ปัญหาทางนรีเวชที่พบบ่อยในวัยรุ่น (common gynecological problem in adolescent)

ปัญหาทางนรีเวชที่พบบ่อยในวัยรุ่น
(common gynecological problem in adolescent)

พญ.ณัฏฐา ยศชนะ
ผศ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่


บทนำ (1)

ปัญหาทางนรีเวชในวันรุ่นแตกต่างจากในสตรีวัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากสรีรวิทยาของระบบต่อมไร้ท่อทั้งไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมองส่วนหน้าและรังไข่ยังทำงานไม่เต็มที่ มีโรคส่วนหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิดที่จะมีอาการแสดงหลังจากเข้าสู่วัยรุ่นเช่น ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเจริญอวัยวะสืบพันธ์ภายในเพศหญิง การวินิจฉัยแยกโรคกลุ่มเนื้องอกรังไข่แตกต่างในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ในขณะเดียวกันหญิงวัยรุ่นก็มีโอกาสที่จะมีพฤติกรรมทางเพศเหมือนวัยเจริญพันธุ์ได้จึงมีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ และสามารถตั้งครรภ์ได้

การซักประวัติให้ได้ถึงการวินิจฉัยโรคต้องอาศัยความละเอียดอ่อนมากกว่าในผู้ใหญ่ เนื่องจากสตรีวัยรุ่นยังมีประสบการณ์ชีวิตไม่มากพอทั้งด้านร่างกาย จิตใจ และอารมณ์ รวมถึงความสัมพันธ์ของคนในครอบครัว ในหมู่เพื่อน หรือคู่รักอาจมีผลต่อการตัดสินใจ ดังนั้นแพทย์ที่ดูแลควรจะต้องทราบถึงลักษณะที่ปกติของวัยรุ่น โรคทางนรีเวชที่พบได้บ่อยในวัยรุ่น และวิธีการซักประวัติ ตรวจร่างกาย ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อการรักษาที่ถูกต้องและเหมาะสม รวมถึงให้ข้อมูลทั้งต่อตัวผู้ป่วยเองและผู้ปกครองที่อาจมีความกังวลต่อปัญหาของผู้ป่วย

American college of obstetrics and gynecologist แนะนำให้สูตินรีแพทย์เริ่มให้ความรู้เกี่ยวกับสุขศึกษา และ เพศศึกษา การคุมกำเนิด ในสตรีวัยรุ่นตั้งแต่อายุ 13-15 ปี โดยการเข้าพบแต่ละครั้งแพทย์ควรสังเกตความสัมพันธ์ในครอบครัวจากบทสนทนา ว่าเป็นความสัมพันธ์แบบเชื่อใจ ชักนำ หรือตามใจ แพทย์ควรสร้างความสัมพันธ์ที่ดีกับตัวผู้ป่วยเพื่อให้เกิดความเชื่อถือเชื่อใจ การพูดคุยซักประวัติอาจจะเริ่มจากพูดคุยกับตัวผู้ป่วยพร้อมกับผู้ปกครองก่อน และพูดคุยกับผู้ป่วยแยกอีกครั้งเพื่อให้ได้ถึงข้อมูลที่ผู้ป่วยไม่ต้องการให้ผู้ปกครอบทราบ เช่น พฤติกรรมทางเพศ การใช้สารเสพติด เป็นต้น

มีแนวคำถามเพื่อประเมินสุขภาพวัยรุ่นด้านจิตใจ อารมณ์ และสังคม HEEADSSS assessment โดยท่าทีที่เป็นมิตรและไม่ตัดสิน แสดงดังตารางนี้

(ที่มา: องค์ความรู้การดำเนินงานดูแลสุขภาพวัยรุ่นแบบบูรณาการสำหรับทีมนักจัดการสุขภาพวัยรุ่น กระทรวงสาธารณสุข)

ปัญหาทางนรีเวชที่พบในวัยรุ่นอาจแบ่งคร่าวๆ ดังนี้ เลือดประจำเดือนผิดปกติ อาการปวดท้องน้อย ก้อนในอุ้งเชิงกราน ปัญหาของอวัยวะเพศและช่องคลอด โดยจะกล่าวต่อไป

เลือดประจำเดือนผิดปกติ (Abnormal menstrual bleeding)

ลักษณะประจำเดือนที่ปกติของสตรีวัยรุ่นแตกต่างจากสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะในช่วง 2-5 ปีแรกของการเริ่มมีประจำเดือน เนื่องจากการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อยังพัฒนาไม่เต็มที่ มีรอบเดือนที่ไข่ไม่ตกเป็นส่วนใหญ่ ทำให้รอบประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอได้ รอบเดือนที่ปกติของวัยรุ่นจะอยู่ในช่วง 21-45 วัน ในขณะที่รอบเดือนปกติของสตรีวัยเจริญพันธุ์จะอยู่ในช่วง 21-38 วัน ค่าเฉลี่ยของช่วงที่ประจำเดือนมาอยู่ที่ 4.7 วัน ปริมาณประจำเดือน 35 มิลลิลิตรต่อรอบเดือน เลือดประจำเดือนส่วนใหญ่ประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูก

ลักษณะประจำเดือนที่ควรสงสัยว่าผิดปกติของสตรีวัยรุ่น คือระยะห่างของรอบเดือนที่มากกว่า 90 วันในช่วงปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือน และระยะห่างของรอบเดือนที่มากกว่า 42 วัน หรือน้อยกว่า 21 วัน มานานเกิน 7 วัน หลังจากที่เริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกนาน 2 ปี

ปริมาณประจำเดือนที่มากกว่า 80 มิลลิลิตรต่อรอบเดือนถือว่าเป็นประจำเดือนที่มามากกว่าปกติ และหากประจำเดือนมามากกว่าปกติเรื้อรังจะส่งผลให้เกิดภาวะซีดได้ จึงควรหาสาเหตุและรักษาตามความเหมาะสม(2)

สาเหตุของเลือดประจำเดือนผิดปกติในสตรีวัยรุ่น

1.ภาวะไม่ตกไข่(Anovulation)

ลักษณะประจำเดือนที่ผิดปกติจากการไม่ตกไข่มักมีความถี่ที่มากขึ้น ระยะเวลาที่นานขึ้น ปริมาณที่มากขึ้น ตามหลังการขาดประจำเดือน ในรอบที่ไข่ไม่ตกนั้นจะมีการหลั่งของฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีฮอร์โมนโปรเจนเตอโรน(unopposed estrogen) ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะ proliferative เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรน เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวจะหนาตัว แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ จะให้มีเลือดออกในความถี่ที่สั้นขึ้นได้ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน (3)

แม้ว่าภาวะนี้สามารถเจอได้ในช่วง 2-5 ปีแรกของการมีประจำเดือน แต่แพทย์ควรมองหาสาเหตุอื่นที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่ซึ่งเกิดจากหลายสาเหตุ เพื่อการรักษาที่เหมาะสม ได้แก่ พฤติกรรมการกินอาหารที่ปกติที่พบได้มากในหมู่วัยรุ่น (Anorexia nervosa, Bulimia nervosa) การออกกำลังกายที่หักโหมมากเกินไป ความเครียด โรคเรื้อรัง การใช้สารเสพติด โรคทางอายุรกรรม โรคของต่อมไร้ท่อเช่นไทรอยด์ เบาหวาน ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (4)

ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินพบใน ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ(polycystic ovary syndrome), Late onset congenital adrenal hyperplasia, เนื้องอกรังไข่และเนื้องอกต่อมหมวกไตที่ผลิตฮอร์โมนเพศชาย โดยจะมีอาการของภาวะแอนโดรเจนเกินคือ ขนดก(Hirsutism) อ้างอิงจาก Modified Ferriman-Gallway score มากกว่าหรือเท่ากับ 8 ในสหรัฐอเมริกา ส่วนในประเทศไทยถือว่ามีภาวะขนดกหากคะแนนมากกว่าเท่ากับ 3 คะแนน (5), สิว, ผิวมัน เป็นต้น ในกรณีที่มีอาการของแอนโดรเจนเกินแบบรวดเร็วร่วมกับมีภาวะ clitoromegaly หรือ มีภาวะขนดกมากควรสงสัยสาเหตุจากเนื้องอกรังไข่หรือเนื้องอกต่อมหมวกไตที่ผลิตฮอร์โมนเพศชาย (6)

รูปที่ 1 Modified Ferriman-Gallway score (7)

2.เลือดออกผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ (Pregnancy related bleeding)

สตรีเมื่อเข้าสู่วัยรุ่นและมีการตกไข่สามารถตั้งครรภ์ได้ ดังนั้นสตรีวัยรุ่นที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดทุกรายควรคิดถึงภาวะเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการตั้งครรภ์ด้วย แพทย์ควรซักประวัติประจำเดือนครั้งล่าสุด และประจำเดือนเดือนก่อนหน้า ประวัติการมีเพศสัมพันธ์และการคุมกำเนิด ซึ่งบางครั้งสตรีวัยรุ่นอาจปกปิดประวัติเหล่านี้ได้ ดังนั้นอาจจะจำเป็นต้องตรวจปัสสาวะเพื่อยืนยันการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยทุกรายที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด(1)

เมื่อวินิจฉัยได้ว่าผู้ป่วยตั้งครรภ์ ควรวินิจฉัยให้ได้ว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ปกติในโพรงมดลูกหรือเป็นการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติด้วยการทำอัลตราซาวนด์ โดยโรคที่พบได้มีภาวะแท้ง ภาวะท้องนอกมดลูก ภาวะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก เป็นต้น (1)

3.เลือดออกผิดปกติจากการใช้ฮอร์โมน (Exogenous hormone)

เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดในวัยรุ่นอาจเกี่ยวข้องกับการใช้ยาฮอร์โมนในการคุมกำเนิดได้ มีรายงานว่า 30-40% มีเลือดออกผิดปกติหลังจากเริ่มกินยาคุมกำเนิดชนิดเม็ดรวมครั้งแรก และในวัยรุ่นมีโอกาสที่จะลืมกินยาคุมกำเนิดได้มากกว่าผู้ใหญ่ส่งผลให้มีเลือดออกผิดปกติได้ (8)

นอกจากนี้ฮอร์โมนคุมกำเนิดที่เป็นชนิดฮอร์โมนโปรเจสเตอรโรนอย่างเดียวทุกรูปแบบ เช่น progesterone-only pills, LNG-IUD, DMPA, Implantable contraception มีผลข้างเคียงที่สำคัญคือเลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด หรือในบางรายประจำเดือนไม่มาเลยภายหลังจากเริ่มใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนโปรเจสเตอรโรนอย่างเดียวนาน 1 ปี (9)

4.เลือดออกผิดปกติเนื่องจากมีความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด(Hematologic abnormalities)

ประจำเดือนที่มามากผิดปกติอาจเป็นอาการแสดงของความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดในวัยรุ่น(10) โรคที่พบได้บ่อยคือ Idiopathic thrombocytopenic purpura , von Willebrand disease โดยประวัติที่ต้องสงสัยโรคในกลุ่มนี้คือ มีประวัติเลือดออกง่ายหยุดยากมาก่อน มีประวัติของในครอบครัวเป็นโรค ประจำเดือนมาในปริมาณมากตั้งแต่ครั้งแรกของการมีประจำเดือน (11)

5.สาเหตุจากกายวิภาค (Anatomical cause)

โรคที่เกิดจากความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด อาจจะแสดงอาการในช่วงวัยรุ่นคือ ประจำเดือนไม่มา (Amenorrhea) ประจำเดือนมาน้อย(Oligomenorrhea) เลือดเก่าๆออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของการอุดกั้นของมดลูกและช่องคลอด มีอาการปวดท้องประจำเดือนมากที่เกิดจากการที่มีเลือดประจำเดือนสะสมไม่สามารถระบายออกมาได้ คลำได้ก้อนบริเวณท้องน้อยที่เกิดจากมดลูกที่มีเลือดคั่งอยู่ (hematometra) หรือช่องคลอดที่มีเลือดคั่งอยู่ (hematocolpos) (1)

การวินิจฉัยสาเหตุเลือดประจำเดือนผิดปกติในวัยรุ่น(1)

1.ซักประวัติ

ซักประวัติอาการนำ ลักษณะประจำเดือนที่ผู้ป่วยและผู้ปกครองคิดว่าผิดปกติ ระยะห่างของรอบเดือน ช่วงเวลาที่ประจำเดือนมา ปริมาณประจำเดือน ลักษณะเลือดประจำเดือน อาการซีดอ่อนเพลีย ประวัติเลือดออกง่ายหยุดยาก อาการร่วมเช่นปวดท้องประจำเดือน คลำได้ก้อน ประวัติเพศสัมพันธ์ การใช้ยาคุมกำเนิด เป็นต้น และความกังวลของผู้ป่วยและผู้ปกครอง

2.การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายอย่างละเอียดตามระบบทั่วไป มองหาอาการแสดงของภาวะแอนโดรเจนเกิน เช่น สิว ผิวมัน Acanthosis nigricans การกระจายตัวของขน เนื่องจากการมีขนเยอะอาจจะเป็นสิ่งไม่พึงประสงค์มีผลต่อรูปลักษณ์และความมั่นใจของวัยรุ่นจึงต้องถามว่ามีการกำจัดขนหรือไม่

การตรวจภายในสามารถทำได้ในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้วและสงสัยพยาธิภาพบริเวณอุ้งเชิงกราน อาจไม่จำเป็นต้องตรวจในผู้ป่วยที่ปฏิเสธการมีเพศสัมพันธ์และซักประวัติเบื้องต้นแล้วคิดว่าเกิดจากภาวะไม่ตกไข่

3.การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์

  • Urine pregnancy test: ดังที่ได้กล่าวไปข้างต้นว่าสตรีวัยรุ่นที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติควรได้รับการตรวจปัสสาวะว่าตั้งครรภ์หรือไม่เนื่องจากมีความจำเป็นในการวินิจฉัยและรักษาอย่างเหมาะสม
  • Complete blood count with platelet : เจาะเลือดเพื่อประเมินความเข้มข้นของเลือดและจำนวนเกล็ดเลือด
  • Coagulogram: กรณีสงสัยภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติให้ส่งตรวจดูค่าแข็งตัวของเลือด (PT, PTT, INR, von Willebrand factor)
  • Iron study: หากมีภาวะซีดควรตรวจระดับธาตุเหล็กเพิ่มเติมว่ามีภาวะขาดธาตุเหล็กร่วมด้วยหรือไม่
  • Work up cause of anovulation: กรณีสงสัยเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่ ควรส่งตรวจเพิ่มเติมหาสาเหตุ เช่น pituitary hormone, thyroid function test, prolactin level, androgen level ขึ้นอยู่กับว่าประวัติอาการร่วมและตรวจร่างกายเข้าได้กับภาวะใด

4.การตรวจภาพถ่ายทางรังสี

  • Ultrasonography : กรณีตรวจปัสสาวะพบว่าตั้งครรภ์ควรทำการ Ultrasound เพื่อวินิจฉัยการตั้งครรภ์ว่าเป็นการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูก หรือการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่นท้องนอกมดลูก หรือตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
    • กรณีตรวจพบก้อนในอุ้งเชิงกราน การ Ultrasound จะช่วยบอกลักษณะของก้อนอวัยวะในอุ้งเชิงกรานได้ โดยเริ่มตรวจด้วย Transabdominal ultrasound ก่อน หากต้องการเห็นรายละเอียดอวัยวะอุ้งเชิงกรานให้ชัดเจนพิจารณาทำ Transvaginal ultrasound ในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว
  • MRI: กรณีสงสัยโรคที่เกิดจากความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด Ultrasound อาจให้รายละเอียดได้ไม่ชัดเจน การทำ MRI สามารถบอกตำแหน่งของความผิดปกติและความรุนแรงได้ มีประโยชน์ในการวางแผนผ่าตัดรักษาได้

การรักษาเลือดประจำเดือนผิดปกติในวัยรุ่น

การรักษาเลือดประจำเดือนผิดปกติขึ้นอยู่กับว่าสาเหตุของเลือดที่ออกผิดปกติเกิดจากสาเหตุอะไร โดยเฉพาะ เลือดออกที่เกิดจากการตั้งครรภ์ โรคทางอายุรกรรมที่ต้องรักษาเช่นไทรอยด์, ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด ความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด เป็นต้น

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงการรักษาเบื้องต้นเมื่อผู้ป่วยมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ที่เกิดจากสาเหตุของภาวะไข่ไม่ตกที่เจอได้บ่อยได้วัยรุ่น และการดูแลในกรณีเลือดออกฉับพลันซึ่งเป็นหน้าที่หลักของสูตินรีแพทย์ที่ต้องประเมินและให้การรักษา

กรณีเลือดออกผิดปกติปริมาณเล็กน้อยจากภาวะไข่ไม่ตก(Anovulation: mild bleeding) หมายถึง มีเลือดออกผิดปกติรบกวนชีวิตประจำวันเล็กน้อย มีภาวะซีดเล็กน้อย การดูแลที่เหมาะสมที่สุดคือการให้คำแนะนำและติดตามผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยจดบันทึกประจำเดือนมาให้ และให้ธาตุเหล็กทดแทน

หากติดตามผู้ป่วยแล้วไม่ดีขึ้น พิจารณารักษาด้วยฮอร์โมน

1.Low dose oral contraceptive pill

เริ่มให้ในช่วงที่ไม่ได้มีเลือดออกขณะที่ผู้ป่วยมาปรึกษา ร่วมกับประเมินแล้วว่าไม่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยแพทย์ควรแจ้งจุดประสงค์ของการรับประทานยาคุมกำเนิดนี้เพื่อเป็นการรักษาให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอ และลดปริมาณประจำเดือน เนื่องจากผู้ป่วยและผู้ปกครองอาจจะมีความอึดอัดใจที่จะต้องรับประทานยาฮอร์โมนที่รู้จักกันทั่วไปว่าเป็นยาคุมกำเนิดได้ หลังจากเริ่มยาควรนัดติดตามอาการ 3-6 เดือน

ข้อดีของการรักษาด้วย Low dose oral contraceptive pill คือ นอกจากจะช่วยให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอและลดปริมาณประจำเดือนแล้ว ยังสามารถคุมกำเนิด เพื่อลดการตั้งครรภ์ที่ไม่พร้อมในวัยรุ่นได้ มีรายงานว่าวัยรุ่นส่วนใหญ่ที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ใช้ระยะเวลาหลายเดือนในการตัดสินใจคุมกำเนิด นอกจากนี้ยังมีประโยขน์อื่นๆคือ มีฤทธิ์ในการต้านฮอร์โมนเอนโดรเจนทำให้ สิว ผิวมัน ขน ลดลงได้ซึ่งมีผลดีให้ผู้ป่วยที่มีภาวะเอนโดรเจนเกิน เช่น Polycystic ovary syndrome ลดอาการปวดท้องประจำเดือนได้ และลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและรังไข่ได้

2.Progestin alone

กรณีที่ผู้ป่วยและผู้ปกครองมีความกังวลในการใช้ Low dose oral contraceptive pill หรือผู้ป่วยมีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน สามารถรักษาด้วยฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน ได้ คือ Medroxyprogesterone acetate 5-10 มิลลิกรัมต่อวัน โดยให้กิน 10-13 วันทุกๆ 1-2 เดือน เพื่อป้องกันไม่ให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาจากการที่ถูกกระตุ้นด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวและให้ประจำเดือนมาเป็นรอบๆหลังจากยาหมดในแต่ละเดือน

นอกจากยากลุ่มฮอร์โมนแล้วยังมียากลุ่มที่ไม่ใช่ฮอร์โมนที่สามารถช่วยลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ โดยจะใช้ยากลุ่มนี้เดี่ยวๆหรือร่วมกับฮอร์โมนได้ ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของประจำเดือนที่มา

1. Nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) มีรายงานว่าสามารถช่วยลดปริมาณประจำเดือนได้มากกว่ากลุ่มยาหลอก

2. Antifibrinolytic agent คือ tranexamic acid สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ 30-55 % แต่ควรระวังในการให้ยากลุ่มนี้ร่วมกับฮอร์โมนเอสโตรเจนเนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ อาจพิจารณาให้ร่วมกันในกรณีที่การรักษาด้วยยาตัวใดตัวหนึ่งแล้วไม่ตอบสนอง (12)

กรณีเลือดออกฉับพลัน (Acute bleeding) หากขณะที่ผู้ป่วยมาปรึกษากำลังมีเลือดออกอยู่แพทย์ควรประเมินความรุนแรงของปริมาณเลือดที่ออก และสัญญาณชีพ เพื่อแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่อาการไม่คงที่ และกลุ่มที่อาการคงที่

กลุ่มอาการไม่คงที่ ควรรักษาแบบผู้ป่วยใน

1.เริ่มจากการปฐมพยาบาลฉุกเฉิน เช่น ให้สารน้ำ ให้ออกซิเจนแก่ผู้ป่วย สาเหตุส่วนใหญ่มักเกิดจากการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เมื่อสามารถเปิดเส้นให้สารน้ำได้แล้วควรส่งตรวจเลือดเบื้องต้นและตรวจการแข็งตัวของเลือด ร่วมกับการเตรียมส่วนประกอบของเลือดในกรณีที่ซีดมากมีอาการอ่อนเพลียมากหรือปฐมพยาบาลเบื้องต้นด้วยสารน้ำแล้วสัญญาณชีพยังไม่คงที่ โดยพิจารณาเติมเลือดในรายที่ระดับฮีโมโกลบินน้อยกว่า 7 เพื่อลดการเติมเลือดที่ไม่จำเป็น(13)

2.การรักษาด้วยฮอร์โมนเพื่อหยุดเลือด (14)

  • Conjugated estrogen 25 มิลลิกรัม ให้ทางหลอดเลือดดำทุกๆ 4-6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง
  • High dose estrogen combine oral contraceptive pill: ให้รับประทานยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมให้ได้ปริมาณฮอร์โมนเอสโตรเจน 30-50 ไมโครกรัม รับประทานทุกๆ 6-8 ชั่วโมง

การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนขนาดสูงนี้อาจจะมีผลข้างเคียงคือคลื่นไส้อาเจียนมาก ผู้ป่วยควรได้ยาแก้คลื่นไส้อาเจียนร่วมด้วย

  • Progesterone alone treatment ในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยให้เป็น Medroxyprogesterone 10-20 มิลลิกรัมรับประทานทุกๆ 6-12 ชั่วโมง Norethindrone acetate 5-10 mg มิลลิกรัมรับประทานทุกๆ 6 ชั่งโมง

3.ให้ยากลุ่ม Antifibrinolytic drug: Tranexamic acid 10 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม ให้ได้ทุกๆ 8 ชั่วโมง โดยสามารถให้ทั้งในรูปแบบทางเส้นเลือดดำหรือรับประทานก็ได้

หากรักษาด้วยฮอร์โมนเพื่อหยุดเลือดแล้วอาการไม่ดีขึ้นควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้งพิจารณาหาสาเหตุความผิดปกติของมดลูกที่ไม่ได้พบบ่อยในสตรีวัยรุ่น เช่น เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก, ติ่งเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก, เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (1)

4.กรณีที่ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ให้พิจารณา Ultrasound หากมีก้อนเลือดอยู่ภายในโพรงมดลูกปริมาณมากจะทำให้การหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกไม่ดี สามารถพิจาณา Evacuate clot ด้วย Suction and curettage หรือ Dilatation and curettage ควรทำภายใต้ยาดมสลบในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ อาจให้ยากลุ่มที่ช่วยให้กล้ามเนื้อมดลูกหดรัดตัว (Uterotonic drugs) เพื่อช่วยหยุดเลือด

5.Intrauterine balloon tamponade สามารถช่วยหยุดเลือดได้โดยอาศัยหลักการความดัน ใช้สายสวนปัสสาวะที่สามารถใส่น้ำในballoon ได้ 30 มิลลิตร ใส่สายสวนปัสสาวะเข้าไปผ่านปากมดลูก อาจใช้ Ultrasound ทางหน้าท้องเพื่อช่วยดูตำแหน่งของสายว่าเข้าไปอยู่ในโพรงมดลูก หลังจากนั้นใส่น้ำเข้าไปใน balloon ปริมาณของน้ำขึ้นอยู่กับขนาดของมดลูก ใส่สายค้างไว้เพื่อหยุดเลือด 12-24 ชั่วโมงเพื่อรอให้ยาฮอร์โมนหรือยาห้ามเลือดออกฤทธิ์ หลังจากนั้นค่อยๆดูดน้ำออก ทีละ 5 มิลลิตร แล้วสังเกตเลือดที่ออกทางช่องคลอดว่ามีอยู่หรือไม่ หลังจากนั้นจึงพิจารณาเอาสายออกภายหลัง 24 ชั่วโมง (15)

6.พิจารณาใช้ห่วงอนามัยที่มีฮอร์โมนโปรเจสเตอร์โรนเป็นส่วนประกอบ (Levonorgestrel-releasing IUD) มีประสิทธิภาพในการรักษาประจำเดือนมามากได้ 90% องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรกในการรักษาประจำเดือนมามากในสตรีที่ต้องการคุมกำเนิดด้วย

กลุ่มอาการคงที่ สามารถรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้(1)

1.พิจารณาให้ยาฮอร์โมนขนาดสูงเพื่อหยุดเลือดเหมือนกับผู้ป่วยที่อาการไม่คงที่คือ ฮอร์โมนเอสโตรเจนหรือฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน รับประทาน 7 วัน ผู้ป่วยส่วนใหญ่เลือดจะหยุด หลังจากนั้นให้ผู้ป่วยรับประทานยาคุมกำเนิด (combine contraceptive pill) ต่อ

2.แพทย์ควรให้คำแนะนำถึงผลข้างเคียงของยาฮอร์โมน อาการคลื่นไส้อาเจียน คัดตึงเต้านม เลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด และแนะนำให้ผู้ป่วยรับประทานยาอย่างต่อเนื่องเพราะการหยุดรับประทานยาจะทำให้เกิดเลือดออกปริมาณมากซ้ำได้

3.ควรรักษาด้วย Low dose combine oral contraceptive pill ต่อเนื่อง 3-6 เดือน เพื่อให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอตามรอบเดือน

การหยุดประจำเดือนระยะยาว(Long-term menstrual suppression) พิจารณาให้การรักษาระยะยาวในกรณีที่ สาเหตุของประจำเดือนที่มามากต้องใช้เวลาในการรักษาเช่นโรคทางอายุรกรรม หรือการมีประจำเดือนมากส่งผลต่อตัวโรคและ รบกวนชีวิตประจำวันของผู้ป่วย หลักการคือให้ยาเพื่อกดไม่ให้ประจำเดือนมาโดยสามารถเลือกใช้ยาดังต่อไปนี้(16)

1.Progestin : Norethindrone, Norethindrone acetate, Medroxyprogesterone acetate โดยให้รับประทานต่อเนื่องทุกวัน

2. Continuous combine oral contraceptive pill โดยให้รับประทานเฉพาะเม็ดยาที่มีฮอร์โมนเป็นส่วนประกอบต่อเนื่องเพื่อไม่ให้มีประจำเดือน

3.Depot formulation of progestins (DMPA)

4.Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogs

5.Levonogestrel IUD

การเลือกใช้ยาแต่ละตัวขึ้นอยู่กับโรคร่วมที่ผู้ป่วยเป็นว่ามีข้อห้ามในการให้ยาฮอร์โมนชนิดใดบ้าง การยอมรับถึงข้อเสียของผลข้างเคียงของยาแต่ละตัว และประสบการณ์ของแพทย์ผู้ดูแล มีรายงานว่าภายใน 1 ปีผู้ป่วยจะเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือน 60% ในกลุ่มที่ได้ Continuous combine oral contraceptive pill 50% ในกลุ่มที่ได้ DMPA และ IUD (16, 17)

