหม่ชื่อ Implanon NXT ออกแบบบรรจุภัณฑ์ใหม่ เพื่อให้ง่ายต่อการใช้ มีอุปกรณ์บังคับไม่ให้ฝังยาลึกเกินไปเหมือน Nexplanon ส่วนประกอบและคุณสมบัติเหมือน Implanon เดิมทุกประการ และเพิ่มการเคลือบ barium sulfate ทําให้เห็นได้จาก x-ray

ทั้ง Nexplanon และ Implanon จะปล่อยฮอร์โมน etonorgestrel วันละ 60-70 ไมโครกรัมในช่วงเดือนแรก หลังจากนั้นฮอร์โมนจะลดลงเหลือ 30 ไมโครกรัมหลังจาก 2 ปี สามารถยับยั้งการตกไข่ได้หลังจากฝังยา 8 ชั่วโมง ผลข้างเคียงไม่ต่างจาก Norplant และ Jadelle แต่จะมีเลือดออกน้อยกว่าและขาดประจำเดือนมากกว่า สามารถคุมกำเนิดได้นาน 3 ปี (4, 6)

ประสิทธิภาพของยาฝังคุมกำเนิด (1, 4, 7)

• ประสิทธิภาพสูงเทียบเท่าการทำหมันและการใส่ห่วงอนามัยและประสิทธิภาพดีกว่าการคุมกำเนิดแบบชั่วคราวชนิดอื่น
• อัตราการตั้งครรภ์ 0.2 ต่อ 100 women-years ในผู้ใช้ Norplant
• จากการศึกษาไม่พบการตั้งครรภ์เลย ในผู้ใช้ etonorgestrel 942 ราย
• ประสิทธิภาพของ Norplant และ Jadelle อาจจะลดลงเล็กน้อยในผู้ใช้ที่น้ำหนักมากกว่า 70 กิโลกรัม เมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน แต่ประสิทธิภาพก็ยังเหนือกว่ายาเม็ดคุมกำเนิด
• น้ำหนักอาจมีผลต่อระดับ etonogestrel เพียงเล็กน้อย แต่พบว่าไม่เพิ่มอัตราการตั้งครรภ์

การตั้งครรภ์นอกมดลูก

อัตราการตั้งครรภ์นอกมดลูกในผู้ใช้ Norplant อยู่ระหว่าง 0.1-2.9 ต่อ 1,000 women-years ซึ่งค่อนข้างต่ำ แต่ถ้ามีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นในระหว่างที่ใช้ยาฝังคุมกำเนิดต้องระวังการตั้งครรภ์นอกมดลูก โดยพบว่าร้อยละ 30 ของการตั้งครรภ์ในขณะใช้ Norplant และร้อยละ 2.3 ของการตั้งครรภ์ในขณะใช้ etonogestrel implant เป็นการตั้งครรภ์นอกมดลูก (4)

กลไกการคุมกำเนิด (4, 7)

โปรเจสตินในหลอดยาฝังซึมผ่านไปยังเนื้อเยื่อรอบ ๆ ดูดซึมเข้ากระแสเลือด กลไกการออกฤทธิ์เช่นเดียวกับการคุมกำเนิดด้วยฮอร์โมนโปรเจสตินเดี่ยว

1. ป้องกันการตกไข่ โดยฮอร์โมนโปรเจสตินจะกดการทำงานของไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมอง

• ในผู้ใช้ Norplant พบว่า มีการตกไข่ประมาณร้อยละ 10 ในช่วง 2 ปีแรก และมากกว่าร้อยละ 50 หลังจาก 5 ปี
• ในผู้ใช้ etonogestrel implant พบว่า หลังฝังยา 8 ชั่วโมง ระดับยาเพียงพอสำหรับป้องกันการตกไข่ และสามารถยับยั้งการตกไข่ได้ประมาณ 3 ปี แต่ช่วง 6 เดือนสุดท้ายจะเริ่มมีการตกไข่เกิดขึ้นบ้าง

2. เปลี่ยนแปลงมูกปากมดลูกให้ข้น ปริมาณน้อย ไม่เหมาะต่อการเคลื่อนผ่านของอสุจิ จากการศึกษา พบว่า กรณีที่ใช้ Norplant หรือ Jadelle ควรคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นอย่างน้อย 3 วันหลังฝังยา แต่ถ้าเป็น etonogestrel implant ไม่จำเป็นต้องคุมกำเนิดวิธีอื่นร่วมด้วย

3. เปลี่ยนแปลงเยื่อบุโพรงมดลูกให้ฝ่อ บาง ไม่เหมาะสมสำหรับการฝังตัวของตัวอ่อน

ข้อบ่งชี้

ยาฝังคุมกำเนิดเป็นทางเลือกการคุมกำเนิดที่ดีสำหรับหญิงวัยเจริญพันธุ์ ทีต้องการคุมกำเนิดต่อเนื่อง ระยะยาว โดยมีข้อพิจารณาดังนี้ (4)

1. ผู้ที่ต้องการเว้นระยะห่างของการตั้งครรภ์อย่างน้อย 2-3 ปี
2. ต้องการการคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพ และคุมกำเนิดได้นาน
3. มีข้อห้ามหรือผลข้างเคียงของการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน
4. ผู้ที่มีโอกาสลืมกินยาบ่อย ๆ และมีข้อห้ามสำหรับการใส่ห่วงอนามัย
5. มีบุตรเพียงพอแล้ว แต่ไม่ต้องการคุมกำเนิดแบบถาวร เช่น การทำหมัน
6. มีประวัติซีดร่วมกับมีประจำเดือนมากผิดปกติ
7. มีโรคประจำตัวที่เป็นข้อห้ามสำหรับการตั้งครรภ์

ข้อบ่งห้าม

Absolute contraindication (1, 4)

1. Active thrombophlebitis หรือหลอดเลือดอุดตัน
2. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย
3. โรคตับเฉียบพลัน
4. เนื้องอกหรือมะเร็งตับ
5. สงสัยหรือเป็นมะเร็งเต้านม
6. ตั้งครรภ์
7. แพ้สารประกอบในยาฝังคุมกำเนิด

Relative contraindication (4)

1. สูบบุหรี่ (>15 มวน/วัน) ในหญิงอายุมากกว่า 35 ปี
2. ประวัติเคยตั้งครรภ์นอกมดลูก
3. ไขมันในโลหิตสูง
4. ความดันโลหิตสูง
5. โรคหัวใจและหลอดเลือด (หัวใจขาดเลือด, หลอดเลือดสมองอุดตัน, ใส่ลิ้นหัวใจ)
6. โรคถุงน้ำดี
7. โรคเรื้อรัง เช่น โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง

**ภาวะดังต่อไปนี้ไม่ใช่ข้อห้ามสำหรับการใช้ยาฝังคุมกำเนิด แต่แนะนำให้ใช้วิธีอื่น

• เป็นสิวมาก, ไมเกรนรุนแรง, ซึมเศร้ารุนแรง
• กำลังใช้ยาที่มีผลเร่งการทำงานของเอ็นไซม์ตับ ได้แก่ carbamazepine, griseofulvin, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, topiramate, vigabatrin เป็นต้น ซึ่งการใช้ยาเหล่านี้จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์เนื่องจากทำให้ระดับโปรเจสตินในเลือดลดลง

เวลาที่เริ่มใช้ยาฝังคุมกำเนิด (4, 7)

• เริ่มใช้ภายใน 5 วันแรกของระดู (กรณีไม่ได้ใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดมาก่อน)
• สามารถฝังยาได้เลยในช่วง hormone-free interval (กรณีที่ใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดมาก่อน)
• กรณีที่ใช้ฮอร์โมนโปรเจสตินชนิดเดี่ยว เช่น ยาฉีด ให้ฝังยาในวันครบกำหนดนัดฉีดยาเข็มถัดไป
• กรณีที่ใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เช่น progestin-only pill สามารถฝังยาตอนไหนก็ได้
• หลังแท้งบุตร เริ่มฝังยาได้ทันทีหรือหลังแท้งภายใน 5 วัน
• หลังคลอดบุตร กรณีไม่ได้ให้นมบุตร ให้ฝังยาภายใน 4 สัปดาห์
• หลังคลอดบุตร กรณีให้นมบุตร ให้ฝังยาในช่วง 4 สัปดาห์ ถึง 4 เดือน อย่างไรก็ตาม สามารถฝังยาได้ทันทีหลังคลอดบุตร
• ไม่จำเป็นต้องใช้การคุมกำเนิดวิธีอื่น หากฝังยาตามช่วงเวลาที่แนะนำข้างต้น แต่ถ้าฝังยานอกเหนือจากช่วงเวลาดังกล่าว แนะนำให้คุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นอย่างน้อย 3 วันหลังฝังยา

ผลต่อประจำเดือน (4)

ลักษณะเลือดออกจะมีความหลากหลาย ขึ้นอยู่กับชนิดของยาฝังที่ใช้

Levonorgestrel implants

• มีการเปลี่ยนแปลงของประจำเดือน เช่น ความถี่ของรอบเดือน, ปริมาณเลือดประจำเดือน, จำนวนวันที่เป็นหรือมีเลือดออกกะปริดกะปรอย ซึ่งพบได้ประมาณร้อยละ 80 ในปีแรก และจะลดลงเหลือร้อยละ 33 ในปีที่ 5 หลังฝังยา
• รอบประจำเดือนมาน้อยหรือขาดประจำเดือนสามารถเกิดได้ แต่พบได้น้อยกว่าร้อยละ 10 หลังฝังยา 1 ปี

Etonogestrel implants

• การขาดประจำเดือนพบได้มากกว่า levonorgestrel implants โดยพบได้ร้อยละ 21 ในปีแรก หลังจากนั้นพบได้ร้อยละ 30-40
• เลือดประจำเดือนจะออกน้อยลงและความถี่ลดลง
• อาจเกิดเลือดออกผิดปกติ (irregular bleeding) ซึ่งเป็นเหตุผลหลักของการหยุดใช้ยาฝัง

*ในรายที่ไม่สามารถทนต่ออาการเลือดออกผิดปกติได้สามารถให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนวันละครั้งนาน 7 วัน (conjugated estrogen 1.25 mg หรือ estradiol 2 mg)

*ในรายที่มีการตกไข่หรือมีประจำเดือนมาสม่ำเสมอหลังฝังยา แล้วพบว่าขาดประจำเดือน ควรพิจารณาตรวจการตั้งครรภ์

ผลต่อเมทาบอลิซึม (4)

• ไม่มีการเปลี่ยนแปลงค่าการทำงานของตับ, ค่าการแข็งตัวของเลือด, ระดับภูมิคุ้มกัน, ระดับคอร์ติซอล
• มีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยของระดับไขมัน (lipoproteins) ในกรณีที่ใช้ยาฝังมานาน
• ไม่มีผลต่อการทำงานของ insulin
• ไม่มีผลต่อการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรต
• มีผลเล็กน้อยต่อโรคถุงน้ำดีในผู้ใช้ Norplant
• ไม่มีความแตกต่างของเมทาบอลิซึมในผู้ใช้ etonogestrel implants และ levonorgestrel implants

อาการข้างเคียง (4)

1. การเปลี่ยนแปลงน้ำหนัก : มักมีน้ำหนักเพิ่มมากกว่าน้ำหนักลด อาจเกิดจากการออกกำลังกาย การรับประทานอาหาร ความอยากอาหารที่เพิ่มขึ้น แต่จากการศึกษาไม่พบการเปลี่ยนแปลงดัชนีมวลกายในผู้ใช้ Norplant
2. เจ็บคัดตึงเต้านม : อาการเจ็บคัดตึงเต้านมทั้ง 2 ข้าง พบได้ประมาณร้อยละ 10 ในผู้ใช้ etonogestrel implants พบได้บ่อยช่วงก่อนมีระดูเป็นเพราะการคั่งของน้ำ ควรวินิจฉัยแยกสาเหตุอื่น เช่น การตั้งครรภ์ หากไม่พบสาเหตุอื่น อธิบายให้ความรู้และรักษาตามอาการ
3. สิว : เป็นปัญหาผิวหนังที่พบได้บ่อยในผู้ใช้ levonorgestrel implants เป็นผลจาก androgenic effect และระดับ sex hormone binding globulin ลดลง ทำให้ free levonorgestrel และ free testosterone เพิ่มขึ้น แต่พบได้น้อยกว่าในผู้ใช้ etonogestrel implants การรักษาแนะนำเรื่องการรับประทานอาหารและการดูแลความสะอาดของผิวหนัง
4. น้ำนมไหล : พบได้บ่อยในผู้ใช้ Norplant หลังจากหยุดให้นมบุตร ควรหาสาเหตุอื่น เช่น การตั้งครรภ์ ตรวจระดับ prolactin ให้ความรู้ ความมั่นใจ แนะนำลดการกระตุ้นบริเวณเต้านมขณะมีเพศสัมพันธ์
5. ถุงน้ำรังไข่ : พบได้บ่อยในผู้ใช้ levonorgestrel implants เนื่องจากระดับโปรเจสตินไม่สามารถกดฮอร์โมน FSH ได้ จึงมีการกระตุ้นการเจริญของฟองไข่ อย่างไรก็ตามมักเป็นถุงน้ำรังไข่ชนิดธรรมดา (simple cyst) ซึ่งจะหายไปได้เอง แต่หากมีขนาดโตขึ้นและมีอาการเจ็บควรตรวจประเมินเพิ่มเติม
6. อาการข้างเคียงของการฝังยา เช่น แผลติดเชื้อ, อาการคัน, ผื่น, ปวดบวมบริเวณที่ฝังยา

ภาวะเจริญพันธุ์ภายหลังหยุดยา (4)

• หลังถอดยาฝังออก ระดับของโปรเจสตินในกระแสเลือดจะลดต่ำมากภายใน 48 ชั่วโมง ส่วนระดับ etonogestrel จะไม่สามารถตรวจพบในกระแสเลือดภาย 1 สัปดาห์
• ส่วนใหญ่พบว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นใน 1 เดือนแรกหลังถอดยาฝัง
• อัตราการตั้งครรภ์ใน 1 ปีแรกหลังถอดยาฝัง ไม่แตกต่างจากสตรีทั่วไปที่ไม่ได้คุมกำเนิด
• ไม่มีผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ในระยะยาว

ข้อดีของยาฝังคุมกำเนิด (4)

• ปลอดภัย ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดสูง และคุมกำเนิดได้นาน
• ไม่ขัดขวางขั้นตอนต่าง ๆ ของการมีเพศสัมพันธ์
• ไม่มีผลข้างเคียงจากเอสโตรเจน
• เหมาะสำหรับสตรีที่ให้นมบุตร ไม่มีผลต่อคุณภาพและปริมาณน้ำนม
• ภาวะเจริญพันธุ์กลับมาปกติภายในไม่กี่สัปดาห์หลังหยุดยา
• ไม่รบกวนต่อเมตาบอลิซึมของร่างกาย
• อาจใช้รักษาอาการที่เกิดจากเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis)
• ลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งรังไข่ ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม

ข้อด้อยของยาฝังคุมกำเนิด (4)

• มีอาการข้างเคียง เช่น ระดูผิดปกติ
• ผู้ให้บริการต้องเป็นแพทย์หรือเจ้าหน้าที่ที่มีความชำนาญในการฝังและถอดยา
• หลอดยาฝังอาจมองเห็นใต้ผิวหนัง
• ไม่ป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ เช่น HIV, Herpes, gonorrhea
• มีปฏิกิริยากับยากันชักและยาอื่น ๆ เช่น carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, tetracycline เป็นต้น

เทคนิคการฝังยา (4, 6)

นอนหงายโดยให้กางแขนข้างที่ไม่ถนัดออกให้เห็นบริเวณท้องแขน งอข้อศอกและหงายฝ่ามือวางข้างศีรษะ หาตำแหน่งที่จะทำการฝังยาคือ ท้องแขนด้านในเหนือ medial epicondyle ของ humerus ขึ้นไป 8-10 เซนติเมตร (ดังรูปที่ 1) จุดตำแหน่งที่จะทำการฝังยา ทำความสะอาดบริเวณที่จะทำการฝังยา ฉีดยาชาให้ครอบคลุมตลอดทางที่จะแทง trocar ผ่าน แล้วจึงทำการฝังยา วิธีการฝังยาขึ้นอยู่กับชนิดของยาฝังคุมกำเนิด

รูปที่ 1 แสดงตำแหน่งที่จะทำการฝังยา

Jadelle : ตัว trocar จะมีเส้นบอกระยะ 2 เส้น โดยเส้นที่ 1 จะเป็นตัวบอกตำแหน่งสุดที่จะใส่ trocar เข้าไปใต้ผิวหนัง ก่อนที่จะทำการบรรจุหลอดยา ส่วนเส้นที่ 2 บอกตำแหน่งที่จะถอย trocar ออกมาหลังจากฝังยาหลอดแรกเสร็จ แทง trocar เข้าไปตรงตำแหน่งที่จุดไว้ เมื่อแทงผ่านผิวหนังให้ยกปลาย trocar ขึ้นและดันราบไปกับผิวหนัง จนถึงเส้นบอกระยะที่ 1 ดึงแกนดันออก ใส่หลอดยาอันแรกเข้าไป จับแกนดันแล้วดึงเอา trocar ออกมาจนถึงเส้นบอกระยะที่ 2 ดัน trocar อีกแนวเป็นรูปตัว V จนถึงเส้นบอกระยะที่ 1 เอาแกนดันออกใส่หลอดยาอันที่ 2 จับแกนดันแล้วดึง trocar ออก แล้วปิดแผล

รูปที่ 2 แสดงการฝังยา Jadelle
ดัดแปลงจาก ธีระ ทองสง, บรรณาธิการ. นรีเวชวิทยา ฉบับสอบบอร์ด. กรุงเทพฯ : ลักษมีรุ่ง จำกัด ; 2559.