DMPA และ GnRH analogs มีผลต่อความแข็งแรงของกระดูกจึงอาจไม่เหมาะที่จะนำมาใช้รักษาระยะยาวในวัยรุ่น สูตินรีแพทย์ควรติดตามผู้ป่วยเป็นระยะร่วมกับอายุรแพทย์ที่ดูแลโรคที่มีผลต่อการมีเลือดประจำเดือนผิดปกติของผู้ป่วยด้วย

ภาวะปวดประจำเดือน

ภาวะปวดประจำเดือนพบได้บ่อยในสตรีวัยรุ่น โดยส่วนใหญ่เป็นอาการปวดประจำเดือนที่ไม่ได้เกิดจากความผิดปกติของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน(Primary dysmenorrhea) โดยภาวะนี้สามารถรักษาด้วยการให้รับประทานยาแก้ปวดหรือพิจารณารักษาด้วยยากลุ่มฮอร์โมน ผุ้ป่วยส่วนใหญ่จะตอบสนองดีต่อการรักษา หากอาการปวดไม่ดีขึ้นควรพิจารณาหาสาเหตุของอาการปวดประจำเดือนที่มาจากความผิดปกติของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน

อาการปวดท้องประจำเดือนที่สัมพันธ์กับพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกรานมักเป็นอาการปวดท้องประจำเดือนแบบรุนแรง(Secondary dysmenorrhea) ซึ่งสาเหตุที่พบบ่อยในวัยรุ่น คือ ความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกหรือช่องคลอดที่ทำให้ประจำเดือนไม่สามารถระบายออกมาได้(Obstructive uterovaginal anomaly), ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(Endometriosis) โดยการที่จะสงสัย Secondary amenorrhea นั้น ผู้ป่วยควรจะได้รับการรักษาด้วยยาแก้ปวดที่เหมาะสมแล้วคือ ยาในกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs หรือ Hormonal therapy แล้ว เว้นแต่ว่าตรวจร่างกายพบความผิดปกติจากอวัยวะในอุ้งเชิงกรานชัดเจน (18)

ตารางที่ 1 แสดงยาในกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ที่ใช้รักษาภาวะปวดท้องประจำเดือนในวัยรุ่น(18)

รูปที่ 2 Approach to the adolescent with dysmenorrhea(18)

ก้อนในอุ้งเชิงกราน (Pelvic mass)

อาการแสดงของก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่นมีได้ตั้งแต่ ไม่มีอาการใดๆแต่บังเอิญตรวจเจอจากการตรวจร่างกายหรือการ Ultrasound ,อาการปวดท้องน้อยแบบฉับพลัน ,อาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง,อาการปวดท้องประจำเดือน, คลำได้ก้อนเอง หรือ มีอาการที่เกิดจากตัวก้อนไปกดเบียดอวัยวะข้างเคียง เช่น ปัสสาวะบ่อย ขับถ่ายผิดปกติได้

อาการปวดท้องน้อยแบบเฉียบพลัน รุนแรง และ เป็นๆหายๆ มักสัมพันธ์กับภาวะที่ก้อนในอุ้งเชิงกรานที่มีต้นเหตุจากรังไข่หรือปีกมดลูกมีภาวะแทรกซ้อน เช่น torsion, rupture, internal hemorrhage ได้

การวินิจฉัยก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่น(1)

อาศัยจากการซักประวัติและตรวจร่างกายเป็นหลัก ในที่นี้การตรวจภายในมีบทบาทสำคัญที่จะช่วยบอกว่าก้อนในอุ้งเชิงกรานมาจากอวัยวะส่วนใด ดังนั้นควรตรวจภายในในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว กรณีที่ผู้ป่วยไม่เคยมีเพศสัมพันธ์อาจใช้การตรวจทางรูทวารแทนได้

การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ

Complete blood count: กรณีสงสัยว่าก้อนมีภาวะแทรกซ้อนเช่นก้อนติดเชื้อ หรือ บิดขั้ว อาจจะมีการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวได้ กรณีก้อนแตกหรือมีเลือดออกในก้อนอาจมีภาวะซีดได้

Urine pregnancy test: ควรส่งทุกรายที่มาด้วยก้อนอุ้งเชิงกรานเพื่อแยกภาวะการตั้งครรภ์

Tumor marker: กรณีสงสัยว่าเป็นก้อนเนื้องอกจากรังไข่ โดยอุบัติการณ์ของเนื้องอกรังไข่ในวัยรุ่นมักเป็นกลุ่ม Germ cell tumor มากกว่า Epithelial tumor เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ ควรส่ง AFP, hCG, LDH เป็นต้น ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับผลการตรวจUltrasound ด้วยว่าลักษณะเข้าได้กับเนื้องอกชนิดใด

การตรวจภาพถ่ายทางรังสี

Ultrasonography เป็นส่งตรวจทางรังสีที่สามารถใช้วินิจฉัยก้อนในอุ้งเชิงกรานในสตรีวัยรุ่นได้ส่วนใหญ่ เนื่องจากสามารถบอกได้ว่าก้อนในอุ้งเชิงกรานที่ตรวจพบมาจากอวัยวะอุ้งเชิงกรานหรือไม่ โดยเฉพาะการตรวจทาง Transvaginal ultrasound ที่จะเห็นรายละเอียดของอวัยวะอุ้งเชิงกรานได้ชัดเจน สามารถบอกลักษณะพยาธิสภาพได้ว่าเป็นอย่างไร เข้าได้กับอวัยวะใด และบอกแนวโน้มของชนิดของเนื้องอกได้

CT scan กรณีสงสัยว่าเป็นก้อนจากอวัยวะอื่นที่ไม่ใช่มดลูกรังไข่ หรือการตรวจด้วย Ultrasound ไม่สามารถวินิจฉัยก้อนได้

MRI มีประโยชน์ในกลุ่มที่สงสัยความผิดปกติโดยกำเนิดของมดลูกและช่องคลอดที่มีความซับซ้อน ไม่สามารถวินิจฉัยได้จากการตรวจร่างกายและการทำ Ultrasound และยังมีประโยชน์ใช้วางแผนการรักษาผ่าตัด

การวินิจฉัยแยกโรคก้อนในอุ้งเชิงกราน

การวินิจฉัยแยกโรคก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่นหากอิงตามโรคที่พบบ่อยจากกลุ่มอายุ มักเกิดจาก Functional cyst, Pregnancy, Benign cystic teratoma, Germ cell tumor, Epithelial ovarian tumor หากแบ่งตามอวัยวะในอุ้งเชิงกรานสามารถแบ่งเป็น Adnexal mass, Uterine mass

Adnexal mass

Functional ovarian cyst คือถุงน้ำรังไข่ที่เกิดจากการทำงานปกติของรังไข่ พบได้บ่อยในสตรีวัยรุ่น อาจพบโดยบังเอิญจากการทำultrasound หรืออาจจะมีภาวะแทรกซ้อนได้เช่น ถุงน้ำรังไข่รั่ว, แตก, มีเลือดออกภายในถุงน้ำ โดยเฉพาะ Corpus luteal cyst ที่จะเกิดขึ้นหลังจากตกไข่ ลักษณะอัลตราซาวน์ที่พบมีหลากหลายตั้งแต่เป็นถุงน้ำรังไข่ที่ผนังหนา หากใส่ color doppler จะเห็นลักษณะเส้นเลือดรอบๆ เรียกว่า Ring of fire หากมีเลือดออกภายในถุงน้ำใหม่ๆ จะมีลักษณะ hyperechoic คล้ายเนื้อตันได้ หากเลือดในถุงน้ำเริ่มสลายจะมีลักษณะ septation, reticular pattern ถุงน้ำชนิดนี้จะสามารถหายไปได้เอง อาจติดตามด้วยการทำอัลตราซาวน์ 4-6 สัปดาห์(19)

Paratubal cyst คือ ส่วนที่หลงเหลือของ mesonephric duct ที่ควรจะสลายไปในเพศหญิง หากมีการหลงเหลืออยู่ จะกลายเป็น cyst ที่อยู่ข้างๆกับท่อนำไข่หรือรังไข่ก็ได้ ซึ่งหากมีขนาดใหญ่พออาจทำให้เกิดการบิดขั้วของปีกมดลูกได้ทำให้มีอาการปวดท้องน้อยเป็นๆหายๆ สัมพันธ์กับท่าทางได้ การวินิจฉัยค่อนข้างลำบากเนื่องจาก ultrasound จะเห็นลักษณะเหมือนเป็นถุงน้ำที่ภายในเป็น anechoic content คล้าย simple ovarian cyst ได้ หากสามารถเห็นว่าถุงน้ำนี้แยกได้ชัดเจนจากรังไข่ก็จะทำให้คิดถึงโรคนี้มากขึ้น กรณีที่มีอาการสงสัยการบิดขั้วของปีกมดลูกจากถุงน้ำนี้การรักษาคือการ detorsion และตัดเฉพาะตัวถุงน้ำออกโดยเก็บรังไข่และท่อนำไข่ที่ปกติไว้

เนื้องอกรังไข่ ที่พบบ่อยในวัยรุ่นคือเนื้องอกที่ไม่ใช่มะเร็ง คือ Mature cystic teratoma หรือ Dermoid cyst มักมีภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยคือบิดขั้ว Endometrioma พบได้น้อยในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับวัยเจริญพันธุ์ แต่มักจะเพิ่มความเสี่ยงในกลุ่มที่มีปัญหาเรื่องการอุดกั้นของมดลูกหรือช่องคลอดแต่กำเนิด(obstructive genital anomaly)

กลุ่มเนื้องอกที่เป็นมะเร็งนั้นพบน้อยเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยเด็ก หากพบจะเป็นชนิด Germ cell tumor โดยมักสัมพันธ์กับผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของโครโมโซมเพศคือกลุ่มที่มี Y chromosome

การทำ ultrasound สามารถแยกโรคเนื้องอกรังไข่ได้จากลักษณะที่พบซึ่งอาจมีลักษณะจำเพาะกับโรคแต่ละโรค ดังแสดงในภาพต่อไปนี้

รูปที่ 3 แสดงภาพ Ultrasound ของ Dermoid cyst

รูปที่ 4 แสดงภาพ ultrasound ของ Endometrioma

รูปที่ 4 แสดงภาพ ultrasound ของ Dysgerminoma

Tubo-ovarian abscess เป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดตามหลังภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ(pelvic inflammatory disease) ซึ่งเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่พบได้ในวัยรุ่นที่มีความเสี่ยงติดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์หรือใส่ห่วงคุมกำเนิด โดยจะมีก้อนในอุ้งเชิงกรานที่เกิดจากการบวมและติดเชื้อก่อตัวเป็นฝีที่ท่อนำไข่และรังไข่ การป้องกันไม่ให้เกิดภาวะนี้คือการวินิจฉัยภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบให้ได้ และให้การรักษาอย่างเหมาะสมด้วยยาฆ่าเชื้อ โดยคนไข้จะมาด้วยอาการ ปวดท้องน้อย มีตกขาวผิดปกติคล้ายหนอง มีไข้ ตรวจภายในมีกดเจ็บบริเวณมดลูกหรือปีกมดลูก โยกปากมดลูกแล้วเจ็บ ตรวจทางห้องปฏิบัติการพบมีการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวในเลือดได้

Uterine mass

ก้อนในอุ้งเชิงกรานที่มาจากมดลูกในวันรุ่นที่พบได้บ่อยคือการตั้งครรภ์เนื่องจากวัยรุ่นส่วนใหญ่มักปฏิเสธการตั้งครรภ์ และปกปิดประวัติการมีเพศสัมพันธ์ ดังนั้นจึงควรแยกภาวะตั้งครรภ์ออกไปก่อน

ส่วนก้อนที่มาจากพยาธิสภาพที่มดลูกจริงๆ ที่พบได้บ่อยในวัยรุ่นคือ มดลูกที่ขยายขนาดใหญ่ขึ้นจากการที่มีการสะสมของเลือดประจำเดือน (hematometra) อาจพบร่วมกับ การขยายใหญ่ขึ้นของช่องคลอดที่เกิดจากเลือดประจำเดือนคั่งอยู่ (hematocolpos) ซึ่งสาเหตุเกิดจากความผิดปกติโดยกำเนิดของมดลูกและช่องคลอด ขึ้นอยู่กับว่ามีการอุดกั้นที่ระดับใด

โดยมีได้หลากหลายตั้งแต่ Imperforated hymen, Transverse vaginal septum, Vaginal stenosis with normal uterus

Vaginal duplication with obstructing longitudinal septa, Obstructed uterine horn.


รูปที่ 5 แสดงภาพวาด hematometra และ hematocolpos(ด้านซ้าย) และภาพ ultrasound hematometra และ hematocolpos(ด้านขวา)

แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีก้อนในอุ้งเชิงกราน(1)

แนวทางการดูแลรักษาขึ้นอยู่กับว่าวินิจฉัยคืออะไรและอาการแสดงของผู้ป่วยคืออะไร กรณีที่เป็น Functional cyst ที่ผู้ป่วยไม่อาการใดๆ แต่เจอโดยบังเอิญจากการตรวจร่างกายหรือ ultrasound การดูแลคือการตรวจติดตามอาการและ ultrasound และให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยว่าเป็นภาวะปกติที่สามารถเจอได้

กรณีที่ผล ultrasound ก้ำกึ้งว่าจะเป็น Functional cyst หรือ Pathological cyst โดยเฉพาะใน Corpus luteal cyst with internal hemorrhage อาจทำการตรวจติดตาม ultrasound ซ้ำดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น หากถุงน้ำยังอยู่และลักษณะยังเหมือนเดิมควรคิดถึง Pathological cyst

กรณีที่สงสัยว่ามีภาวะแทรกซ้อนจากก้อนในอุ้งเชิงกราน แพทย์ต้องวินิจฉัยก้อนเบื้องต้นให้ได้ว่าเป็นอะไร และต้องพิจารณาว่ามีความจำเป็นต้องรักษาด้วยการผ่าตัดฉุกเฉินหรือไม่ ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยที่มีสัญญาณชีพไม่คงที่ มี peritonitis จากการตรวจร่างกาย หรือสงสัยภาวะปีกมดลูกบิดขั้ว หลักการในการผ่าตัดจะต้องคำนึงถึงความสามารถในการมีบุตรในอนาคตของผู้ป่วยเป็นหลักสำคัญ โดยจะเน้นหัตถการที่ fertility sparing ให้ได้มากสุด แม้ว่าจะสงสัยภาวะมะเร็งก็ควร conservative surgery คือตัดเพียงปีกมดลูกข้างที่มีพยาธิสภาพก่อน แล้วจึงมาวางแผนการรักษาอีกครั้งหลังจากได้ผลทางพยาธิวิทยา

กรณีที่วินิจฉัยภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบผู้ป่วยควรได้รับยาฆ่าเชื้อที่เหมาะสมกับโรคและความรุนแรง(20) และในกรณีที่เป็น Tubo-ovarian abscess แล้วก็ควรรักษาด้วยการให้ยาฆ่าเชื้อก่อนแล้วดูการตอบสนองหลังจากได้ยาฆ่าเชื้อ 24-48 ชั่วโมง การพิจารณาผ่าตัดจะทำในผู้ป่วยที่สงสัยภาวะแทรกซ้อนจากก้อนฝีหนอง เช่นก้อนแตก โดยหัตถการที่ทำยังคงแนะนำให้เป็น conservative surgery คือ เน้นการล้างอุ้งเชิงกราน ระบายหนองในตำแหน่งท่อนำไข่และรังไข่ก่อน ในกรณีผ่าตัดเนื่องจากไม่ตอบสนองต่อยาฆ่าเชื้ออาจพิจารณาตัดปีกมดลูกข้างที่มีพยาธิสภาพไปเลย

ตารางที่ 2 แสดงยาฆ่าเชื้อที่เหมาะสมในการรักษาภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (20)

ปัญหาเกี่ยวกับอวัยวะเพศและช่องคลอด (vulva and vagina conditions)

Hymenal problem (21)

ปัญหาที่เกี่ยวกับเยื่อพรหมจารี(Hymenal problem) ที่เกิดจากความผิดแต่กำเนิด โดยความรุนแรงของความผิดปกติมีหลากหลาก ส่งผลให้อาการแสดงต่างกันเช่น ในกรณีที่เยื่อพรหมจารีไม่สลายไปเลย(Imperforated hymen)ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการประจำเดือนไม่มาหลังจากเข้าสู่วัยสาว(Primary amenorrhea) ปวดท้องน้อย คลำได้ก้อนที่เกิดจากมดลูกหรือช่องคลอดขยายขนาดใหญ่จากการที่มีเลือดประจำเดือนคั่งอยู่ดังที่ได้กล่าวไปในปัญหาเรื่องก้อนในอุ้งเชิงกราน ในกรณีที่มีการสลายไปแต่สลายไปบางส่วนของเยื่อพรหมจารีลักษณะภายนอกจะเห็นได้หลากหลายเช่น Annular hymen, Septate hymen, Cribriform hymen ดังแสดงในภาพที่ 6 ผู้ป่วยมักจะมาปรึกษาด้วยปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์หรือการใส่ผ้าอนามัยแบบสอด

ภาพที่ 6 แสดงความผิดปกติของเยื่อพรหมจารี

การรักษา Imperforated hymen และ Microperforated hymen จำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดเพื่อระบายเลือดประจำเดือนและเปิดเยื่อพรหมจารีไว้ โดยเวลาที่ควรผ่าตัดตามหลักการคือก่อนที่จะเริ่มมีอาการปวดจากการคั่งของประจำเดือน และต้องเป็นช่วงที่เข้าสู่วัยรุ่นแล้วเนื่องจากเยื่อบุช่องคลอดต้องอาศัยฮอร์โมนเอสโตรเจน แต่โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักจะมาพบแพทย์ด้วยอาการปวดจากการคั่งของประจำเดือน,คลำได้ก้อน และมีอาการจากการที่ก้อนกดเบียดแล้ว ก่อนทำการผ่าตัดรักษาแพทย์จะต้องแจ้งให้ผู้ป่วยและผู้ปกครองทราบว่าเป็นหัตถการที่จำเป็นเนื่องจากจะต้องมีทางระบายของประจำเดือนและการผ่าตัดนี้ไม่มีผลต่อการมีบุตร หรือปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ในอนาคตของผู้ป่วย โดยการผ่าตัดควรทำในห้องผ่าตัดและมีแนวทางในการลงแผลผ่าตัดวิธีดั้งเดิมเรียกว่า Cruciate incision หรืออีกวิธีเรียกว่า U-shape incision ดังแสดงในรูปที่ 7

รูปที่ 7 แสดงวิธีการลงแผลผ่าตัด imperforated hymen(21)

ในกลุ่มที่เป็น Annular hymen หรือ Tight hymenal ring อาจไม่จำเป็นต้องผ่าตัดรักษาสามารถรักษาด้วยการขยายช่องคลอดด้วยตัวผู้ป่วยเองได้ แต่กรณีที่ต้องการผ่าตัดสามารถทำเป็นผู้ป่วยนอกโดยการฉีดยาชาเฉพาะที่และกรีดแผลเล็กๆที่ตำแหน่ง 6 กับ 8 นาฬิกาได้

ในกลุ่ม Septate hymen สามารถรักษาโดยการผ่าตัดแบบผู้ป่วยนอกได้ โดยใช้ยาชาเฉพาะที่ หากผู้ป่วยสามารถทนได้ โดยใช้ไหมละลายได้ผูกตำแหน่งด้านบนและด้านล่างของ septum จากนั้นทำการตัด septum ระหว่างไหมออกไป

แผลบริเวณอวัยวะเพศ(Genital ulcers) (1)

แผลบริเวณอวัยวะเพศในวันรุ่นอาจแบ่งได้ง่ายๆเป็นกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ กับ กลุ่มที่ไม่ติดต่อทางเพศสัมพันธุ์ ดังนั้นแพทย์จะต้องซักประวัติเกี่ยวกับแผลให้ละเอียดและลักษณะของตุ่มหรือรอยโรคก่อนหน้าที่จะมาพบแพทย์ว่ามีหน้าตาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรบ้าง ซักปัจจัยความเสี่ยงที่จะติดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ รวมถึงอาการร่วมและโรคประจำตัวอื่นๆ การรักษาที่ได้รับก่อนหน้านี้ เป็นต้น

แผลอวัยวะเพศที่ไม่ใช่โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่พบได้ในวัยรุ่นเช่น Vulva apthosis ส่วนกลุ่มที่เป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น เริม(Herpes simplex), แผลริมอ่อน(Chancroid), แผลริมแข็ง(Chancre) โดยการรักษาจะแตกต่างกันออกไปในแต่ละโรค

หูดบริเวณอวัยวะเพศ (Genital wart)(1)

หูดบริเวณอวัยวะเพศเป็นปัญหาที่พบได้บ่อยของรอยโรคบริเวณอวัยวะเพศในวัยรุ่น ซึ่งเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เกิดจาก Human papilloma virusโดยเฉพาะสายพันธุ์ 6 และ 11 โดยผู้ป่วยอาจจะไม่มีอาการร่วมใดๆ หรืออาจจะมีอาการคันบริเวณอวัยวะเพศ มีเลือดออกผิดปกติได้ การรักษามีให้เลือกหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการจี้เย็น การใช้เลเซอร์ การใช้ยาทาเฉพาะที่ โดยการเลือกวิธีการรักษาขึ้นอยู่กับความรุนแรง จำนวน ตำแหน่งของรอยโรค ความสะดวกสบายของผู้ป่วย และควรแนะนำให้ฉีดวัคซีน Human papilloma virus ด้วยเพื่อลดโอกาสที่จะติดเชื้อสายพันธุ์อื่นเพิ่มเติม

ตกขาวผิดปกติ (Vaginal discharge)(1)

อาการตกขาวผิดปกติส่วนใหญ่เกิดจากการติดเชื้อในช่องคลอด โดยสาเหตุที่ทำให้เกิดอาการตกขาวผิดปกติในวัยรุ่นไม่ต่างกับในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ที่พบได้บ่อยคือ การติดเชื้อราในช่องคลอด(Vaginal candidiasis), การติดเชื้อแบคทีเรียในช่องคลอด(Bacterial vaginosis), การติดเชื้อโปรตัวซัวในช่องคลอด(Trichomonas vaginitis) การที่มีปากมดลูกอักเสบจากเชื้อติดต่อทางเพศสัมพันธุ์ (Cervicitis) ซึ่งแพทย์จะวินิจฉัยแยกโรคได้จากการซักประวัติลักษณะของตกขาว สี กลิ่น อาการแสบช่องคลอด อาการคัน อาการปวดท้องน้อย หรือแม้แต่รอยโรคในอวัยวะเพศภายนอก การตรวจร่างกายดูลักษณะตกขาว ช่องคลอดและปากมดลูก ตรวจคลำภายในว่ามีการกดเจ็บปากมดลูกปีกมดลูกร่วมด้วยที่จะทำให้คิดถึงภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบร่วมด้วย แพทย์ควรวินิจฉัยให้ถูกต้องเนื่องจากยาที่ใช้ในการรักษาแตกต่างกัน คือ ใช้ยากลุ่มฆ่าเชื้อราเฉพาะที่(Tropical azole drug) ในคนไข้ที่ติดเชื้อราในช่องคลอด(Vaginal candidiasis) และ ยาฆ่าเชื้อกลุ่ม Metronidazole ในคนไข้กลุ่มที่ติดเชื้อแบคทีเรีย (Bacterial vaginosis) และติดเชื้อโปรตัวซัว (Trichomonas vaginitis)

ฝีบริเวณต่อมบาร์โธลิน(Abscess of Bartholin gland)(1)

พบว่าเป็นสาเหตุของอาการเจ็บบริเวณอวัยวะเพศในวัยรุ่นได้บ่อย เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียหลายตัว การรักษาหลักคือการกรีดระบายหนองร่วมกับเย็บปากถุงน้ำไว้ (Marsupialization) โดยทั่วไปหัตถการนี้สามารถระงับอาการปวดด้วยยาชาเฉพาะที่ได้ แต่ในวัยรุ่นบางรายอาจทนความเจ็บปวดไม่ได้ การทำหัตถการอาจต้องอาศัยการดมยาสลบ

รูปที่ 8 แสดงการทำ Marsupialization

เอกสารอ้างอิง

  1. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Philadelphia; 2020. 165-7 p.
  2. Hillard PJA. Menstruation in young girls: a clinical perspective. Obstetrics & Gynecology. 2002;99(4):655-62.
  3. Abulafia O, Sherer DM. Angiogenesis of the endometrium. Obstetrics & Gynecology. 1999;94(1):148-53.
  4. ACOG Committee Opinion no. 598: Committee on Adolescent Health Care: The initial reproductive health visit. Obstet Gynecol. 2014;123(5):1143-7.
  5. Cheewadhanaraks S, Peeyananjarassri K, Choksuchat C. Clinical diagnosis of hirsutism in Thai women. J Med Assoc Thai. 2004;87(5):459-63.
  6. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(4):1105-20.
  7. Wild RA. Ferriman Gallwey self-scoring: Performance assessment in women with the polycystic ovary syndrome: The University of Oklahoma Health Sciences Center; 2004.
  8. Rosenberg M, Waugh MS. Causes and consequences of oral contraceptive noncompliance. American journal of obstetrics and gynecology. 1999;180(2):S276-S9.
  9. Lockwood CJ, Schatz F, Krikun G. Angiogenic factors and the endometrium following long term progestin only contraception. Histology and histopathology. 2004.
  10. Oral E, Cağdaş A, Gezer A, Kaleli S, Aydin Y, Öçer F. Hematological abnormalities in adolescent menorrhagia. Archives of gynecology and obstetrics. 2002;266:72-4.
  11. James AH, Kouides PA, Abdul-Kadir R, Edlund M, Federici AB, Halimeh S, et al. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. American journal of obstetrics and gynecology. 2009;201(1):12. e1-. e8.
  12. Thorne J, James P, Reid R. Heavy menstrual bleeding: is tranexamic acid a safe adjunct to combined hormonal contraception? Contraception. 2018;98(1):1-3.
  13. Napolitano LM, Kurek S, Luchette FA, Corwin HL, Barie PS, Tisherman SA, et al. Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care. Critical care medicine. 2009;37(12):3124-57.
  14. Borzutzky C, Jaffray J. Diagnosis and management of heavy menstrual bleeding and bleeding disorders in adolescents. JAMA pediatrics. 2020;174(2):186-94.
  15. Screening and Management of Bleeding Disorders in Adolescents With Heavy Menstrual Bleeding: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 785. Obstet Gynecol. 2019;134(3):e71-e83.
  16. Kantartzis KL, Sucato GS. Menstrual suppression in the adolescent. Journal of pediatric and adolescent gynecology. 2013;26(3):132-7.
  17. Miller L, Hughes JP. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized trial. Obstetrics & Gynecology. 2003;101(4):653-61.
  18. Obstetricians ACo, Gynecologists. Dysmenorrhea and endometriosis in the adolescent. ACOG Committee opinion no. 760. Obstet Gynecol. 2018;132(6):e249-e58.
  19. Bonde AA, Korngold EK, Foster BR, Fung AW, Sohaey R, Pettersson DR, et al. Radiological appearances of corpus luteum cysts and their imaging mimics. Abdominal Radiology. 2016;41:2270-82.
  20. Hazra A, Collison MW, Davis AM. CDC sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. JAMA. 2022;327(9):870-1.
  21. Diagnosis and Management of Hymenal Variants: ACOG Committee Opinion, Number 780. Obstet Gynecol. 2019;133(6):e372-e6.

 

Read More

Medical Treatment for Endometriosis: การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยยา

Medical Treatment for Endometriosis: การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยยา

พญ.คันธารัตน์ หลวงฟอง
ที่ปรึกษา ผศ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่


นิยามของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(1)

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ คือ การมีเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ภายนอกมดลูก ซึ่งอาจแทรกตัวอยู่ในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หรือตำแหน่งอื่นๆ โดยอวัยวะในอุ้งเชิงกรานและเยื่อบุช่องท้องเป็นตำแหน่งที่พบได้บ่อย หรืออาจพบได้ในบริเวณอื่น เช่น เยื่อหุ้มหัวใจ เยื่อหุ้มปอด ปอด หรือสมอง

ระบาดวิทยา

พบมากในหญิงวัยเจริญพันธุ์โดยความชุกอยู่ที่ประมาณร้อยละ 10 อย่างไรก็ตามสามารถพบได้ในหญิงอายุน้อยและวัยหมดประจำเดือนได้เช่นกัน โดยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักสัมพันธ์กับอาการปวดตามตำแหน่งต่างๆที่มีโรค และสัมพันธ์กับภาวะมีบุตรยาก(1)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ส่งผลอย่างมากต่อผู้ป่วย ทั้งด้านอาการที่อาจกระทบต่อการทำงาน คุณภาพชีวิต เศรษฐานะ ครอบครัว จิตใจ และอารมณ์ของผู้ป่วย(2)

ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง(1)

ปัจจัยเสี่ยง ปัจจัยป้องกัน
  • ภาวะมีบุตรยาก
  • รูปร่างสูง ผมสีแดง
  • เริ่มมีประจำเดือนขณะอายุน้อย รอบเดือนสั้น ประจำเดือนมามาก
  • ไม่เคยตั้งครรภ์
  • มีความผิดปกติของการพัฒนา Mullerian duct
  • น้ำหนักแรกคลอดน้อย
  • เกิดจากการตั้งครรภ์แฝด
  • สัมผัสสารบางชนิด เช่น DES Dioxin Polychlorinated biphenyls
  • รับประทานอาหารที่มีไขมันสูง หรือเนื้อแดง
  • มีประวัติรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มาก่อน
  • มีประวัติญาติสายตรงเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่
  • เคยตั้งครรภ์หลายครั้ง
  • อยู่ในช่วงให้นมบุตร
  • สัมผัสบุหรี่ขณะอยู่ในครรภ์
  • ดัชนีมวลกายสูง
  • อัตรารอบเอวต่อสะโพกสูง (waist-to-hip ratios)
  • รับประทานผักและผลไม้มาก

กลไกการเกิดโรค

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่สัมพันธ์กับฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยมีทฤษฎีที่เชื่อว่าเป็นกลไกในการเกิดโรคอยู่ 3 ทฤษฎี คือ

  1. Ectopic transplantation of endometrial tissue สร้างโดย Simpson ในช่วงกลางปี ค.ศ.1920 โดยเชื่อว่าเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่เกิดจากการไหลย้อนกลับของเยื่อบุโพรงมดลูกผ่านท่อนำไข่ในช่วงมีประจำเดือนแล้วไปฝังตัวบริเวณอื่นนอกมดลูก(3)
  2. Coelomic metaplasia เชื่อว่ามีการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติของ coelomic epithelium ซึ่งต่อมาจะพัฒนาเป็นเยื่อบุโพรงมดลูก(1)
  3. The induction theory เป็นทฤษฎีที่ช่วยอธิบาย Coelomic metaplasia โดยเชื่อว่ามีสารชีวโมเลกุลในร่างกายที่ชักนำให้เยื่อบุช่องท้องเปลี่ยนเป็นเยื่อบุโพรงมดลูก(4, 5)

ในปัจจุบันไม่สามารถอธิบายการเกิดโรคได้ในทฤษฎีเดียว

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่และมะเร็ง

มีการศึกษาแบบ systematic review และ meta-analysis ของ Kvaskoff และคณะ ในปี ค.ศ.2020 พบว่าภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มีโอกาสพัฒนาเป็นมะเร็งน้อย โดยค่าความเสี่ยงสัมพัทธ์อยู่ที่ 1.02 ซึ่งอาจสัมพันธ์กับมะเร็งรังไข่ชนิด clear-cell และ endometrioid cell มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมไทรอยด์(6)

การวินิจฉัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

การวินิจฉัยตาม 2022 ESHRE Endometriosis guideline(2) กล่าวว่า การส่องกล้องทางหน้าท้องไม่ถือว่าเป็น Gold standard อีกต่อไป แนะนำให้วินิจฉัยตามลักษณะทางคลินิกเป็นหลัก

โดยผู้ป่วยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ มักจะมีอาการปวดท้องประจำเดือน มีบุตรยาก ปวดขณะมีเพศสัมพันธ์แบบลึก ปัสสาวะแสบขัด ปวดทวารหนัก ปัสสาวะเป็นเลือด อุจจาระเป็นเลือด ปวดหัวไหล่ ซึ่งอาจสัมพันธ์หรือไม่สัมพันธ์กับรอบเดือนก็ได้

นอกจากนั้น ขณะมีประจำเดือนอาจพบภาวะลมรั่วในเยื่อหุ้มปอด ไอเป็นเลือด เจ็บหน้าอก รอบแผลเป็นมีอาการปวดและบวม อ่อนเพลีย อาการที่พบขึ้นอยู่กับตำแหน่งของรอยโรค(1, 2)

การตรวจร่างกาย

ตรวจร่างกายบริเวณอุ้งเชิงกราน และช่องท้อง แนะนำให้ใช้ speculum เพื่อดูบริเวณช่องคลอด ตรวจอุ้งเชิงกรานและช่องท้องโดยการดูและคลำ ตรวจทางทวารหนัก และตรวจร่างกายบริเวณอื่นที่สงสัยว่ามีรอยโรคตามความเหมาะสม(7, 8)

โดยอาจตรวจพบรอยขรุขระหรือรอยนูนบริเวณ uterosacral ligament หรือบริเวณ cul-de-sac อาจพบว่าตำแหน่งปากมดลูกเอียงไปด้านหนึ่ง สามารถตรวจพบถุงน้ำรังไข่ได้ หรืออาจมี rectovaginal septum บวมและเจ็บ(1, 9)

การสืบค้นเพิ่มเติม

แนะนำให้สืบค้นทางรังสีเพิ่มเติมในผู้ป่วยที่สงสัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ทุกรายแม้ว่าการตรวจร่างกายพบว่าปกติ(2, 10)

  • การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง(Ultrasonography) แนะนำให้ทำเป็นอันดับแรก ซึ่งทางช่องคลอดจะเห็นรายละเอียดได้ชัดเจนกว่าทางหน้าท้อง(11)
  • การตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า(Magnetic resonance imaging) แนะนำให้ทำเมื่อต้องการวินิจฉัยหรือประเมินภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แบบลึก(Deep endometriosis)(11)

พึงระวังว่าการสืบค้นด้วยภาพพบว่าผลปกติ ก็ยังคงสามารถนึกถึงภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้

  • การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อวินิจฉัย(Diagnostic laparoscopy) แนะนำให้ทำเมื่อผู้ป่วยที่สงสัยอาการไม่ดีขึ้นหลังจากได้รับการรักษาแบบครอบคลุมด้วยฮอร์โมน(empirical treatment) และควรเก็บชิ้นเนื้อตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อช่วยในการวินิจฉัย

พึงระวังว่า แม้ไม่พบรอยโรคจากการผ่าตัดส่องกล้องหรือจากผลพยาธิวิทยา ก็ยังสามารถนึกถึงภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้(2)

  • การตรวจเลือดเพื่อวินิจฉัย ไม่แนะนำให้ตรวจ เช่น CA-125 CA19-9 Interleukin-6 HE-4(12-14)

รูปที่ 1 ภาพแสดงตัวอย่างรอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่จากการผ่าตัดส่องกล้อง
ที่มา: คัดลอกจาก Barek&Novak’s Gynecology: Endometriosis. 16th edition

รูปที่ 2 ภาพแสดงลักษณะทางพยาธิวิทยาของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่
ที่มา: คัดลอกจาก Barek&Novak’s Gynecology: Endometriosis. 16th edition

การแบ่งระยะของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

มีหลายระบบที่ใช้สำหรับการแบ่งระยะ โดยแต่ระบบมีความเหมาะสมในการใช้ที่แตกต่างกัน เช่น

  • Revised American Society for Reproductive Medicine classification (rASRM) ใช้อย่างแพร่หลาย เป็นการให้คะแนนตามรอยโรคที่พบจากการผ่าตัด แต่ระยะโรคอาจไม่สัมพันธ์กับอาการทางคลินิก และโอกาสการตั้งครรภ์(15)
  • The Endometriosis Fertility Index (EFI) ใช้สำหรับพยากรณ์โอกาสการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติหลังจากรักษาแบบผ่าตัด(16)
  • ENZIAN score แนะนำให้ใช้เพื่อร่วมประเมินผู้ป่วยที่มีรอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แบบลึก (deep endometriosis)(17)

หลักการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ควรพิจารณาแนวทางการรักษาแบบเฉพาะบุคคล โดยคำนึงถึงปัญหาหลัก คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยแต่ละรายรวมถึงผลข้างเคียงของการรักษาและทรัพยากรที่มีอยู่(1)

การรักษามีทั้งแบบการรักษาด้วยยา และการผ่าตัด โดยในที่นี้จะกล่าวถึงการรักษาด้วยยา

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ด้วยยา (Medical treatment)

  1. การรักษาอาการปวดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่
  • ยาแก้ปวด (analgesics)

สามารถใช้ยาแก้ปวดในกลุ่ม non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), paracetamol,

neuromodulators เช่น anti-depressants, selective serotonin uptake inhibitors, anticonvulsants โดยสามารถใช้ยาแก้ปวดอย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับการรักษาประเภทอื่นก็ได้ โดยยาแต่ละชนิดยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนในการรักษาอาการปวด(18, 19)

  • ยาฮอร์โมน (hormonal therapy)

โดยฮอร์โมนกดการทำงานของรังไข่ กดการสร้างและทำงานของเอสโตรเจน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ(1, 2)

  • ยาฮอร์โมนรวม (combined hormonal contraceptives)
  • ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (oral contraceptive pills) แนะนำเป็นฮอร์โมนอันดับแรกในการรักษา เนื่องจาก COCs สามารถลดอาการปวดได้อย่างมีนัยสำคัญในหลายการศึกษา(20-22) โดยการรับประทานแบบต่อเนื่องสามารถลดอาการปวดได้ดีกว่า(23, 24) อย่างไรก็ตามสามารถหยุดยา 4-7 วันก่อนเริ่มรับประทานยาใหม่ได้ แนะนำให้ใช้นานอย่างน้อย 6 เดือน
  • ห่วงใส่ช่องคลอดคุมกำเนิด (Vaginal ring) และ แผ่นแปะฮอร์โมนรวมคุมกำเนิด (Transdermal patch) สามารถใช้เพื่อลดอาการปวดได้เช่นกัน โดยสามารถใช้แบบต่อเนื่องหรือหยุด 1 สัปดาห์ก่อนเริ่มรอบใหม่ก็ได้(20, 23)
  • ยาโปรเจสโตเจนและยาต้านโปรเจสโตเจน (progestogens and anti-progestogens)

ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อลง สามารถลดอาการปวดจากเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้(25)

  • ยาโปรเจสโตเจน (progestogens)

Medroxyprogesterone acetate (MPA) ช่วยลดอาการปวดและระยะของเยื่อบุโพรง

มดลูกเจริญผิดที่ โดยสามารถลดอาการปวดได้ดีเท่ากับ GnRH agonist แต่มีผลต่อมวลกระดูกและเกิดภาวะเอสโตรเจนต่ำได้น้อยกว่า(26) แบบรับประทานขนาด MPA 10-30 มก. ต่อวัน ส่วนแบบฉีดขนาด DMPA 150 มก. ฉีดทุก 1 หรือ 3 เดือน(11) ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยมีบุตรยากเนื่องจากสามารถทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่และขาดประจำเดือนที่พยากรณ์ระยะเวลาการกลับมาปกติได้ยากหลังจากหยุดยา

Dienogest สามารถลดอาการปวดได้เทียบเท่ากับ GnRH agonist แต่ผลต่อมวลกระดูก และอาการจากเอสโตรเจนต่ำน้อยกว่า(27) ขนาดที่แนะนำคือ รับประทาน 2 มก. ต่อวัน(11)

Megestrol acetate 40 มก. ต่อวัน, Dydrogesterone 20-30 มก. ต่อวัน, Lynestrenol

10มก. ต่อวัน สามารถลดอาการปวดได้เช่นกัน(28, 29)

ห่วงคุมกำเนิดในโพรงมดลูกโปรเจสเตอโรน (LNG-IUS) สามารถลดอาการปวดและเพิ่มคุณภาพชีวิตได้เทียบเท่ากับ GnRH agonist(29) ส่วนยาคุมกำเนิดแบบฝังโปรเจสเตอโรน (subdermal implantation) สามารถลดอาการปวด(30)

  • ยาต้านโปรเจสโตเจน (anti-progestogens)

Danazol ทำให้เกิดภาวะแอนโดรเจนสูง และเอสโตรเจนต่ำ จึงมีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก

ดังนั้นในปัจจุบันจึงไม่แนะนำให้ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (2)

  • GnRH agonist จับกับ GnRH receptor ที่ต่อมใต้สมอง ทำให้กระตุ้นการสร้าง LH และ FSH หลังจากนั้นจะเกิด downregulation ทำให้ LH และ FSH ลดลง เกิดภาวะเสมือนวัยหมดประจำเดือนตามมา(1)

ใช้เป็น 2nd line ในการรักษาอาการปวดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ขนาดและระยะเวลาในการรักษายังไม่แน่ชัด วิธีการใช้แบบฉีดใต้ผิวหนัง ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ และการพ่นทางจมูกมีประสิทธิภาพไม่ต่างกัน (31)

มีการศึกษาพบว่าหลังจากใช้ GnRH agonist นานหกเดือน พบว่าร้อยละ 6-8 มีมวลกระดูกลดลง(32) ดังนั้นควรมี add-back therapy ควบคู่กัน โดยสามารถใช้ tibolone เอสโตรเจน หรือโปรเจสโตเจนก็ได้

  • GnRH antagonist เป็นยาที่เพิ่มเข้ามาใน 2022 ESHRE Endometriosis guideline โดยพบว่าสามารถลดอาการปวดได้อย่างมีประสิทธิภาพ จะเริ่มเห็นผลในช่วง 1-6 เดือน(33) ขนาดและระยะเวลาในการรักษายังไม่แน่ชัด
  • Aromatase inhibitors ยับยั้ง aromatase enzymes จึงช่วยลดการเกิด endometrial proliferation แต่สามารถกระตุ้นการตกไข่ซึ่งทำให้เกิด ovarian functional cyst และทำให้เกิดภาวะเอสโตรเจนต่ำ(1) สามารถลดอาการปวดได้(34) แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดไม่ดีขึ้นหลังจากการรักษาแบบอื่น และใช้ร่วมกับยาชนิดอื่น เช่น ฮอร์โมนรวม โปรเจสโตเจน GnRH agonist หรือ GnRH antagonist(2)
  • ข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาอาการปวดด้วยการผ่าตัด(11)
  • ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาฮอร์โมน
  • ไม่สามารถรักษาด้วยยาฮอร์โมนเนื่องจากมีข้อห้าม
  • มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แบบลึกและรุนแรง เช่น เยื่อบุโพรงมดลูกกระจายตัวลึกที่กระเพาะอาหาร กระเพาะปัสสาวะ ท่อไต ลำไส้ เส้นประสาทอุ้งเชิงกราน
  • ถุงน้ำเยื่อบุโพรงมดลูก(endometrioma) ที่มีขนาดมากกว่า 4 ซม. หรือมีสงสัยในการวินิจฉัย
  • การใช้ยาเพื่อส่งเสริมการรักษาด้วยการผ่าตัด(2)

ไม่แนะนำให้ยาฮอร์โมนก่อนการผ่าตัด แต่หลังการผ่าตัดสามารถพิจารณาให้ยาฮอร์โมนเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการลดอาการปวดในผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการตั้งครรภ์

  • การรักษาอาการปวดโดยไม่ใช้ยา(2)

ยังไม่มีคำแนะนำสำหรับการใช้วิธีฝังเข็ม กายภาพบำบัด การนวด แพทย์แผนจีน การออกกำลังกาย การใช้ไฟฟ้าในการรักษา จิตบำบัด การควบคุมรับประทานอาหารบางชนิด ในการลดปวดเนื่องจากยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ

  1. การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ร่วมกับภาวะมีบุตรยาก แนะนำให้ส่งต่อผู้เชี่ยวชาญเพื่อรักษา(11) โดยไม่ควรใช้การรักษาด้วยการกดรังไข่(ovarian suppression) เพื่อผลลัพธ์ทางด้านมีบุตรยาก เนื่องจากมีประสิทธิภาพต่ำ(35) ไม่แนะนำให้ยา pentoxifylline, NSAIDs, letrozole เพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์
  • การใช้ยาเพื่อส่งเสริมการรักษาด้วยการผ่าตัด(2)

ไม่แนะนำให้ยาฮอร์โมนหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ต้องการมีบุตรเพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ แต่อาจ

พิจารณาให้ยาฮอร์โมนหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการตั้งครรภ์ในช่วงเวลาอันใกล้

  • การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ร่วมกับภาวะมีบุตรยากโดยไม่ใช้ยา(2)

ยังไม่มีคำแนะนำเนื่องจากยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ

  • Fertility preservation ผู้ป่วยภาวะภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักมีภาวะ premature ovarian failure

และระดับ AMH ต่ำ รวมถึงการผ่าตัดรักษาอาจทำให้ ovarian reserve ลดลงได้ อย่างไรก็ตามมีการศึกษาว่าการทำ fertility preservation ไม่ได้มีประโยชน์มากนัก(36) ดังนั้นจึงควรพิจารณาการทำร่วมกับผู้ป่วย(2)

  1. การกลับมาเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

คือ การพบรอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่จากการสืบค้นด้วยภาพหรือการผ่าตัดซ้ำหลังจากที่เคยรักษา

ด้วยการผ่าตัดออกหมด(2) หรืออาจหมายถึงผู้ป่วยที่กลับมามีอาการซ้ำหลังจากหยุดยาเนื่องจากไม่มีอาการนาน 6-24 เดือน(1) โดยโอกาสการกลับมาเป็นซ้ำอยู่ที่ร้อยละ 2-20

  • ยาป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(2)
  • แนะนำให้ใช้ห่วงคุมกำเนิดในโพรงมดลูกโปรเจสเตอโรน (LNG-IUS) หรือยาฮอร์โมนรวมอย่างน้อย 18-24 เดือนเพื่อป้องกันการปวดท้องประจำเดือน
  • แนะนำให้ยาฮอร์โมนระยะยาวหลังจากการผ่าตัดถุงน้ำเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(endometrioma) ในผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการมีบุตรเพื่อป้องกันการเกิดถุงน้ำซ้ำและอาการอื่น
  • แนะนำให้ยาฮอร์โมนระยะยาวเพื่อป้องกันการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกแบบลึก
  1. ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่และวัยรุ่น (16)

ควรซักประวัติอย่างละเอียดเพื่อช่วยในการรักษา โดยวัยรุ่นที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักมาด้วย

อาการปวดท้องประจำเดือน ปวดท้องน้อยเรื้อรัง(37) หรืออาการอื่นที่เกี่ยวข้องลักษณะเดียวกับผู้ใหญ่ อาจมีประวัติปัจจัยเสี่ยง หรืออาการไม่ตรงไปตรงมา เช่น ขาดเรียนช่วงมีรอบเดือนจากอาการปวด(38)

การตรวจร่างกาย ควรพิจารณาร่วมกับผู้ป่วยและผู้ปกครองในการตรวจภายในและการตรวจทางทวารหนัก

การสืบค้นเพิ่มเติม ยังคงแนะนำการสืบค้นด้วยภาพจากคลื่นเสียงความถี่สูง(ultrasonography) โดยแนะนำเป็นการตรวจทางช่องคลอดเช่นเดียวกับผู้ใหญ่ แต่หากพิจารณาแล้วไม่เหมาะสมอาจทำเป็นการตรวจทางหน้าท้อง ทางทวารหนัก หรือการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าความถี่สูง(MRI)

การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อวินิจฉัย(Diagnostic laparoscopy) มีแนวทางการปฏิบัติเช่นเดียวกับผู้ใหญ่

  • การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในวัยรุ่นด้วยยา
  • การรักษาด้วยยาฮอร์โมน ถือเป็น 1st line therapy โดยอาจใช้ยาฮอร์โมนรวม หรือโปรเจสโตเจน เช่น IUS-LNG เพื่อช่วยลดอาการปวดท้องประจำเดือน (39, 40)
  • การรักษาด้วย non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) แนะนำให้ใช่ต่อเมื่อไม่สามารถใช้ 1st line therapy ได้ เนื่องจากมีข้อมูลน้อย(2)
  • GnRH agonist สามารถพิจารณาให้ได้โดยผู้เชี่ยวชาญในสถานพยาบาลที่ใหญ่ ใช้ในรายที่ไม่ประสบความสำเร็จจากการใช้ 1st line therapy และยืนยันการวินิจฉัยจากการผ่าตัดส่องกล้อง โดยไม่ควรใช้นานเกิน 1 ปี และควรใช้ร่วมกับ add-back therapy (41)
  1. ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่และวัยหมดประจำเดือน

ตามปกติภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักหายหลังจากวัยหมดประจำเดือน อย่างไรก็ตามสามารถพบได้ประมาณร้อยละ 2-5(42) โดยอาจสัมพันธ์กับการใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังวัยหมดประจำเดือนหรือไม่ก็ได้

  • การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในวัยหมดประจำเดือน
  • การรักษาด้วยการผ่าตัด เป็น 1st line therapy เพื่อสามารถยืนยันการวินิจฉัยด้วยพยาธิวิทยา(43)
  • การรักษาด้วยยา แนะนำให้ใช้ aromatase inhibitors สำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ โดยพบว่ามีประสิทธิภาพในการลดอาการปวด(44)
  • การใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังวัยหมดประจำเดือน(MHT) แนะนำให้ใช้แบบฮอร์โมนรวมในผู้ป่วยที่เคยมีประวัติเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนชนิดเดี่ยวเพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็ง สำหรับระยะเวลาในการใช้ฮอร์โมนทดแทนแนะนำให้ใช้จนถึงวัยที่ควรจะหมดประจำเดือนตามธรรมชาติ(2)
  1. ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ที่ไม่มีอาการ(asymptomatic)

ไม่แนะนำให้รักษาทั้งยาและการผ่าตัด เนื่องจากโอกาสการดำเนินโรคจนเกิดอาการมีน้อย(45) โดยแนะนำให้ติดตามโดยการตรวจภาพจากคลื่นเสียงความถี่สูง(ultrasonography) เป็นระยะ(2)

  1. การป้องกันในระดับปฐมภูมิ(primary prevention)

ไม่มีคำแนะนำสำหรับการป้องกันภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ระดับปฐมภูมิที่มีหลักฐานเพียงพอในปัจจุบัน(2)

เอกสารอ้างอิง

  1. Jonathan S. Berek, Deborah L. Berek. Berek & Novak’s Gynecology: Endometriosis. 16th ed: Wolters Kluwer; 2020.
  2. Guideline of European Society of Human Reproduction and Embryology: Endometriosis. 2022.
  3. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1927;14(4):422-69.
  4. G. LEVANDER P. NORMANN: THE PATHOGENESIS OF ENDOMETRIOSISAn Experimental Study. Acta Obstet Gynecol Scand. 1955.
  5. Merrill JA. Endometrial induction of endometriosis across Millipore filters. Am J Obstet Gynecol. 1966;94(6):780-90.
  6. Kvaskoff M, Mahamat-Saleh Y, Farland LV, Shigesi N, Terry KL, Harris HR, et al. Endometriosis and cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2021;27(2):393-420.
  7. Bazot M, Lafont C, Rouzier R, Roseau G, Thomassin-Naggara I, Daraï E. Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril. 2009;92(6):1825-33.
  8. Chapron C, Dubuisson JB, Pansini V, Vieira M, Fauconnier A, Barakat H, et al. Routine clinical examination is not sufficient for diagnosing and locating deeply infiltrating endometriosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2002;9(2):115-9.
  9. Propst AM, Storti K, Barbieri RL. Lateral cervical displacement is associated with endometriosis. Fertil Steril. 1998;70(3):568-70.
  10. Hudelist G, Ballard K, English J, Wright J, Banerjee S, Mastoroudes H, et al. Transvaginal sonography vs. clinical examination in the preoperative diagnosis of deep infiltrating endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;37(4):480-7.
  11. คณะอนุกรรมการเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์ พ.ศ.2562-2564, RTCOG Clinical Practice Guideline: Management of Endometriosis. 2564.
  12. May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2010;16(6):651-74.
  13. May KE, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Endometrial alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers. Hum Reprod Update. 2011;17(5):637-53.
  14. Mol BW, Bayram N, Lijmer JG, Wiegerinck MA, Bongers MY, van der Veen F, et al. The performance of CA-125 measurement in the detection of endometriosis: a meta-analysis. Fertil Steril. 1998;70(6):1101-8.
  15. Ulrich U, Buchweitz O, Greb R, Keckstein J, von Leffern I, Oppelt P, et al. National German Guideline (S2k): Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis: Long Version – AWMF Registry No. 015-045. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014;74(12):1104-18.
  16. Adamson GD, Pasta DJ. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system. Fertil Steril. 2010;94(5):1609-15.
  17. Johnson NP, Hummelshoj L, Adamson GD, Keckstein J, Taylor HS, Abrao MS, et al. World Endometriosis Society consensus on the classification of endometriosis. Hum Reprod. 2017;32(2):315-24.
  18. Horne AW, Vincent K, Hewitt CA, Middleton LJ, Koscielniak M, Szubert W, et al. Gabapentin for chronic pelvic pain in women (GaPP2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10255):909-17.
  19. Brown J, Crawford TJ, Allen C, Hopewell S, Prentice A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):Cd004753.
  20. Grandi G, Barra F, Ferrero S, Sileo FG, Bertucci E, Napolitano A, et al. Hormonal contraception in women with endometriosis: a systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2019;24(1):61-70.
  21. Jensen JT, Schlaff W, Gordon K. Use of combined hormonal contraceptives for the treatment of endometriosis-related pain: a systematic review of the evidence. Fertil Steril. 2018;110(1):137-52.e1.
  22. Brown J, Crawford TJ, Datta S, Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5):Cd001019.
  23. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasin R, Crosignani PG. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril. 2003;80(3):560-3.
  24. Muzii L, Di Tucci C, Achilli C, Di Donato V, Musella A, Palaia I, et al. Continuous versus cyclic oral contraceptives after laparoscopic excision of ovarian endometriomas: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(2):203-11.
  25. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(3):Cd002122.
  26. Schlaff WD, Carson SA, Luciano A, Ross D, Bergqvist A. Subcutaneous injection of depot medroxyprogesterone acetate compared with leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2006;85(2):314-25.
  27. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151(2):193-8.
  28. Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I, Panazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol for long-term treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(2):396-401.
  29. Overton CE, Lindsay PC, Johal B, Collins SA, Siddle NC, Shaw RW, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of luteal phase dydrogesterone (Duphaston) in women with minimal to mild endometriosis. Fertil Steril. 1994;62(4):701-7.
  30. Lan S, Ling L, Jianhong Z, Xijing J, Lihui W. Analysis of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis. J Int Med Res. 2013;41(3):548-58.
  31. Brown J, Pan A, Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2010(12):Cd008475.
  32. Riis BJ, Christiansen C, Johansen JS, Jacobson J. Is it possible to prevent bone loss in young women treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists? J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(4):920-4.
  33. Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, Abrao MS, Kotarski J, Archer DF, et al. Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist. N Engl J Med. 2017;377(1):28-40.
  34. Ferrero S, Gillott DJ, Venturini PL, Remorgida V. Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:89.
  35. McDonald Wade rS, Hackney MH, Khatcheressian J, Lyckholm LJ. Ovarian Suppression in the Management of Premenopausal Breast Cancer: Methods and Efficacy in Adjuvant and Metastatic Settings. Oncology. 2008;75(3-4):192-202.
  36. Cobo A, Giles J, Paolelli S, Pellicer A, Remohí J, García-Velasco JA. Oocyte vitrification for fertility preservation in women with endometriosis: an observational study. Fertil Steril. 2020;113(4):836-44.
  37. Brosens I, Gordts S, Benagiano G. Endometriosis in adolescents is a hidden, progressive and severe disease that deserves attention, not just compassion. Hum Reprod. 2013;28(8):2026-31.
  38. Greene R, Stratton P, Cleary SD, Ballweg ML, Sinaii N. Diagnostic experience among 4,334 women reporting surgically diagnosed endometriosis. Fertil Steril. 2009;91(1):32-9.
  39. Davis AR, Westhoff C, O’Connell K, Gallagher N. Oral contraceptives for dysmenorrhea in adolescent girls: a randomized trial. Obstet Gynecol. 2005;106(1):97-104.
  40. Yoost J, LaJoie AS, Hertweck P, Loveless M. Use of the levonorgestrel intrauterine system in adolescents with endometriosis. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2013;26(2):120-4.
  41. Sadler Gallagher J, Feldman HA, Stokes NA, Laufer MR, Hornstein MD, Gordon CM, et al. The Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Combined with Add-Back Therapy on Quality of Life for Adolescents with Endometriosis: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017;30(2):215-22.
  42. Gemmell LC, Webster KE, Kirtley S, Vincent K, Zondervan KT, Becker CM. The management of menopause in women with a history of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2017;23(4):481-500.
  43. Oxholm D, Knudsen UB, Kryger-Baggesen N, Ravn P. Postmenopausal endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(10):1158-64.
  44. Pavone ME, Bulun SE. Aromatase inhibitors for the treatment of endometriosis. Fertil Steril. 2012;98(6):1370-9.
  45. Moen MH, Stokstad T. A long-term follow-up study of women with asymptomatic endometriosis diagnosed incidentally at sterilization. Fertil Steril. 2002;78(4):773-6.