Implanon NXT : แกะตัวอุปกรณ์ออกมาและดึงปลอกหุ้มตัวเข็มออก ใช้นิ้วชี้และนิ้วหัวแม่มือดึงผิวหนังตรงตําแหน่ง insertion site ให้ตึง แทงเข็มลงไปให้ทํามุม 30 องศากับผิวหนัง เมื่อผ่านผิวหนังแล้ว ลดอุปกรณ์ลงในแนวราบ กระดกปลายเข็มขึ้นให้ผิวหนังยกขึ้น แล้วดันเข็มขนานกับผิวหนังจนสุด ค้างอุปกรณ์ไว้ตําแหน่งเดิม แล้วดันตัวสไลด์ลงมาจนสุด ตัวเข็มจะถูกดึงกลับเข้าตัวอุปกรณ์ และหลอดยาจะหลุดอยู่ใต้ผิวหนัง

รูปที่ 3 แสดงการฝังยา Implanon NXT

เทคนิคการถอดยา (4)

นอนหงายเหมือนตอนฝังยา คลำหาตำแหน่งหลอดยา ทำความสะอาดบริเวณที่จะทำการถอดยาฝัง ฉีดยาชาเฉพาะที่ ใช้มีดกรีดเปิดแผลประมาณ 2 มิลลิเมตร ใช้คีมเล็กแหวกจับปลายของหลอดยา อาจใช้มืออีกข้างหนึ่งช่วยขยับหลอดยาอีกด้านให้ปลายโผล่ออกมาที่แผล เพื่อให้จับและดึงออกง่าย หากมีพังผืดรอบ ๆ หลอดยา อาจใช้มีดกรีดพังผืดออกก่อน กรณีที่จะฝังยาหลอดใหม่สามารถใส่หลอดยาได้ในตำแหน่งแผลเดิมทันที หรือจะฝังยาแขนอีกข้างก็ได้

เอกสารอ้างอิง

1. Stoddard A, McNicholas C, Peipert JF. Efficacy and safety of long-acting reversible contraception. Drugs. 2011;71(8):969-80.
2. Contraception, Reproductive Health: CDC; 2020 [October 4, 2020]. Available from: www.cdc.gov.
3. Winner B, Peipert JF, Zhao Q, Buckel C, Madden T, Allsworth JE, et al. Effectiveness of long-acting reversible contraception. N Engl J Med. 2012;366(21):1998-2007.
4. Taylor HS, Pal L, Seli E. Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 9, editor. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019.
5. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s Gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019.
6. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, et al. Williams Obstetrics : Contraception. 25th ed. United state: Mc Graw Hill; 2018. p. 680-701.
7. Practice Bulletin No. 186 Summary: Long-Acting Reversible Contraception: Implants and Intrauterine Devices. Obstet Gynecol. 2017;130(5):1173-5.

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในหญิงวัยก่อนเจริญพันธุ์

พันธุ์ชิตา พงศ์ศุภสมิทธิ์
ทวิวัน พันธศรี

วัยก่อนเจริญพันธุ์ (Prepubertal age) คือ ช่วงเวลาก่อนมีการพัฒนาของลักษณะเฉพาะทางเพศของแต่ละเพศ (Secondary sex characteristic) และ ก่อนเริ่มมีความสามารถในการสืบพันธุ์

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด ก่อนที่จะเข้าสู่ช่วงการมีประจำเดือนครั้งแรกซึ่งไม่ควรเกิดก่อนอายุ 9 ปี จำเป็นต้องได้รับการประเมิน อย่างเหมาะสม ซึ่งจำเป็นต้องเข้าใจถึงการเปลี่ยนแปลงของ hormone เมื่อเข้าสู่ช่วงวัยเจริญพันธุ์ (1-3) โดยการมีประจำเดือนครั้งแรก (Menarche) มักเกิดในช่วงวัยรุ่น ซึ่งเต้านมจะมีพัฒนาการอยู่ใน แทนเนอร์ระยะที่ 3-4

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุของภาวะเลือดออกในวัยก่อนเจริญพันธุ์ ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

การวินิจฉัยแยกโรคภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์

ในเด็กวัยแรกเกิดสามารถมีเลือดออกทางช่องคลอดได้ปริมาณเล็กน้อย จากผลของการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน หลังจากที่ได้รับฮอร์โมนนี้ในระดับสูงจากแม่ขณะอยู่ในครรภ์ หลังจากช่วงวัยแรกเกิด สาเหตุของเลือดออกทางช่องคลอดที่ควรคำนึงถึง คือ การทารุณกรรมทางเพศ ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด ภาวะเนื้องอกของรังไข่ทั้งชนิดธรรมดา และ ที่เป็นมะเร็ง รวมไปถึง เนื้องอกและความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก ปากช่องคลอด ช่องคลอด และ ปากมดลูก (4-5)โดยที่สาเหตุของเลือดออกนี้ในวัยนี้สามารถเป็นได้ทั้งภาวะปกติ จนถึงภาวะมะเร็งที่อาจเป็นอัตรายถึงชีวิต ซึ่งแหล่งที่ทำให้เกิดเลือดออกบางทีต้องแยกกับ เลือดออกจากทางเดินปัสสาวะและเลือดออกจากทางเดินอาหาร ซึ่งนั้นทำให้กุมารแพทย์จำเป็นต้องมองหาสาเหตุจากทางเดินปัสสาวะ และ ทางเดินอาหาร เช่นการมีท้องผูก รอยแตกบริเวณรูทวาร (Anal fissure) หรือแม้กระทั่งภาวะลำไส้อักเสบเรื้อรัง (Inflammatory bowel disease) อย่างไรก็ตามสาเหตุสำคัญที่ต้องคำนึงถึง และได้รับการประเมินทุกครั้งในเด็กที่มาด้วยอาการของอวัยวะเพศภาวะนอก ปากช่องคลอด และ ช่องคลอด โดยเฉพาะในรายที่มีอาการมีเลือดออกจากอวัยวะเหล่านี้ คือ ภาวะทารุณกรรมทางเพศ (6) ซึ่งหากไม่ได้รับการวินิจฉัยอาจทำให้เด็กอยู่ในภาวะอันตราย

1. ความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก และ ปากช่องคลอด (Vulvar lesion)

การระคายเคืองบริเวณอวัยวะเพศภายนอก สามารถทำให้เกิดอาการคัน และผิวหนังหลุดลอก การเปื่อยยุ่ยของผิวหนัง หรือการแตกของผิวหนัง ซึ่งทำให้เกิดเลือดออกได้ สาเหตุของอื่นที่สามารถสังเกตเห็นได้จากภายนอกของภาวะเลือดออกในวัยนี้ ได้แก่ ภาวะท่อปัสสาวะปลิ้น (Urethral prolapse ) หูด(Condyloma) ไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) หูดข้าวสุก (Molluscum contagiosum)

1.1 ภาวะท่อปัสสาวะปลิ้น (Urethral prolapse ) สามารถมาด้วยก้อนกดเจ็บ ที่อาจจะเปราะ หรือ มีเลือดซึมออกมาเล็กน้อย เป็นสาเหตุที่พบบ่อยมากที่สุดในเด็กสาวชาวแอฟริกันอเมริกันโดยภาวะนี้มักถูกสับสนกับก้อนของช่องคลอด อาการที่มาบ่อย คือ ก้อนรูปร่างเหมือนโดนัท ลักษณะสมมาตรอยู่รอบท่อปัสสาวะ การรักษา ทำได้โดยการใช้เอสโตรเจนทา แม้ว่านักเขียนบางท่านจะสนับสนุนการรักษาด้วยการผ่าตัดออก (7)

1.2 หูด (Condyloma) หากพบภาวะนี้จำเป็นต้องคำนึงถึงการถูกทารุณกรรมทางเพสก่อนทุกครั้ง แม้ว่าการเกิดหูดในช่วงอายุ 2-3 ปีแรก อาจเกิดได้จากการติดเชื้อระหว่างคลอดจากมารดาที่มีการติดเชื้อ Human papilloma virus ก็ตาม (8)

1.3 ไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) ทำให้มีเลือดออกภายนอก ได้จากการถลอก และ การมีเลือดออกใต้ชั้นผิวหนัง (Blood blister) ซึ่งอาจทำให้เข้าใจผิดว่าเป็นการทารุณกรรมทางเพศ (9) ภาวะนี้มักพบในหญิงวัยหมดประจำเดือน แต่ก็สามารถพบในวัยก่อนเจริญพันธุ์ได้เช่นเดียวกัน ยังไม่เป็นที่ทราบถึงสาเหตุที่แน่ชัด แต่พบว่ามักจะเกิดในครอบครัวเดียวกัน (10)

2. สิ่งแปลกปลอมในช่องคลอด (Foreign body) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยของ อาการตกขาวจากช่องคลอด ซึ่งอาจมีลักษณะเป็นหนอง หรือมูกเลือด ในวัยเด็กเล็กจะมีการสำรวจรูเปิดต่างๆของร่างกาย รวมไปถึงช่องคลอด และอาจมีการนำสิ่งของขนาดเล็กสอดเข้าไป เช่น ของเล่นพลาสติก โดยที่บางครั้งสามารถคลำพบได้จากการตรวจสวนรูทวาร (per rectal examination) ซึ่งบางทีจะสามารถทำการรูดสิ่งของเหล่านี้ผ่านรูทวารออกมากทางปากช่องคลอดเพื่อนำออกมา สิ่งแปลกปลอมที่พบได้บ่อยที่สุดในช่องคลอด คือ กระดาษทิชชูชิ้นเล็กๆ (11)

การพบสิ่งแปลกปลอมในช่องคลอดอาจเป็นเครื่องบ่งบอกว่ามีการทารุณกรรมทางเพศ จึงถือเป็นเรื่องที่ควรคำนึงถึงทุกครั้ง

3. ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด precocious puberty

คือ ภาวะที่มีการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ (Puberty) ได้แก่ การพัฒนาทางของลักษณะทางเพศ ก่อนอายุ 8 ปี อย่างไรก็ตามแนวทางการรักษาใหม่จาก Pediatric Endocrine Society แนะนำในประเมินในเด็กหญิงผิวขาวที่อายุ น้อยกว่า 7 ปี และเด็กผู้หญิง แอฟริกัน-อเมริกัน ที่อายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีการพัฒนาของ เต้านม หรือ ขนหัว

เหน่า (12)

การเข้าสู่ช่วงวัยเจริญพันธุ์ในเด็กหญิงจะใช้เวลาประมาณ 4.5 ปี โดยที่สัญญาณแรกของการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์จะเกิดขึ้นอย่างเป็นลำดับ คือ ความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว จากนั้นจะหน้าอกจะมีลักษณะตั้งเต้า (Breast budding) ซึ่งมักจะเป็นลักษณะแรกที่ถูกสังเกตได้เมื่อเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ ตามด้วยการเปลี่ยนแปลงของลักษณะขนหัวหน่าว ความเร็วในการเปลี่ยนแปลงส่วนสูงที่มากที่สุด (Peak growth velocity) และ การมีประจำเดือนครั้งแรก โดยที่การที่มีเลือดอออกทางช่องคลอดโดยที่ไม่มีการแสดงลักษณะทางเพศ ทุติยภูมิ (secondary sex characteristic) อาจเกิดจากการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (15-16)

สาเหตุภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (Precocious puberty)

A. สาเหตุจากระบบประสาทส่วนกลาง Central (true) precocious puberty

1. เกิดขึ้นเอง Constitutional (idiopathic) precocious puberty

2. เนื้องอกของต่อมไฮโปทาลามัส Hypothalamic neoplasms (most commonly hamartomas)

3. ความผิดปกติแต่กำเนิด Congenital malformations

4. Infiltrative processes (Langerhans cell-type histiocytosis)

5. การฉายรังสี After irradiation

6. การบาดเจ็บ Trauma

7. การติดเชื้อ Infection

B. สาเหตุจากอวัยวะนอกระบบประสาทส่วนกลาง Precocious puberty of peripheral origin (precocious pseudopuberty)

1. Autonomous gonadal hypersecretion

a. Cysts

b. McCune-Albright syndrome

2. Congenital adrenal hyperplasia

a. 21-Hydroxylase (P450c21) deficiency

b. 11B-Hydroxylase (P450c11) deficiency

c. 3B-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency

3. Iatrogenic ingestion/absorption of estrogens or androgens

4. Hypothyroidism

5. Gonadotropin-secreting neoplasms

a. Human chorionic gonadotropin secreting

i. Ectopic germinomas (pinealomas)

ii.Choriocarcinomas

iii.Teratomas

iv. Hepatoblastomas

b. Luteinizing hormone-secreting (pituitary adenomas)

6. Gonadal neoplasms

a. Estrogen-secreting

i. Granulosa-theca cell tumors

ii. Sex-cord tumors

b. Androgen-secreting

i. Sertoli-Leydig cell tumors (arrhenoblastomas)

ii. Teratomas

7. Adrenal neoplasms

a. Adenomas

b. Carcinomas

ตารางที่ 2 แสดงสาเหตุภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (Precocious puberty) ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการประเมินเด็กที่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด

ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

4. การบาดเจ็บ (Trauma)

สามารถทำให้เกิดเลือดออกที่อวัยวะเพศได้ ทั้งนี้จำเป็นต้องซักประวัติอย่างรอบคอบจากทั้งครอบครัว คนดูแล และตัวเด็กเอง เพราะการบาดเจ็บที่เกิดจากการถูกทารุณกรรมทางเพศมักถูกมองข้าม หากมีการตรวจร่างกายที่ไม่ไปด้วยกันกับเหตุการณ์บาดเจ็บที่กล่าวอ้างควรคำนึงถึงการทารุณกกรมเด็ก และ ควรส่งปรึกษา หรือการส่งต่อกับเจ้าหน้าที่สังคมสงเคราะห์หรือหน่วยงานที่รับผิดชอบเรื่องทารุณกรรมทางเพศอย่างเหมาะสม (6) โดยปกติการบาดเจ็บจากการตกคร่อม (straddle injury) จะทำให้เกิดรอยบาดแผลบริเวณด้านหน้า และด้านข้างของอวัยวะเพศภายนอก เมื่อใดก็ตามที่บริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ เป็นลักษณะถูกสอดใส่(Penetrating injury) ที่มีบาดแผลอยู่ที่ Fourchette หรือ บาดแผลลึกเข้าไปถึงบริเวณวงรอบของเยื่อพรหมจรรย์ (Hymen ring) มีโอกาสเป็นไปได้น้อยมากที่จะเกิดจากอุบัติเหตุธรรมดา (13)

5. การทารุณกรรม (Abuse) การตรวจประเมินเด็กที่สงสัยจะถูกทารุณกรรมทางเพศ จะดีที่สุดหากทำโดยผู้ตรวจซึ่งมีประสบการณ์ ในการประเมินจาก การตรวจร่างกาย ผลทางห้องปฏิบัติการ คำให้การ และพฤติกรรมของเด็ก อย่างไรก็ตามเด็กที่ถูกทารุณกรรมทางเพศส่วนมาก การตรวจร่างกายอวัยวะเพศมักปกติ หรือไม่จำเพาะ และมักจะไม่ได้มาด้วยการบาดเจ็บแบบฉับพลัน (6) รวมไปถึงรูปแบบการทารุณกรรมทางเพศบางอย่างเช่นการใช้นิ้วสอดใส่ และการลูบไล้ก็ไม่ทำให้เกิดแผลบริเวณอวัยวะเพศภายนอก

6. สาเหตุอื่น ที่สำคัญแต่พบได้น้อยของการเกิดเลือดออกทางช่องคลอด คือ เนื้องอกของช่องคลอด โดยเนื้องอกที่พบบ่อยในวัยก่อนเจริญพันธุ์ คือ เนื้องอกมะเร็งกล้ามเนื้อชนิด Rhabdomyosarcoma (Sarcoma botryoides) ซึ่งสัมพันธ์กับการมีเลือดออกทางช่องคลอด และพบก้อนลักษณะคล้ายพวงของผลองุ่น(Grape like cluster mass) เนื้องอกชนิดอื่นของช่องคลอดก็พบได้น้อยเช่นเดียวกัน อย่างไรก็ตามควรคำนึงถึงและทำการตรวจภายใต้การดมยาสลบผ่านกล้อง Vaginoscopy เมื่อไม่พบสาเหตุภายนอกอื่นของเลือดออกทางช่องคลอด