 

Read More

Dysmenorrhea: ภาวะปวดประจำเดือน

Dysmenorrhea (ภาวะปวดประจำเดือน)

จัดทำโดยพญ.ปริญญาพร ดิษฐ์ประเสริฐ
อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่


บทนำ

อาการปวดประจำเดือน เป็นปัญหาสำคัญของสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะในกลุ่มสตรีวัยเรียนและมักเป็นสาเหตุให้ขาดเรียน อีกทั้งเป็นอุปสรรคในการใช้ชีวิตจากอาการปวดประจำเดือนรุนแรง วัยรุ่นส่วนใหญ่ที่มีอาการปวดประจำเดือน (Primary dysmenorrhea) มักไม่มีพยาธิสภาพของอุ้งเชิงกราน ทั้งนี้ได้จากการซักประวัติและตรวจร่างกาย อาการอาจเกิดขึ้นตั้งแต่ก่อนจะมีประจำเดือน หรืออาจเริ่มหลังตกไข่ และสิ้นสุดเมื่อประจำเดือนหมดในแต่ละรอบเดือน

ทั้งนี้อาการปวดประจำเดือนอาจจะต้องแยกให้ได้กับการปวดที่มีพยาธิสภาพของอุ้งเชิงกราน หรือมีสาเหตุจำเพาะ (Secondary dysmenorrhea) ซึ่งให้การรักษาที่แตกต่างกัน

กลไกการเกิดรอบเดือน (Menstrual cycle)

โดยปกติผู้หญิงเริ่มมีระดูเมื่ออายุประมาณ 12 – 15 ปี ต่อเนื่องไปจน 45 – 50 ปี การเกิดรอบระดูเกิดจากการทํางานร่วมกันของอวัยวะต่างๆ คือ สมองส่วนไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมอง รังไข่ ผนังชั้นในมดลูก ที่มีการเปลี่ยนแปลงในชั้น Functional layer ตามรอบระดู โดยทั่วไป 1 รอบระดูใช้เวลาเฉลี่ย 28 วัน แบ่งเป็น 3 ระยะ ดังนี้(1)

1. Menstrual phase วันที่ 1 – 5 ของการมีระดู เกิดจากไข่ไม่ได้รับการปฏิสนธิ Corpus luteum จึงสลายตัว กลายเป็น Corpus albican ยุติหน้าที่ในการผลิตฮอร์โมน ทําให้ระดับ Estrogen และ Progesterone ลดลงส่งผลให้เยื่อบุมดลูกชั้น Functional layer ของ Endometrium หลุดลอก ออกเป็นเลือดระดู แต่ Basal layer ยังคงเหลือติดอยู่ในโพรงมดลูก เพื่อผลิตชั้น Functional layer รอบต่อไป Menstrual Phase เกิดขึ้นเมื่อ 14 วันหลังไข่ตก แต่หากมีการฝังตัวของตัวอ่อน ส่วนที่จะเจริญเป็นรกจะหลั่งฮอร์โมน HCG ทําให้ Corpus luteum ทํางานต่อไปจึงไม่เกิดรอบระดูถัดไป

2. Follicular (Proliferative) phase วันที่ 5-14 ของ รอบเดือน ต่อเนื่องจากระดับ Estrogen และ Progesterone ลดลงจากระยะ Menstrual Phase เกิด Negative feedback ไปที่ไฮโปทาลามัส เพื่อกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้หลั่ง FSH เพื่อไปกระตุ้น Follicle ของไข่ในรังไข่ให้มีการเจริญ และหลั่ง Estrogen มีผลให้ ชั้น Functional layer เริ่มการ สร้าง Endometrium ในมดลูกขึ้นมาอีกรอบ โดยมีการสร้างต่อมและหลอดเลือดมากมาย เพื่อรองรับตัวอ่อน สิ้นสุดระยะ นี้ Endometrium จะหนา 0.5-5 มิลลิเมตร ประมาณวันที่ 14 ของรอบเดือนนี้เอง ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้าจะหลั่ง LH ปริมาณสูงสุดซึ่งจะทําให้เกิดการตกไข่

3. Luteal (Secretory) phase วันที่ 15-28 ของรอบเดือน เป็นระยะหลังจากตกไข่ และอยู่ภายใต้อิทธิพล ของ Progesterone ที่หลั่งจาก Corpus luteum ซึ่ง กระตุ้นต่อมให้ขดเกลียวมากขึ้นเพื่อให้สร้างสารอาหารที่จําเป็นก่อนการฝังตัวของตัวอ่อน Endometrium ระยะนี้ จะหนาประมาณ 7-16 มิลลิเมตร นอกจากนี้ Progesterone ยังยับยั้งการหดรัดตัวของ Myometrium ซึ่งอาจรบกวน การฝังตัวของตัวอ่อนได้ ช่วงปลายระยะนี้หากไม่มีการฝังตัวของตัวอ่อน หลอดเลือดส่วน Basal layer จะหยุดการไหลเวียนทําให้ชั้น Functional layer ขาดเลือดและหลุดลอกออกเป็นเลือดระดูประมาณ 30-60 มิลลิลิตร

คำจำกัดความ

ภาวะปวดระดูแบ่งเป็น 2 แบบ คือ แบบปฐมภูมิ (Primary dysmenorrhea) และแบบทุติยภูมิ (Secondary dysmenorrhea) ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมีลักษณะปวดบีบบริเวณท้องน้อยในขณะมีระดูโดยที่ไม่มีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน ในขณะที่ภาวะปวดระดูทุติยภูมิเป็นการปวดระดู อันเกิดจากพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน เช่น โรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis)(2)

ลักษณะอาการปวดประจำเดือน (Signs & symptoms)

ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมีลักษณะปวดบีบบริเวณท้องน้อย 2-3 ชั่วโมงก่อน หรือหลังเริ่มมีระดูอาการจะมากที่สุดในช่วงที่มีเลือดระดูออกมาก มักมีอาการอยู่ประมาณ 1 วัน แต่อาจพบมีอาการได้นานถึง 2-3 วัน อาการที่พบร่วม ได้แก่ คลื่นไส้อาเจียน ถ่ายเหลว อ่อนเพลีย มึนงง ปวดศีรษะ เป็นต้น ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมักจะเริ่มแสดงอาการเมื่อสตรีวัยรุ่นมีการตกไข่อย่างสม่ำเสมอเกิดจากการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกจากการกระตุ้นของสารพรอสตาแกลนดินที่หลั่งออกมาในระหว่างมีระดูปัจจัยที่มีผลต่อความรุนแรงของอาการ ได้แก่ เริ่มมีระดูเร็ว ปริมาณระดูมากและระดูที่มานาน และมีประวัติปวดระดูในครอบครัว เป็นต้น หากสตรีวัยรุ่นมีอาการปวดระดูเกิดขึ้นเร็วภายใน 6 เดือนแรกของการเริ่มมีระดูซึ่งยังเป็นช่วงที่ยังไม่มีการตกไข่ ให้ตระหนักและตรวจหาถึงภาวะความผิดปกติแต่กำเนิดของอวัยวะสืบพันธุ์ชนิดที่มีการอุดตัน ส่วนอาการปวดระดูที่เกิดขึ้นในภายหลังจากการมีระดูมานานหลายปีโดยที่ไม่มีอาการปวดมาก่อน ให้คิดถึงว่าน่าจะเป็นภาวะปวดระดูทุติยภูมิ(2-7)

การซักประวัติและตรวจร่างกาย (History and physical examination)

การซักประวัติเพื่อแยกว่าเป็นภาวะปวดระดูแบบปฐมภูมิหรือแบบทุติยภูมิ ควรซักประวัติระดู ได้แก่ อายุที่เริ่มมีระดูครั้งแรก ความสม่ำเสมอของรอบระดู ความห่าง จำนวนวันและปริมาณของระดู ระยะเวลาที่เริ่มมีอาการนับจากการมีระดูครั้งแรก ลักษณะอาการปวด ตำแหน่งที่ปวด ระยะเวลาที่ปวด ความรุนแรงของอาการปวด อาการปวดเพิ่มขึ้นกว่าเดิมหรือไม่ ผลกระทบต่อการเรียน การทำงาน หรือคุณภาพชีวิต อาการร่วมต่าง ๆ ตลอดจนความผิดปกติทางระบบปัสสาวะและการทำงานของระบบทางเดินอาหาร นอกจากนั้น ควรซักประวัติอื่น ๆ เช่น กิจกรรมทางเพศ อาการปวดลึกในอุ้งเชิงกรานขณะมีเพศสัมพันธ์ ปวดท้องน้อยเรื้อรัง การคุมกำเนิด ประวัติการแท้ง การคลอด โรคทางนรีเวช โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ การติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน การผ่าตัด หรือการใช้ยาต่าง ๆ ที่เคยได้รับ ตลอดจนประวัติครอบครัวที่เกี่ยวกับโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ การตรวจร่างกายทุกระบบ เพื่อตรวจหาพยาธิสภาพที่อาจพบได้ เช่น ก้อนที่ท้องน้อย การตรวจภายในควรดูอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก เพื่อแยกภาวะ imperforate hymen โดยทั่วไปการตรวจภายในในสตรีปวดระดูปฐมภูมิจะได้ผลปกติ สำหรับแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย สตรีวัยรุ่นที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์และอาการปวดไม่มากอาจไม่จำเป็นต้องตรวจภายใน ยกเว้นในกรณีที่สงสัยว่าจะมีพยาธิสภาพ หรือมีความผิดปกติแต่กำเนิดของอวัยวะสืบพันธุ์ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาที่เคยได้รับ ควรจะทำการตรวจภายในทุกราย เพื่อตรวจหาพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน การตรวจเพิ่มเติม เช่น การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง, magnetic resonance imaging, hysteroscopy และ saline sonohysterography มักไม่จำเป็นในการวินิจฉัยภาวะปวดระดูปฐมภูมิ ไม่สามารถใช้ทดแทนการตรวจภายในได้ แต่จะเหมาะสมกับผู้ที่อาการไม่ดีขึ้นภายหลังได้รับการรักษาขั้นต้น หรือสงสัยว่ามีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน หรือในวัยรุ่นที่ไม่สามารถตรวจภายในได้ การตรวจด้วย laparoscopy เหมาะสมในรายไม่ตอบสนองต่อการรักษาขั้นต้นและสงสัยภาวะ endometriosis โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีวัยรุ่น เนื่องจากการรักษาตั้งแต่เริ่มแรกจะช่วยให้พยากรณ์โรคดีขึ้น(3, 7)

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology)

Progesterone มีฤทธิ์เป็น anti-inflammatory effect ในระหว่าง Secretory phase จะยับยั้งการ activation ของ metalloproteinases และยังมีกลไกในการสังเคราะห์ prostaglandins และ leukocytes ในช่วงปลาย Luteal phase ระดับ Progesterone จะลดลง ทำให้มีการหลั่ง cellular phospholipid จะหลั่ง prostaglandins ซึ่งทำให้เกิด uterine contractions และอาจแสดงอาการทางระบบอื่นๆ ได้เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ในส่วนของ Arachidonic acid จะมีการ metabolized เป็น 2 ทาง ได้แก่ cyclooxygenase และ 5-lipoxygenase pathway โดยอันแรก คือ cyclooxygenase จะสร้าง prostaglandins (PGF2α and PGE2), prostacyclins และ thromboxane ส่วนอันที่สอง 5-lipoxygenase pathway จะสร้าง leukotrienes ซึ่งทั้ง prostacyclins และ leukotrienes เป็นสาเหตุให้เกิด vasoconstriction, เกิด uterine smooth muscle contraction เป็นเหตุให้เกิด ischemia ส่งผลให้เกิด lowering the pain threshold สุดท้ายผลลัพธ์ที่เกิดก็คือปวดเวลามีประจำเดือน ตามลำดับ (ตามแผนภาพ ที่แสดง)(8, 9)

การวินิจฉัยแยกโรค (Differential Diagnosis)(10, 11)

Primary dysmenorrhea

Secondary dysmenorrhea

  • Endometriosis
  • Adenomyosis
  • Uterine myomas
  • Cervical stenosis
    Obstructive lesions of the genital tract

Others causes of menstrual pain:

  • Pelvic inflammatory disease
  • Pelvic adhesions
  • Irritable bowel syndrome
  • Inflammatory bowel disease
  • Interstitial cystitis
  • Mood disorders
  • Myofascial pain

การรักษาปวดประจำเดือนปฐมภูมิ (Primary dysmenorrhea management)

การรักษาแบ่งเป็นการรักษาโดยการใช้ยาและไม่ใช้ยา

1. การรักษาโดยการใช้ยา (Pharmacological management)

1.1) Non hormonal treatment

– NSAIDS : ยาในกลุ่มนี้จะระงับอาการปวดประจำเดือนได้โดยการยับยั้งหรือต่อต้านฤทธิ์ของสาร Prostaglandins มักมีผลข้างเคียงในเรื่องของระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้อาเจียน ปวดท้อง เป็นต้น ยาในกลุ่ม NSAIDS ได้แก่ Ibuprofen, Mefenamic acid, Celecoxib, Naproxen sodium เป็นต้น

ซึ่งตาม ACOG พิจารณาว่า NSAIDS จะถูกใช้เป็น Firstline treatment และมีข้อมูลแสดงว่าการใช้ยากลุ่ม NSAIDS มีประสิทธิภาพลดปวดได้ดีกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การใช้ยากลุ่มนี้ต้องรับประทาน 1-2 วันก่อนมีประจำเดือน และใช้ไปตลอดจน 2-3 วันหลังมีประจำเดือนจึงจะมีประสิทธิภาพในการลดปวดประจำเดือนได้

1.2) Hormonal treatment

– Combined Estrogen and progesterone

กลไกการออกฤทธิ์คือ ยับยั้งการตกไข่ ทำให้ endometrium ฝ่อ างลง ส่งผลให้ปริมาณประจำเดือนลดลง หรือในบางรายก็ทำให้ประจำเดือนขาดหายไปเลย และลดปริมาณการสร้าง arachidonic acid ลดการสร้าง Prostaglandins ทำให้ลดอาการปวดจากการหดรัดตัวของมดลูกได้

> Transdermal and vaginal contraceptives : ยังไม่มีการศึกษาชัดเจนใน primary dysmenorrhea แต่จะมีผลของ estrogen-progestin contraceptives ที่ endometrium ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

– Progestin regimens

กลไกการออกฤทธิ์คือ ทำให้ endometrium ฝ่อบาง ผลข้างเคียงอาจทำให้เลือดออกกระปริดกระปรอย

  • Depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) : การฉีดยาคุมจะทำให้ไม่มีประจำเดือน 55% ที่ 12 เดือน ไปจนถึง 68% ที่ 24 เดือน
  • Intrauterine devices (IUD) : การใส่ห่วงคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมน Levonorgestrel-IUD ช่วยลดปวดประจำเดือนได้ทั้งปวดประจำเดือนจาก Primary และ Secondary dysmenorrhea ส่วนการใส่ห่วงคุมกำเนิดแบบ Copper IUD มีผลให้การปวดประจำเดือนแย่ลง
  • Implantation contraception : สามารถลดอาการปวดท้องน้อยทั้งที่สัมพันธ์และไม่สัมพันธ์กับประจำเดือน และลดอาการ dyspareunia ในผู้ป่วยที่ตรวจพบ endometriosis ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

1.3) Others

-Tocolytic drug : จาก Pathophysiology การเกิด Primary dysmenorrhea มีสาเหตุมาจาก uterine hypercontractility และเชื่อว่ายาชนิดนี้ ไปยับยั้ง contractility ซึ่งอาจจะช่วยในเรื่องของการลดปวดประจำเดือนได้ แต่ยังมีการศึกษาไม่มาก โดยเฉพะหากใช้ยากลุ่มนี้อาจมีผลข้างเคียงมากกว่า ตัวอย่างคือ Nifedipine ผลข้างเคียง เช่น ความดันต่ำ ใจสั่น ปวดหัว เป็นต้น

-Vitamins:

> Vitamin E : มีกลไกยับยั้ง phospholipase A2 และ COX activity ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

> Vitamin B1 : สามารถลด muscle cramps, fatigue, และ decreased pain tolerance ได้
> Omega 3: สามารถลดการสร้าง prostaglandins และ leukotrienes ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

2. การรักษาโดยการไม่ใช้ยา (Non-Pharmacological management)

2.1) Life style : เริ่มตั้งแต่การรับประทานอาหารที่เป็น Low fat เพราะจะลดการสร้าง arachidonic acid ซึ่งเป็นสร้างตั้งต้นทำให้เกิดกลไกการปวดประจำเดือนได้นั่นเอง ต่อมาเป็นการออกกำลังกาย ควรทำอย่างน้อย 45-60 นาที ต่อวัน อย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์

2.2) Topical heat: การศึกษาใช้ถุงน้ำร้อนอุณหภูมิ 40 องศาเซลเซียส ประคบบริเวณท้องน้อย มีการศึกษาเปรียบเทียบกับการทานยา NSAIDS พบว่าประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการปวดเทียบเท่ากับการทาน Ibuprofen และดีกว่าการทานยา paracetamol และหากทาน Ibuprofen ร่วมกับประคบอุ่นจะลดระยะเวลาการปวดได้

2.3) Acupuncture and acupressure: เป็นการกระตุ้น nerve fibers และ receptors ทำให้สาร endorphins and serotonins หลั่งเพื่อลดปวดได้ ทั้งนี้ข้อมูลการศึกษายังน้อยอยู่ จึงไม่ค่อยมีใช้ในการรักษาอาการปวดประจำเดือน

2.4) Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS):
มี 2 กลไกการลดปวดประจำเดือน

1. เพิ่ม threshold ของการปวด และการส่งสัญญาณความปวดในขณะที่เกิด uterine hypoxia & hypercontractility

2. กระตุ้นการหลั่ง endorphin ในร่างกาย แต่ไม่ได้มีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก ประสิทธิภาพยังต่ำกว่าการใช้ยา แต่สามารถใช้ในผู้ป่วยที่ไม่อยากรับประทานยา(3, 5, 10, 11)

Reassessment at 3-6 months

หากทำการรักษาด้วยยากลุ่มใดกลุ่มหนึ่งมาก่อนแล้ว แต่อาการไม่ดีขึ้น จำเป็นต้องให้การรักษาด้วยยา 2 ชนิดขึ้นไป โดยทั่วไปจะใช้กลุ่ม NSAIDS ร่วมกับ Hormones แต่หากต้องเปลี่ยนชนิดของ Hormones และวิธีการบริหารยา เช่น ทานแบบ continuous หรือเปลี่ยนเป็น progestin only contraception ในผู้ป่วยที่ปวดประจำเดือนและต้องรับการรักษาทุกเดือน จำเป็นต้อง reevaluation ซ้ำ หลังได้รับการรักษาไปนาน 3-6 เดือน เพราะมีโอกาสที่จะมีภาวะ endometriosis ได้ร้อยละ 80 ควรได้รับการตรวจรักษาเพิ่มเติม(3, 5, 6, 10, 11)

ปวดประจำเดือนทุติยภูมิ (Secondary dysmenorrhea)

อาการมักเกิดหลังช่วงวัยรุ่นไปแล้ว กลุ่มอายุจะมากกว่ากลุ่ม Primary dysmenorrhea และลักษณะการปวดเป็นแบบ variable – achy, spasmodic ตำแหน่งการปวดไม่จำเพาะเจาะจง และระยะเวลาก็อาจปวดก่อนประจำเดือนจะมา 1-2 วันได้

อาการร่วมอื่นๆ เช่น Dyspareunia, dyschezia, infertility, urinary symptoms เป็นต้น การตรวจร่างกายอาจจะปกติได้ ในคนที่มี Endometriosis หรือ หากมีพยาธิสภาพ เช่น Adenomyosis, myoma uteri อาจตรวจร่างกายพบก้อน หรือตรวจภายในพบความผิดปกติได้ หรือในบางคนมี Uterine anomaly, มีการ obstruction ของ tract of uterus ก็อาจจะต้องใช้ imaging for diagnosis ต่อไป การ Ultrasonography ก็เป็น imaging ที่มีประโยชน์ในการช่วยแยกวินิจฉัย secondary dysmenorrhea ได้ แต่ในกรณีที่เป็น endometriosis การทำ Ultrasonography ก็อาจจะไม่ช่วย ดังนั้นการทำ diagnostic laparoscopy for dysmenorrhea หรือ chronic pain ก็จะมีประโยชน์ในการวินิจฉัยแยกโรคได้(11)

Laparoscopy for Endometriosis

การทำ laparoscopy อาจแตกต่างกันในแต่ละคน endometriotic lesions จะมี lesion ที่ clear หรือ จุดแดง และบางครั้งอาจจะยากในการดู หากผู้ทำไม่คุ้นเคย โดยปกติแล้วจะ biopsy ตำแหน่งที่สงสัยว่า endometriosis การรักษาสามารถให้ LNG-IUS หลังจากทำ Laparoscopy

การใส่ LNG-IUS สามารถลดความปวดประจำเดือนได้ทั้ง อาการปวดประจำเดือนที่ไม่ตอบสนองต่อยาคุมกำเนิดชนิดรับประทาน และการปวดประจำเดือนที่สัมพันธ์กับ endometriosis ถึงแม้ว่าการใช้ LNG-IUS ยังไม่ approved โดย U.S. Food and Drug Administration (FDA) ในการรักษา endometriosis associated pain(4, 5, 11)

Management of Endometriosis in Adolescents

เป้าหมายในการรักษา Endometriosis คือการลดอาการปวด ยับยั้ง progression ของโรค รวมถึง protection of future fertility ด้วย โดยการรักษาจำเป็นต้องพิจารณาข้อบ่งชี้หรือความต้องการในการใช้ฮอร์โมนในการรักษาของผู้ป่วยด้วย โดยจะต้องอธิบายถึงผลข้างเคียงของการใช้ฮอร์โมนในการรักษา

Recommended treatment สำหรับ endometriosis คือการ conservative surgical therapy เพื่อใช้ในการ diagnosis และรักษาโดยใช้ยาฮอร์โมนเพื่อยับยั้งไม่ให้เกิด endometrial proliferation

First-line therapy คือการ surgically diagnosed และการกำจัด endometriosis
รวมถึงให้ฮอร์โมน progestin-only agent หรือ 52 mg of LNG-IUS

ในกรณีที่มี refractory pain จะใช้ conservative surgical therapy และ suppressive hormonal therapy : GnRH agonist therapy ร่วมกับ add-back medicine ซึ่ง GnRH Agonist มีผลให้กระดูกบาง เพราะยาจะทำให้เข้าสู่ภาวะที่คล้ายกับหมดประจำเดือน จึงจำเป็นต้องให้ยากลุ่มแคลเซียมและวิตามินดีร่วมด้วย หากใช้ยาเกิน 6 เดือน(4)

เอกสารอ้างอิง

1. เล็กสมบูรณ์ รัตนา, วิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี. Reviewing anatomy and physiology of the female reproductive system to understand the mechanism of pregnancy prevention. วารสารวิชาการ มอบ ปีที่ 11. 2009:25-37.

2. Rapkin AJ, Berek Novak’s Chapter 12. Pelvic pain and Dysmenorrhea. 16 ed2020.

3. Amimi S. Osayande M, Center UoTSM. Diagnosis and Initial Management of dysmenorrhea. Continuing medical education. 2014:341-6.

4. Geri D. Hewitt M, Care CoAH. Dysmenorrhea and Endometriosis in the Adolescent. ACOG Committee Opinion. 2018:249-58.

5. Guimaraes I, Rev Bras Ginecol Obstet. Primary Dysmenorrhea: Assessment and Treatment. 2020:501-7.

6. Kathryn A. McKenna M, General Health Family and Community Medicine Residency Program. Dysmenorrhea. Am Fam Physician. 2021:164-70.

7. Hugh S. Taylor M, infertility SsCGEa. Dysmenorrhea. 9 ed2020.

8. Barcikowska Z, Department of Immunobiology and Environment Microbiology. Inflammatory Markers in Dysmenorrhea and therapeutic options. Environmental Research and public Health. 2020.

9. Williams JW, Williams Obstetrics. Implantation and Placental Development Chapter 5. 25 ed2018.

10. Margaret Burnett M, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Primary Dysmenorrhea Consensus Guideline. 2017:585-95.

11. คณะอนุกรรมการมาตรฐานวิชาชีพ, RTCOG Clinical Practice Guideline. Primary Dysmenorrhea: Diagnosis and Treatment. 2014:213-24.

 

Read More

Uterotonic drugs in postpartum hemorrhage

Uterotonic drugs in postpartum hemorrhage
(ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกในภาวะตกเลือดหลังคลอด)

นพ. อนุชิต อินตา
อาจารย์ที่ปรึกษาผศ. พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


 

The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ให้นิยามของภาวะตกเลือดหลังคลอด (Postpartum Hemorrhage; PPH) คือ การเสียเลือดสะสมปริมาณตั้งแต่ 1,000 มิลลิลิตรขึ้นไป หรือ มีการเสียเลือดร่วมกับมีอาการหรืออาการแสดงของภาวะ Hypovolemia ภายใน 24 ชั่วโมงหลังคลอด โดยไม่คำนึงถึงช่องทางคลอด (1) ซึ่งนิยามนี้ต่างจากนิยามเดิมที่นิยมใช้มากกว่า คือ การเสียเลือดมากกว่า 500 มิลลิลิตร หลังการคลอดทางช่องคลอด หรือ มากกว่า 1,000 มิลลิลิตร หลังการผ่าตัดคลอด (2)

ภาวะตกเลือดหลังคลอดเป็นภาวะแทรกซ้อนทางสูติกรรมที่พบได้บ่อย โดยพบประมาณร้อยละ 6 ของสตรีที่มาคลอดบุตรทั้งหมด ถือเป็นภาวะที่มีความสำคัญ เนื่องจากเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตของสตรีจากการตั้งครรภ์และการคลอด (Maternal death) ถึงร้อยละ 25 (3) โดยสาเหตุหลักของภาวะตกเลือดหลังคลอดที่พบมากที่สุดคือ มดลูกหดรัดตัวไม่ดี (Uterine atony) ซึ่งพบได้มากถึงร้อยละ70-80 ของภาวะตกเลือดหลังคลอด แต่ก็สามารถเกิดจากสาเหตุอื่นๆ ได้ ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1: สาเหตุและปัจจัยเสี่ยงของภาวะตกเลือดหลังคลอด (4)

สาเหตุ

กระบวนการ

ปัจจัยเสี่ยง

Uterine atony

มดลูกขยายตัวมากเกินไป

ครรภ์แฝดน้ำ, ตั้งครรภ์ทารกหลายคน, ทารกในครรภ์ตัวโต

มดลูกหมดแรงบีบ

คลอดเร็ว, เคยคลอดหลายครั้ง , ได้รับ oxytocin นาน, มีเนื้องอกมดลูก

ติดเชื้อในถุงน้ำคร่ำ

น้ำเดินนาน

Genital tract trauma

การฉีกขาดของปากมดลูก ช่องคลอดและฝี เย็บ

ใช้หัตถการช่วยคลอด, คลอดไหล่ยาก

Retain placental tissue

รกค้าง, รกติดแน่น

มีความผิดปกติของรก, เคยผ่าตัดบริเวณมดลูก, ทำคลอดรกผิดวิธี

Abnormalities of coagulation

เลือดออกง่าย หยุดยาก

ภาวะครรภ์เป็นพิษ

โรคประจำตัวของมารดา, โรคเลือด Von Willebrand, Hemophilia

การติดเชื้อรุนแรง

Amniotic fluid embolism

ทารกเสียชีวิตในครรภ์

ปัจจัยเสี่ยงของภาวะตกเลือดหลังคลอดเป็นสิ่งสำคัญที่ควรต้องตระหนักถึง เพื่อเฝ้าระวัง, ประเมินหาสาเหตุและให้การรักษาได้อย่างรวดเร็ว แต่อย่างไรก็ตามพบว่าส่วนใหญ่ของสตรีที่เกิดภาวะตกเลือดหลังคลอดนั้นไม่พบมีปัจจัยเสี่ยง จึงควรระวังในสตรีทุกรายที่มาคลอดบุตรแม้ไม่มีปัจจัยเสี่ยงก็ตาม

ยาที่ใช้เพิ่มการหดรัดตัวของมดลูก (Uterotonic drugs) มีประโยชน์ในการรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอด ที่มีสาเหตุมาจากมดลูกหดรัดตัวไม่ดี (Uterine atony) นอกจากนี้ยังนำมาใช้เพื่อป้องกันการตกเลือด ทำให้สามารถลดปริมาณการเสียเลือด และลดอุบัติการณ์ของภาวะตกเลือดหลังคลอดได้

Uterotonic drugs

ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกมีหลายชนิด การจะเลือกใช้ยาตัวใดในผู้ป่วยรายใดนั้นขึ้นอยู่กับสภาวะของผู้ป่วย ข้อจำกัดในการให้ยารวมถึงโรคประจำตัวบางอย่างของผู้ป่วยอาจเป็นข้อห้ามในการให้ยา ดังนั้นก่อนให้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกจึงจำเป็นต้องมีความรู้เกี่ยวกับชนิดยา ขนาดยา และวิธีการให้ยา และผลข้างเคียงที่อาจจะเกิดขึ้นได้ ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกที่มีใช้ในปัจจุบัน ได้แก่

1. Oxytocin

เป็นฮอร์โมนที่มีอยู่ในร่างกาย ผลิตจาก hypothalamus และหลั่งจาก pituitary gland จำเป็นสำหรับการคลอดบุตรและการให้นมบุตร จึงมีการนำมาใช้เป็นยาเพื่อชักนำและเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกในขบวนการคลอดบุตร (Augmentation of labour) รวมทั้งรักษาภาวะมดลูกไม่หดรัดตัวภายหลังจากการคลอดบุตร

oxytocin ออกฤทธิ์โดยการไปจับกับตัวรับบริเวณผิวของเซลล์กล้ามเนื้อมดลูก กระตุ้นให้เกิดการหลั่งของแคลเซียมและส่งผลให้กล้ามเนื้อมดลูกมีการบีบตัว ปกติจะมีการเพิ่มขึ้นของตัวรับ oxytocin ที่กล้ามเนื้อมดลูกของสตรีตั้งครรภ์และจะไม่พบในสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ ซึ่งจะพบได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 13 สัปดาห์เป็นต้นไป และพบมากขึ้นตามอายุครรภ์ ตัวรับ oxytocin นั้น กระจายไม่สม่ำเสมอ จะพบมากบริเวณยอดมดลูกและพบน้อยลงบริเวณมดลูกส่วนล่าง

การใช้ยา oxytocin ในสตรีที่มีอาการเจ็บครรภ์คลอดบุตร อาจทำให้เกิดภาวการณ์ลดการตอบสนองของตัวรับ (Receptor desensitization) เกิดขึ้น โดยทำให้ปริมาณตัวรับลดลงมากถึง 3 เท่า เป็นเหตุผลว่าทำไมผู้ป่วยที่ได้รับ oxytocin ขณะเร่งคลอด ต้องใช้ยา oxytocin ในขนาดสูงจึงจะมีการหดรัดตัวของมดลูกได้เพียงพอ และยังต้องการใช้ยาในกลุ่มอื่นที่ออกฤทธิ์ แตกต่างกันออกไปร่วมด้วยในการรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอด

ขนาดและวิธีการใช้

Oxytocin ขนาด 10 – 40 ยูนิต ในสารน้ำ 500-1,000 มิลลิลิตร ให้หยดต่อเนื่องทางหลอดเลือดดำ หรือให้ 10 ยูนิตเข้าทางกล้ามเนื้อหรือหลอดเลือดดำ

ผลข้างเคียง

  1. ผลต่อระบบไหลเวียนโลหิต เป็นผลข้างเคียงที่สำคัญ สามารถทำให้ความดันโลหิตต่ำได้จากการคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบหลอดเลือด เป็นเหตุผลว่าไม่ควรให้ oxytocin ทางหลอดเลือดดำอย่างรวดเร็ว
  2. คลื่นไส้ อาเจียน
  3. ภาวะน้ำในร่างกายมากผิดปกติจนเป็นพิษ (Water intoxication) เนื่องจาก oxytocin มีโมเลกุลคล้ายกับVasopressin ส่งผลให้เกิดการกักเก็บน้ำไว้ในร่างกาย (water retension) ซึ่งทำให้ปริมาณของโซเดียมในร่างกายต่ำ ดังนั้นควรต้องเฝ้าระวังการใช้ยา oxytocin ขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะปอดบวมน้ำ (Pulmonary edema) เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะครรภ์เป็นพิษ

2. Carbetocin

เป็นสารสังเคราะห์ที่มีโมเลกุลคล้ายกับ oxytocin คือ1-desamino-1-monocarbo-(2-O-methylthyrosine)-oxytocin ออกฤทธิ์เหมือนกับ oxytocin คือ เพิ่มความแรงและความถี่ของการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก จากโครงสร้างโมเลกุลที่แตกต่างของ carbetocin ทำให้มีระยะเวลาในการออกฤทธิ์ (duration) ได้นานกว่า oxytocin โดยมี half life ของยายาวกว่า oxytocin 4-10 เท่า ทำให้กล้ามเนื้อมดลูกหดรัดตัวได้นาน 2 นาที ตามด้วยการหดตัวเป็น จังหวะๆ ต่อนานถึง 60 นาทีเมื่อให้ทางหลอดเลือดดำครั้งเดียว และเมื่อให้ทางกล้ามเนื้อจะออกฤทธิ์ทำให้มดลูกหดตัวนาน 11 นาที แล้วหดตัวเป็นจังหวะๆ นาน 120 นาที (4)

ขนาดและวิธีการใช้

Carbetocin 100 ไมโครกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ หรือฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำนานกว่า 1 นาที โดยขนาดที่ใช้มากสุดไม่เกิน 200 ไมโครกรัม โดยพบว่าการใช้ carbetocin ขนาด 100 ไมโครกรัม ลดความต้องการของการใช้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกตัวอื่นๆ และลดความจำเป็นในการนวดมดลูก (Uterine massage) แต่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของอัตราการเกิดภาวะตกเลือดหลังคลอดและปริมาณการเสียเลือดของผู้ป่วยเมื่อเทียบกับยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกกลุ่มอื่น (5)

ผลข้างเคียง

ผลข้างเคียงของ carbetocin พบได้เหมือนผลข้างเคียงของ oxytocin

3. ยากลุ่ม Ergot alkaloid

Ergometrine (อาจเรียก Ergonovine) หรือ Methylergometrine (Methergin) แนะนำให้ใช้ยากลุ่มนี้เป็นลำดับรองมาจาก oxytocin (4) ยากลุ่มนี้เป็น Alkaloid ออกฤทธิ์โดยกระตุ้นผ่านทางช่องแคลเซียมในมดลูก Ergometrine เป็น partial agonist ของ Adrenagic, 5HT-1 และกระตุ้นตัวรับ Dopamine ในระบบประสาทส่วนกลาง ทำให้มดลูกหดรัดตัวและค้างอยู่ (Sustained contraction) ออกฤทธิ์ทันทีเมื่อให้ทางหลอดเลือดดำและออกฤทธิ์ใน 2-5 นาทีเมื่อให้ยาทางกล้ามเนื้อ ตัวยามีค่าครึ่งชีวิต ประมาณ 120 นาที

ขนาดและวิธีการใช้

Methylergometrine ขนาด 0.2 มิลลิกรัม ทางกล้ามเนื้อ ให้ซ้ำได้ทุก 2-4 ชั่วโมง โดยขนาดสูงสุดไม่เกิน 0.8 มิลลิกรัม ในกรณีจำเป็นเร่งด่วนต้องให้ทางหลอดเลือดดำ ต้องให้ช้าๆ ไม่ต่ำกว่า 60 วินาที และเฝ้าระวังระดับความดันโลหิตอย่างใกล้ชิด

ผลข้างเคียง

  1. ผลต่อระบบไหลเวียนโลหิต ทำให้ความดันโลหิตสูง จากการหดรัดตัวของหลอดเลือดในร่างกายจึงห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง หรือมีภาวะครรภ์เป็นพิษ
  2. ไม่ควรใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคหลอดเลือดหัวใจเดิม เพราะจะทำให้เกิดการหดรัดตัวของหลอดเลือดหัวใจ และทำให้ กล้ามเนื้อหัวใจตายได้
  3. คลื่นไส้ อาเจียน
  4. ควรเลี่ยงการใช้ยาในผู้ป่วยที่ได้รับยายับยั้ง CYP3A4 เช่น ยากลุ่ม protease inhibitors, ยากลุ่ม macrolides เช่น Erythromycin, ยากลุ่ม quinolones และยาฆ่าเชื้อรากลุ่ม azole เนื่องจากยาในกลุ่ม ergot alkaloids มีเมตาบอลิซึมผ่านทาง CYP3A4 จะทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดหดตัวอย่างรุนแรงได้ (6)

4. ยากลุ่ม Prostaglandins

เป็นยาที่เลือกใช้ในกรณีที่การใช้ยา oxytocin ไม่ได้ผล ยากลุ่มนี้มีหลายชนิด ได้แก่ prostaglandin F2-alpha (Carboprost), prostaglandin E1 (Misoprosal), prostaglandin E2 (Salprostone)

ยากลุ่ม prostaglandins ออกฤทธิ์โดยการเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์กล้ามเนื้อมดลูก และกระตุ้นการทำงานของ myosin light chain kinase ส่งผลให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก นอกจากนั้น prostaglandins ยังสามารถเพิ่มระดับของ oxytocin ในร่างกายได้อีกด้วย (6)

ขนาดและวิธีการใช้

  • Prostaglandin F2-alpha (Carboprost) 250 ไมโครกรัม ทางกล้ามเนื้อ ซ้ำได้ทุก 15 – 90 นาที ไม่เกิน 8 ครั้ง
  • Prostaglandin E1 (Misoprostal) 600-1,000 ไมโครกรัม เหน็บทางช่องคลอดหรือทางทวารหนัก อมใต้ลิ้นหรือทางปาก
  • Prostaglandin E2 (Salprostone) 500 ไมโครกรัม ในสารน้ำ 250 -500 มิลลิลิตร ให้ทางหลอดเลือดดำช้าๆ ไม่เกิน 500 ไมโครกรัม ต่อชั่วโมง

ผลข้างเคียง

  1. ไข้หนาวสั่น
  2. คลื่นไส้ อาเจียน และมีถ่ายเหลวได้
  3. เพิ่มความดันในหลอดเลือดปอด
  4. Prostaglandin E2 (Salprostone) จะทำให้หลอดลมหดเกร็งรุนแรง จึงห้ามใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่เป็นหอบหืด

นอกจากนี้ยังมียาที่นำมาใช้ในการรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอดที่ไม่ใช่กลุ่ม uterotonic drugs ที่ควรรู้จัก คือ Tranexemic acid เป็นยากลุ่ม antifibrinolytic จากข้อมูลที่มีในปัจจุบันไม่แนะนำให้ใช้ยาเพื่อการป้องกันการตกเลือดหลังคลอด จะให้เพื่อการรักษาเท่านั้น โดยแนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะตกเลือดหลังคลอดทุกราย ภายใน 3 ชั่วโมงหลังคลอด ในขนาด 1 กรัม ทางหลอดเลือดดำช้าๆ ไม่เร็วกว่า 10 นาที และ สามารถให้ซ้ำได้อีก 1 กรัม ถ้ายังมีการตกเลือดอยู่หลังจากที่ให้ครั้งแรกไป 30 นาที หรือมีเลือดออกใหม่ภายใน 24 ชั่วโมงหลังจากให้ครั้งแรก (7, 8) ยกเว้นมีข้อห้ามในการให้ยานี้ เช่น เกิดภาวะ thromboembolism ในช่วงตั้งครรภ์

ตารางที่ 2: เวลาการออกฤทธิ์ ของยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกที่ใช้บ่อย (9)

 

ยา(ชื่อการค้า)

เวลาการออกฤทธิ์

Oxytocin (Syntocinon)

   เริ่มออกฤทธิ์ใน 3-7 นาที เป็นระยะเวลานาน 1 ชั่วโมงถ้าให้ทางกล้ามเนื้อ

   เริ่มออกฤทธิ์ทันที นาน 30 นาที ถ้าให้ทางหลอดเลือดดำ

Carbetocin (Duratocin)

   ออกฤทธิ์ทำให้มดลูกหดรัดตัวนาน 11 นาที แล้วหดเป็นจังหวะๆ นาน 120 นาทีถ้าให้ทางกล้ามเนื้อ

   ออกฤทธิ์ทำให้มดลูกหดรัดตัวภายใน 2 นาที นาน 6 นาทีแล้วหดตัวเป็นจังหวะๆ นาน 60 นาที ถ้าให้ทางหลอดเลือดดำ

Methylergometrine

(Methergine)

   ออกฤทธิ์ ภายใน 2-3 นาที นาน 3 ชั่วโมงถ้าให้ทางกล้ามเนื้อ

   ออกฤทธิ์ ภายใน 1 นาที นาน 45 นาทีแล้วหดเป็นจังหวะๆ นาน 3 ชั่วโมงถ้าให้ทางหลอดเลือดดำ

Misoprosol (Cytotec)

   ดูดซึมภายใน 9-15 นาที หลังรับประทาน, เหน็บทางช่องคลอด/ทวาร

Salprostone (Nalador)

   ออกฤทธิ์ ภายใน 4 นาที และนาน 8 นาที เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำ

แนวทางการใช้ Uterotonic drugs ในเวชปฏิบัติ

1. การให้ยาเพื่อป้องกันการตกเลือดหลังคลอด (Prevention of postpartum hemorrhage)

ปัจจุบันมีแนวทางป้องกันภาวะตกเลือดหลังคลอดที่มีสาเหตุมาจากมดลูกหดรัดตัวไม่ดี (atonic PPH) เรียกว่า Active Management of Third Stage Labour (AMTSL) (10, 11) โดยมีประโยชน์คือ สามารถลดปริมาณการเสียเลือดจากการคลอด และลดอุบัติการณ์ของภาวะตกเลือดหลังคลอดได้ ซึ่งประกอบไปด้วย

  1. การให้ยาส่งเสริมการหดรัดตัวของมดลูก (Prophylactic uterotonic agent)
  2. การทำคลอดรกด้วยวิธีcontrolled cord traction
  3. การนวดมดลูกภายหลังการคลอดรก

การให้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูก ถือเป็นองค์ประกอบที่สำคัญที่สุด และต้องปฏิบัติเป็นอันดับแรกในการป้องกันการตกเลือดหลังคลอด โดยองค์การอนามัยโลก (WHO 2018) ได้ให้ข้อแนะนำเกี่ยวกับการใช้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกเพื่อป้องกันการตกเลือดหลังคลอดไว้ดังนี้ (9)

– แนะนำให้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกในสตรีหลังคลอดทุกราย โดยเลือกสูตรใดสูตรหนึ่งตามความเหมาะสม ได้แก่

  1. Oxytocin 10 ยูนิต ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือเข้าหลอดเลือดดำ
  2. Carbetocin 100 ไมโครกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือหลอดเลือดดำ
  3. Misoprostol 400 หรือ 600 ไมโครกรัม รับประทาน
  4. Ergometrine/ methylergometrine 200 ไมโครกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือหลอดเลือดดำ
  5. Oxytocin ร่วมกับ ergometrine ในขนาด 5 ยูนิต/ 500 ไมโครกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ

– ยาที่แนะนำให้ใช้มากที่สุดคือ oxytocin 10 ยูนิต ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือเข้าหลอดเลือดดำ เนื่องจากเป็นยาที่มีประสิทธิภาพสูงและผลข้างเคียงต่ำ การให้ oxytocin ร่วมกับ methylergometrine หรือ misoprostol ไม่พบว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันการตกเลือดหลังคลอดมากไปกว่าการให้ oxytocin เพียงตัวเดียว (12)

– ในกรณีที่ไม่มี oxytocin อาจพิจารณาใช้ยาฉีดชนิดอื่น เช่น carbetocin หรืออาจใช้ ergometrine/ methylergometrine ถ้าสตรีตั้งครรภ์ไม่มีภาวะความดันโลหิตสูง หรือให้ misoprosol รับประทานแทนได้

– ในสถานที่ ที่ราคาของ carbetocin ไม่แตกต่างกับยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกชนิดอื่น พิจารณาให้ carbetocin 100 ไมโครกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือหลอดเลือดดำแทนยาชนิดอื่นได้

– ในกรณีที่ไม่มีบุคลากรสาธารณสุขที่สามารถฉีดยาได้ แนะนำให้ใช้ misoprostol 400 หรือ 600 ไมโครกรัมรับประทานทดแทน

สำหรับช่วงเวลาที่เหมาะสมสำหรับการให้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูก เพื่อป้องกันการตกเลือดหลังคลอด คือ ภายใน 1 นาทีหลังจากทารกคลอด โดยต้องมั่นใจว่าไม่มีการคลอดติดไหล่เกิดขึ้น ในทางปฏิบัติจึงนิยมให้ในช่วงที่ไหล่หน้าของทารกคลอดแล้ว แต่จากข้อมูลที่มีพบว่าการให้ยาหลังตัดสายสะดือหรือหลังคลอดรกแล้วก็ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการตกเลือด (13)

2. การให้ยาเพื่อรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอดฉับพลัน (Medical treatment)

ปัจจุบันมีกระบวนการสำหรับการรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอดที่เรียกว่า TIME Protocol ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีประสิทธิภาพ โดยมีเป้าหมายสำคัญคือ การรักษาชีวิตและลดอุบัติการณ์ของการตัดมดลูก กระบวนการ TIME ประกอบไปด้วย หลัก 4 ประการคือ (14)

1) การดูแลรักษาด้วยทีมที่มีประสิทธิภาพ (Team)

2) การเตรียมช่วยชีวิต (Initial resuscitation and investigation)

  • การนวดมดลูก
  • เปิดหลอดเลือดด้วยเข็มขนาดใหญ่ อย่างน้อย 2 เส้น และให้สารน้ำ crystalloid อย่างรวดเร็ว
  • ให้ oxygen ชนิด mask with bag 10 L/min
  • แนะนำให้ใส่สายสวนปัสสาวะทุกราย เพื่อประเมิน Hemodynamic status ของผู้ป่วย
  • เจาะเลือดเพื่อส่งตรวจและ G/M PRC

3) การให้ยาเพื่อรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอดเฉียบพลัน (Medical treatment) ในประเทศไทยมีให้ใช้ 5 ชนิด โดยแบ่งเป็นลำดับแรกคือ oxytocin, methylergometrine, tranexemic acid และยาลำดับที่สอง คือmisoprosol และ sulprostone สรุปวิธีการใช้ยาในตารางที่ 3

จากข้อมูลที่มีในปัจจุบันยังไม่สามารถสรุปได้ว่ายาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกตัวใดมีประสิทธิภาพสูงที่สุดในการรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอด (15) และบ่อยครั้งที่ต้องใช้ยาหลายตัวร่วมกันเมื่อให้ตัวใดตัวหนึ่งแล้วยังคงตกเลือดอยู่ ซึ่งต้องพิจารณาใช้ยาตัวอื่นอย่างรวดเร็ว

4) การหยุดเลือด (End of bleeding) หากการใช้ยาเพื่อกระตุ้นการหดรดตัวของมดลูกไม่ได้ผล จำเป็นจะต้องใช้หัตถการต่างๆ ในการหยุดเลือด ได้แก่

  • Conservative management เลือกใช้ในกรณีที่ Hemodynamic status คงที่ ได้แก่ การใช้บอลลูน, การผ่าตัดด้วย B-Lynch, การผ่าตัดเพื่อทำ uterineา artery ligation เป็นต้น
  • Definite management ในกรณีที่ Hemodynamic status ไม่คงที่และไม่สามารถรักษาด้วยวิธีconservative ได้ โดยทำการรักษาด้วยการผ่าตัดมดลูก

สรุป

การใช้ยาเพิ่มการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก มีความสำคัญที่ต้องศึกษาและทำความเข้าใจ ทั้งชนิดยา ขนาดยา วิธีการใช้ยา รวมถึงผลข้างเคียงของยาแต่ละชนิด เพื่อให้เกิดประโยชน์ต่อสตรีที่มีภาวะตกเลือดหลังคลอดทั้งในแง่การป้องกันและลดปริมาณการเสียเลือด รวมไปถึงเพื่อลดอุบัติการณ์ของภาวะตกเลือดหลังคลอด

ตารางที่ 3: สรุปยาเพิ่มการหดรัดตัวของมดลูกที่ใช้ในการป้องกันและรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอด

ยา

ขนาดและวิธีใช้

ผลข้างเคียง

ป้องกัน

รักษา

Oxytocin

(Syntocinon)

10 ยูนิต ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือทางหลอดเลือดดำช้าๆ 10 ยูนิต ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือ20-40 ยูนิต ในสารน้ำ 1 ลิตรโดยให้ 40-60 หยดต่อนาที ความดันโลหิตต่ำ ถ้าฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำเร็ว
Methylergometrine

(Methergine)

0.2 มิลลิกรัม ฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อหรือทางหลอดเลือดดำ 0.2 มิลลิกรัม ฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อหรือทางหลอดเลือดดำ ให้ซ้ำได้ 0.2 มิลลิกรัม ทุก 2-4 ชั่วโมง ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง
Carbetocin

(Duratocin)

100 ไมโครกรัม ฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อหรือทางหลอดเลือดดำนานกว่า 1 นาที

คลื่นไส้ ปวดท้อง ปวดศีรษะ
Misoprostol

(Cytotec)

400 หรือ 600 ไมโครกรัมรับประทาน 600 – 1,000 ไมโครกรัมรับประทานหรืออมใต้ลิ้นหรือเหน็บทางทวารหนัก ท้องเสีย ไข้หนาวสั่น
Sulprostone

(Nalador)

500 ไมโครกรัม ในสารน้ำ 250 -500 มิลลิลิตร ให้ทางหลอดเลือดดำช้าๆ ไม่เกิน 500 ไมโครกรัม ต่อชั่วโมง ห้ามใช้ในผู้ป่วยหอบหืด

 

เอกสารอ้างอิง

  1. Menard MK, Main EK, Currigan SM. Executive summary of the reVITALize initiative: standardizing obstetric data definitions. Obstet Gynecol. 2014;124(1):150-3.
  2. ACOG Practice Bulletin: Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists Number 76, October 2006: postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2006;108(4):1039-47.
  3. Carroli G, Cuesta C, Abalos E, Gulmezoglu AM. Epidemiology of postpartum haemorrhage: a systematic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(6):999-1012.
  4. Practice Bulletin No. 183: Postpartum Hemorrhage. Obstet Gynecol. 2017;130(4):e168-86.
  5. Jin B, Du Y, Zhang F, Zhang K, Wang L, Cui L. Carbetocin for the prevention of postpartum hemorrhage: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(3):400-7.
  6. Vallera C, Choi LO, Cha CM, Hong RW. Uterotonic Medications: Oxytocin, Methylergonovine, Carboprost, Misoprostol. Anesthesiol Clin. 2017;35(2):207-19.
  7. WHO Recommendation on Tranexamic Acid for the Treatment of Postpartum Haemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2017. .
  8. Leduc D, Senikas V, Lalonde AB. Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Can. 2009;31(10):980-93.
  9. WHO recommendations Uterotonics for the prevention of postpartum haemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2018.
  10. Evensen A, Anderson JM, Fontaine P. Postpartum Hemorrhage: Prevention and Treatment. Am Fam Physician. 2017;95(7):442-9.
  11. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2012. .
  12. Westhoff G, Cotter AM, Tolosa JE. Prophylactic oxytocin for the third stage of labour to prevent postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2013(10):Cd001808.
  13. Soltani H, Hutchon DR, Poulose TA. Timing of prophylactic uterotonics for the third stage of labour after vaginal birth. Cochrane Database Syst Rev. 2010(8):Cd006173.
  14. Committee opinion no. 590: preparing for clinical emergencies in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol. 2014;123(3):722-5.
  15. Likis FE, Sathe NA, Morgans AK, Hartmann KE, Young JL, Carlson-Bremer D, et al. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Management of Postpartum Hemorrhage. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2015.