เนื้องอกของรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนสามารถทำให้เกิดภาวะการเจริญของเยื่อบุผนังมดลูกมากขึ้นและเกิดการหลุดลอกเป็นสาเหตุของภาวะเลือดออกทางช่องคลอดได้ เช่นเดียวกันกับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนสจากภายนอก ก็สามารถทำให้เกิดเลือดออกทางช่องคลอดได้ สาเหตุอื่นที่พบได้น้อย คือ การใช้ฮอร์โมน เอสโตรเจนแบบทาเป็นระยะเวลานาน เพื่อรักษาภาวะผนังช่องคลอดอักเสบ หรือ ภาวะแคมติดกัน (Labia adhesion) รวมถึงการทานอาหารหรือผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนของฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบไม่ได้ตั้งใจ

การวินิจฉัยภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์

การตรวจร่างกาย

ถ้าหากไม่มีสาเหตุที่สามารถเหก็นได้จากภายนอก หรือบริเวณส่วนปลายของช่องคลอด การตรวจภายในสามารถทำได้ภายใต้การดมยาสลบโดยใช้กล้องส่องเพื่อดูลักษณะของช่องคลอด และปากมดลูกได้สมบูรณ์ ทั้งนี้การตรวจควรทำโดยผู้เชี่ยวชาญที่มีประสบการณ์ด้านนรีเวชของเด็กและวัยรุ่น

ภาพถ่ายทางรังสี

หากสงสัยภาวะเนื้องอกของรังไข่ หรือ ผนังมดลูก สามารถใช้วิธีการตรวจอัลตราซาว์อุ้งเชิงกรานผ่านทางหน้าท้อง (Transabdominal pelvic ultrasonographic) เพื่อให้ได้มาซึ่งข้อมูลที่มีประโยชน์ โดยสามารถให้ข้อมูลของลักษณะรังไข่ทั้งสองข้าง (ลักษณะปกติของรังไข่ในวัยก่อนเจริญพันธุ์ ขนาด และ ปริมาตร การพัฒนาของฟอลลิเคิล ลักณะเป็นถุงน้ำ หรือเป็นเนื้อด้าน ) รวมถึงขนาดและลักษณะของมดลูก โดยที่มดลูกของวัยก่อนเจริญพันธุ์จะมีลักษณะที่พิเศษ คือจะมีสัดส่วนของปากมดลูก(Cervix) ที่เท่ากันกับส่วนของยอดมดลูก (Fundus) และจะมีขนาดความยาวประมาณ 2-3.5 เซนติเมตร และ กว้างประมาณ 0.5 – 1 เซนติเมตร ส่วนยอดของมดลูกจะยืดขยายเมื่อได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนมากระตุ้น ทำให้เกิดลักษณะของมดลูกหลังมีประจำเดือนครั้งแรก ซึ่งส่วนยอดมดลูกจะยาวกว่าปากมดลูก (14) การทำอัลตราซาวด์ควรพิจารณทำเป็นอันดับแรกของภาพถ่ายทางรังสี การทำภาพถ่ายทางรังสีอื่น เช่น การตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic Resonance Imaging , MRI ) หรือ เอกเรย์คอมพิวเตอร์ (Computerized Tomography Scan /CT scan) ทำให้เกิดค่าใช้จ่ายที่ไม่จำเป็นและไม่ใช่เครื่องมือเบื้องต้นที่ใช้เพื่อการวินิจฉัย (15)

รูปแสดง Pelvic ultrasound (transabdominal) of a premenarchal 10-year-old-girl. U , Uterine corpus ; C , Cervix .
Note that body of uterus is about the same size as the cervix

ที่มา : Berek & Novak’s Gynecology (2019)

แนวทางการดูแลรักษา

การดูแลภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์นั้นขึ้นอยู่กับสาเหตุ หากภาวะเลือดออกที่เบื้องต้นเชื่อว่าเกิดจากสาตุที่ไม่จำเพาะของการอักเสบของช่องคลอดและอวัยวะเพศภายนอกยังคงมีอาการอยู่แม้ว่าจะได้รับการรักษาแล้ว ควรทำการตรวจเพื่อประเมินเรื่องของการมีสิ่งแปลกปลอมในช่องคลอด

ความผิดปกติของผิวหนัง (ภาวะระคายเคืองเรื้อรัง) และไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) อาจยากต่อการรักษา แต่สามารถรักษาด้วยการใช้สเตียรอยด์แบบทา โดยที่การรักษาไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) จะต้องใช้สเตียร์ที่มีความแรงสูง (high potency steroid) และต้องการการรักษาที่ต่อเนื่องเพื่อคุมอาการ

เอกสารอ้างอิง

1. Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP. Puberty in girls of the 2Istcentury. J Pediatr Adolesc Gynecol 201 2:25(5):289-294.
2. Herman-Giddens ME, Slora E.J, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network.Pediatrics 1997:99(4):505-512.
3. Wolf RM, Long D. Pubertal development. Pediatr Rev 2016:37(7):292-300.
4. Marshall WA, Tanner .JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969:44(235):291-303.
5. Harlan WR, Harlan EA, Grillo GP. Secondary sex characteristics of girls 12 to 17 years of age: the U.S. Health Examination Survey.J Pediatr1980:96:1074-1078.
6. Adams JA, Kellogg ND, Farst KJ, et al. Updated guidelines for the medical assessment and care of children who may have been sexually abused. J Pediatr Adolesc Gynecol 2015:29(2):81-87.
7. Eyk NV, Allen L, Giesbrecht E, et al. Pediatric vulvovaginal disorders: a diagnostic approach and review of the literature. J Obster Gynaecol Can 2009:31(9):850-862.
8. Unger ER, Fajman NN, Maloney EM, et al. Anogenital human papillomavirus in sexually abused and nonabused children: a multicenter study. Pediatrics 2011;128(3):e658-e665.
9. Powell J, Wojnarowska F. Childhood ขulval lichen sclerosus and sexual abuse are not mutually exclusive diagnoses. BMJ 2000;320(7230):31 1.
10. Powell J, Wojnarowska F, Winsey S, et al. Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. Br J Dermatol 2000;142(3):481-484.
11. Smith YR, Berman DR, Quint EH. Premenarchal vaginal discharge:findings of procedures to rule out foreign bodies. J Pediatr AdolescGynecol 2002;15(4):227-230.
12. Kaplowitz PB, Oberfield SE. Reexamination of the age limit fordefining when puberty is precocious in girls in the United States:implications for evaluation and treatment, Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Pediatrics 1999;104(4 Pt 1):936-941.
13. Iqbal CW, Jrebi NY, Zielinski MD, et al. Patterns of accidental genital trauma in young girls and indications for operative management. J Pediatr Surg 2010;45(5):930-933.
14. Ersen A, Onal H, Yildirim D, et al. Ovarian and uterine ultrasonography and relation to puberty in healthy girls between 6 and 16 years in the Turkish population: a cross-sectional study. J Pediatr Endocrinol Metab 2012:25(5-6):447-451.
15. Hillard, P. J. A. (2019). Pediatric and adolescent gynecology. Berek & Novak’s Gynecology. J. S. Berek. Philadephia, Lippincott Williams & Wilkins: 165-178.

Genitourinary syndrome of menopause

พญ.อภิชญา เตชะตา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. ทวิวัน พันธศรี

วัยทอง หรือ วัยหมดประจำเดือน คือ ภาวะที่สตรีเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (1) โดยทั่วไปจะวินิจฉัยเมื่อประจำเดือนขาดหายไปอย่างน้อย 12 เดือน โดยทั่วไปอายุเฉลี่ยของการหมดประจำเดือนอยู่ที่ 52 ปี วัยทองเป็นช่วงเวลาที่การทำงานของรังไข่ลดลง ส่งผลให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดต่ำลง

ในปัจจุบันอายุของเพศหญิงเพิ่มสูงขึ้นจากในอดีต ในขณะที่ช่วงอายุที่หมดประจำเดือนยังอยู่ในช่วงอายุเดิม ดังนั้นจึงมีประชากรเพศหญิงจำนวนมากที่ต้องได้รับผลกระทบจากวัยหมดประจำเดือนเป็นระยะเวลานานขึ้น โดยบางรายต้องอยู่กับภาวะหมดประจำเดือนมากถึง 30 ปี

ผลกระทบทางสุขภาพในวัยหมดประจำเดือน

สามารถแบ่งออกเป็น 7 กลุ่ม ได้แก่

1. Vasomotor symptoms
2. Genitourinary syndrome of menopause
3. Sexual dysfunction
4. Osteoporosis
5. Cardiovascular disease
6. Breast cancer
7. Dementia

ซึ่งในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะในส่วนของ Genitourinary syndrome of menopause

Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน เป็นผลจากการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนหลังจากที่ประจำเดือนหมด ส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงของบริเวณอวัยวะเพศภายนอก (labia) และช่องคลอด (vagina) รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของระบบทางเดินปัสสาวะ ได้แก่ ท่อปัสสาวะ (urethra) และกระเพาะปัสสาวะ (bladder)

จากการศึกษา (3-6) พบว่าหญิงวัยหมดประจำเดือนเกินครึ่งต้องเผชิญกับภาวะ GSM โดยพบว่า prevalence ของการเกิด GSM อยู่ที่ร้อยละ 50-84 (6) และในการศึกษาแบบ longtitudinal, population-based study (7) ซึ่งศึกษาในหญิงชาวออสเตรเลีย 438 ราย รายงานว่าอาการช่องคลอดแห้งพบเพิ่มขึ้นตามระยะเวลานับจากการหมดประจำเดือน โดยพบว่าในกลุ่มใกล้หมดประจำเดือน (perimenopausal woman) พบร้อยละ 4, กลุ่มหมดประจำเดือน 1 ปีพบ GSM ร้อยละ 25 และ กลุ่มหลังหมดประจำเดือน 3 ปีพบ GSM มากถึงร้อยละ 47

ปัจจัยเสี่ยงของภาวะ GSM (8)

1. วัยหมดประจำเดือน (menopause)
2. ภาวะเอสโตรเจนต่ำ (nonmenopausal hypoestrogenism)
3. การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง (bilateral oophorectomy)
4. การสูบบุหรี่ (cigarette smoking)
5. การดื่มสุรา (alcohol abuse)
6. การลดความถี่ของการมีเพศสัมพันธ์ (decreased frequency and sexual abstinence)
7. ภาวะรังไข่ล้มเหลว (ovarian failure)
8. การไม่ออกกำลังกาย (lack of exercise)
9. การไม่เคยคลอดบุตรทางช่องคลอด (absence of vaginal childbirth)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM (7)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM สามารถแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มใหญ่ ได้แก่

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)
2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)
3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)

การเปลี่ยนแปลงทางสรีระวิทยาของวัยหมดประจำเดือน ทำให้เกิดภาวะ vulvovaginal atrophy (VVA) นอกจากทำให้มีการเปลี่ยนแปลงโดยตรงต่อร่างกายของหญิงวัยนี้แล้ว ยังส่งผลทางด้านจิตใจและสังคม เนื่องจากการที่ช่องคลอดแห้งทำให้เกิดความรู้สึกสูงวัยมากขึ้น ความเป็นหญิงลดลง ก่อให้เกิดความกังวลและผิดหวังกับรูปลักษณ์ของตนเอง ส่งผลให้เกิดภาวะเครียดหรือซึมเศร้าได้ (9) ซึ่งผลที่ตามมาในระยะยาวคือปัญหาทางด้านความสัมพันธ์ในครอบครัว ทั้งนี้สามารถสรุปอาการ อาการแสดงและภาวะแทรกซ้อนของภาวะ VVA ได้ดังนี้

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)

นอกจากอาการ VVA พบว่าปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะถือเป็นปัญหาที่สำคัญของหญิงวัยหมดประจำเดือน พบว่าในกลุ่มที่มาพบแพทย์ด้วยอาการ VVA มักพบปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ปัสสาวะบ่อย ปัสสาวะแสบขัด ปัสสาวะรีบ ร่วมด้วย ซึ่งสามารถสรุปอาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ ได้ดังนี้

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์เพิ่มขึ้นตามอายุและการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนจากการศึกษาพบว่า หญิงชาวอเมริกันที่มีช่วงอายุระหว่าง 50-74 ปีจำนวนมากถึง 9.7 ล้านคนต้องประสบกับปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ช่องคลอดแห้งจากวัยหมดประจำเดือน(10) โดยความยากของการแก้ปัญหาของอาการที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์ คือ หญิงวัยหมดประจำเดือนเพียงร้อยละ 60 ที่มาปรึกษาแพทย์ ในขณะที่อีกกว่าร้อยละ 40 นั้นมักไม่แสดงออกถึงปัญหาและไม่ได้รับการรักษาจากแพทย์ (11) อาการและอาการแสดงของวัยหมดประจำเดือนที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ ได้แก่

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

การวินิจฉัย (7)

การวินิจฉัยภาวะ GSM อาศัยการซักประวัติ และการตรวจร่างกายเป็นหลัก การส่งตรวจเพิ่มเติมอื่นๆอาจพิจารณาส่งตรวจเป็นรายๆไปตามความจำเป็นและความเหมาะสม ทั้งนี้การส่งตรวจเพิ่มเติม

เพื่อช่วยวินิจฉัยภาวะ GSM ได้แก่

การรักษาภาวะ GSM (2, 8, 12-14)

การรักษาภาวะ GSM นั้นมีแนวทางการรักษาที่หลากหลาย การใช้ฮอร์โมนทดแทนถือเป็นทางเลือกที่ควรพิจารณาให้แก่ผู้ป่วยกลุ่มที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรง ส่วนในกลุ่มที่มีอาการเพียงเล็กน้อยพบว่าการใช้การรักษาด้วยวิธีทางเลือกอื่นๆ นอกเหนือจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนนั้น ให้ผลลัพธ์หลังการรักษาที่น่าพึงพอใจ(4, 15) ดังนั้นการรักษาภาวะ GSM จึงควรพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมโดยคำนึงถึงอาการ อาการแสดงและความรุนแรงในผู้ป่วยแต่ละราย

1. Lubricants

ช่วยลดอาการช่องคลอดแห้งและคันช่องคลอดได้ชั่วคราวระหว่างที่มีเพศสัมพันธ์ โดยออกฤทธิ์ได้ดีในช่วง 24 ชั่วโมงแรกของการใช้ ดังนั้นการรักษาด้วยวิธีนี้จึงเหมาะกับผู้ป่วยที่มีอาการเพียงเล็กน้อย หรือใช้ในช่วงแรกที่เริ่มใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อรอให้ผลจากฮอร์โมนออกฤทธิ์

การใช้สารหล่อลื่นมีทั้งในรูปแบบ water, silicone ,mineral หรือ plant oil based วิธีการใช้คือ ป้ายบริเวณอวัยวะเพศด้านนอกและช่องคลอดก่อนการมีเพศสัมพันธ์ โดยการเลือกใช้ควรเลือกผลิตภัณฑ์ที่มีค่าความเป็นกรดประมาณ 4.5 ซึ่งเป็นค่าที่มีความใกล้เคียงกับสารคัดหลั่งปกติของช่องคลอด และ osmolality ไม่เกิน 380 mOsm/kg เพื่อป้องกันการระคายเคืองและการทำลายเยื่อบุช่องคลอด

2. Moisturizers

สำหรับสารให้ความชุ่มชื้นมีประโยชน์ในการรักษาช่องคลอดแห้ง โดยการเพิ่มความชุ่มชื้น สามารถใช้ได้ 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ และไม่จำเป็นต้องให้ก่อนการมีเพศสัมพันธ์

3. Estrogen therapy

เป็นการรักษาหลักของภาวะ GSM โดยเฉพาะ VVA จากการศึกษาพบว่า(16) การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนช่วยซ่อมแซมเยื่อบุช่องคลอด เพิ่มการหลั่งสารคัดหลั่ง ลดภาวะความเป็นด่างของ

ช่องคลอด และช่วยบรรเทาอาการ VVA ได้ทั้งหมด การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน ควรพิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยที่ไม่มีข้อห้าม และควรใช้ขนาดยาต่ำที่สุดที่ควบคุมอาการได้ เพื่อป้องกันผลข้างเคียงโดยเฉพาะการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

1. Systemic estrogen therapy ได้แก่ ชนิดรับประทาน ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง และชนิดห่วงสอดทางช่องคลอด นอกจากประโยชน์ในการใช้รักษาอาการร้อนวูบวาบของหญิงวัยหมดประจำเดือนแล้ว การให้ systemic estrogen therapy ยังสามารถรักษาอาการจากภาวะ GSM และป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนได้
2. Topical estrogen therapy ได้แก่ การให้เอสโตรเจนทางช่องคลอด ซึ่งเป็นวิธีที่ North American Menopause Society (NAMS) และ International Menopause Society แนะนำเป็นการรักษาหลักของ