 

Read More

Early pregnancy loss

Early pregnancy loss

พญ.กฤตยา ภิรมย์
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


 คำจำกัดความ (1)

การแท้งในระยะแรก คือ การเสียชีวิตในครรภ์ก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ 6 วัน

อุบัติการณ์

การแท้งในระยะแรกพบได้บ่อย พบมากถึง 10 % ของการตั้งครรภ์ (2-4) โดยการแท้งที่เกิดขึ้นในระยะแรกพบประมาณ 80% ของการแท้งทั้งหมด (2-3)

สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยทางด้านทารก

โครโมโซมผิดปกติ(5)

พบว่าเป็นสาเหตุประมาณ 50% ของการแท้งในระยะแรก ยิ่งอายุครรภ์เพิ่มขึ้น สาเหตุของการแท้งจากโครโมโซมผิดปกติยิ่งน้อยลง โดย 75% ของโครโมโซมผิดปกติที่เป็นสาเหตุของการแท้ง เกิดขึ้นก่อน 8 สัปดาห์ โครโมโซมผิดปกติ 95% เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของการสร้างเซลล์สืบพันธ์ฝ่ายหญิง และอีก 5% เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของการสร้างเซลล์สืบพันธ์ฝ่ายชาย โครโมโซมผิดปกตินี้เป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของการแท้งที่ไม่ทราบสาเหตุ เนื่องจากไม่มีการส่งตรวจโครโมโซม

ความผิดปกติที่พบได้บ่อย ได้แก่

1. Trisomy พบได้ 50-60%

  • มักเกิดจาก isolated nondisjunction ซึ่งเกิดเพิ่มมากขึ้นตามอายุของหญิงตั้งครรภ์ที่มากขึ้น ส่วนสาเหตุจาก balanced structural chromosomal rearrangement พบได้น้อย 2-4%
  • Trisomy ที่พบบ่อยคือ trisomy 13,16,18,21 และ 22

2. Monosomy X (45,X) หรือ Turner syndrome พบได้ 9-13%

  • เป็นโรคที่พบอัตราการแท้งมากสุดในกลุ่ม Aneuploidy โดย 20% จะแท้งในระยะแรกของการตั้งครรภ์ ส่วนน้อยสามารถมีชีวิตอยู่ได้
  • ส่วน autosomal monosomy พบได้น้อยมากและไม่สามารถมีชีวิตอยู่ได้

3. Triploidy พบได้ 11-12 %

  • มักสัมพันธ์กับ hydropic หรือ molar placental degeneration ความผิดปกติทางโครโมโซมกลุ่มนี้ไม่สัมพันธ์กับอายุมารดาและบิดา
  • ส่วน tetraploidy จะแท้งในระยะแรกและไม่สามารถมีชีวิตอยู่ได้

ปัจจัยทางด้านมารดา

อายุของหญิงตั้งครรภ์(6)

อายุของหญิงตั้งครรภ์ที่มากขึ้นเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการแท้งในระยะแรกในผู้หญิงที่แข็งแรง โดยอายุ 20-30 ปี พบการแท้ง 9-17 % เมื่ออายุ 35 ปี พบการแท้งมากขึ้น 20% และอายุ 40 ปี พบการแท้งสูงขึ้นถึง 80%

ประวัติการแท้งในครรภ์ก่อน (7)

ความเสี่ยงของการแท้งมากขึ้นตามจำนวนการแท้งในครรภ์ก่อน โดยความเสี่ยง 20% หลังการแท้ง 1 ครั้ง ความเสี่ยง 28% หลังการแท้ง 2 ครั้งติดกัน และความเสี่ยง 43% หลังการแท้งมากกว่า 3 ครั้งติดกัน

การติดเชื้อ(5)

การติดเชื้อเป็นสาเหตุที่พบได้น้อยที่ทำให้เกิดการแท้งในระยะแรก ซึ่งการติดเชื้อไวรัส แบคทีเรีย ปรสิตสามารถลุกลามเข้าไปในโพรงมดลูกและระบบการไหลเวียนเลือดจะเกิดการแท้งตามมาได้

โรคประจำตัวของมารดา (5)

โรคประจำตัวของมารดามีผลต่อการตั้งครรภ์โดยโรคที่พบบ่อยได้แก่

  1. โรคที่เกิดจากการทำงานที่ผิดปกติของต่อมไร้ท่อ เช่น โรคเบาหวานชนิดดื้อต่ออินซูลินซึ่งควบคุมระดับน้ำตาลไม่ดีและมีค่า HbA1C สูงในช่วงระยะแรกของการตั้งครรภ์จะพบอัตราการแท้งสูงกว่าคนปกติ โรคไทรอยด์ โดยเฉพาะภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ โรค Cushing syndrome และโรค Polycystic ovarian syndrome
  2. โรคเกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน บางอย่าง เช่น โรค SLE โรค Antiphospholipid syndrome
  3. โรคที่เกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด เช่น โรค Thrombophilia

โรคมะเร็ง(5)

โรคมะเร็งในหญิงตั้งครรภ์พบได้ประมาณ 1 ต่อ 1000 คน การรักษามีทั้งการผ่าตัด การฉายรังสีรักษา และการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งการรักษาด้วยการฉายรังสีรักษาและการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดส่งผลต่อการตั้งครรภ์ ตั้งแต่ทารกมีความพิการ ความบกพร่องทางสติปัญญา ทารกโตช้าในครรภ์ รวมถึงการเสียชีวิตในครรภ์ โดยความเสี่ยงของการแท้งขึ้นกับอายุครรภ์ที่ได้รับการรักษา การฉายรังสีรักษาในช่วงอายุครรภ์ 4 สัปดาห์แรก ทำให้เกิดโครโมโซมที่ผิดปกติ และทำให้เกิดการแท้งได้ ปัจจุบันยังไม่ทราบปริมาณรังสีที่สัมพันธ์กับการแท้งที่ชัดเจน การได้รับยาเคมีบำบัดในช่วงการสร้างอวัยวะ 8 สัปดาห์แรก ทำให้เกิดการแท้งตามมาได้สูง ในขณะเดียวกันผู้หญิงที่เคยรักษาโรคมะเร็งด้วยการฉายรังสีรักษาบริเวณช่องท้องหรือเคยได้รับยาเคมีบำบัดก่อนตั้งครรภ์ พบอัตราการแท้งสูงกว่าคนปกติ

การผ่าตัด (5)

ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนถึงความสัมพันธ์ของการผ่าตัดกับการแท้งในระยะแรก มีการศึกษาพบว่าการผ่าตัดโดยไม่มีภาวะแทรกซ้อนในระยะแรกของการตั้งครรภ์ไม่เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง อย่างไรก็ตามการผ่าตัดรังไข่ และcorpus luteum ทำให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนลดลง สามารถทำให้เกิดการแท้งตามมาได้ โดยเฉพาะช่วงอายุครรภ์น้อยกว่า 10 สัปดาห์ จึงต้องได้รับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนทดแทน

เมื่อหญิงตั้งครรภ์ประสบอุบัติเหตุ โดยเฉพาะบริเวณช่องท้อง สามารถทำให้เกิดการแท้งในระยะแรกได้ แต่อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์จะเพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์เพิ่มขึ้น

ความผิดปกติของมดลูก (8)

เมื่อมดลูกมีความผิดปกติของการสร้าง mullerian duct หรือการเชื่อมไม่สมบูรณ์ทำให้มดลูกและช่องคลอดมีพัฒนาการที่ผิดปกติ ได้แก่ septate uterus, unicornuate, didelphys และ bicornuate รวมถึงเนื้องอกมดลูกชนิด submucous เป็นสาเหตุของภาวะแท้งได้โดยเฉพาะถ้าอยู่บริเวณตำแหน่งเกาะตัวของรก

สารอาหาร(5)

ภาวะทุพโภชนาการ ไม่เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง แม้ว่าจะมีการแพ้ท้องอย่างรุนแรง (hyperemesis gravidarum) ในขณะที่คุณภาพของอาหารอาจมีส่วนในการช่วยลดภาวะนี้ได้ โดยพบว่าการรับประทานผักผลไม้ ธัญพืชที่ขัดสีน้อย น้ำมันพืชและปลาจะช่วยลดอัตราการแท้งได้ มีการศึกษาความสัมพันธ์ของน้ำหนักของมารดากับการแท้ง สรุปว่าน้ำหนักที่ต่ำกว่ามาตรฐานไม่เพิ่มความเสี่ยงของการแท้งและในทางกลับกันความอ้วนเพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง

ปัจจัยทางด้านพฤติกรรมทางสังคมและสิ่งแวดล้อม (5)

การใช้สารเสพติดปริมาณมาก การใช้โคเคน เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง

การสูบบุหรี่ ซึ่งประมาณ 10% ของหญิงตั้งครรภ์ที่สูบบุหรี่ การสูบบุหรี่มากกว่า 10 มวนต่อวัน เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง 1.2-3.4 เท่า รวมถึงการได้รับควันบุหรี่มือสองด้วย จึงแนะนำให้หยุดสูบบุหรี่ (9)

การดื่มสุรา ทำให้ทารกมีความพิการและแท้งได้ เมื่อมีการดื่มสุรามากกว่า 3 ดริ้งต่อสัปดาห์ (10)

กาแฟปริมาณมาก โดยมากกว่า 5 แก้วต่อวัน หรือปริมาณคาเฟอีนมากกว่า 500 มิลลิกรัม เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง

สารเคมีที่มีสัมพันธ์กับการแท้ง ได้แก่ biphenol A, phthalates, polychlorinated biphenyls และ Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) เพิ่มความเสี่ยงของการแท้ง

สารเคมีในโรงพยาบาล ได้แก่ sterilizing agents, x ray, ยาเคมีบำบัด ยาดมสลบ โดยสัมผัส Nitrous oxide มากกว่า 3 ชั่วโมงต่อวันเพิ่มความเสี่ยงของการแท้งชัดเจน

ปัจจัยทางด้านบิดา (5)

อายุของบิดา

อายุของบิดาที่เพิ่มมากขึ้นเป็นปัจจัยสำคัญที่สัมพันธ์กับการแท้ง ซึ่งสาเหตุส่วนใหญ่สัมพันธ์กับความผิดปกติของโครโมโซมที่ตัวอสุจิ

การวินิจฉัย (11)

การวินิจฉัยอาศัยข้อมูลจากประวัติ การตรวจร่างกาย และการตรวจเพิ่มเติม โดยอาการที่พบบ่อยคือ ปวดหน่วงท้องน้อย มีเลือดออกทางช่องคลอด มีชิ้นเนื้อหลุดออกมาจากช่องคลอด แต่บางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติ จากตรวจร่างกาย มักพบขนาดมดลูกโต ปากมดลูกเปิด มีชิ้นเนื้อที่ปากมดลูกหรือช่องคลอด ส่วนการตรวจเพิ่มเติม ได้แก่ อัลตราซาวน์ ซึ่งสามารถทำให้ทราบว่าทารกในครรภ์มีชีวิตอยู่หรือไม่ การแท้งครบหรือการแท้งค้าง แยกภาวะการตั้งครรภไข่ปลาอุกหรือการตั้งครรภ์นอกมดลูกลักษณะของการตรวจอัลตราซาวด์ที่ช่วยวินิจฉัยภาวะแท้งในระยะแรกดังตารางที่1(12) และการตรวจค่า serum B-hCG ที่มีปริมาณต่ำ โดยพบต่ำกว่าค่า Discriminatory level 3,500 mIU/ml ซึ่งคือค่าของ serum B-hCG ที่มากกว่าค่าที่กำหนดไว้ซึ่งตามปกติควรเห็นถุงการตั้งครรภ์ในมดลูกโดยการทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด หากไม่พบอาจทำให้นึกถึงการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ ได้แก่ การแท้ง หรือการตั้งครรภ์นอกมดลูก หรือการตรวจติดตามระดับ serum B-hCG ซึ่งจะเพิ่มขึ้นต่ำกว่าเกณฑ์ปกติ กล่าวคือ ในการตั้งครรภ์ช่วงแรก serum hCG จะเพิ่มขึ้นแบบ curvilinear จนกระทั่งคงที่ที่ 100,000 mIU/ml ตอนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ โดยค่าเริ่มต้นของserum hCGมีผลต่ออัตราการเพิ่ม เช่น ค่าเริ่มต้น < 1,500mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 49%,ค่าเริ่มต้น 1,500-3,000 mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 40%,ค่าเริ่มต้น >3,000 mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 33% พบว่า 99% ของการตั้งครรภ์ปกติมีอัตราการเพิ่มขึ้นของserum hCGที่มากกว่าอัตราขั้นต่ำดังกล่าว (13)

 

ตารางที่1 Guidelines for Transvaginal Ultrasonographic Diagnosis of Pregnancy Failure in a Woman with an Intrauterine Pregnancy of Uncertain Viability.

Findings Diagnostic of Pregnancy Failure

Findings Suspicious for, but Not Diagnostic of, Pregnancy Failure

o   Crown–rump length of 7 mm and no heartbeat

o   Mean sac diameter of 25 mm and no embryo

o   Absence of embryo with heartbeat 2 wk after a scan that showed a gestational sac without a yolk sac

o   Absence of embryo with heartbeat 11 days after a scan that showed a gestational sac with a yolk sac

o   Crown–rump length of <7 mm and no heartbeat

o   Mean sac diameter of 16–24 mm and no embryo

o   Absence of embryo with heartbeat 7–13 days after a scan that showed a gestational sac without a yolk sac

o   Absence of embryo with heartbeat 7–10 days after a scan that showed a gestational sac with a yolk sac

o   Absence of embryo 6 wk after last menstrual period

o   Empty amnion (amnion seen adjacent to yolk sac, with no visible embryo)

o   Enlarged yolk sac (>7 mm)

o   Small gestational sac in relation to the size of the embryo (<5 mm difference between mean sac diameter and crown– rump length)

การรักษา (5,11)

การรักษาของการแท้งในระยะแรกประกอบด้วย

  1. การสังเกตอาการ
  2. การรักษาด้วยยา
  3. การรักษาด้วยการทำหัตถการ

การสังเกตอาการ

การแท้งเองเกิดขึ้นอย่างสมบูรณ์มากถึง 80% เมื่อสังเกตอาการเป็นระยะเวลาที่เพียงพอ รอได้ถึง 8 สัปดาห์(14) ระหว่างที่สังเกตอาการ ผู้ป่วยควรได้รับแนะนำอาการที่จะเกิดขึ้น คือ ผู้ป่วยมักมีเลือดออกทางช่องคลอด ตามด้วยการปวดหน่วงท้องน้อยมาก และมีการหลุดออกของชิ้นส่วนการตั้งครรภ์ ผู้ป่วยควรได้รับแนะนำให้สังเกตอาการปวดท้องน้อย และควรมาโรงพยาบาลหากมีเลือดออกทางช่องคลอดมากหรือมีการหลุดของก้อนการตั้งครรภ์ทางช่องคลอด และให้ผู้ป่วยนำก้อนการตั้งครรภ์ที่หลุดออกมาให้แพทย์ดูด้วย เพื่อยืนยันว่าเกิดการแท้งจริง หากไม่มีการแท้งเอง หรือแท้งไม่ครบยังมีความจำเป็นในการรับการรักษาโดยใช้ยาหรือการดูดหรือขูดชิ้นเนื้อทางโพรงมดลูก การยืนยันว่าเกิดการแท้งครบอาศัยจากประวัติ การตรวจร่างกาย ปากมดลูกปิด ไม่มีเลือดออกทางช่องคลอด และการอัลตราซาวด์ที่ไม่พบถุงการตั้งครรภ์และเยื่อบุโพรงมดลูกหนาน้อยกว่า 30 มิลลิเมตร(15) การตรวจติดตามอื่นๆ ถ้าไม่สามารถมาทำอัลตราซาวด์ได้ ได้แก่ การโทรศัพท์เพื่อติดตามอาการ การตรวจค่า beta hCG

การรักษาด้วยยา

พิจารณาในรายที่ไม่มีการติดเชื้อ ตกเลือด ซีดมาก และมีภาวะเลือดออกผิดปกติ การใช้ยาจะลดระยะเวลาและเพิ่มอัตราของการแท้งครบเมื่อเทียบกับการสังเกตอาการ

Misoprostol เป็นยาที่ใช้อย่างแพร่หลายในการยุติการตั้งครรภ์ในระยะแรก ออกฤทธิ์ยับยั้ง progesterone receptors ทำให้มดลูกบีบตัวและปากมดลูกนุ่มบางตัวและเปิดขยายออก มีการศึกษาการใช้ยานี้จำนวนมากสรุปผลได้ว่า การใช้ยาปริมาณมากได้ประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ยาในปริมาณน้อย การเหน็บทางช่องคลอดหรืออมใต้ลิ้นให้ผลดีกว่าการกินยา แต่การอมใต้ลิ้นทำให้เกิดท้องเสียได้มากกว่า (16) นอกจากนี้การศึกษาประสิทธิภาพของยา Misoprostol เหน็บทางช่องคลอดพบว่า อัตราการแท้งครบ 71 % ใน 3 วัน หลังใช้ Misoprostol 800 ไมโครกรัม และอัตราการแท้งครบเพิ่มขึ้นเป็น 84 % หลัง เพิ่ม Misoprostol อีก 800 ไมโครกรัม (15)

Mifepristone เป็นยาที่นิยมใช้ร่วมกับยา Misoprostol ออกฤทธิ์กระตุ้นการบีบตัวของมดลูกที่กล้ามเนื้อมดลูกโดยตรงและปากมดลูกนุ่มบางตัว การศึกษาประสิทธิภาพของการกินยา Mifepristone 200 มิลลิกรัม 24 ชั่วโมงก่อนได้ยา Misoprostol เปรียบเทียบกับยา Misoprostol อย่างเดียว พบว่าการกินยา Mifepristone 200 มิลลิกรัม 24 ชั่วโมงก่อนได้ยา Misoprostol ได้ผลดีกว่าการให้ยา Misoprostol อย่างเดียว โดย เพิ่มอัตราการแท้งครบ (17) และลดการรักษาด้วยการทำหัตถการ ส่วนผลข้างเคียงในเรื่องเลือดออกทางช่องคลอดและปวดท้องนั้นไม่แตกต่างกันทั้ง 2 กลุ่ม (18) ในรายที่แท้งไม่ครบ การใช้ยา Misoprostol ไม่เพิ่มอัตราการแท้งครบเมื่อเทียบกับการสังเกตอาการ (19)

ผลที่คาดว่าจะเกิดขึ้นจากการรักษาด้วยยา ผู้ป่วยจะมีอาการปวดท้องมากกว่าปวดท้องประจำเดือน ดังนั้นควรให้ยาแก้ปวดด้วย และมีเลือดออกทางช่องคลอด ถ้าปริมาณมากคือใช้ผ้าอนามัยมากกว่า 2 ผืนต่อชั่วโมง เป็นเวลา 2 ชั่วโมงขึ้นไป ควรมาโรงพยาบาลทันที ส่วนผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ไข้ หนาวสั่น ปวดศรีษะ ผู้ป่วยควรได้รับแนะนำอาการที่จะเกิดขึ้น และการปฏิบัติตัวเช่นเดียวกับการสังเกตอาการ

การรักษาด้วยการทำหัตถการ

ควรเลือกใช้วิธีนี้ในกรณีที่มีความเร่งด่วนในการรักษา ได้แก่ ผู้ป่วยมีเลือดออกทางช่องคลอดอย่างต่อเนื่องปริมาณมาก สัญญาณชีพผิดปกติ สงสัยว่ามีการติดเชื้อในมดลูก หรือมีโรคประจำตัวที่เสี่ยงต่อภาวะเลือดออกหรือติดเชื้อและไม่สามารถมาตรวจติดตามต่อเนื่องได้

การรักษาด้วยการทำหัตถการ ได้แก่ การขูดมดลูก (sharp curettage) และการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ (suction curettage) สามารถทำได้ที่ห้องตรวจ โดยใช้ Electric vacuum source หรือ Manual vacuum aspirator และใช้ยาชาเฉพาะที่ ซึ่งค่าใช้จ่ายถูกกว่า สะดวกกว่า และนัดเวลาได้ง่ายกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการทำที่ห้องผ่าตัด

ประสิทธิภาพ

การยุติการตั้งครรภ์ในระยะแรกมีประสิทธิภาพสูง โดยการรักษาด้วยการทำหัตถการมีประสิทธิภาพสูงถึงร้อยละ 99 จากการศึกษาวิจัยที่ประเทศสหรัฐรายงานประสิทธิภาพของการใช้ยาโดยแบ่งเป็น ในรายที่แท้งไม่ครบและแท้งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้มีประสิทธิภาพ 93% ในรายที่มีถุงการตั้งครรภ์ที่ไม่มีตัวอ่อนมีประสิทธิภาพ 88% และในรายที่มีตัวอ่อนหรือทารกเสียชีวิตในครรภ์ระยะแรกมีประสิทธิภาพ 81% (15) อย่างไรก็ตามปัจจัยที่สำคัญของการคาดคะเนความสำเร็จของการยุติการตั้งครรภ์คือ การตั้งครรภ์ครั้งแรกและมีเลือดออกทางช่องคลอดอย่างต่อเนื่องปริมาณมาก (20)

ภาวะแทรกซ้อน

การยุติการตั้งครรภ์ในระยะแรกมีความปลอดภัยและมีอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่ำซึ่งได้แก่

  1. การเกิดพังผืดในโพรงมดลูกและมดลูกทะลุ เกิดขึ้นได้น้อยกว่า 1% เกิดตามหลังการขูดมดลูก
  2. การเสียเลือดเกิดขึ้นได้ตามหลังการรักษาทั้ง 3 แบบคือ การสังเกตอาการ การรักษาด้วยยาและการรักษาด้วยการทำหัตถการ จากการวิจัยเปรียบเทียบการเสียเลือดระหว่างกลุ่มการรักษาด้วยยา Misoprostolกับกลุ่มการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ พบว่ากลุ่มการรักษาด้วยยา Misoprostol มีความเข้มข้นเลือดลดลงมากกว่าหรือเท่ากับ 3 กรัมต่อเดซิลิตร มากกว่ากลุ่มการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ ส่วนการที่เสียเลือดมากที่ต้องได้รับการักษาในโรงพยาบาลของทั้ง 2 กลุ่ม ไม่แตกต่างกัน โดยมีประมาณ 0.5-1% (15)
  3. การติดเชื้อ เกิดขึ้นได้น้อยประมาณ 1-2% โดยจากการศึกษาพบว่าการรักษาแบบการสังเกตอาการมีอัตราการติดเชื้อต่ำกว่าการรักษาด้วยการทำหัตถการ เพื่อป้องกันการติดเชื้อควรให้ยาปฏิชีวนะก่อนการรักษาด้วยการทำหัตถการคือให้ doxycycline 200 มิลลิกรัม รับประทาน ก่อนทำหัตถการ 1 ชั่วโมง

การให้คำปรึกษาเกี่ยวกับการคุมกำเนิด (11)

แนะนำให้งดการมีเพศสัมพันธ์ 1-2 สัปดาห์หลังจากยุติการตั้งครรภ์ เพื่อลดอัตราการติดเชื้อ ส่วนการคุมกำเนิดสามารถเริ่มได้ทันทีหลังจากยุติการตั้งครรภ์ ทั้งการคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอรโมน ซึ่งได้แก่ ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนโปรเจสตินอย่างเดียว ยาฉีดคุมกำเนิด ยาฝังคุมกำเนิด ยาแปะคุมกำเนิด และการใช้ห่วงคุมกำเนิด ไม่มีข้อห้ามในการใช้ห่วงคุมกำเนิดหลังการทำหัตถการถ้าไม่มีการติดเชื้อ อัตราการหลุดของห่วงคุมกำเนิดเมื่อใส่ตอนหลังจากยุติการตั้งครรภ์ทันทีเปรียบเทียบกับหลังยุติการตั้งครรภ์ 2-6 สัปดาห์ ไม่แตกต่างกัน (21)

การส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุและการป้องกัน (11)

โดยทั่วไปไม่แนะนำการส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุหลังการแท้งในระยะแรกติดกัน 2 ท้อง รวมถึงไม่แนะนำให้ส่งตรวจโครโมโซมของคู่สามีภรรยาหรือของทารก และตรวจภาวะการเกิดลิ่มเลือดอุดตันจากพันธุกรรม (Inherited thrombophilia) ถึงแม้ว่าภาวะ Thrombophilia จะเป็นสาเหตุที่คิดถึงได้บ่อยในการแท้งในระยะแรกก็ตาม การได้ยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดไม่ลดโอกาสการเกิดการแท้งในระยะแรกในผู้หญิงที่เป็น Thrombophilia ยกเว้นในรายที่เป็น Antiphospholipid syndrome (22)

ในส่วนการป้องกัน ไม่มีการป้องกันการแท้งในระยะแรกใดที่มีประสิทธิภาพ ในอดีตมีการแนะนำให้นอนพัก กินวิตามิน ให้ยาคลายกล้ามเนื้อมดลูก ให้ยาbeta hCG ซึ่งในปัจจุบันพิสูจน์แล้วว่าไม่ได้ช่วยป้องกันการแท้งในระยะแรก ส่วนการให้ฮอรโมนโปรเจสเตอโรนทั้งทางกิน ฉีด เหน็บช่องคลอดไม่มีประสิทธิภาพในการป้องกันการแท้งในระยะแรก แต่มีประสิทธิภาพในภาวะแท้งซ้ำซาก (23)

เอกสารอ้างอิง

  1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. NICE Clinical Guideline 154. Manchester (UK): NICE; 2012
  2. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, Baird DD, Schlatterer JP, Canfield RE, et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988;319:189–94.
  3. Wang X, Chen C, Wang L, Chen D, Guang W, French J. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population-based prospective study. Fertil Steril 2003;79:577–84.
  4. Zinaman MJ, Clegg ED, Brown CC, O’Connor J, Selevan SG. Estimates of human fertility and pregnancy loss. Fertil Steril 1996;65:503–9.
  5. F.Gary Cunningham KJL, Steven L. Bloom, Kodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, at al. Williams Obstetrics. 2018;25TH edition.
  6. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2012;98: 1103–11.
  7. Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion. BMJ 1989; 299:541.
  8. Heinonen PK, Saarikoski S, Pystynen P. Reproductive performance of women with uterine anomalies. An evaluation of 182 cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61:157.
  9. Chatenoud L, Parazzini F, di Cintio E, et al. Paternal and maternal smoking habits before conception and during the first trimester: relation to spontaneous abortion. Ann Epidemiol 1998; 8:520.
  10. Windham GC, Von Behren J, Fenster L, et al. Moderate maternal alcohol consumption and risk of spontaneous abortion. Epidemiology 1997; 8:509.
  11. American College of Obstetricians and Gynecologists: Early Pregnancy Loss. Practice Bulletin No. 200, November 2018.
  12. Doubilet PM, Benson CB, Bourne T, Blaivas M, Barnhart KT, Benacerraf BR, et al. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester. Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy. N Engl J Med 2013;369:1443–51.
  13. American College of Obstetricians and Gynecologists: Tubal ectopic pregnancy. Practice Bulletin No. 193, March 2018.
  14. Luise C, Jermy K, May C, Costello G, Collins WP, Bourne TH. Outcome of expectant management of spontaneous first trimester miscarriage: observational study. BMJ 2002;324:873–5.
  15. Zhang J, Gilles JM, Barnhart K, Creinin MD, Westhoff C, Frederick MM. A comparison of medical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure. National Institute of Child Health Human Development (NICHD) Management of Early Pregnancy Failure Trial. N Engl J Med 2005;353:761–9.
  16. Neilson JP, Hickey M, Vazquez JC. Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3.
  17. Schreiber CA, Creinin MD, Atrio J, Sonalkar S, Ratcliffe SJ, Barnhart KT. Mifepristone pretreatment for the medical management of early pregnancy loss. N Engl J Med 2018;378:2161–70.
  18. Kulier R, Kapp N, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng L, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11.
  19. Neilson JP, Gyte GM, Hickey M, Vazquez JC, Dou L. Medical treatments for incomplete miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3.
  20. Creinin MD, Huang X, Westhoff C, Barnhart K, Gilles JM, Zhang J. Factors related to successful misoprostol treatment for early pregnancy failure. National Institute of Child Health and Human Development Management of Early Pregnancy Failure Trial. Obstet Gynecol 2006;107:901–7.
  21. Bednarek PH, Creinin MD, Reeves MF, Cwiak C, Espey E, Jensen JT. Immediate versus delayed IUD insertion after uterine aspiration. Post-Aspiration IUD Randomization (PAIR) Study Trial Group. N Engl J Med 2011;364:2208–17.
  22. McNamee K, Dawood F, Farquharson RG. Thrombophilia and early pregnancy loss. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012;26:91–102.
  23. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10.
Read More