ภาวะ GSM โดยพบว่าการให้ topical estrogen therapy ในขนาดต่ำๆ ใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยช่วยลดความเป็นด่างของช่องคลอด ทำให้เซลล์เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น และป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ นอกจากนี้ topical estrogen therapy ยังช่วยแก้ไขปัญหาเรื่องทางเดินปัสสาวะและปัญหาที่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์ในหญิงวัยหมดประจำเดือนได้ด้วย แต่ทั้งนี้ไม่ช่วยในการรักษาอาการร้อนวูบวาบและไม่สามารถป้องกันภาวะกระดูกพรุนได้ การให้ฮอร์โมนแบบเฉพาะที่ มีข้อดีคือไม่ผ่านระบบการดูดซึมของตับ (hepatic metabolism) ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในรายที่มีมดลูก และไม่จำเป็นต้องติดตามความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยที่ไม่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหากใช้ติดต่อกันน้อยกว่า 2 ปี

ผลข้างเคียงจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบ systemicในผู้ป่วยบางราย ได้แก่ คัดตึงเต้านม เลือดออกทางช่องคลอด คลื่นไส้ น้ำหนักตัวเพิ่ม ปวดศีรษะ ปวดหลัง ปวดท้อง กรณีใช้ฮอร์โมนแบบแปะผิวหนังพบว่าอาจมีการระคายเคืองได้ในผู้ป่วยบางราย กรณีใช้ฮอร์โมนแบบสอดทางช่องคลอดอาจก่อให้เกิดอาการคันช่องคลอด หรือมีสารคัดหลั่งทางช่องคลอดมาก

ข้อห้ามของการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย มะเร็งเต้านม โรคลิ่มเลือดอุดตัน เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ความดันโลหิตสูง โรคตับหรือท่อน้ำดี หญิงตั้งครรภ์ โรคไมเกรนที่มีอาการทางระบบประสาท หรือมีประวัติสูบบุหรี่ตั้งแต่อายุ > 35 ปี

4. Intravaginal dehydroepiandrosterone

Dehydroepiandrosterone หรือ DHEA เป็นฮอร์โมนเพศชนิดหนึ่ง จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ DHEA แบบสอดทางช่องคลอดวันละ 1 ครั้ง ทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น ลดความเป็นด่างของช่องคลอด เพิ่มสารคัดหลังทางช่องคลอด และลดอาการปวดจากการ

มีเพศสัมพันธ์ แต่ยังต้องการการศึกษาขนาดใหญ่ และการติดตามผู้ป่วยระยะยาว

5. Selective estrogen receptor modulator

Selective estrogen receptor modulator หรือ SERM เป็นทางเลือกในการรักษา GSM โดยเป็นยารูปแบบรับประทาน สามารถใช้ในการรักษา GSM ได้แก่ อาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ และอาการช่องคลอดแห้ง ยาที่ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้แก่ ospemifene โดยให้พิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่สามารถให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนได้

จากการศึกษาที่ผ่านมากพบว่า ospemifene ช่วยรักษาอาการช่องคลอดแห้งและการปวดจากการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งระยะเวลาที่สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัยในปัจจุบัน คือ 52 สัปดาห์ โดยพบว่าไม่มีผู้ป่วยเกิดภาวะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหลังจากที่ได้รับ SERM แต่พบว่ามีผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 1 ที่พบการเจริญผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial hyperplasia)

เนื่องจาก SERM อาจเพิ่มการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วยที่มีประวัติหรือมีความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

ผลข้างเคียงที่พบได้จากการใช้ยา ได้แก่ ร้อนวูบวาบ ตกขาว กล้ามเนื้อเกร็ง และเหงื่อออกมาก

6. Synthetic steroid

Tibolone ซึ่งเป็นยากลุ่มสเตียรอยด์สังเคราะห์ชนิดรับประทาน ถูกนำมาใช้ในการรักษา GSM โดยพบว่าทำให้เยื่อบุช่องคลอดของหญิงวัยหมดประจำเดือนดีขึ้น และเพิ่มความรู้สึกทางเพศ

7. Oxytocin

จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ยา oxytocin แบบเจลทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้นและลดความเป็นด่างของช่องคลอด โดยจากการศึกษานี้ยังไม่พบการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกภายหลังการใช้ oxytocin ในทางปฏิบัติอาจจำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับข้อดีและข้อเสียของการใช้ oxytocin ในการรักษา GSM

ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะ GSM (2)

8. Laser therapies

การรักษาด้วยเลเซอร์ (fractional microablative carbon-dioxide laser therapy) ถูกนำมาใช้เป็นทางเลือกในการรักษา GSM เนื่องจากทำให้เกิดการสะสมไกลโคเจน คอลลาเจน และเพิ่มความหนาของเยื่อบุช่องคลอด จากการศึกษาพบว่าหลังให้การรักษาด้วยเลเซอร์ 12 สัปดาห์ อาการช่องคลอดแห้ง คันช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัด และอาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ลดลง และไม่พบผลข้างเคียงรุนแรงจากการรักษา แต่ยังต้องการการศึกษารูปแบบและผลการรักษาระยะยาวเพิ่มขึ้น

9. Lifestyle modifications

การใช้อุปกรณ์ช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นของช่องคลอดหรือการเพิ่มจำนวนครั้งการมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยส่งผลให้มีเลือดไหลเวียนบริเวณช่องคลอดมากขึ้น ทำให้มีการยืดของผนังช่องคลอดและเกิดความยืดหยุ่นมากขึ้น นอกจากนี้น้ำอสุจิซึ่งประกอบไปด้วยฮอร์โมนเพศ พรอสตาแกลนดิน และกรดไขมันจำเป็นนั้น ทำให้เยื่อบุช่องคลอดอยู่ในสภาวะปกติ

การลดการสูบบุหรี่ช่วยลดอาการ GSM ได้ ดังนั้นจึงควรให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยให้ลดหรือเลิกสูบบุหรี่ ทั้งนี้การใส่ชุดชั้นในที่หลวมมากขึ้นพบว่าช่วยลดการเจริญของเชื้อโรคและลดภาวะแทรกซ้อน เช่น การติดเชื้อที่ช่องคลอด หรือการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะได้

การให้คำปรึกษาและให้ความรู้ (counseling and education) เกี่ยวกับการดูแลภาวะ GSM เป็นสิ่งที่สำคัญ เนื่องจากทำให้ผู้ป่วยเกิดความเข้าใจเกี่ยวกับภาวะที่เผชิญอยู่ ทราบแนวทางแก้ไขปัญหา และการให้คำปรึกษาจะทำให้แพทย์ที่ให้การดูแลสามารถดูแลได้ครอบคลุมทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ

การรักษา GSM ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งเต้านม

มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม คือ 62 ปี และมักพบผลบวกของ hormone receptor นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมากถึงร้อยละ 60 มีอาการ GSM ร่วมด้วย แนวทางการดูแลจากคำแนะนำของ NAMS และ International Society for the Study of Women’s Sexual Health คือ หญิงกลุ่มนี้ให้เลือกใช้การรักษากลุ่มที่ไม่มีฮอร์โมนก่อน หากจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมน ให้พิจารณาจากผล estrogen receptor และความเสี่ยงของการให้ฮอร์โมนอื่นๆ ทั้งนี้ให้พิจารณาให้ฮอร์โมนเฉพาะที่ในขนาดต่ำที่สุด

สรุป

ภาวะ GSM เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในหญิงวัยหมดประจำเดือน และก่อให้เกิดอาการทั้งทางร่างกายและจิตใจ ที่รบกวนการใช้ชีวิตของหญิงวัยนี้ ดังนั้นแพทย์จึงควรที่จะต้องให้ความสำคัญและความใส่ใจในการดูแลภาวะ GSM โดยการวินิจฉัยสามารถทำได้จากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย รวมถึงอาจมีการส่งตรวจพิเศษ และพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมแก่ผู้ป่วยแต่ละราย

เอกสารอ้างอิง

1. La Rosa VL, Ciebiera M, Lin L-T, Fan S, Butticè S, Sathyapalan T, et al. Treatment of genitourinary syndrome of menopause: the potential effects of intravaginal ultralow-concentration oestriol and intravaginal dehydroepiandrosterone on quality of life and sexual function. Menopausal Review. 2019;18:116-22.
2. Kagan R, Kellogg-Spadt S, Parish SJ. Practical Treatment Considerations in the Management of Genitourinary Syndrome of Menopause. Drugs & aging. 2019;36(10):897-908.
3. Mac Bride MB, Rhodes DJ, Shuster LT. Vulvovaginal atrophy. Mayo Clinic proceedings. 2010;85(1):87-94.
4. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause (New York, NY). 2013;20(9):888-902; quiz 3-4.
5. Parish SJ, Nappi RE, Krychman ML, Kellogg-Spadt S, Simon JA, Goldstein JA, et al. Impact of vulvovaginal health on postmenopausal women: a review of surveys on symptoms of vulvovaginal atrophy. International journal of women’s health. 2013;5:437-47.
6. Hodges AL, Holland AC, Dehn B, Pace DT. Diagnosis and Treatment of Genitourinary Syndrome of Menopause. Nursing for women’s health. 2018;22(5):423-30.
7. Santoro N, Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women. The journal of sexual medicine. 2009;6(8):2133-42.
8. Gandhi J, Chen A, Dagur G, Suh Y, Smith N, Cali B, et al. Genitourinary syndrome of menopause: an overview of clinical manifestations, pathophysiology, etiology, evaluation, and management. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(6):704-11.
9. Nappi RE, Particco M, Biglia N, Cagnacci A, Di Carlo C, Luisi S, et al. Attitudes and perceptions towards vulvar and vaginal atrophy in Italian post-menopausal women: Evidence from the European REVIVE survey. Maturitas. 2016;91:74-80.
10. Levine KB, Williams RE, Hartmann KE. Vulvovaginal atrophy is strongly associated with female sexual dysfunction among sexually active postmenopausal women. Menopause (New York, NY). 2008;15(4 Pt 1):661-6.
11. Weinberger JM, Houman J, Caron AT, Patel DN, Baskin AS, Ackerman AL, et al. Female Sexual Dysfunction and the Placebo Effect: A Meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2018;132(2):453-8.
12. Baber RJ, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2016;19(2):109-50.
13. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(11):3975-4011.
14. Simon JA, Goldstein I, Kim NN, Davis SR, Kellogg-Spadt S, Lowenstein L, et al. The role of androgens in the treatment of genitourinary syndrome of menopause (GSM): International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) expert consensus panel review. Menopause (New York, NY). 2018;25(7):837-47.
15. Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, et al. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstetrics and gynecology. 2014;124(6):1147-56.
16. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, Mijatovic V, Nappi RE, Simon J, et al. Update on management of genitourinary syndrome of menopause: A practical guide. Maturitas. 2015;82(3):308-13.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

พญ. รัญชิดา สุวรรณสาร
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. ทวิวัน พันธศรี

Congenital adrenal hyperplasia หรือ CAH เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกาย (autosomal recessive) ซึ่งเป็นโรคที่เกิดจากการขาดเอนไซม์บางชนิดที่ใช้ในการสังเคราะห์ฮอร์โมนจากต่อมหมวกไต โดยส่งผลให้มีการสร้าง cortisol ที่ลดลงร่างกายจึงตอบสนองด้วยการสร้างฮอร์โมน adrenocorticotropic (ACTH) จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า และ corticotropin จาก hypothalamus ที่มากขึ้นจนเกิดเป็น adrenal hyperplasia (1, 2)

การค้นพบ CAH นั้นเกิดขึ้นครั้งแรกในปี 1865 โดยนายแพทย์ชาวอิตาลีนามว่า Luigi De Crecchio จากการชันสูตรศพผู้ป่วยชายที่เสียชีวิตจาก Addisonian crisis ซึ่งผู้ป่วยรายนั้นมีอวัยวะเพศภายนอกเป็นชายแต่มีอวัยวะสืบพันธุ์ภายในเป็นเพศหญิง และมีต่อมหมวกไตขนาดใหญ่ (2) อุบัติการณ์ของ CAH นั้นพบได้น้อยเพียง 1:14,000 ถึง 1:18,000 ต่อการคลอดเท่านั้น (3)

อวัยวะต่างๆของร่างกายสามารถสังเคราะห์ Steroid hormonesชนิดแตกต่างกันได้ เช่น adrenal cortex สร้าง glucocorticoids และ mineralocorticoids, testis สร้าง androgens และ ovaries สร้าง estrogens เป็นต้น โดยอวัยวะที่สำคัญที่จะกล่าวถึงคือ ต่อมหมวกไต (adrenal gland) ซึ่งมี 2 ชั้นได้แก่ adrenal cortex และ adrenal medulla โดย adrenal cortex สามารถแบ่งได้เป็น 3 ชั้น เรียงจากลำดับนอกสุดไปยังในสุดได้แก่

1. zona glomerulosa คิดเป็นร้อยละ 15 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด
2. zona fasciculata คิดเป็นร้อยละ 75 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด
3. zona reticularis คิดเป็นร้อยละ 10 ของน้ำหนักต่อมหมวกไตทั้งหมด (2)

ในแต่ละชั้นทำหน้าที่หลั่งฮอร์โมนที่แตกต่างกัน ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1 แสดงชั้นต่างๆของต่อมหมวกไต (adrenal gland) และฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องของแต่ละชั้น (4)

การสร้างฮอร์โมนจากชั้นต่างๆของ adrenal cortex นั้นต้องอาศัยเอนไซม์หลายชนิด ดังแสดงในรูปที่ 2 จะเห็นได้ว่าเอนไซม์เหล่านี้มีส่วนสำคัญในการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งในผู้ป่วย CAH จะมีการขาดเอนไซม์ที่แตกต่างกัน ส่งผลให้การสร้างฮอร์โมนเป็นไปอย่างไม่สมบูรณ์ กล่าวคือมีการขาดของฮอร์โมนตัวถัดจากเอนไซม์ตัวที่หายไป (product) และมีการสะสมของฮอร์โมนตัวก่อนหน้า (substrate)

รูปที่ 2 แสดงการสร้าง steroid hormone ชนิดต่างๆจาก adrenal cortex และเอนไซม์ที่เกี่ยวข้อง(5)

CAH สามารถจำแนกได้เป็น 6 ชนิดหลักดังนี้ (2)

1. 21-hydroxylase deficiency (21-OHD)

เป็น CAH ชนิดที่พบบ่อยที่สุด (ร้อยละ 95 ของ CAH ทั้งหมด) (6, 7) และเป็นสาเหตุที่ทำให้ทารกเสียชีวิตจากระบบต่อมไร้ท่อมากที่สุด เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21-Hydroxylase หรือ P450c21 ที่ทำหน้าที่เปลี่ยน 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) เป็น 11-deoxycortisol และเปลี่ยน progesterone เป็น 11-deoxycorticosterone ซึ่งเป็น pathway ในการสร้าง cortisol และ aldosterone ดังนั้นผู้ป่วยภาวะ 21-OHD จะมีการสะสมของ 17-OHP และมีการสร้าง androgen ที่มากขึ้นเนื่องจากไม่ต้องอาศัย 21-Hydroxylase แต่ทำให้การสร้าง cortisol และ aldosterone ลดลงซึ่งระดับความรุนแรงนั้นสามารถแบ่งได้ดังนี้

• Classical form “Salt-wasting”: ผู้ป่วยมีการขาด cortisol และ aldosterone ในระดับรุนแรงพบได้ประมาณร้อยละ 75 ของ classical CAH ทั้งหมด เกิดจากการ mutation หรือ large deletion ที่รุนแรงของยีน CYP21A2 บนแขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 6 (6p21.3) จนเหลือการทำงานของ 21-hydroxylase เพียงน้อยกว่าร้อยละ 2 หากไม่ได้รับการรักษาจะทำให้เกิดการขาดน้ำอย่างรุนแรง โซเดียมในเลือดต่ำ โพแทสเซียมในเลือดสูง ระดับฮอร์โมน renin ในเลือดสูง น้ำหนักลด ชัก และเสียชีวิตในช่วง 1 ถึง 4 สัปดาห์หลังคลอดได้ การวินิจฉัยอย่างเร่งด่วนจึงเป็นสิ่งสำคัญ
  นอกจากนี้ทารกเพศหญิงยังสามารถมีอวัยวะเพศกำกวม (ambiguous genitalia) เช่น enlarged clitoris การเชื่อมกันและมีรอยย่นของ labia majora ท่อปัสสาวะและช่องคลอดไม่แยกจากกัน โดยสาเหตุนั้นมาจากการมีปริมาณ androgen ระดับสูงหากไม่ได้รับการรักษาอาจนำไปสู่การเกิด progressive virilization ได้แก่ การมีขนขึ้นที่หัวหน่าวและรักแร้ก่อนวัย มี advanced skeletal age มีการปิดของ epiphyseal cartilage เร็วกว่าวัยรุ่นทั่วไป
• Classical form “Simple virilizing”: คืออีกร้อยละ 25 ที่เหลือของ classical CAH มีการทำงานของ 21-Hydroxylase มากกว่า ชนิด salt-wasting จึงมีความรุนแรงน้อยกว่า สามารถสร้าง aldosterone ที่เพียงพอจนไม่เกิด adrenal crisis หรือ salt loss อย่างไรก็ตามผู้ป่วยในกลุ่ม simple virilizing จะมี androgen สูงและมีอวัยวะเพศกำกวมได้
• Non-classical form: เป็น 21-OHD รูปแบบที่รุนแรงน้อยที่สุด โดยประมาณร้อยละ 80 วินิจฉัยได้ในช่วงอายุ 10 ถึง 40 ปี ซึ่งมีการทำงานของ 21-Hydroxylase ถึงร้อยละ 20-50 แต่ยังมีระดับ cortisol และ aldosterone ที่น้อยกว่าคนปกติจึงทำให้ ACTH อยู่ในระดับที่มากกว่าปกติจนกลายเป็น adrenal hyperplasia และ hyperandrogen อาการที่แสดงได้แก่ การมีขนขึ้นที่หัวหน่าว ก่อนวัย สิวขึ้น ขนดก ประจำเดือนมาผิดปกติ มีบุตรยาก(1, 3, 8)

2. 11β – Hydroxylase deficiency

เป็น CAH ที่พบได้อันดับสอง เกิดจาก mutation ของยีน CYP11B1 ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 8 (8q21-q22) ทำให้มีการขาดเอนไซม์ 11β – Hydroxylase (P450c11 หรือ CYP11B1) ทำหน้าทีเปลี่ยน 11-deoxycortisol เป็น cortisol และเปลี่ยน 11-deoxycorticosterone (DOC) เป็น corticosterone ซึ่งเป็น precursor ของการสร้าง aldosterone ส่งผลให้มี severe salt-wasting และ simple virilization ได้ อาการที่พบใน 11β-hydroxylase deficiency คือ ความดันโลหิตสูง โพแทสเซียมในเลือดต่ำ ฮอร์โมน renin ในเลือดต่ำ สาเหตุนั้นมาจากการมี DOC ที่สูงขึ้น ซึ่ง DOC นั้นมีฤทธิ์เป็น mineralocorticoid นอกจากนี้ในผู้ป่วยบางรายอาจมีขนดกหรือประจำเดือนมาผิดปกติ (9, 10)

3. 3β – Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (3β-HSD)

เป็นเอนไซม์ที่อยู่ใน glucocorticoid, mineralocorticoid และ androgen pathway ทำหน้าที่เปลี่ยน pregnenolone เป็น progesterone เปลี่ยน 17-Hydroxypregnenolone เป็น 17-Hydroxyprogesterone และเปลี่ยน Dehydroepiandrosterone (DHEA) เป็น androstenedione อาการแสดงของ CAH ชนิดนี้แบ่งได้เป็น salt-wasting และ non-salt-wasting form โดย salt -wasting นั้นสามารถวินิจฉัยได้ในช่วงเดือนแรกๆหลังคลอด ในขณะที่ non-salt-wasting มักเป็นในตอนโต อาจมาด้วยขนหัวหน่าว ขึ้นก่อนวัย หรือ hyperandrogenism (1)

4. 17α – Hydroxylase deficiency

เป็น CAH ที่พบได้น้อยมาก (1 ใน 50,000-100,000) คิดเป็นร้อยละ 1 ของ CAH ทั้งหมด เกิดจากความผิดปกติของยีน CYP17A1 บนโครโมโซมคู่ที่ 10 (10q24.3) ทำหน้าที่เปลี่ยน pregnenolone เป็น 17α-hydroxypregnenolone และเปลี่ยน progesterone เป็น17α-hydroxyprogesterone ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์นี้จะมี 17α-hydroxypregnenolone, 17α-hydroxylprogesterone ลดลง ส่งผลให้การสร้าง DHEA, androstenedione, testosterone, 11-deoxycortisol, cortisol และ estrogen ลดลงด้วยเช่นกัน ผู้ป่วยหญิงจะมี infantile female genitalia มี underdevelopment of secondary sexual characteristics หรือ อาจะมาด้วย primary หรือ secondary amenorrhea ได้

นอกจากนี้การสะสมของ pregnenolone and progesterone จะไปเพิ่มการสร้าง mineralocorticoid pathway ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ 11-deoxycorticosterone, corticosterone และ18-hydroxycorticosterone ซึ่ง mineralocorticoid เหล่านี้จะทำให้เกิดความดันโลหิตสูงจากการคั่งของน้ำและโซเดียม และมีการสูญเสียโพแทสเซียม แต่จะมีปริมาณ plasma renin ต่ำ(5) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจะไม่เกิด adrenal crisis จากการขาด cortisol เนื่องจากมี corticosterone ที่ทำหน้าที่คล้ายกัน (7)

5. P450 oxidoreductase (POR) deficiency

POR เป็นโปรตีนที่เกาะอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ทำหน้าที่ส่งผ่านอิเล็กตรอนให้แก่ P450c17, P450c21, P450aro และเอนไซม์P450s อื่นๆ อาการแสดงนั้นขึ้นกับตำแหน่ง mutation ซึ่งมีความหลากหลายมากในแต่ละประเทศ ความผิดปกติอื่นที่มักพบร่วมด้วยคือ Antley-Bixler syndrome ซึ่งเป็นความผิดปกติของการสร้างกระดูก ได้แก่ craniosynostosis, brachycephaly, radio-ulnar/radio-humeral synostosis, bowed femora, arachnodactyly, midface hypoplasia, proptosis and choanal stenosis เป็นต้น การขาด POR จะทำให้เกิดมี androgen และ cortisol ต่ำ ส่วน mineralocorticoid ปกติ (6, 11)

6. Lipoid congenital adrenal hyperplasia (StAR deficiency)

StAR (steroidogenic acute regulatory protein) ทำหน้าที่นำ cholesterol จาก outer mitochondria membrane เข้ามาสู่ inner mitochondria membrane เพื่อเปลี่ยนเป็น pregnenolone ขั้นตอนนี้ถือเป็น rate limiting step ของกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ทั้งหมด การเกิด StAR mutation จะทำให้เกิด Lipoid CAH ซึ่งเป็นความบกพร่องในการสร้าง steroid ที่รุนแรงที่สุด ผู้ป่วยจะมาด้วย salt loss, ACTH และ plasma renin สูง รวมไปถึงการตอบสนองต่ำของการสร้าง steroid แม้ถูกกระตุ้นด้วย ACTH นอกจากนี้ยังมีต่อมหมวกไตขนาดใหญ่ที่เต็มไปด้วย cholesterol อาการแสดงนั้นสามารถพบได้ตั้งแต่ช่วงสัปดาห์แรกหลังคลอดไปจนถึงช่วงวัยรุ่นขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค

กลไกการเกิดคือ ในระยะแรกของ lipoid CAH เมื่อมีการขาด StAR ร่างกายยังสามารถสังเคราะห์ steroid บางส่วนได้จาก StAR-independent pathway แต่เกิดการสะสมของ cholesterol ภายในเซลล์ การสะสมนานเข้าจะสามารถก่อให้เกิดความเสียหายของ mitochondria และเซลล์ ทำให้ไม่สามารถสังเคราะห์ steroid ได้อีกต่อไปดังแสดงในรูปที่ 3 ในผู้ป่วยหญิงจะมีการสร้าง estrogenได้ในช่วง early menstrual cycle แต่จะมีปัญหาในการสร้าง progesterone ใน late menstrual cycle ผู้ป่วยจึงอวัยวะเพศปกติ มีการพัฒนาของเต้านม และมีประจำเดือนจาก estrogen withdrawal bleeding (6, 12)

รูปที่ 3 แสดงถึง lipoid CAH ในระยะต่างๆ(6)

ผู้ป่วย CAH แต่ละชนิดจะมีระดับฮอร์โมนที่ผิดปกติแตกต่างกันออกไป สรุปในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 สรุปการขาดเอนไซม์ชนิดต่างๆและความผิดปกติของฮอร์โมนในแต่ละชนิด(2)

การซักประวัติและการตรวจร่างกาย

ประวัติที่สำคัญได้แก่ อายุของการมีขนขึ้นที่หัวหน่าว, growth spurt การมีประจำเดือน อาการที่แสดงถึงอาการขาดน้ำ หรือ electrolyte imbalance ต่างๆ อาการคลื่นไส้ อาเจียน อ่อนแรง เกร็ง ชัก ท้องผูก น้ำหนักลด เบื่ออาหาร หน้ามืดเป็นลม รวมไปถึงประวัติครอบครัวที่มีผู้ป่วยเป็น CAH การตรวจร่างกายที่สำคัญได้แก่ การชั่งน้ำหนัก วัดส่วนสูง ความดันโลหิต ดูลักษณะของ hyperpigmentation และ virilization การตรวจ external genitalia อย่างไรก็ตามส่วนมากแล้วอาการแสดงจะหลากหลายและเรื้อรังขึ้นอยู่กับชนิดของ CAH ตามที่กล่าวไปข้างต้น CAH บางชนิดอาจมีอาการที่รุนแรงถึงแก่ชีวิต ดังนั้นแพทย์ควรสามารถแยกความรุนแรงและสามารถส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการโดยคร่าวได้ตามตารางที่ 2 (13)

ตารางที่ 2 ความแตกต่างของ adrenal insufficiency และ adrenal crisis และการส่งตรวจที่เหมาะสม (13)

การวินิจฉัย

ทำได้โดยการเจาะฮอร์โมนที่จำเพาะกับเอนไซม์ที่ขาดดังนี้

• 21- hydroxylase deficiency: Endocrine Society Clinical Practice Guideline ปี 2018 แนะนำให้เจาะ morning 17 -OHP (ควรตรวจก่อน 8 โมงเช้า ช่วง early follicular phase) ถ้า 17-OHP > 800-1,000 ng/dL (> 24- 30 nmol/L) สามารถวินิจฉัย 21-hydroxylase deficiency ได้เลย และคิดถึงน้อยถ้า 17-OHP < 200 ng/dL (< 6 nmol/L) ในกรณีที่ผลอยู่ระหว่าง 200-800 ng/dL ให้ทำ cosyntropin stimulation test ต่อเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ในกรณีที่เป็น non-classical CAH 17-OHP จะมีค่า > 1,000-1,500 ng/dL หลังทำ ACTH stimulation test (1, 3)
• 11β-hydroxylase deficiency จะพบ 11-deoycortisol, 11-deoxycoticosterone และ testosterone สูง
• 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ให้ทำ ACTH stimulation test จะพบค่า 17α hydroxypregnenolone สูงขึ้น (1)
• 17α-hydroxylase deficiency พบ cortisol, DHEA และ 17OHP ต่ำ แต่ DOC และ corticosterone สูง (7)

การรักษาระหว่างตั้งครรภ์

ในผู้ป่วย CAH ที่ตั้งครรภ์ควรได้รับการตรวจ androstenedione, testosterone และ 17-OHP โดยเพิ่มปริมาณ glucocorticoid ได้เมื่อจำเป็นและควรพิจารณาเลือกเป็น hydrocortisone โดยเฉพาะในช่วงระหว่างรอคลอด ซึ่งพบว่าไม่เพิ่มอัตราการติดเชื้อหรือทำให้แผลหายช้า (1)

การรักษาด้วยการให้ยา

เป้าหมายของการรักษาคือเพื่อป้องกันการเกิด adrenal crisis และ virilization และเพื่อให้ผู้ป่วยมีการเจริญเติบโตรวมไปถึงพัฒนาการที่ปกติ ในเด็กแรกเกิดหรือทารกควรได้ fludrocortisone (mineralocorticoid) และ sodium chloride supplement ร่วมด้วยและอาจให้ปริมาณยาที่มากกว่าปกติ เพื่อช่วยลด adrenal hormone อย่างรวดเร็ว แต่ต้องระมัดระวังไม่ให้เกิด Cushing syndrome ซึ่งเป็นผลจากการรักษา สำหรับในวัยที่ยังเจริญเติบโตอยู่ควรได้ hydrocortisone เนื่องจาก half-life สั้น ทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อย มีผลต่อการกดส่วนสูงน้อยกว่าเมื่อเทียบกับ prednisolone และ dexamethasone ในผู้ใหญ่ควรได้รับ hydrocortisone ร่วมกับ fludrocortisone ตามความรุนแรงของโรค (3)

ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 18 เดือนควรได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิดในช่วง 3 เดือนแรก และควรติดตามต่อทุก 3 เดือน เมื่ออายุมากกว่า 18 เดือนแล้วควรติดตามทุก 4 เดือน ในผู้ป่วยเด็กควรติดตามเรื่องส่วนสูง น้ำหนัก ความดันโลหิต โดยเด็กอายุน้อยกว่า 2 ปีควรตรวจ bone age จนกว่าจะโตเต็มที่ เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ควรได้รับการวัดความดันโลหิต คำนวณ body mass index และตรวจหาลักษณะของ Cushingoid และเจาะค่าฮอร์โมนเป็นระยะๆ ผู้ป่วยทุกรายควรได้รับการประเมินและเฝ้าระวังอาการแสดงของการขาด mineralocorticoid หรือ glucocorticoid รวมไปถึง androgen excess ด้วย เป้าหมายของการติดตามการรักษาดังสรุปอยู่ในตารางที่ 3 (3)

ตารางที่ 3 การติดตามและเป้าหมายในการรักษาผู้ป่วย CAH (3)

ในกรณีที่มี stress บางอย่าง เช่น อุณหภูมิร่างกายมากกว่า 38.5°C ท้องเสียรุนแรงจนเกิดภาวะขาดน้ำ การออกกำลังกาย มีการผ่าตัดใหญ่หรือได้รับอุบัติเหตุรุนแรงต้องเพิ่มปริมาณ glucocorticoid (3) นอกจากนี้มีการค้นพบว่า ในผู้ป่วย CAH ที่ได้รับการรักษาด้วย glucocorticoid อาจส่งผลให้เกิด insulin resistance ความดันโลหิตสูง ทั้ง systolic และ diastolic และมีโอกาสเกิดการหนาตัวของผนังหลอดเลือด carotid มากขึ้น (14)

สำหรับเรื่องการรักษา hirsutism ใน CAH สามารถให้ oral contraception ร่วมกับ antiandrogen เช่น cyproterone acetate, spironolactone, finasteride, flutamide โดยยาแต่ละตัวให้ผลไม่แตกต่างกัน ขนาดยาตามแสดงในตารางที่ 4 (15)

ตารางที่ 4 ปริมาณ antiandrogen ที่ใช้รักษา hirsutism (15)

การรักษาด้วยการผ่าตัด

การผ่าตัดมีเพื่อรักษาอวัยวะเพศกำกวม โดยก่อนผ่าตัดต้องมีการให้ stress dose hydrocortisone ตามตารางข้างต้น นอกจากนี้ยังอาศัย multidisciplinary ได้แก่ กุมารแพทย์ด้านต่อมไร้ท่อ จิตแพทย์ กุมารศัลยแพทย์ ศัลยแพทย์ทางเดินปัสสาวะ โดย position ที่เหมาะสมสำหรับการผ่าตัดคือ lithotomy position (16) การผ่าตัดหลักๆแล้วมีการทำ clitoroplasty หรือ vaginoplasty หรือทั้งสองอย่าง (17)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมี single urogenital opening แนะนำให้ผ่าตัด urogenital sinus repairing โดยเร็ว (ไม่มีอายุกำหนดที่แน่นอน (3, 16, 18) ดังแสดงในรูปที่ 4

รูปที่ 4 single urogenital opening (ซ้าย) การทำ urogenital sinus repairing (ขวา)(3)

การทำ Clitoroplasty ควรระวัง neurovascular bundle injury ที่อยู่ด้าน dorsal โดยมีการประยุกต์วิธีของ Kogan ซึ่งทำ subtunical reduction clitoroplasty ซึ่งจะเก็บ tunica albugenia ไว้ทั้งหมดเพื่อลดการเกิด glans atrophy และไม่เกิด neurovascular bundle injury ขั้นตอนเริ่มจากการผูกไหมที่ glans clitoris และลงมีดตามแนวรูป A ต่อมาให้ลอก clitoris ผูก tourniquet ที่ base ของ clitoris และลงมีดด้าน ventral ทั้ง 2 ด้านยาวออกให้เห็น corpora carvenosa ที่ถูกปอกออกมาจาก tunica albugenia (รูป B,C,D) ขั้นตอนต่อมาให้ผูกและตัดerectile tissue ด้าน proximal และผูก tunica albuginea ด้าน dorsal และ ventral เข้าด้วยกัน ด้วยไหม 5-0 polydioxanone (รูป E) ผูก glans เข้ากับด้าน ventral ของ tunica albuginea (รูป F) (16) ต่อมาทำ Vaginoplasty โดยการผ่าด้าน dorsal ของ clitoris เป็นแนวยาวเพื่อไปสร้างเป็น labia minora ส่วน clitoral hood ให้สร้างจากหนังด้าน dorsal shaft (16, 19)

รูปที่ 5 แสดงขั้นตอนการทำ clitoroplasty (16)

มีการรายงานว่าปัญหาที่พบได้หลังการผ่าตัดได้แก่ ช่องคลอดตีบแคบ ปัสสาวะเล็ด ติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะ และ sexual dysfunction (20, 21)