การดูแลรักษาภาวะไม่ตกไข่ (Management of Anovulation)

การดูแลรักษาภาวะไม่ตกไข่ (Management of Anovulation)

พญ.นนทิกานต์ อโนทัยสถาพร
พญ.อุษณีย์ แสนหมี่


นิยามและความสำคัญ

ภาวะไม่ตกไข่ (Anovulation) หรือ ภาวะตกไข่ผิดปกติ (Ovulation disorder) คือ การไม่มีไข่ตกออกมาจากรังไข่ โดยที่อาจมีหรือไม่มีการเจริญของฟอลลิเคิลในรังไข่ก็ได้ เมื่อไม่มีการตกไข่ก็จะไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม (Corpus luteum) ซึ่งมีหน้าที่สร้างฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนที่จะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกกลายเป็นประจำเดือน ทำให้ประจำเดือนไม่มา หรือในรายที่มีภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง อาจทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัวมีการหลุดลอกตัวผิดปกติ เกิดภาวะประจำเดือนมามาก หรือเลือดออกกะปริดกะปรอยได้

ภาวะไม่ตกไข่ นอกจากจะทำให้เกิดความผิดปกติของประจำเดือนแล้ว ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติและมะเร็งโพรงมดลูก นอกจากนั้น หากไม่รักษาสาเหตุของการเกิดภาวะไม่ตกไข่ อาจนำไปสู่ความผิดปกติของระบบต่างๆ ในร่างกายอันเกิดจากภาวะแอนโดรเจนเกิน ภาวะดื้ออินซูลิน ภาวะกระดูกบาง และยังเป็นสาเหตุสำคัญที่สามารถแก้ไขได้ของภาวะมีบุตรยากอีกด้วย ดังนั้น ภาวะไม่ตกไข่จึงไม่ใช่โรค แต่เป็นอาการแสดงสำคัญของความผิดปกติเชิงระบบ ซึ่งควรได้รับการแก้ไข

กลไกปกติของการตกไข่ (Normal ovulatory cycle)

กระบวนการตกไข่ เป็นกระบวนการที่เกิดจากการทำงานร่วมกันของสมองส่วนไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมอง และรังไข่ โดยรวมเรียกว่า hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) axis โดยเริ่มต้นจากสมองส่วนไฮโปทาลามัสสร้างและหลั่ง GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) ไปกระตุ้นตัวรับในต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้สร้างและหลั่งฮอร์โมน gonadotropins ซึ่งประกอบด้วย LH (Luteinizing hormone) และ FSH (Follicle-stimulating hormone) ไปกระตุ้นรังไข่ ให้เกิดการเจริญของฟอลลิเคิล (ovarian follicles) ซึ่งฟอลลิเคิลที่เจริญจะสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนออกมา ในช่วงกลางรอบเดือน ระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนในเลือดจะมากพอที่จะกระตุ้นต่อมใต้สมองแบบย้อนกลับ (positive feedback) ทำให้ต่อมใต้สมองหลั่ง LH ออกมามากขึ้น ทำให้เกิดระดับ LH ที่สูงมาก เรียกว่า LH surge หลังจากนั้น 16-24 ชั่วโมง รังไข่จะปล่อยไข่ที่เจริญแล้ว (mature oocyte) ออกมา และเกิดเป็นคอร์ปัสลูเตียมขึ้นแทน จะเห็นว่าเหตุการณ์ทั้งหมดจะเกิดขึ้นได้ก็ต่อเมื่อมีการทำงานอย่างเป็นปกติของหลายอวัยวะ อาศัยการประสานงานของฮอร์โมน ตัวรับ และเอนไซม์หลายชนิด ซึ่งระบบดังกล่าวมีความอ่อนไหว หากมีการเปลี่ยนแปลงหรือรบกวนโดยปัจจัยต่างๆ แม้เพียงเล็กน้อยก็อาจทำให้เกิดความผิดปกติและเกิดภาวะไม่ตกไข่ได้

ประเภทของภาวะตกไข่ผิดปกติ (WHO classification of ovulatory disorders 1973)

องค์การอนามัยโลก (World Health Organization; WHO) ในปี ค.ศ.1973 ได้ทำการจำแนกประเภทของภาวะตกไข่ผิดปกติ โดยพิจารณาจากระดับของฮอร์โมน gonadotropin แบ่งออกเป็น 3 กลุ่มได้แก่

  • WHO group 1 : Hypogonadotrophic hypogonadism
  • WHO group 2 : Normogonadotrophic hypogonadism
  • WHO group 3 : Hypergonadotrophic hypogonadism

WHO group 1 : Hypogonadotrophic hypogonadism

เกิดจากความผิดปกติของทาลามัสและต่อมใต้สมอง ซึ่งทำให้หลั่ง GnRH น้อยลงหรือไม่ตอบสนองต่อ GnRH โดยจะตรวจพบระดับ gonadotropin และ estradiol ต่ำ พบได้ประมาณร้อยละ 5-10(1) ส่วนมากไม่ทราบสาเหตุ แต่อาจเกิดจากความผิดปกติแต่กำเนิด เช่น กลุ่มอาการ Kallmann’s syndrome ซึ่งผู้ป่วยอาจมีความผิดปกติของการได้กลิ่นร่วมด้วย (anosmia) นอกจากนั้นยังอาจเกิดในกลุ่มผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวน้อยมากหรือออกกำลังกายอย่างหนัก ภาวะฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองตัวอื่นๆ ต่ำ (hypopituitarism) พบได้น้อย

WHO group 2 : Normogonadotrophic hypogonadism

เป็นกลุ่มที่พบบ่อยที่สุด (1)ร้อยละ 85% หากตรวจระดับฮอร์โมนจะพบว่าระดับ gonadotropins ปกติ และ estradiol ต่ำ สาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากภาวะถุงน้ำรังไข่ (polycystic ovarian syndrome; PCOS)

สรีรวิทยาของภาวะไข่ไม่ตก เนื่องจากมีฮอร์โมนเพศเปลี่ยนแปลง ทำให้ฟอลลิเคิลโตไม่เต็มที่ ต่อมาคอร์ปัสลูเตียมสร้างไม่สมบูรณ์ จึงมีผลต่อระดับบฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน ที่ช่วยส่งเสริมการตั้งครรภ์ ดังนั้นในกลุ่มนี้รอบประจำเดือนจะมีลักษณะรอบประจำเดือนประมาณ 21 ถึง 45 วัน อีกทั้งคนกลุ่มนี้ตอบสนองต่อการ ทดสอบ Progesterone challenge test จะมีประจำเดือนออกมาหลังการทดสอบ

แนวทางการวินิจฉัยโรค ตาม Rotterdam 2003(2) โดยใช้เกณฑ์ 2 ใน 3 ¬ข้อดังต่อไปนี้

  1. มีภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง
  2. มีอาการแสดงทางคลินิกของภาวะที่มีแอนโดรเจนสูง เช่น หน้ามัน ขนดก หรือสิวขึ้นเยอะ หรือการเจาะเลือดวัดระดับแอนโดรเจน (testosterone, androstenedione หรือ dehydroepiandrosterone sulfate) สูงกว่าปกติ
  3. มีลักษณะของPolycystic ovary ให้เห็นจากการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงมี antral follicle มากกว่า12ฟอง ขนาดประมาณ2 ถึง 9มิลลิเมตร ในรังไข่แต่ละข้าง แต่ทั้งนี้ต้องวินิจฉัยแยกความผิดปกติอย่างอื่น เช่น congenital adrenal hyperplasia (CAH) ,hyperprolactinemia ออกไปก่อน

WHO group 3 : Hypergonadotrophic hypogonadism

เป็นกลุ่มที่เกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว (ovarian failure) จากการตรวจระดับฮอร์โมนจะพบว่าระดับ gonadotropins สูง และ estradiol ต่ำ พบได้ประมาณร้อยละ5-10 (1) ซึ่งพยาธิสรีระวิทยาของโรคจำแนกได้ 2กลุ่ม คือ

  1. ฟอลลิเคิลทำงานลดลง (Accelerated follicle atresia)
  2. ฮอร์โมนสเตียรอยด์ลดลง โดยที่ปริมาณไข่เท่าเดิม (Decrease steroid production without oocyte loss)

สาเหตุหลักของกลุ่มที่เกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว มีดังต่อไปนี้

การบกพร่องทางพันธุกรรม เช่น Turner syndrome, Fragile X syndrome, X chromosome deletions and translation

สารพิษต่อรังไข่ เช่น รังสี, ยาเคมีบำบัด, การติดเชื้อ เช่น โรคคางทูม

โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง (Autoimmune injury) เช่น Isolated หรือ part of polyglandular autoimmune syndromes

 

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุหลักของกลุ่มที่เกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว(3)

ฟอลลิเคิลทำงานลดลง (Accelerated follicle atresia)

การบกพร่องทางพันธุกรรม

  • Turner syndrome
  • Fragile X syndrome
  • X chromosome deletions and translation

สารพิษต่อรังไข่

  • รังสี
  • ยาเคมีบำบัด
  • การติดเชื้อ เช่น โรคคางทูม

โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

  • Isolated หรือ part of polyglandular autoimmune syndromes

ความผิดปกติของการกระตุ้นฟอลลิเคิล

ตัวควบคุมภายในรังไข่

  • BMP 15

ความผิดปกติของเอนไซม์

  • CYP 17 บกพร่อง
  • การผ่าเหล่าของยีน Aromatase

หน่วยรับความรู้สึกของGonadotropin

  • การผ่าเหล่าของหน่วยรับความรู้สึก FSH

 

Hyperprolactinemia

ผู้ป่วยกลุ่มนี้ไม่จัดอยู่ในการจำแนกตาม WHO ระดับฮอร์โมนโปรแลคติน สูง และ gonadotropin ปกติหรือต่ำได้ TSH อาจจะต่ำได้ ค่าโปรแลคตินที่สูงอย่างมีนัยสำคัญมีค่ามากกว่า 47 ng/ml บ่งบอกถึงพยาธิสภาพของต่อมใต้สมอง โดยแบ่งประเภทของโรคตามขนาดของก้อน โดยก้อนขนาดเล็กกว่า 10 มิลลิเมตร เรียกว่า “microadenoma” หากขนาดใหญ่กว่า 10 มิลลิเมตร เรียกว่า “macroadenoma” (1, 4)ทั้งสองกลุ่มนี้จะมาแสดงอาการด้วย ประจำเดือนมาปริมาณลดลง และมี galactorrheaถึง 85% ก้อนเหล่านี้จะไปกดส่วนต่อมใต้สมอง ส่งผลให้ยับยั้งโดปามีน (dopamine) จึงเป็นสาเหตุของโรค

การสืบค้นทางปฏิบัติการ

ผู้ป่วยที่สงสัยภาวะไข่ไม่ตก เราซักประวัติอย่างละเอียด โดยเน้นประวัติของประจำเดือน การรักษาในอดีตเกี่ยวกับประจำเดือนมาผิดปกติ และขาดประจำเดือน การตรวจร่างกายอย่างละเอียด รวมถึงการตรวจภายในอย่างละเอียด เพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยโรค

เราควรสืบค้นทางปฏิบัติการ เพื่อสนับสนุนการวินิจฉัย

การสืบค้นทางปฏิบัติการเบื้องต้น ประกอบด้วย Pregnancy test, Thyroid function test, Prolactin

การสืบค้นทางปฏิบัติการอื่นๆ ประกอบด้วย Complete blood count, Electrolytes, Liver function test, renal function test, FSH, LH, Estradiol, Progesterone, testosterone, free androgen index

การตรวจทางรังสี ประกอบด้วย

  1. การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูง (Ultrasonography) เพื่อประเมินลักษณะรังไข่ และความหนาของผนังมดลูก
  2. เครื่องเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (Computerized Tomography Scan) หรือ เครื่องเอกซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic Resonance Imaging) ในรายที่สงสัยก้อนเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมองส่วนหน้าและไฮโปทาลามัส

การตัดชิ้นเนื้อเพื่อการวินิจฉัย ได้แก่

เก็บชิ้นเนื้อผนังมดลูก (endometrial biopsy) แนะนำทำในหญิงทุกรายที่มีอายุมากกว่า 35 ปี ร่วมกับมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด อีกทั้งหญิงที่ภาวะอ้วน ในกลุ่มนี้มักมีปัญหาเรื่องภาวะไข่ไม่ตก อาจพิจารณาทำการเก็บชิ้นเนื้อผนังมดลูก เพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยาได้

การตรวจจำเพาะสำหรับภูมิต้านทานในร่างกาย( Antibody) ตรวจในรายที่สงสัยโรคทางภูมิคุ้มกันบกพร่อง ประกอบด้วย Antinuclear antibodies, Rheumatoid factor, Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, Thyroid antibodies

การรักษา

รักษาตามสาเหตุของแต่ละโรค ขึ้นอยู่กับสาเหตุ โดยแนวทางการรักษา ประกอบด้วย

  1. การรักษาโดยไม่ใช้ยา เช่นการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ลดน้ำหนัก ออกกำลังกาย การลดความเครียด (stress reduction) เป็นต้น
  2. การรักษาโดยใช้ยา (medical treatment ) เช่น ยากระตุ้นไข่ (ovulation induction), ยาต้านฮอร์โมนเพศชาย, ยาขับเลือด เป็นต้น
  3. การผ่าตัดเพื่อการรักษา กรณี PCOSที่รักษาด้วยยาแล้วอาการยังไม่ดีขึ้น เป็นต้น

การรักษากลุ่ม WHO 1

  1. การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม (lifestyle modification) ผู้หญิงที่มีปัญหาเรื่องน้ำหนักสัมพันธ์กับการขาดประจำเดือนนั้น สามารถกลับมามีประจำเดือนได้ตามปกติ หากทานอาหารให้เหมาะสมเพื่อให้ค่าดัชนีมวลกายกลับมาปกติ ปริมาณไขมันในร่างกายอย่างน้อย 22% ซึ่งไขมันเป็นสิ่งจำเป็นต่อการมีรอบประเดือนปกติ ส่วนหญิงกลุ่มที่เป็นนักกีฬามักมีกล้ามเนื้อมากกว่าไขมัน การแก้ไขภาวะนี้ทำได้ง่ายโดยการลดการออกกำลังกาย รับประทานอาหารที่มีแคลอรี่สูงขึ้น(1)
  2. ในรายที่มีความเครียด ซึ่งเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดภาวะไข่ไม่ตก ดังนั้นจึงจำเป็นต้องแก้ไขก่อน รอบประจำเดือนถึงจะมาปกติ(1) การใช้ฮอร์โมนทดแทน (Hormone replacement therapy) ไม่มีประโยชน์ในกลุ่มนี้ หากต้องการมีบุตร
  3. หากแก้ไขเรื่องน้ำหนักตัวจนกลับมาปกติแล้ว(1) ในบางรายอาจจะต้องรออีกหลายเดือนกว่าประจำเดือนจะกลับมาปกติ ในกลุ่มนี้สามารถให้ GnRHสังเคราะห์เข้าทางเส้นเลือดดำ หรือทางผิวหนัง โดยผ่านทาง pulsatile pump เพื่อกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง FSH และ LH ออกมา อาจให้การรักษาโดยการฉีด gonadotropin (human menopausal gonadotropin (hMG)เลยก็ได้ โดยฉีดทางผิวหนัง วันละครั้ง เป็นเวลา 10 วัน(1)

การรักษากลุ่ม WHO 2

1. การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม (lifestyle modification) (1)

ผู้หญิงในกลุ่มนี้ที่เป็น PCOS มักมีภาวะอ้วน โดยมีอัตราส่วนต่อเอวและสะโพกเพิ่มขึ้น ดังนั้นจะมีโอกาสเกิดภาวะไม่ตกไข่ได้มากขึ้น การตอบสนองต่อการกระตุ้นไข่ในการรักษาภาวะมีบุตรยากไม่ค่อยดี และยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้ง เกิดความผิดปกติของทารกแต่กำเนิดได้ เช่น ความบกพร่องของกระดูกไขสันหลัง (spina bifida) อีกทั้งยังเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะครรภ์เป็นพิษและเบาหวานขณะตั้งครรภ์ได้ การลดน้ำหนักเพียง5%(1)ของน้ำหนักเดิมก็สามารถทำให้รอบระดูกลับมาปกติได้ โดยการควบคุมอาหารและการออกกำลังกาย ในรายที่ดัชนีมวลกายมากกว่า 44 กิโลกรัม/ตารางเมตร ควรพิจารณาการผ่าตัดรัดกระเพาะอาหาร

2. การรักษาด้วยยา insulin-sensitizing

มีหลักฐานมากมายสนับสนุนว่า การมีระดับอินซูลินสูง เป็นพยาธิสภาพที่ทำให้เกิดความผิดปกติคือ ระดับอินซูลินสูงขึ้นจะไปกระตุ้นการสร้าง เทสโทสเตอโรน จากรังไข่และกดการสร้าง sex hormone binding globulin จากตับ ส่งผลต่อระดับเทสโทสเตอโรนที่สูงขึ้น ยาที่ช่วยเพิ่มความไวของเนื้อเยื่อส่วนปลายต่ออินซูลิน (insulin-sensitizing agent) เช่น Metformin (กลุ่ม biguanide antihyperglycemic drug) ช่วยให้เนื้อเยื่อตอบสนองต่ออินซูลินได้ดีขึ้น ลดการสร้างกลูโคสจากตับ ทำให้ระดับอินซูลินลดลง ทำให้เทสโทสเตอโรนลดลงตามมา อาการขนดกก็จะดีขึ้น และอาจมีการตกไข่ตามมาได้เอง(1, 4) ขนาดยาmetformin คือ 1500-2000มิลลิกรัม/วัน อาการแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้น เช่น คลื่นไส้ อาเจียน

มีการศึกษาแบบสุ่ม ของ Cochrane review (5)พบว่า metforminช่วยเพิ่มการตกไข่และอัตราตั้งครรภ์ โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับclomiphene citrate แต่อัตราการคลอดทารกมีชีวิตไม่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

3. ผู้ป่วยต้องการมีบุตร อาจพิจารณายากระตุ้นการตกไข่ (Ovulation induction) เช่น

3.1 Clomiphene citrate

เป็นยากลุ่มแรกที่เลือกใช้ การออกฤทธิ์ของยาไปแย่งจับตัวรับเอสโตรเจน บริเวณต่อมใต้สมอง และไฮโปทาลามัส ทำให้เพิ่มการหลั่ง GnRH ปริมาณมากมาที่ต่อมใต้สมอง ขัดขวาง negative feedback ของเอสโตรเจน ทำให้เพิ่มความถี่และamplitude นำไปสู่การกระตุ้นฟอลลิเคิล ให้เจริญใหญ่กว่าฟองอื่นๆ ผนังมดลูกจะบางลงชัดเจนในช่วง 4 วันก่อนตกไข่ รวมถึงมีอาการร้อนวูบวาบ การเปลี่ยนแปลงของมูกบริเวณปากช่องคลอด เกิดขึ้นหลังจากได้ยาไปจนถึง 5 วันหลังได้ยา จึงเป็นเหตุผลที่เลือกให้ Clomiphene citrate 5 วัน นับตั้งแต่วันแรกของประจำเดือน(1)

ขนาดยา Clomiphene citrate 25 มิลลิกรัม ถึง 250 มิลลิกรัม ส่วนใหญ่แล้วขนาดยาที่ใช้ในแต่ละวัน 1เม็ด (50 มิลลิกรัม) ทานติดต่อกัน 5 วัน โดยเริ่มวันที่ 2 หรือ 3 ของรอบประจำเดือน หากยังไม่มีการตกไข่ สามารถเพิ่มขนาดยาเพิ่มขึ้น 1 เม็ดต่อวัน จนถึงสูงสุด 3 เม็ด(150 มิลลิกรัม) ต่อวัน หากยังไม่มีการตอบสนองควรเลือกใช้ยาลำดับที่สองในการรักษา การใช้ Clomiphene citrate ไม่ควรให้เกิน 6 รอบ ตามคำแนะนำจาก ASRM จะได้ประโยชน์สูงสุดในการกระตุ้นการตกไข่ และยังอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนนัก ผลข้างเคียงที่พบบ่อยจากการใช้ยา คือ ปวดศีรษะ และการตั้งครรภ์แฝด พบได้ประมาณ 10% (4)

3.2 Tamoxifen เป็นยา selective estrogen receptor modulator ออกฤทธิ์ที่บริเวณตัวรับเอสโตรเจนบางตำแหน่ง เช่น เต้านม, ไฮโปทาลามัส, ช่องคลอด, ผนังมดลูก และกระดูก การบริหารยาคล้าย Clomiphene citrate ขนาดยา 20 มิลลิกรัม ถึง 80 มิลลิกรัม มีผลข้างเคียงคือ ร้อนวูบวาบ พบได้ถึง 30% มีการศึกษาเปรียบเทียบ tamoxifen และ clomiphene citrate พบว่าการกระตุ้นการตกไข่ อัตราการตั้งครรภ์ และอัตราการคลอดทารกมีชีวิต ไม่ต่างกัน(6)

3.3 Aromatase inhibitors กลไกการออกฤทธิ์ไปยับยั้งการเปลี่ยนแอนโดรเจน เป็น เอสโตรเจน ทำให้ปริมาณเอสโตรเจนลดลง เกิด negative feedback บริเวณไฮโปธาลามัส และต่อมใต้สมอง ส่งเสริมให้เกิดการหลั่ง FSH ไปเพิ่มการกระตุ้นฟอลลิเคิล ขนาดยา 2.5 มิลลิกรัม ถึง 5 มิลลิกรัม ทานวันที่ 3 ถึง 7 ของรอบประจำเดือน ผลข้างเคียงคือ ปวดศีรษะ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ และร้อนวูบวาบ

3.4 Gonadotropins ใช้กระตุ้นไข่ในผู้ป่วยที่ได้รับ clomiphene citrate แล้วไม่ได้ผล มีการศึกษา Cochrane review (7)พบว่ากระตุ้นการตกไข่ได้ 72-92%, อัตราการตั้งครรภ์ 11-16% ต่อรอบการกระตุ้นไข่ ขนาดยาที่ปลอดภัยคือการเพิ่มยาทีละน้อย โดยเริ่มขนาด 25-75 IU เป็นเวลา 7 วันและตรวจคลื่นความถี่สูงติดตามการเจริญของไข่จนกว่าจะสุก โดยเพิ่มขนาดยาครั้งละ 25 IU ทุก 8-10 วัน ภาวะแทรกซ้อนคือ โอกาสการแท้งและครรภ์แฝด 4-18% ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป 1-2%(1)

4.Endometrium Protection

Progestin ใช้ในการ induce withdrawal bleeding และ ช่วยป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกจาก hyperplastic transformation โดยใช้ medroxyprogesterone acetate ( Provera®) 10 มิลลิกรัม สำหรับ12-14 วันต่อเดือน และมีอีกแนวทางการให้ progesterone suppositories 50-100 มิลลิกรัมหรือ oral micronized progesterone 200 มิลลิกรัม สำหรับ12-14 วันต่อเดือน(8)

5. การรักษาโดยผ่าตัด Wedge resection ของรังไข่ เนื่องจากพบปัญหาการเกิดพังผืด ปัจจุบันนิยมทำ laparoscopic ovarian drilling (LOD) โดยใช้เลเซอร์ หรือ จี้ไฟฟ้า มากกว่า เนื่องจากแผลเล็ก เจ็บตัวน้อย แต่ได้ผลลัพธ์เรื่องการตกไข่ดี และมีการตกไข่เกิดขึ้นเองในผู้ป่วยส่วนใหญ่ และยังสามารถวินิจฉัยเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่และจี้ทำลายไปในเวลาเดียวกันได้ แต่ข้อเสียของ LOD คือ อาจมีภาวะแทรกซ้อนจากการดมยาสลบและการผ่าตัด(1)

การรักษากลุ่ม WHO 3

การรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ ซึ่งมีเอสโตรเจนต่ำ โดยใช้ยาคุมกำเนิด (Oral contraceptive pill) หรือฮอร์โมนแบบผสมผสาน (conventional combined hormone replacement therapy) ด้วยเอสโตรเจน ร่วมกับ โปรเจสทิน การรักษาด้วยยากระตุ้นไข่จะไม่ได้ผลในกลุ่มนี้ ในสตรีที่ต้องการมีบุตร การใช้ไข่บริจาคเป็นทางเลือกที่ดีทางหนึ่ง(1)

การรักษา Hyperprolactinemia

ก่อนการรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้ควรได้รับการตรวจเครื่องเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (Computerized Tomography Scan) หรือเครื่องเอกซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic Resonance Imaging) เพื่อประเมินขนาดก้อนก่อน ยากลุ่มdopamine agonist เป็นยากลุ่มแรกที่เลือกใช้ทั้งในกลุ่ม micro และ macroadenoma เพื่อลดโปรแลคตินอย่างรวดเร็ว ยาที่เลือกใช้ในปัจจุบันคือ (1)bromocriptine และ cabergoline ตัวยาออกฤทธิ์ตรงตัวรับของโดปามีน บริเวณต่อมใต้สมอง ¬ขนาดยาbromocriptine เริ่มที่ 0.625 มิลลิกรัม และ 1.25 มิลลิกรัม วันละ1 ครั้งก่อนนอน และเพิ่มขนาดยาขึ้นเพื่อการรักษาปริมาณระดับยา (maintenance dose) จนถึง 10 มิลลิกรัมต่อวัน ระหว่างการรักษาควรได้รับการตรวจทางปฏิบัติการเพื่อดูปริมาณโปรแลคตินเดือนละครั้ง ผลข้างเคียงของยาคือ คลื่นไส้ ท้องผูก ปวดศีรษะ มึนศีรษะ และคัดจมูก ส่วน cabergoline ออกฤทธิ์เช่นเดียวกัน ขนาดยา เริ่มที่ 0.25 มิลลิกรัม ถึง 0.5 มิลลิกรัม ต่อสัปดาห์ หลังจากนั้นปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นทุก 4 สัปดาห์ เพิ่มทีละ 0.5 มิลลิกรัมถึง 2 มิลลิกรัม จนได้ปริมาณยาที่เหมาะสม มีการศึกษาแบบสุ่ม(9)เปรียบเทียบ cabergoline และ bromocriptine พบว่า cabergoline มีผลทำให้โปรแลคตินลดลงกลับมาปกติได้ดีกว่า สามารถลดระดับโปรแลคตินให้กลับมาปกติได้ใน 83%ของผู้ป่วยเมื่อเทียบกับ bromocriptine อีกทั้งข้อมูลการศึกษาbromocriptineในหญิงตั้งครรภ์มีมากกว่าการใช้ cabergoline ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้ bromocriptine ในผู้ป่วยที่ต้องการมีบุตร

มีคำกล่าวที่ว่า “Anovulation is a not a disease but a sign of a much larger disease process” ดังนั้นเราจึงควรหาสาเหตุของภาวะไข่ไม่ตกให้ได้ และผู้ป่วยควรได้รับการวินิจฉัยที่ถูกต้อง จึงนำไปสู่การแก้ภาวะไข่ไม่ตก