เอกสารอ้างอิง

1. Fritz MA, Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2010.
2. Podgórski R, Aebisher D, Stompor M, Podgórska D, Mazur A. Congenital adrenal hyperplasia: clinical symptoms and diagnostic methods. Acta Biochim Pol. 2018;65(1):25-33.
3. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-88.
4. CNX Os. The adrenal glands. 2009. Available from: https://courses.lumenlearning.com/ap2/chapter/the-adrenal-glands/
5. Simiao X, Shuhong H, Xuefeng Y, Muxun Z, Yan Y. 17α‑hydroxylase/17,20‑lyase deficiency in congenital adrenal hyperplasia: A case report. Molecular medicine reports. 2017;15(1):339-44.
6. Miller WL. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Rare defects in adrenal steroidogenesis. Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R125-R41.
7. Auchus RJ. Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):71-8.
8. Auchus RJ, Arlt W. Approach to the patient: the adult with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(7):2645-55.
9. Wang D, Wang J, Tong T, Yang Q. Non-classical 11β-hydroxylase deficiency caused by compound heterozygous mutations: a case study and literature review. J Ovarian Res. 2018;11(1):82.
10. Kamrath C, Wettstaedt L, Boettcher C, Hartmann MF, Wudy SA. Androgen excess is due to elevated 11-oxygenated androgens in treated children with congenital adrenal hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;178:221-8.
11. Bai Y, Li J, Wang X. Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency caused by R457H mutation in POR gene in Chinese: case report and literature review. J Ovarian Res. 2017;10(1):16.
12. Bizzarri C, Pisaneschi E, Mucciolo M, Pedicelli S, Galeazzi D, Novelli A, et al. Lipoid congenital adrenal hyperplasia by steroidogenic acute regulatory protein (STAR) gene mutation in an Italian infant: an uncommon cause of adrenal insufficiency. Ital J Pediatr. 2017;43(1):57.
13. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89.
14. Tamhane S, Rodriguez-Gutierrez R, Iqbal AM, Prokop LJ, Bancos I, Speiser PW, et al. Cardiovascular and Metabolic Outcomes in Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4097-103.
15. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, Ehrmann DA, Lobo RA, Murad MH, et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1233-57.
16. Kaefer M, Rink RC. Treatment of the Enlarged Clitoris. Front Pediatr. 2017;5:125.
17. Sturm RM, Durbin-Johnson B, Kurzrock EA. Congenital adrenal hyperplasia: current surgical management at academic medical centers in the United States. J Urol. 2015;193(5 Suppl):1796-801.
18. Eckoldt-Wolke F. Timing of surgery for feminizing genitoplasty in patients suffering from congenital adrenal hyperplasia. Endocr Dev. 2014;27:203-9.
19. Fernandez-Aristi AR, Taco-Masias AA, Montesinos-Baca L. Case report: Clitoromegaly as a consequence of Congenital Adrenal Hyperplasia. An accurate medical and surgical approach. Urol Case Rep. 2018;18:57-9.
20. Almasri J, Zaiem F, Rodriguez-Gutierrez R, Tamhane SU, Iqbal AM, Prokop LJ, et al. Genital Reconstructive Surgery in Females With Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4089-96.
21. Jesus LE. Feminizing genitoplasties: Where are we now? J Pediatr Urol. 2018.

Medical treatment in endometriosis

น.พ. ระพีพัฒน์ เอื้อกิจรุ่งเรือง
ผ.ศ. พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

นิยามของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ Definition

คือการที่เนื้อเยื่อของเยื่อบุโพรงมดลูกมีการเจริญกระจายอยู่นอกมดลูก ซึ่งอาจแทรกตัวอยู่ในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หรืออยู่ตามอวัยวะอื่นๆ เช่น เยื่อบุช่องท้อง รังไข่ ผนังลำไส้ กระเพาะปัสสาวะ หรือท่อไต เป็นต้น ซึ่งมีผลทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อย (pelvic pain) หรือมีภาวะมีบุตรยากได้ (infertility)(1)

ระบาดวิทยาของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (etiology)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักพบในหญิงวัยเจริญพันธุ์ และพบได้เล็กน้อยในหญิงวัยหมดระดูที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทน ซึ่งจะพบได้ประมาณร้อยละ 10 ของหญิงวัยเจริญพันธุ์ทั้งหมด

ในผู้หญิงที่มีอาการปวดท้องน้อยหรือมีภาวะมีบุตรยาก จะตรวจพบภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้มาก ส่วนในผู้หญิงที่มีภาวะมีบุตรยาก โดยที่มีหรือไม่มีอาการปวดท้องน้อย จะตรวจพบภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้มากประมาณ ร้อยละ 50 โดยการผ่าตัดส่องกล้อง (laproscopy) เป็นวิธีที่ควรเลือกใช้ในการวินิจฉัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(1)

ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรค(1)

• ภาวะมีบุตรยาก
• เริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกตั้งแต่อายุน้อย (early menarche)
• ระยะห่างแต่ละรอบเดือนสั้น (shorter menstrual cycle length)
• ประจำเดือนมากมาก (hypermenorrhea)
• ไม่เคยมีบุตร (nulliparity)
• มีความผิดปกติของระบบสืบพันธุ์ (Mullerian anomalies)
• น้ำหนักแรกคลอดน้อย (birth weight less than 7 pounds)
• มีประวัติเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในครอบครัว
• มีประวัติสัมผัสสาร เช่น Diethylstilbestrol, dioxin หรือ polychlorinated
• รับประทานอาหารพวกไขมันและเนื้อแดง
• มีประวัติเคยรกษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ปัจจัยป้องกันในการเกิดโรค(1)

เคยมีบุตรมาแล้วหลายคน (multiparity)

อยู่ในช่วงให้นมบุตร

ค่าดัชนีมวลกายสูง

ออกกำลังกาย

รับประทานอาหารที่มีเส้นใยสูงเช่น ผักและผลไม้

กลไกการเกิดโรค(1)

ในปัจจุบันเชื่อว่ากลไกการเกิดโรคมีทั้งสิ้น 3 ทฤษฎี คือ

1. Transplantation theory คิดค้นโดย Sampson ในช่วงปี 1920 โดยเชื่อว่าภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ เกิดจากการฝังตัวของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกที่ไหลผ่านท่อนำไข่พร้อมกับการไหลย้อนกลับของเลือดประจำเดือนในระหว่างการมีประจำเดือนเข้าสู่อุ้งเชิงกราน โดยที่การไหลย้อนกลับของประจำเดือนพบได้มากร้อยละ70-90 ของหญิงทั้งหมด
2. Coelomic metaplasia theory เชื่อว่าเกิดจากการพัฒนาของ coelomic epithelium ที่จะเจริญต่อไปเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกมีการพัฒนาที่ผิดปกติ
3. Induction theory ถูกพัฒนามาจาก Coelomic metaplasia theory โดยเชื่อว่าเกิดจากสารชีวะโมเลกุลในร่างกายไปกระตุ้นให้เซลล์บริเวณผนังช่องท้อง มีการพัฒนาเจริญต่อไปเป็นเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก

อาการแสดงของโรค (clinical presentation) (2)

ผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักจะมาแสดงด้วยอาการปวดท้องเวลามีประจำเดือน(dysmenorrhea) เจ็บลึกๆเวลามีเพศสัมพันธุ์(dyspareunia) ปวดท้องน้อยเรื้อรัง(chronic pelvic pain) รวมทั้งอาจแสดงด้วยภาวะมีบุตรยากก็ได้ และในผู้ป่วยบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติใดๆก็เป็นได้เช่นกัน

อาการปวดท้องน้อยตอนมีประจำเดือนเป็นอาการที่ทำให้นึกถึงภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มากที่สุด ได้มีงานวิจัยศึกษาถึงความสัมพันธ์ของระดับความปวดกับระดับความรุนแรงของโรค ซึ่งผลการวิจัยพบว่า ลักษณะรอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ทุกชนิดมีความสัมกพันธ์กับอาการปวด แต่ความสัมพันธ์ของระดับความปวดกับระดับความรุนแรงของโรคพบว่าไม่มีความสัมพันธ์กัน กล่าวคือ ในผู้ป่วยบางรายมีรอยโรคในระดับน้อยแต่มีอาการปวดท้องน้อยตอนมีประจำเดือนมาก ในผู้ป่วยบางรายมีรอยโรคในระดับรุนแรงแต่กลับไม่มีอาการปวดท้องน้อยตอนมีประจำเดือนหรือมีน้อย

ภาวะมีบุตรยากเป็นอีกภาวะที่มีความเกี่ยวข้องกับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในระดับปานกลางถึงรุนแรง โดยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่จะทำให้เกิดพังผืด (adhesion) ซึ่งจะขัดขวางการเคลื่อนไหวของท่อนำไข่ทำให้ การดักไข่เข้าสู่ท่อนำไข่ยาก เป็นผลทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากเกิดขึ้น นอกจากนั้นยังมีงานวิจัยที่ศึกษาเกี่ยวกับภาวะแท้งซ้ำซาก (recurrent pregnancy loss) กับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ พบว่าในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกไม่ว่าจะด้วยยาหรือการผ่าตัด สามารถช่วยลดอัตราการแท้งได้

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ถือเป็นภาวะโรคเรื้อรัง (chronic disease) และส่งผลต่อผู้ป่วยโดยเฉพาะกลุ่มที่มีอาการซึ่งจะรบกวน quality of life ของผู้ป่วยเป็นอย่างมาก

การแบ่งระดับความรุนแรงของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยยา (medical treatment in endometriosis)

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยยาเป็นการรักษาที่มักจะถูกใช้เป็นอันดับแรกเมื่อผู้ป่วยมาพบแพทย์ ซึ่งการรักษาด้วยยานั้น เหมาะสมในผู้ป่วยที่เพิ่งเริ่มการรักษา อาการไม่รุนแรง รวมทั้งใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัดมาแล้วและต้องใช้ยาต่อเนื่องเพื่อกดรอยโรคไม่ให้กลับเป็นซ้ำ

ก่อนการรักษาด้วยยาจำเป็นต้องผ่าตัดส่องกล้องเพื่อประเมินรอยโรคหรือไม่

การผ่าตัดส่องกล้องไม่จำเป็นต้องทำในผู้ป่วยทุกรายก่อนการเริ่มการรักษาด้วยยา ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยอาการปวดท้องน้อย ซึ่งรบกวน quality of life ดังนั้นควรเริ่มการรักษาด้วยยาบรรเทาอาการปวดก่อน ไม่ว่าผู้ป่วยรายนั้นจะมีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่หรือไม่ โดยที่ยาแก้ปวดที่ให้จะเป็นกลุ่มยาลดการอักเสบ (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs) แต่หากผู้ป่วยได้รับยาลดการอักเสบแล้วอาการปวดไม่ทุเลาลงร่วมกับตรวจพบตุ่มนูนในช่องคลอดด้านหลัง หรือตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงแล้วพบถุงน้ำรังไข่ที่มีลักษณะเหมือนถุงน้ำเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ จึงพิจารณาผ่าตัดส่องกล้องเพื่อประเมินรอยโรคและผ่าตัดเพิ่มเติม(3-5)

ภาวะ primary dysmenorrhea

การให้ยาแก้ปวด

ในผู้ป่วยกลุ่ม primary dysmenorrhea คือผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อยตอนมีประจำเดือน โดยที่ตรวจร่างกายไม่พบรอยโรคอื่นๆ ซึ่งในผู้ป่วยบางรายอาจมีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แฝงอยู่ จากการวิจัยพบว่าการรักษาด้วยยาแก้ปวดกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs สามารถลดอาการปวดได้เมื่อเที่ยบกับ กลุ่มทดลองที่ไม่ได้รับยา นอกจากนั้นยังมีการเปรียบเทียบยากลุ่ม NSAIDs ทั่วไป กับกลุ่ม selective COX2 inhibitors พบว่าประสิทธิภาพในการลดอาการปวดไม่แตกต่างกัน(6)

การรักษาด้วยยาคุมชนิดเม็ด (Oral contraceptives)

ก่อนหน้านี้มีการศึกษาโดยใช้ OCs (50mcg estrogen) พบว่าสามารถลดอาการปวดได้เมื่อเทียบกับกลุ่มทดลองที่ไม่ได้รับยา แต่ข้อมูลในการรักษาภาวะ primary dysmenorrhea โดยการใช้ modern low dose OCs ยังมีไม่เพียงพอ แต่บางงานวิจัยมีการศึกษาโดยใช้ low dose OCs (20 mcg ethinyl estradiol) พบว่าสามารถลดอาการปวดได้ดีกว่ากลุ่มทดลองที่ไม่ได้รับยา(7) นอกจากนั้น OCs เป็นยาที่มีความปลอดภัยหากใช้ในหญิงที่มีความเสี่ยงต่ำ ดังนั้นอาจพิจารณาการรักษาภาวะ primary dysmenorrhea ด้วย OCs ได้

การรักษาอาการปวดท้องน้อยที่สัมพันธ์กับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ยาแก้ปวดกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

เนื่องจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ เป็นภาวะที่มีกระบวนการอักเสบเรื้อรัง ดังนั้นยาแก้ปวดกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs จึงสามารถลดอาการปวดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้อย่างมีประสิทธิภาพและถูกนำมาใช้เป็นตัวเลือกแรก แต่งานวิจัยที่รองรับทฤษฎีนี้มียังน้อย

ยากลุ่มฮอร์โมน (hormonal therapy)

ยากลุ่มนี้ถูกออกแบบมาให้ออกฤทธิ์กดการสร้าง estrogen ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่กระตุ้นรอยโรคของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อตัวลง ซึ่งยาในกลุ่มนี้มีด้วยกันหลายชนิด

• Oral contraceptives

ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมแบบเม็ดออกฤทธิ์ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝอตัวลง ซึ่งจะลดอาการปวดท้องน้อยลดลง แต่ในบางราย estrogenic component ก็ส่งผลทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญมากขึ้นทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยมากขึ้นได้ในช่วงสัปดาห์แรกหลังจากเริ่มรักษา นอกจากนั้นการรักษาด้วยยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมแบบเม็ดยังมีค่าใช้จ่ายน้อยด้วย

การบริหารยาสามารถแบ่งได้ 2 วิธี คือการกินแบบเป็นรอบ และการกินแบบต่อเนื่อง โดยการกินแบบเป็นรอบคือกินยาเม็ดที่มีฮอร์โมนประมาณ 21 วันแล้วหยุดกิน 7 วันหรือกินเม็ดแป้ง 7 วันเพื่อให้มี withdrawal bleeding ซึ่งการกินยาแบบเป็นรอบจะทำให้เกิด withdrawal bleeding ซึ่งจะเพิ่มการเกิดเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกไหลย้อนกลับเข้าไปในอุ้งเชิงกรานได้ แต่จากงานวิจัยต่างๆเปรียบเทียบประสิทธิภาพของการรักษาอาการปวดแล้วพบว่าสามารถอาการปวดได้ดีเมือเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยาฮอร์โมน(8, 9) ส่วนการกินแบบต่อเนื่องคือการกินยาเม็ดที่มีฮอร์โมนต่อเนื่องนาน 6-12 เดือน จะทำให้ผู้ป่วยอยู่ในภาวะ pseudopregnancy ซึ่งจากการศึกษาพบว่าอาการปวดลดลงเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับฮอร์โมน(9-11) โดยที่ขนาดของ ethinyl estradiol ที่ให้ควรเป็น low dose คือ 30-35 mcg ร่วมกับ progestins

• Oral progestins therapy

Progestins เป็นยาที่ออกฤทธิ์ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกมีการเปลี่ยนแปลงและฝ่อลง ซึ่งยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกับยากลุ่ม danazol หรือ GnRH analogues(12) แต่มีราคาถูกกว่า

Medroxyprogesterone acetate

เป็นยากลุ่มที่มีการศึกษามาก และพบว่าสามารถรักษาอาการปวดท้องน้อยจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยใช้ปริมาณเริ่มต้นที่ 30 mg ต่อวัน

จากการศึกษาพบว่าการใช้ medroxyprogesterone acetate (MPA) ยังช่วยลดระดับความรุนแรงของโรคได้อีกด้วย(12, 13) นอกจากนั้นมีการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ depot MPA 150 mg ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุก 3 เดือน เทียบกับการใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมแบบเม็ดโดยบริหารยาเป็นรอบ และเทียบกับ danazol low dose พบว่า depot MPA สามารถลดอาการปวดได้มีประสิทธิภาพได้ดีที่สุด(14, 15)

ข้อเสียของ depot MPA นั่นคือทำให้เกิดภากวะขาดระดู (amenorrhea) ไม่ตกไข่ (anovulation) และใช้เวลานานหลังหยุดยากว่าที่จะกลับมาตกไข่อีกครั้ง ดังนั้นผู้ป่วยที่มีปัญหาภาวะมีบุตรยากร่วมด้วยจึงไม่ควรใช้ยานี้ นอกจากนี้การใช้ DMPA เป็นเวลานาน ยังทำให้มวลกระดูกลดลงหลังใช้ 1- 2 ปี(16)

Dienogest

มีการศึกษาการใช้ dienogest 2 mg ต่อวันเป็นระยะเวลานาน 6 เดือน เปรียบเทียบกับ depot leuprolide acetate และ intranasal buserelin acetate ซึ่งเป็น GnRH analogues พบว่าประสิทธิภาพในการลดอาการปวดท้องน้อย ไม่แตกต่างกัน และมีข้อดีกว่าคือมีผลข้างเคียงน้อย(17, 18)

Megestrol acetate

ขนาดยาที่มีการศึกษาว่าสามารถลดอาการปวดท้องน้อยได้อยู่ที่ 40 mg ต่อวัน หรืออาจให้เป็น dydrogesterone 20-30 mg ต่อวันหรือ lynestrenol 10 mg ต่อวันสามารถลดอาการปวดท้องน้อยได้(19) แต่ยาในกลุ่มนี้มักพบผลข้างเคียงได้ เช่น คลื่นไส้อาเจียน น้ำหนักขึ้น รวมทั้งเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด

Intrauterine progesterone

Levonorgestrel IUD จะปล่อย levonorgestrel 20 mcg ต่อวัน ซึ่งจะมีฤทธิ์ทำให้เซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกมีการฝ่อ ทำให้ลดอาการปวดท้องน้อยจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ รวมทั้งลดอาการเจ็บลึกๆขณะมีเพศสัมพันธ์ด้วย นอกจากนั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่บริเวณเนื้อเยื่อระหว่างช่องคลอดกับทวารหนัก (rectovaginal endometriosis) ยังลดความรุนแรงลงด้วย(20)

• Progesterone antagonist

ออกฤทธิ์โดยการจับกับ progesterone receptor ทำให้ยับยั้งการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก โดยไม่มีผลต่อระดับของ estrogen ทำให้ไม่มีผลเรื่องกระดูกบาง แต่เนื่องจากยานี้ไม่มีใช้ในสหรัฐอเมริกาจึงยังไม่มีงานวิจัยออกมารองรับมากนัก

Mifepristone

เป็น potent antiprogestagen ขนาดยาที่แนะนำคือ 25-100 mg ต่อวัน แต่มีงานศึกษาบางงานศึกษาพบว่า ปริมาณยาเพียง 5 mg ต่อวันก็สามารถลดอาการปวดท้องจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้(21)

• Gestrinone

Gestrinone หรือ 19-nortestosterone derivative มีฤทธิ์ต่อต้านการทำงานของ progesterone estrogen และ GnRH ดังนั้นเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกจะฝ่อลง ประสิทธิภาพของยา Gestrinone ใกล้เคียงกับกลุ่ม GnRH analogues หลังใช้ยาผู้ป่วยจะมีภาวะขาดระดูตามมาร้อยละ 50-100

ขนาดของยาที่แนะนำคือ 2.5 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ (เนื่องจากยามีค่าครึ่งชีวิตที่นาน 28 ชั่วโมง) นอกจากนั้นยังมีการศึกษาเทียบกับขนาดยาที่ตำกว่า คือ 1.25 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ พบว่าประสิทธิภาพในการลดอาการปวดไม่แตกต่างกัน แต่ขนาดยา 2.5 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ มีผลเพิ่มมวลกระดูกมากกว่า(22)

• Danazol

มีฤทธิ์ยับยั้งกระบวนการสร้างฮอร์โมนเพศหญิง โดยลดการหลั่ง GnRH ลด steroidogenesis และเพิ่มการขับออกของ estrogen และ progesterone ทำให้เกิดภาวะ estrogen ต่ำ และ androgen สูง มีผลทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อลง นอกจากนั้นยายังมีผลกับระดับภูมิคุ้มกันต่างๆในร่างกาย ควรระวังในผู้ป่วยที่มีโรคเกี่ยวกับ autoimmune disease ขนาดของยาที่แนะนำคือ 400 mg ต่อวัน(23)

ผลข้างเคียงของยาส่วนใหญ่คือ androgenic effect จากภาวะ androgen สูง ทำให้เกิดภาวะขนดก (hirsutism), มีสิว, ผิวมัน,ช่องคลอดแห้ง,ขนาดหน้าอกลดลง, อารมณ์ทางเพศลดลง รวมทั้งเสียงแตกคล้ายผู้ชาย ซึ่งเป็นผลข้างเคียงที่เมื่อหยุดยาแล้วจะไม่กลับเป็นเหมือนเดิม นอกจากนั้นยังมีผลต่อตับ ทำให้เกิด hepatocellular damage

ควรระวังการให้ยาในผู้ป่วยที่มีโรคความดันโลหิตสูง, หัวใจวายเรื้อรัง, ไตทำงานบกพร่อง, และคนไข้ที่ตั้งครรภ์

• Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists

ยาจะจับกับ GnRH receptor ทำให้เกิดการหลั่ง LH และ FSH จากนั้นจะสูญเสีย GnRH receptor ทำให้เกิด downregulation ส่งผลให้ LH และ FSH ลดลง ทำให้เกิดภาวะ pseudomenopause ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ leuprolide, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, deslorelin, และ triptorelin ซึ่งการบริหารยามีทั้ง การกิน ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ฉีดเข้าชั้นผิวหนัง รวมทั้งพ่นเข้าจมูก โดยการรักษาด้วย GnRH agonist 3 เดือน สามารถควบคุมอาการได้นานถึง 6 เดือน(24)

แต่เนื่องจากยามีผลทำให้เกิดภาวะ pseudomenopause จะมีอาการ vasomotor symptom และ bone loss จึงจำเป็นต้องมี add back therapy เพื่อป้องกันภาวะเหล่านี้ ดังนั้นในหญิงที่ยังไม่ถึงช่วงอายุที่มวลกระดูกอยู่ในระดับสูงสุดจึงไม่ควรรักษาด้วยยานี้(25)

• Aromatase inhibitors

มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ aromatase enzyme ซึ่งมีผลลดการเปลี่ยน E1 ไปเป็น E2 ซึ่ง E1 มี potency ต่ำกว่า ทำให้ลดการเจริญของ เซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกได้ ลดอาการปวดท้องน้อยได้(26) แต่ผู้ป่วยจะมีภาวะ estrogen ต่ำ ทำให้มีอาการช่องคลอดแห้ง, hot flush, bone loss ได้ นอกจากนั้นยากลุ่มนี้ยังใช้ในการกระตุ้นการตกไข่ได้ ผู้ป่วยที่ได้รับยานี้อาจมีโอกาสตั้งครรภ์สูงขึ้น บางรายอาจตรวจพบถุงน้ำรังไข่หลังจากการใช้ยานี้ได้ เนื่องจากยามีราคาแพงจึงควรเลือกใช้ยานี้กรณีที่ใช้ยาอื่นแล้วไม่ประสบผลสำเร็จในการควบคุมอาการปวดท้องน้อยได้

• Selective Estrogen Receptor Modulators

การใช้ยากลุ่ม SERM ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ผลการศึกษายังไม่ชัดเจนในปัจจุบัน

หากการรักษาด้วยยาแล้วไม่สามารถควบคุมอาการปวดได้ อาจจำเป็นต้องพิจารณาการผ่าตัดเพิ่มเติม เพื่อประเมินรอยโรคและตัดรอยโรคออกให้มากที่สุดเท่าที่จะสามารถทำได้ ซึ่งอาการปวดหลังจากการผ่าตัดมักจะดีขึ้นร้อยละ 50 และหลังจากการผ่าตัดก็จำเป็นต้องใช้ยาในการควบคุมรอยโรคไม่ให้กลับเป็นซ้ำในเวลาที่เร็วเกินไป นอกจากนั้นยังมีประโยชน์ในการลดอาการปวดด้วย

เอกสารอ้างอิง

1. D’Hooghe tM. Endometriosis. Berek & Novak’s Gynecology. 2012;15:505-8.
2. D’Hooghe TM. Endometriosis. Berek & Novak’s Gynecology. 2012;15:511-3.
3. Sutton CJG, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild, and moderate endometriosis**Supported by Birthright Research Grant (Ref:S3/90), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, London and Laserscope, Cwmbran, United Kingdom. Fertility and Sterility. 1994;62(4):696-700.
4. Abbott JA. The effects and effectiveness of laparoscopic excision of endometriosis: a prospective study with 2-5 year follow-up. Human Reproduction. 2003;18(9):1922-7.
5. Berlanda N, Somigliana E, Frattaruolo MP, Buggio L, Dridi D, Vercellini P. Surgery versus hormonal therapy for deep endometriosis: is it a choice of the physician? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;209:67-71.
6. Marjoribanks J, Proctor ML, Farquhar C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. The Cochrane database of systematic reviews. 2003(4):Cd001751.
7. Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. The Cochrane database of systematic reviews. 2009(4):Cd002120.
8. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2008;90(5):1583-8.
9. Vercellini P, Buggio L, Berlanda N, Barbara G, Somigliana E, Bosari S. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil Steril. 2016;106(7):1552-71 e2.
10. Coffee AL, Sulak PJ, Kuehl TJ. Long-term assessment of symptomatology and satisfaction of an extended oral contraceptive regimen. Contraception. 2007;75(6):444-9.
11. Vercellini P. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertility and Sterility. 2003;80(3):560-3.
12. Casper RF. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertility and Sterility. 2017;107(3):533-6.
13. Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. International journal of fertility and women’s medicine. 1998;43(1):24-7.
14. Schlaff WD, Carson SA, Luciano A, Ross D, Bergqvist A. Subcutaneous injection of depot medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2006;85(2):314-25.
15. Crosignani PG, Luciano A, Ray A, Bergqvist A. Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Human reproduction (Oxford, England). 2006;21(1):248-56.
16. Zeman S, Havlik P, Zemanova J, Nemec D. [Status of bone mineral density after the long-standing application of contraception Depo-Provera]. Ceska gynekologie. 2013;78(1):116-24.
17. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis–a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675-81.
18. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Human reproduction (Oxford, England). 2010;25(3):633-41.
19. Overton CE, Lindsay PC, Johal B, Collins SA, Siddle NC, Shaw RW, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of luteal phase dydrogesterone (Duphaston*) in women with minimal to mild endometriosist†. Fertility and Sterility. 1994;62(4):701-7.
20. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa ESJC, Podgaec S, et al. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Human reproduction (Oxford, England). 2005;20(7):1993-8.
21. Zupi E, Marconi D, Sbracia M, Zullo F, De Vivo B, Exacustos C, et al. Add-back therapy in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2004;82(5):1303-8.
22. Hornstein MD, Gleason RE, Barbieri RL. A randomized double-blind prospective trial of two doses of gestrinone in the treatment of endometriosis. Fertility and Sterility. 1990;53(2):237-41.
23. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(4):Cd000068.
24. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up. Obstetrics and gynecology. 2002;99(5 Pt 1):709-19.
25. Mitwally MF, Gotlieb L, Casper RF. Prevention of bone loss and hypoestrogenic symptoms by estrogen and interrupted progestogen add-back in long-term GnRH-agonist down-regulated patients with endometriosis and premenstrual syndrome. Menopause (New York, NY). 2002;9(4):236-41.
26. Nawathe A, Patwardhan S, Yates D, Harrison GR, Khan KS. Systematic review of the effects of aromatase inhibitors on pain associated with endometriosis. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2008;115(7):818-22.

Management of AUB in hormonal contraception 

พ.ญ. หทัยรัตน์ เรืองเดชณรงค์
อาจารย์ที่ปรึกษา ผ.ศ. พ.ญ. ทวิวัน พันธะศรี

Introduction

การคุมกำเนิดมีด้วยกันหลายวิธีแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ การคุมกำเนิดที่ไม่ใช้ฮอร์โมน (Non-hormonal contraception) และการคุมกำเนิดโดยใช้ฮอร์โมน (Hormonal contraception) ซึ่งจากสถิติ วิธีการคุมกำเนิดที่ใช้มากที่สุดในสหรัฐอเมริกาปี ค.ศ.2008 คือ ยาเม็ดคุมกำเนิด (oral contraceptives) คิดเป็นร้อยละ 17.3 รองลงมาคือการทำหมันหญิง (female sterilization) คิดเป็น ร้อยละ 16.7  (1)สำหรับในประเทศไทยข้อมูลทางสถิติปีพ.ศ.2552 สถิติ วิธีการคุมกำเนิดที่ใช้มากที่สุดคือ ยาเม็ดคุมกำเนิด (oral contraceptives) คิดเป็นร้อนละ 35 รองลงมาคือการทำหมันหญิง (female sterilization) คิดเป็น ร้อยละ 23.7 และยาฉีดคุมกำเนิดคิดเป็นร้อยละ 14 ตามลำดับ(2) จะเห็นได้ว่าการคุมกำเนิดในผู้หญิงส่วนใหญ่นั้นเป็นการคุมกำเนิดโดยใช้ฮอร์โมน ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่สังเคราะห์ขึ้น (synthetic estrogen and synthetic progesterone) ทำให้มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดได้ดี แต่ก็มีผลข้างเคียงจากการใช้ฮอร์โมนที่พบได้บ่อยคือ น้ำหนักที่เพิ่มขึ้น คลื่นไส้อาเจียน สิว ลักษณะประจำเดือนที่เปลี่ยนแปลงไปเช่น ไม่มีประจำเดือน หรือเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกและความเสี่ยงต่อเส้นเลือดอุดตัน(1)

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (unscheduled bleeding /abnormal uterine bleeding) เป็นผลข้างเคียงจากการใช้การคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนที่พบบ่อยที่สุด เป็นภาวะที่ไม่รุนแรง แต่สร้างความกังวลให้กับสตรีที่ใช้และเป็นสาตุหลักของการหยุดคุมกำเนิดด้วยวิธีนั้นๆ และนำไปสู่ภาวะตั้งครรภ์โดยไม่ได้ตั้งใจ เพราะสตรีส่วนใหญ่มักจะไม่คุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นหลังจากหยุดคุมกำเนิดด้วยวิธีเดิม (3)

ภาวะเลือดออกผิดปกติมักจะเกิดในกลุ่ม progestin only contraception มากกว่ากลุ่ม combined hormone โดยลักษณะของภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายลักษณะดังนี้(4)

ตารางที่  1 แสดงลักษณะภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีอายุ 15-44 ปี 

กลไกออกฤทธิ์และผลข้างเคียงของยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน (Mechanism of action of hormonal contraception)(1, 3, 4) 

 ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (combined oral contraception pills)

กลไกออกฤทธิ์

• มีส่วนประกอบของ Ethinyl estradiol (20 to 50 mcg) และ synthetic progestin (e.g., norgestrel, norethindrone, levonorgestrel,desogestrel)
• ยับยั้งการตกไข่ (ovulation) และทำให้มูกปากมดลูกเหนียวข้นขึ้น ลดโอกาสที่อสุจิเข้าสู่โพรงมดลูก

ผลข้างเคียง

• เพิ่มความเสี่ยงของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (Thrombosis) และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจขาดเลือด (Myocardial infarction) และโรคสมองอุดตัน (stroke) โดยเฉพาะสตรีที่มีอายุมากขึ้น
• เนื่องจากในปัจจุบันมีการใช้ระดับเอสโตรเจนที่ต่ำ low dose estrogen (ethinyl estradiol 20-30mcg/day) จึงทำให้ไม่เพียงพอต่อการรักษาความคงตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก จึงทำให้เกิดภาวะเลือดออกผิดปกติได้บ่อย ซึ่งลักษณะมักจะเป็นแบบ Breakthrough bleeding
• มักจะพบบ่อยในช่วง 3 เดือนแรกที่เริ่มรับประทานยา
• การสูบบุหรี่และการติดเชื้อ C.trachomatis ในสตรีที่มีภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีที่ใช้ฮอร์โมนชนิดรวมจะทำให้มีภาวะเลือดออกผิดปกติมากขึ้น โดยมีการศึกษาพบว่าการสูบบุหรี่มีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเอสโตรเจน (antiestrogenic effects) มีการศึกษาพบว่าร้อยละ 29 ของสตรีที่ใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมที่มีภาวะเลือดออกผิดปกติจะตรวจพบ asymptomatic chlamydial cervicitis และ chronic endometritis (3)

Progestin-only contraceptive method

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดโปรเจสตินอย่างเดียว (Progestin-only pills:POP) / minipills

กลไกออกฤทธิ์

• ทำให้มูกปากมดลูกเหนียวข้นขึ้นดังนั้นตัวอสุจิไม่สามารถผ่านเข้าไปเจอไข่ทั้งยังเปลี่ยนผนังบุมดลูก และอาจยับยั้งการตกไข่แต่ละเดือนได้
• เหมาะสมกับสตรีให้นมบุตร
• POP ออกฤทธิ์สั้นจึงต้องรับประทานยาให้ตรงตามเวลาเสมอ

ผลข้างเคียง

• มากกว่าครึ่งของสตรีที่ใช้ยาคุมชนิดโปรเจสโตเจนอย่างเดียวจะพบลักษณะของประจำเดือนจะเปลี่ยนแปลงไป ซึ่งลักษณะประจำเดือนที่เปลี่ยนแปลงไปได้แก่ irregular cycle, short cycle และ amenorrhea

ยาคุมกำเนิดชนิดฉีด (Progestin injection)

กลไกออกฤทธิ์

• Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) 150 mg IM ทุก 3 เดือนจะได้ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดมากที่สุด
• เนื่องจากเป็นโปรเจสตินระดับสูง จึงทำให้ยับยั้งการตกไข่

ผลข้างเคียง

• ลักษณะประจำเดือนเปลี่ยนแปลงไปจากเดิมเริ่มจากเลือดออกผิดปกติแบบ spotting และ irregular intervals หลังจากนั้นส่วนใหญ่มักจะมีภาวะ amenorrhea เกิดขึ้นประมาณร้อยละ 50 ภายใน 1 ปี และร้อยละ 80 ภายใน 3 ปี
• ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย คือน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น
• ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก หรือ persistent irregular vaginal bleeding เป็นเหตุผลสำคัญที่ทำให้เลิกคุมกำเนิดโดยใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฉีด

ยาคุมกำเนิดชนิดฝัง (Progestin implants)

กลไกออกฤทธิ์

• Levonorgestrel (Norplant),etonorgestrel (implanon)
• ยับยั้งการตกไข่ (ovulation) และทำให้มูกปากมดลูกเหนียวข้นขึ้น
• เยื่อบุโพรงมดลูกเปลี่ยนไปเพื่อลดโอกาสของการฝังตัวของตัวอ่อน

ผลข้างเคียง

• ลักษณะประจำเดือนเปลี่ยนไป หรือมีภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก(unscheduled bleeding)

ลักษณะของประจำเดือนที่คาดว่าจะเกิดในการคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน (4)

ในแต่ละการคุมกำเนิดจะมีลักษณะของประจำเดือนต่างกันไป ก่อนที่จะเริ่มให้การคุมกำเนิดชนิดนั่นๆ แพทย์และเจ้าหน้าที่ทางสาธารณสุขควรจะมีการให้ข้อมูลสตรีก่อนจะเริ่มคุมกำเนิดดังที่แสดงในตาราง เพื่อที่จะได้เข้าใจผลของประจำเดือนที่เกิดจากการคุมกำเนิดชนิดนั่นๆ หากผิดไปจากที่คาดการณ์ไว้ควรจะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม

ตารางที่ 2 ตารางแสดงลักษณะของประจำเดือนที่คาดว่าจะเกิดในการคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน 

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกผิดปกติจากการใช้การคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมน(3-5)

ซักประวัติและตรวจร่างกายเพื่อประเมินภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกผิดปกติ เพื่อประเมินอาการ ความรุนแรงและที่สำคัญคือเพื่อแยกสาเหตุอื่นๆ นอกเหนือฤทธิ์จากฮอร์โมน

• ประวัติวิธีการคุมกำเนิดที่ใช้อยู่ปัจจุบัน วิธีการใช้ ระยะเวลา และการคุมกำเนิดที่เคยใช้
• ประวัติความเสี่ยงต่อ Sexually transmitted infection (STD) เนื่องจาก โรค STD บางโรคทำให้เกิดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ เช่น Chlamydia trachomatis 80% ของสตรีที่ติดเชื้อ Chlamydia trachomatis จะมีอาการ asymptomatic abnormal bleeding ซึ่งความเสี่ยงต่อโรค STD คือ อายุน้อยกว่า 25 ปี และมีคู่นอนใหม่หรือมีคู่นอนมากกว่า 1 คนใน 1ปีที่ผ่านมา(4)
• ประวัติการตรวจภายในและตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก
• ประวัติโรคประจำตัว และอาการของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก
• ตรวจภายในเพื่อหาสาเหตุอื่นที่อาจจะเป็นสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติได้ เช่น ปากมดลูกอักเสบ มะเร็งปากมดลูก เนื้องอกมดลูก (myoma uteri) เป็นต้น
• โอกาสของการตั้งครรภ์ และตรวจการตั้งครรภ์ (Pregnancy test) ควรจะตรวจในสตรีการคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนแบบผิดวิธีมีอาการเลือดออกผิดปกติทุกราย

Further investigation(4)

• Endometrial biopsy : ทำเมื่อสงสัย endometrial cancer / hyperplasia ควรจะทำใน สตรีที่อายุ ≥ 45 ปีที่มีความเสี่ยงของ endometrial cancer เช่น PCOs ,obesity ที่มี persistent unscheduled bleeding หลังจากเริ่มคุมกำเนิดหรือเปลี่ยนวิธีคุมกำเนิดใหม่ 3 เดือน
• Transvaginal ultrasound และ hysteroscopy พิจารณาทำในสตรีที่สงสัย uterine polyps, myoma uteri หรือ ovarian cysts
• สาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Cause of abnormal uterine bleeding) (ACOG 2013) (6)

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในสตรีที่คุมกำเนิดโดยใช้ฮอร์โมน(3-5)

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (combined oral contraception pills) (3, 4)

• ช่วง 3 เดือนแรกของการใช้ ไม่จำเป็นต้องใช้การรักษาเพิ่มเติมให้ใช้ยาตัวเดิม เนื่องจากพบได้ในช่วงแรกของการใช้ ให้อธิบายให้คำแนะนำ โดยให้รับประทานยาอย่าสม่ำเสมอ และตรงเวลา สังเกตอาการต่อจนครบ 3 เดือน หากยังมีภาวะเลือดออกผิดปกติพิจารณารักษา
• เพิ่มขนาดของ Ethinyl estradiol ใน COC เช่น เดิมใช้ EE ขนาด 20 mcg พิจารณาเพิ่มเป็น 30-35 mcg เพื่อให้มี regular cycle ที่ไม่ควรเกิน 35 mcg แต่จากข้อมูลในปัจจุบัน ยังไม่มีข้อมูลหรือหลักฐานที่สนับสนุน แต่ยังเป็นที่แนะนำในทางปฏิบัติ
• การเปลี่ยนชนิดของ Progestin ใน COC สามารถช่วยลดภาวะเลือดออกผิดปกติได้
• การใช้ biphasic และ triphasic COC ยังไม่มีหลักฐานเพียงพอในเรื่องของการลดภาวะเลือดออกผิดปกติ

Progestin-only contraceptive method

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดโปรเจสตินอย่างเดียว (Progestin-only pills:POP) / minipills(4)

• ไม่มีข้อมูลหลักฐานในเรื่องของการรักษาที่ได้ประสิทธิภาพในการรักษาภาวะ AUB ที่เกี่ยวกับ minipill
• มีการศึกษาการรักษาด้วย estrogen และ antiprogestin เปรียบเทียบกับ placebo มีผลในการรักษาเล็กน้อย ไม่สามารสรุปเป็นหลักฐานเชิงประจักษ์ได้
• ภาวะเลือดออกผิดปกติมักจะดีขึ้นแม้จะไม่ได้รับการรักษาใดใด

ยาคุมกำเนิดชนิดฉีด (Progestin injection)(3-5)

• Estrogen therapy(5)
  • มีการศึกษา AUB ในกลุ่มสตรีที่ใช้ DMPA  โดยศึกษาให้การรักษาโดย EE 50 mcg, estrogen sulphate 2.5 mg และ placebo มีพียง EE เท่านั้นที่สามารถหยุดภาวะเลือดออกผิดปกติได้ ใน 14 วันของการรักษา และภายใน 3 เดือนยังมีประโยชน์ต่อAUBอยู่ แต่เพียงเล็กน้อยเท่านั้น
  • การให้ estrogen for prophylaxis : มีการศึกษาการใช้ estrogen (oral diethylstilbestrol(DES), oral quinesterol, 17 β estradiol transdermal patch และ vaginal ring release estradiol acetate) เพื่อลด irregular cycle ที่เกิดจากฤทธิ์ DMPA (5)
    • การให้ DES 1 mg daily ทำให้มีลักษณะประจำเดือนที่ยอมรับได้มากขึ้น (acceptable bleeding pattern: bleeding episode < 8 days)
    • การให้ vagina ring  ทำให้จำนวนวันที่มีประจำเดือนขณะการรักษาลดลง
    • จากการวิเคราะห์โดยรวมแล้วพบว่า การให้ estrogen for prophylaxis ยังไม่มีประสิทธิภาพพอที่ช่วยให้มีการใช้ DMPA อย่างต่อเนื่อง
• Non- steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) : Mefenamic acid (5, 7)
  • การศึกษาแบบ RCT พบว่า Mefenamic acid (500 mg twice daily x 5วัน)  มีประสิทธิภาพในการลด Bleeding episode
  • 70% สามารถหยุดเลือดออกได้ภายใน 7 วันหลังเริ่มให้ยา Mefenamic acid(7)
  • เมื่อตามการรักษาไป 4 สัปดาห์หลังได้ยาจะพบว่าระยะเวลาที่ไม่มีประจำเดือน (bleeding free interval)ในกลุ่มที่ได้ Mefenamic acid นานกว่ากลุ่มควบคุม (16.1วัน กับ 12.39วัน) แต่ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ(7)
  • ดังนั้นสรุปได้ว่า Mefenamic acid มีประสิทธิภาพในการรักษา AUB จาก DMPA แบบ short term แต่ไม่มีประสิทธิภาพใน long term (7)
• Antiprogestin / Mifepristone(5)
  • มีการศึกษาการให้ Mifepristone (50 mg ) 1 เม็ด ทุก 14 วันจะช่วยลดภาวะ irregular bleeding ในคนที่เริ่มใช้ DMPA และลดร้อยละของการมี Breakthrough bleeding อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo
• Doxycyclin(5)
  • มีการศึกษาให้ Doxycycline (100 mg ) twice daily ในสตรีที่มีปัญหา AUB จาก DMPA พบว่าการให้ Doxycycline ไม่มีประโยชน์ในการหยุดภาวะเลือดออกผิดปกติภายใน 10 วันหลังได้การรักษา และยังพบว่ามีผลข้างเคียงจากยาอันได้แก่ คลื่นไส้อาเจียน ท้องเสียอีกด้วย
• Antifribrinolytic / Tranexamic acid(5)
  • จากการศึกษาหนึ่งแบบ RCT เปรียบเทียบการให้ Tranexamic acid (100o mg 5วัน) กับกลุ่ม placebo ในตรีที่มี irregular bleeding จากผลของ DMPA  พบว่า Tranexamic acid ช่วยลดจำนวนวันที่มีเลือดออก และภาวะเลือดออกกระปิดกระปอยได้อย่างมีนัยสำคัญภายใน 4 สัปดาห์หลังการรักษา
• Combined estrogen and progestin(4, 5)
  • การให้ low dose COCs ในสตรีที่ใช้ DMPA  และประจำเดือนหายไป 2 เดือน พบว่าเกิดภาวะamenorrhea น้อยกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญ และมีจำนวนที่เลิกใช้ DMPA น้อยกว่า
  • การให้ low dose COCs ในสตรีที่ใช้  DMPA และมีปัญหา AUB ยังไม่มีข้อมูลและหลักฐานมากพอ แต่ในแนวทางปฏิบัติก็มีการแนะนำการใช้ low dose COCs ไม่ว่าจะรักษาภาวะ light และ heavy bleedingได้
  • ตาม CEU guideline ของประเทศอังกฤษ แนะนำให้(4)
    • 1 st line option : combine oral contraceptive (COCs) ในสตรีที่ไม่มีข้อห้ามในการใช้ COCs โดยใช้ประมาณ 3 เดือนในขณะที่ยังใช้ DMPA สามารถให้ได้ทั้งแบบ cyclic manner คือมี withdrawal bleed หรือ continuously without pill free interval
    • ถ้ามีข้อห้ามในการใช้ COCs พิจารณาให้เป็น Mefenamic acid (500 mg twice or 3 times 5วัน)
• ยาคุมกำเนิดชนิดฝัง (Progestin only implants) :ข้อมูลส่วนใหญ่เป็นการศึกษา Levonorgestrel implant (Norplant) ในส่วนของ etonogestrel Implant (Implanon) ยังมีข้อมูลไม่มากพอ(4)
  • Estrogen therapy(4, 5)
    • มีประโยชน์ในการหยุดเลือดออกผิดปกติในกลุ่มสตรีที่ใช้ Norplant และช่วยลด irregular bleeding ขณะให้การรักษา
    • เนื่องจากวิธีนี้มีผลข้างเคียงจาก estrogen (estrogenic effects) ที่พบได้บ่อยคือคลื่นไส้อาเจียน จึงทำให้มีการเลิกใช้วิธีการรักษานี้
  • Combined estrogen and progestin(5)
    • การให้ oral EE  ร่วมกับ oral levonorgestrel  พบว่า continued irregular bleeding ลดลงขณะให้การรักษาเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม placebo และลด unacceptable bleeding หลังจากรักษาแล้ว ร่วมด้วย และจำนวนของสตรีที่การเลิกใช้ Norplant พบว่าไม่มีความแตกต่างกันกับกลุ่ม placebo รวมถึงผลข้างเคียงจากยาไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญแต่พบมากกว่ากลุ่ม placebo
  • Progestin(5)
    • มีการศึกษาการให้ progestin เพิ่มในสตรีที่ใช้ Norplant โดยมีการศึกษาให้ 0.03 mg levonorgestrel tablet twice a day เป็นระยะเวลา 20 วันเริ่มหลังจากวันที่ 8 ของการเริ่มมี bleeding พบว่ามีการลดลงของจำนวนวันที่มีเลือดออกผิดปกติ (total number of bleeding days) และเลือดออกผิดปกติตลอดทั้งปีอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo
  • Antiprogestin / Mifepristone(5)
    • การให้ mifepristone ในสตรีที่ใช้ Norplant และมี irregular bleeding พบว่าระยะเวลาของเลือดออกสั้นลง (shorter episode of bleeding) และความถี่ของภาวะเลือดลดลงหลังจากติดตาม 1 ปี แต่เมื่อติดตามหลังการรักษา 3 เดือนและ 6 เดือนหลังการรักษา พบว่าไม่มีความแตกต่างกันของจำนวนวันที่มีเลือดออก การเลิกใช้ Norplant ในกลุ่มที่ได้ mifepristone กับ placebo ไม่แตกต่างกัน
    • การศึกษาการให้ mifepristone กับ Implanon พบว่า การรักษาภาวะ irregular bleeding จาก Implanon ในกลุ่มที่ได้ mifepristone กับ placebo ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ
  • Non-steroid anti-inflammatory drug(5)
    • มีการศึกษาการใช้ NSAID หลายขนาดและหลายชนิด อันได้แก่ oral ibuprofen 800 mg tid 5 วัน, ibuprofen 800 mg oral bid 5วัน , oral mefenamic acid 500 mg bid 5วัน ,oral ASA 80 mg/day 10 วัน และ celecoxib 200 mg/day 5 วัน
    • ในรายงานช่วงแรกๆ การให้ ibuprofen สามารถ จำนวนวันเฉลี่ยที่เลือดออกผิดปกติในช่วงแรกหลังจากได้รับการรักษา และจำนวนวันที่เลือดออกหรือเลือดออกกระปิดกระปอยก็ลดลงในช่วงระยะเวลา 1 ปี แต่ในรายงานต่อมา (Archer 2008) ในกลุ่มที่ได้ ibuprofen กับ placebo ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ
    • การศึกษาการใช้ Mefenamic acid พบว่าในกลุ่มที่ได้รับ Mefenamic acid มีจำนวนวันที่เลือดออกผิดปกติน้อยกว่ากลุ่ม placebo และร้อยละของสตรีที่มี unacceptable bleeding หลังจากการรักษาในกลุ่มที่ได้ mefenamic acid น้อยกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญ
    • การศึกษาหนึ่งใช้ celecoxib ในสตรีที่ใช้ Jadelle พบว่ามีภาวะ irregular bleeding น้อยกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญ
  • Antifribrinolytic / Tranexamic acid(5)
    • มีการศึกษาเปรียบเทียบการให้ Tranexamic acid (500 mg twice/day 5 วันกับ placebo พบว่าร้อยละของสตรีที่เลือดออกผิดปกติหยุดภายใน 7 วันหลังจากรักษามากกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญ
  • Doxycyclin(5)
    • มีการศึกษาการให้ Doxycycline 100 mg / twice daily ในสตรีที่ใช้ Implanon 2 การศึกษาพบว่าได้ผลที่แตกต่างกัน โดยการศึกษาแรกพบว่า Doxycycline มีประสิทธิภาพในการรักษา irregular bleeding แต่ในการศึกษาต่อมาซึ่งมีกกลุ่มประชากรที่ใหญ่กว่าพบว่า ไม่มีความแตกต่างในเรื่องการรักษา irregular bleeding และจำนวนสตรีที่เลิกใช้ Implanon

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Berek & Novak ‘s Gynecology. 15 ed. Philadelphia,USA2012.
2. รายงานการสำรวจอนามัยการเจริญพันธุ์ พ.ศ. 2552 สำนักงานสถิติแห่งชาติ กระทรวงเทคโนโลยีสารสนเทศและการสื่อสาร. 2552.
3. Schrager S. Abnormal uterine bleeding associated with hormonal contraception. American family physician. 2002;65(10):2073-80.
4. Guidance FoSRHC. Management of Unscheduled Bleeding in woman using hormonal contraception. 2009.
5. Abdel-Aleem H, d’Arcangues C, Vogelsong KM, Gaffield ML, Gulmezoglu AM. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;10:CD003449.
6. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstetrics and gynecology. 2013;121(4):891-6.
7. Tantiwattanakul P, Taneepanichskul S. Effect of mefenamic acid on controlling irregular uterine bleeding in DMPA users. Contraception. 2004;70(4):277-9.