เอกสารอ้างอิง

  1. RJ. R. The management of anovulation (including PCOS). In: G IK, editor. The subfertility handbook: A clinician’s guide: Cambridge: Cambridge University Press; 2011. p. 88-99.
  2. Rotterdam EA-SPcwg. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
  3. Welt cK. Pathogenesis and cause of spontaneous primary ovarian insufficiency (premature ovarian failure). uptodate2018.
  4. C. T. Treatment of male and female infertility Cambridge: Camnridge University Press; 2013.
  5. Tang T LJ NR, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitizing drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome oligoamenorrhea and subfertility. Cochrane Database Sys Rev. 2010.
  6. Steiner AZ, Terplan M, Paulson RJ. Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a meta-analysis. Hum Reprod. 2005;20(6):1511-5.
  7. Thessaloniki EA-SPCWG. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2008;89(3):505-22.
  8. Ressegui LJ HJ, Bruen JA, et al. Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestin, Olmsted County, Minnesota, 1936-1974. Fertil Steril. 1985;43:514-9.
  9. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med. 2010;362(13):1219-26.
Read More

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia)

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia)

พญ.ชินาภา ณัฐวงค์ศิริ
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พ.ญ. อุษณีย์ แสนหมี่


โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น Single chain polypeptide hormone ประกอบด้วย 198 amino acids แบ่งออกได้ 3 รูปแบบตามขนาดของโมเลกุล

  1. Monomeric (small) form (MW = 23 kDa) มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด (biologically active) พบประมาณ 80-90%
  2. Polymeric (big) form (MW = 50 kDa) เป็น dimer/trimer form พบ 5-10 %
  3. Multimeric (big-big) form (MW >100 kDa) เกิดจากการรวมตัวของ big prolactin และ IgG immunoglobulin มี biologic activity น้อยมาก

โปรแลคตินถูกสร้างและเก็บไว้ใน lactotrophs ที่ pituitary gland ถูกควบคุมโดยยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 6 ผ่านระบบสารสื่อประสาทส่วนกลาง (CNS neurotransmitters) ที่มายัง pituitary จาก Hytothalamus ปัจจัยหลักในการยับยั้งการสร้างและหลั่งโปรแลคติน คือ dopamine เป็น Prolactin-inhibiting factor (PIF) ออกฤทธิ์โดยตรงที่ pituitary มี specific receptor ที่ lactotrophs D2 receptor

ปัจจัยหลักในการกระตุ้น(prolactin-releasing factor (PRF) คือ Thyroid-releasing hormone (TRH) , serotonin และ estrogen

ค่าปกติ serum prolactin คือ < 15 – 20 ng/mL รูปแบบการหลั่งของ

โปรแลคตินเป็นลักษณะเป็น circadian และ pulsatile rhythm ในวัยเจริญพันธ์ serum level มีความแปรปรวนในแต่ละช่วงเวลาของวันและรอบเดือน พบว่า peak level อยู่ในช่วงกลางรอบเดือน มีความถี่ 14 ครั้ง/วันในช่วง late follicular phase และ 9 ครั้ง/วันในช่วง late luteal phase ภายใต้ผลจากเอสโตรเจน ระดับของโปรแลคติน ในเพศหญิงจะเพิ่มขึ้นเมื่อเข้าสู่ puberty และค่อยๆลดลงหลัง menopause และระดับต่างกันแต่ละช่วงเวลาได้เล็กน้อย โดยจะต่ำมากสุดในช่วงเช้า(midmorning) และเริ่มสูงขึ้นหลังจากนอนหลับและเพิ่มขึ้นเรื่อยๆจนสูงสุดช่วง 05:00-07:00 และยังคงสูงอยู่ 2 ชั่วโมงหลังตื่นนอน

โดยทั่วไปการวัดระดับของโปรแลคตินจะใช้การวัดในเซรัม (serum) มีค่าครึ่งชีวิต (half-life) 20 นาที และถูกกำจัดจากร่างกายโดยตับและไต หน้าที่หลักได้แก่ mammogenic และ lactogenic functions กระตุ้นการเจริญของ mammary tissue ไปจนถึงการสร้างและหลั่งน้ำนมไปยัง alveoli และยังมีส่วนสำคัญต่อ luteal function, reproductive behavior, homeostasis function (1)

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia) คือ ภาวะที่ระดับโปรแลคตินในเลือดสูงกว่าค่าปกติ ( >20 ng/mL) พบได้น้อยกว่าร้อยละ 1 ของประชากรทั่วไป , 5-14 % ในผู้ที่มี secondary amenorrhea มีอัตราการตายและทุพพลภาพต่ำ (2)

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

Physiologic cause

  • Pregnancy สาเหตุจากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ระดับของโปรแลคติน
  • เพิ่มขึ้นตลอดการตั้งครรภ์และถึงระดับสูงสุดช่วงระยะคลอด อยู่ในช่วง 35-600 ng/mL จนถึง 6 สัปดาห์หลังคลอดโดยระดับเอสโตรเจนจะลดลง โปรแลคตินก็กลับสู่ระดับปกติแม้จะให้นมบุตรอยู่ก็ตาม
  • Nipple stimulaton and breast exam การให้นมบุตรระดับโปรแลคติน
  • เพิ่มขึ้นจาก neural pathway ในช่วงหลังคลอดสัปดาห์แรกเพิ่มได้ถึง 300 ng/mL ในช่วงหลังคลอดหลายเดือนระดับโปรแลคตินมัก < 10 ng/mL แม้ยังให้นมบุตร (3)
  • Stress ทำให้โปรแลคตินเพิ่มขึ้นได้เล็กน้อย มักพบว่าไม่สูงเกิน 40 ng/mL
  • Sexual intercourse เนื่องจาก dopamine ลดลงหลัง orgasm (4)

Pathologic cause

  • Hypothalamic-pituitary disease
    • Lactotroph adenomas (Prolactinoma) เป็น benign tumor ของ
    • ส่วน lactotroph พบในหญิงมากกว่าชาย เชื่อว่าเกิดจาก somatic mutation เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ ระดับของโปรแลคตินอาจสูงถึง 50,000 ng/mL พบ30-40 % ใน pituitary tumor แบ่งตามขนาดได้เป็น (1) Microadenoma ขนาด < 10 mm พบมากกว่าถึง 90% พบในเพศหญิงบ่อยกว่าชาย โดยเฉพาะช่วงอายุ 20-40 ปี (2)Macroadenoma ขนาด ≥ 10 mm ในชายพบ 60 %เนื่องจากอาการไม่ชัดเจน(5)
    • Decreased dopaminergic inhibition of prolactin secretion
    • ภาวะที่มีผลรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ การทำลาย dopaminergic neuron ของ hypothalamus จากการที่มี Infiltrative lesion, granuloma, tumor เช่น craniopharyngioma, germinoma, hypothalamic metastases,meningioma, suprasellar pituitary mass extension, การinjury ต่อ pituitary stalk เช่น pituitary stalk section, suprasellar surgery ทำให้โปรแลคตินสูงได้
    • Other hypothalamic or pituitary disorders ภาวะใดก็ตามที่อยู่บริเวณใกล้กับ hypothalamus หรือ pituitary สามารถรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ เนื้องอก หรือ infiltrative disease บริเวณ Hypothalamus , การผ่าตัดหรืออุบัติเหตุบริเวณ pituitary stalk หรือ adenoma ชนิดอื่นของ pituitary (6)
    • Drug-induced hyperprolactinemia มักมีระดับโปรแลคติน 25-100 ng/ml ไม่ก่อให้เกิด Lactotroph adenomas
  • Antipsychotics drugs เป็นกลุ่มยาที่พบเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia มากที่สุด โดยออกฤทธิ์ D2 receptor antagonist เช่น risperidone , haloperidol, phenothiazine โดยระดับโปรแลคตินจะเพิ่มขึ้นภายในชั่วโมงแรกหลังได้รับยาและกลับสู่ระดับปกติ 2-4 วันหลังหยุดยา
    • Antidepressants drugs ได้แก่ SSRIs, TCA มีผลเพิ่มระดับ
    • โปรแลคตินเล็กน้อย ไม่พบว่าทำให้มีอาการของ hyperprolactinemia
    • Other ได้แก่ metoclopramide , domperidone, methyldopa
  • Other cause
    • Germline loss-of-function mutation : เป็นสาเหตุของ familial
    • hyperprolactinemia โดยเป็นมิวเตชันที่เกิดกับเซลล์สืบพันธุ์ มีการถ่ายทอดต่อไปยังรุ่นลูกหลานได้ เกิดการสูญเสียการทำงานของ prolactin receptor gene (PRLR) โดยเปลี่ยน histidine เป็น arginine ที่ codon 188 ทำให้ลด downstream signaling ของ Janus kinase 2 (JAK2) และเป็น signal transducer and activator of transcription factor 5 (STAT5) เป็นผลให้เกิด prolactin insensitivity ระดับโปรแลคตินอยู่ในช่วง 100- 180 ng/mL (7)
    • Idiopathic hyperprolactinemia กลุ่มที่หาสาเหตุไม่พบ ระดับโปรแลคติน 20-100 ng/mL พบว่าอาจเป็น microadenoma ที่มองไม่เห็นจากการตรวจทางรังสีวิทยา ประมาณ 20% ระดับกลับมาปกติหลังติดตามการรักษา
    • Estrogen การเพิ่มของเอสโตรเจนทำให้การหลั่งโปรแลคตินเพิ่มขึ้นโดยเมื่อไปจับกับตัวรับของเอสโตรเจน ทำให้เกิดการตอบสนองที่ส่วน lactotroph
    • Hypothyroidism โดยการตอบสนองต่อ thyrotropin-releasing hormone (TRH) ที่เพิ่มขึ้น และเป็นปกติเมื่อรักษาภาวะ Hypothyroidism
    • Decreased clearance of prolactin
      • Macroprolactinemia คือ การรวมกันของโปรแลคตินและ
      • antibodies (ในรูปของ antiprolactin autoantibodies) มีขนาด 150-170 kD ส่วนประกอบดังกล่าวสามารถตรวจทางอิมมูนวิทยาได้ แต่ไม่มีผลด้านการออกฤทธิ์ ทำให้ไม่มีอาการผิดปกติ ซึ่งอาจทำให้วินิจฉัยผิดพลาดได้ (5)
      • Chronic renal failure กลไกหลักคือ การกรองผ่าน glomerular
      • filter ลดลงการหลั่งโปรแลคติน สามารถทำให้ระดับโปรแลกตินสูงได้มากกว่า 2000 ng/ml และพบว่าระดับกลับเป็นปกติหลังปลูกถ่ายไต

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

มักพบในหญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนและผู้ชาย สำหรับหญิงหมดประจำเดือนพบได้น้อย

Premenopausal woman

  • Menstrual cycle dysfunction มีผลยับยั้งการหลั่ง GnRH ทำให้ serum gonadotropin ได้แก่ LH , FSH มีค่าอยู่ในเกณฑ์ต่ำหรือปกติ ก่อให้เกิด secondary hypogonadism เป็นผลให้เกิด infertility, oligomenorrhea, amenorrhea (8) โดยอาการจะสัมพันธ์กับระดับโปรแลคติน
    • Mild hyperprolacinemia (20-50 ng/mL) ทำให้หลั่ง progesteroneลดลง
    • ทำให้เกิด short luteal phase, poor preovulatory follicular development และพบว่าเป็นสาเหตุของ infertile ได้แม้ว่าไม่มีความผิดปกติรอบเดือน
    • Moderate hyperprolacinemia (50-100 ng/mL) ทำให้เกิด amenorrhea หรือ oligomenorrhea
    • Severe hyperprolacinemia (>100 ng/mL) ทำให้เกิด overt Hypogonadism with low estrogen level ทำให้มีอาการ hot flash, vaginal drynessได้
  • Decreased Bone density : พบว่าหญิงที่มี amenorrhea จากภาวะ hyperprolactinemia จะมีค่า bone density ที่น้อยกว่ากลุ่มที่มีประจำเดือนมาปกติ และเมื่อเทียบระหว่างวัยรุ่นและวัยเจริญพันธุ์พบว่ากลุ่มวัยรุ่นมีค่า bone density น้อยกว่า ในช่วงที่วินิจฉัยและมีการตอบสนองที่ 2 ปีน้อยกว่า (9)
  • Galactorrhea พบว่าเกิดได้แต่เป็นส่วนน้อย และพบว่าหญิงส่วนใหญ่ ที่มีภาวะ galactorrhea ก็มีค่าโปรแลคตินปกติได้

Postmenopausal woman หญิงวัยหมดประจำเดือน มีภาวะ hypogonad

อยู่แล้ว การที่มี hyperprolactinemia ไม่ได้มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง เพราะจะมีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำมาก พบ galactorrhea ได้น้อยมาก อาการที่อาจแสดงได้ เช่น มีภาวะ lactotroph adenoma ที่ขนาดใหญ่ ทำให้ปวดศีรษะหรือการมองเห็นผิดปกติ หรืออาจตรวจพบโดยไม่มีอาการจากรังสีวิทยา

Men

  • Hypogonadotropic hypogonadism ทำให้การหลั่งและระดับความเข้มข้นของ testosterone ลดลง ผลระยะสั้นทำให้ความต้องการทางเพศลดลง และผลระยะยาวคือลด muscle mass และ body hair และ osteoporosis
  • Erectile dysfunction โดยพบว่าเกิดจากคนละกลไกจาก hypogonadism โดยพบว่าไม่ตอบสนองต่อ testosterone แต่ตอบสนองต่อ dopamine agonist
  • Infertility จากการที่ LH,FSH ลดต่ำลง แต่พบน้อยประมาณ 4 %
  • Galactorrhea สามารถพบได้ แต่น้อยกว่าในเพศหญิง เพราะ glandularฺ breast tissue ในเพศชายมีความไวต่อ prolactin น้อยกว่าเพราะไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน (10)

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง (Diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยภาวะ hyperprolactinemia โดยการวัดระดับของ serum prolactin ที่สูงกว่าค่าปกติ (>20 ng/ml) การวัดสามารถทำเวลาใดก็ได้ของวันเพราะมีผลต่างกันเพียงเล็กน้อย แนะนำว่าไม่ควรเจาะทันทีหลังตื่นนอนหรือหลังการตรวจกระตุ้นบริเวณเต้านม อย่างไรก็ตามจากการที่ระดับโปรแลคตินมีความแปรปรวน ค่าเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในช่วงนอนหลับ, ออกกำลังกาย, ภาวะเครียด, ทานอาหารที่มีโปรตีนสูงและการกระตุ้นบริเวณเต้านม ดังนั้นหากค่าเริ่มต้นของโปรแลคตินสูงกว่าปกติเล็กน้อย (21- 40 ng/mL) ควรตรวจซ้ำเพื่อยืนยันการวินิจฉัย

Pitfalls in diagnosis

  • Hook effect เฝ้าระวังภาวะที่ตรวจพบ serum prolactin ในช่วง 20 – 200 ng/mL ในกรณี macroadenoma เพราะอาจเกิดจากระดับ serum prolactin ที่สูงมากจนไปจับกับ antibodies ทั้งสองด้านเป็นลักษณะ sandwich ทำให้ไม่สามารถเข้าคู่กัน ไม่ปล่อย signal ออกมาจึงวัดได้ต่ำกว่าความเป็นจริง แก้ไขโดยการ dilute 1:100 เพื่อแยก unbond form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป
  • Macroprolactinemia ตามที่กล่าวไปแล้ว

EVALUATION OF HYPERPROLACTINEMIA

หลังจากวินิจฉัยว่ามีภาวะ hyperprolactinemia แล้ว ลำดับต่อไปคือหาสาเหตุ ผู้ส่วนใหญ่มักเกิดจาก lactotroph adenoma และการใช้ยา ดังนั้นการประเมินผู้ป่วยจึงมีเพื่อ (1) แยกสาเหตุจากยาและ extrapituitary ออกไป เช่น Hypothyroidism (2) ประเมินทาง neuroradiologic ของบริเวณ Hypothalamic-pituitary (11)

  • ซักประวัติ : เพื่อแยกภาวะ nonpathologic hyperprolactinemia ได้แก่ ตั้งครรภ์ หรือยาต่างๆ เช่น เอสโตรเจน, risperidone, metoclopramide, cimetidine, antidepressant drugs, methyldopa และ verapamil ซักประวัติอาการปวดศีรษะ, การมองเห็น, อาการของภาวะ hypothyroid , ประวัติเกี่ยวกับโรคไต
  • ตรวจร่างกาย : ตรวจ visual field เพื่อหาภาวะ chiasmal syndrome
  • (bitemporal field loss) , ตรวจหา chest wall injury และอาการแสดงของ hypothyroidism หรือ hypogonadism
  • การตรวจทางห้องปฏิบัติการ/รังสี :
    • ตรวจเลือดเพื่อดูภาวะ hypothyroidism และ renal insufficiency
    • Magnetic resonance imaging (MRI) บริเวณศีรษะควรทำในผู้ป่วย hyperprolactinemia ทุกราย เพื่อหาความผิดปกติ ( mass lesion) แม้ว่าผู้ป่วยจะมีประวัติใช้ยาที่อาจเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia ก็ตาม หากพบว่ามีก้อนผิดปกติบริเวณ sella turcica ต้องตรวจหาฮอร์โมนอื่นที่หลั่งจากต่อมใต้สมองด้วย เพราะมีแค่ภาวะ pituitary adenoma ที่ทำให้ฮอร์โมนตัวอื่นของต่อมใต้สมองหลั่งมากขึ้น หากเป็นก้อนจากสาเหตุอื่นๆอาจทำให้ฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองหลั่งลดลงได้ ดังนั้น แนะนำให้ตรวจระดับของ serum prolactin (lactotroph adenomas), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) (somatotroph adenomas) และ 24-hr urinary free cortisol (corticotroph adenomas) นอกจากการตรวจต่อมไร้ท่อแล้ว หากสงสัย gonadotroph หรือ thyrotroph adenoma ตรวจ luteinizing hormone [LH], follicle-stimulating hormone [FSH] , total หรือ free thyroxine [T4], และ thyroid-stimulating hormone [TSH] หาก MRI แล้วปกติ และไม่สามารถหาสาเหตุได้ จึงวินิจฉัยว่าเป็น idiopathic hyperprolactinemia (12)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

ข้อบ่งชี้ :

  1. อาการทางระบบประสาทที่เกิดจากขนาดของ lactotroph
  2. อาการจาก hypogonadism หรือมีอาการอื่น เช่น galactorrhea
  3. ภาวะ mild hyperprolactinemia ที่มีประจำเดือนมาปกติ แต่มีภาวะมีบุตรยาก โดยอาจมีสาเหตุจาก subtle luteal phase dysfunction

การรักษาแบ่งออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ ดังนี้

Prolactinoma

Microadenoma

Initial therapy : dopamine agonists เนื่องจากมีประสิทธิภาพสูง และอัตราการเกิดผลข้างเคียงต่ำ ในแง่ของการรักษาอาการของ hypogonadism แนะนำว่าได้ผลดีในกลุ่ม lactotroph microadenomas ทุกระดับความรุนแรงของ hypogonadism สำหรับการลดขนาดก้อนไม่ใช่เป้าหมายของกลุ่มนี้ สำหรับยาที่แนะนำคือ Cabergoline ขนาด 0.25 mg ให้ 2ครั้ง/สัปดาห์ หรือ 0.5 mg ให้ 1ครั้ง/สัปดาห์ ในหญิงที่ต้องการมีบุตรแนะนำให้ bromocriptine เป็นทางเลือกแรก เพราะมีหลักฐานแสดงว่าไม่ทำให้เกิดความผิดปกติของทารก โดยขนาดเริ่มต้นที่แนะนำคือ 1.25 mg ทานวันละครั้งหลังอาหารเช้าหรือก่อนนอนเป็นเวลา 1 สัปดาห์ จากนั้นเพิ่มเป็น 1.25 mg วันละ 2 เวลา แต่อย่างไรก็ตามข้อมูลปัจจุบันพบว่า Cabergoline มีความปลอดภัยในการตั้งครรภ์ระยะแรกการตอบสนองการรักษา หลักจากรักษาเป็นเวลา 1 เดือน ควรประเมินผลข้างเคียงจากยาและระดับโปรแลคติน โดยหากระดับลงมาค่าปกติและไม่พบผลข้างเคียงจากยา ควรให้ยาขนาดเดิมต่อ หารพบว่าระดับสูงกว่าปกติเล็กน้อย แต่อาการของ hypogonadism หรือ galactorrhea ดีขึ้น อาจติดตามอาการได้ เพราะจุดมุ่งหมายคือให้ระดับโปรแลคตินน้อยที่สุดที่ไม่ทำให้เกิดอาการ อาจจะไม่ต้องลงมาถึงค่าปกติ ในกลุ่มที่ระดับโปรแลคตินลดลง แต่ไม่ถึงระดับปกติ หากไม่มีผลข้างเคียง แนะนำให้เพิ่มขนาดยา โดยขนาดสูงสุดที่แนะนำ คือ cabergoline 1.5 mg 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ หรือ bromocriptine 5 mg วันละ2เวลา โดยหากทาน cabergoline > 2 mg/สัปดาห์ แนะนำตรวจ cardiac ultrasonography ทุก 2 ปีเพื่อเฝ้าระวัง valvular heart disease

กลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่อยา ถ้าระดับโปรแลคตินไม่ลดลงหรือไม่เพียงพอที่ทำให้ gonadal function ปกติ หากเริ่มรักษาด้วย bromocriptine ประเมินแล้วทานยาต่อเนื่อง แนะนำให้เปลี่ยนเป็น cabergoline จากการศึกษาพบว่า 25% ของผู้ป่วยดื้อต่อ bromocriptine และหากไม่ตอบสนองต่อ typical dose ของ cabergoline ( 2mg/wk) อาจตอบสนองต่อขนาดที่มากขึ้น ซึ่งมีความเสี่ยงต่อ valvular heart disease มากขึ้น หากไม่ตอบสนองต่อยาหรือผู้ไม่สามารถทนผลข้างเคียงจากยาได้transphenodoidal surgery หรือ ovulation induction ด้วย clomiphene citrate เป็นทางเลือกในกลุ่มที่ต้องการตั้งครรภ์ ส่วนกลุ่มที่ไม่ต้องการตั้งครรภ์อาจให้ estrogen หรือ progesterone ทดแทน และให้ testosterone ในคนไข้เพศชาย

การติดตามการรักษา ในรายที่ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ควรรักษาต่อไปจนครบอย่างน้อย1ปี และควรติดตามระดับโปรแลคตินอย่างน้อยทุก 12 เดือน หากติดตามจนครบ1ปี สามารถลดขนาดยาได้ และถ้าระดับปกติต่อเนื่องกัน ≥ 2 ปี และจาก MRI ไม่พบ adenoma แล้ว อาจพิจารณาหยุดยาได้ หากคนไข้หมดประจำเดือน สามารถหยุดยาได้ ซึ่งทำให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ แนะนำว่าควรตรวจทางรังสีเมื่อระดับโปรแลคติน > 200 ng/mL หากก้อนขนาดโตขึ้นที่สัมพันธ์กับอาการ ควรให้ยากลับไปใหม่

Macroadenoma

  • Initial therapy : dopamine agonists เป็นทางเลือกแรกไม่ว่าขนาด หรือความรุนแรงของอาการทางระบบประสาทจะเป็นอย่างไร โดยแนะนำให้ใช้ cabergoline เหมือนในกลุ่ม microadenoma
  • Titration of dose & Monitoring หลังจากรักษา ระดับโปรแลคติน และการปรับเพิ่มยาควรทำเดือนละครั้งจนระดับปกติ ซึ่งส่วนใหญ่ขนาดของadenoma จะลดลงเป็นสัดส่วนกับระดับโปรแลคตินที่ลดลง และในรายที่กลับสู่ระดับปกติแล้ว มีอาการคงที่ ( MRI ไม่พบ tumor growth และไม่มีอาการทางระบบประสาท) ให้ติดตามโปรแลคตินที่ 6 เดือน หากปกติจากนั้นทุก 1 ปี และหากมีอาการเปลี่ยนแปลงควรตรวจทันที กรณีที่การมองเห็นผิดปกติก่อนรักษา ควรประเมินการมองเห็นหลังรักษา 1 เดือน และ MRI หลังรักษา 6-12 เดือน (13)
  • Candidates for stopping therapy ถ้าระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ อย่างน้อย1ปีและขนาดก้อน adenoma ลดลง สามารถลดขนาด dopamine agonist ได้ขณะที่ระดับโปรแลคตินปกติ การหยุดยาควรทำใน macroadenoma ที่ขนาดเริ่มต้นเหมาะสม คือ 1-1.5 ซม. ที่ระดับโปรแลคตินปกติมากกว่า 2 ปี และก้อนมองไม่เห็นจาก MRI กลุ่มที่ไม่ควรหยุดยาแม้ว่าจะหมดประจำเดือน เพราะพบการกลับเป็นซ้ำได้ คือ ขนาดเริ่มต้น > 2 ซม. หลังรักษายังเห็นก้อนจาก MRI หรือ ระดับโปรแลคตินไม่กลับสู่ปกติหลังรักษา (14)
  • Inadequate response or drug intolerance หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อ dopamine agonistหรือมีผลข้างเคียง อาจพิจารณา transphenoidal surgery หากหลังผ่าตัด ขนาดก้อนยังเหลือเยอะ อาจพิจารณา radiation therapy

Drug-induced hyperprolactinemia หากไม่มีอาการไม่จำเป็นต้องให้ การรักษา แต่หากพบว่ามีอาการให้หยุดยาที่เป็นสาเหตุ แต่ถ้าไม่สามารถหยุดได้ให้เปลี่ยนเป็นตัวที่ออกฤทธิ์คล้ายกันแต่ไม่มีผลต่อระดับโปรแลคติน สำหรับยา กลุ่ม antipsychotic drug ที่จำเป็นต่อการรักษาการเพิ่ม dopamine agonist ควรใช้อย่างระมัดระวัง เพราะออกฤทธิ์ต้านกับยาดังกล่าว (15)

Idiopathic hyperprolactinemia ควรติดตามระดับโปรแลคตินปีละ1ครั้ง ในรายที่ตอบสนองต่อ dopamine agonist(ระดับโปรแลคตินลดมาปกติ) สามารถลดยาได้ หากควบคุมได้ด้วยขนาดยาที่ต่ำต่อเนื่องนาน2ปีแนะนำหยุดยาได้

Hypothalamic and pituitary disease เช่น เนื้องอกหรือ infiltrative disease ที่ Hypothalamus,adenomaชนิดอื่นที่ pituitary ,section บริเวณ Hypothalamic-pituitary stalk จากอุบัติเหตุหรือการผ่าตัด สามารถรบกวนการหลั่งdopamine ทำให้เกิด hyperprolactinemia ได้ หากไม่สามารถเอาความผิดปกติดังกล่าวออกได้ ควรรักษาด้วย dopamine agonist

Hypothyroidism รักษาภาวะสาเหตุ ไม่มีการรักษาเพิ่มเติม

บรรณานุกรม

  1. Rogerio A. Lobo DMG, Gretchen M Lentz ,Fidel A. Valea Comprehensive Gynecology 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017. 853-64 p.
  2. Lee D-Y OY-K, Yoon B-K, Choi D. . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206(213):e1-5.
  3. Tyson JE HP, Guyda H, Friesen HG. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1972;113(14).
  4. Marcel Egli BLaTHCK. Prolactin secretion patterns: basic mechanisms and clinical implications for reproduction. Reproduction 2010;140:643–54.
  5. Miguel Ángel Castaño López JLRR, Marta Robles García. Prolactin: January 23, 2013; 2013. 213-28 p.
  6. Kleinberg DL NG, Frantz AG. Galactorrhea. a study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. N Engl J Med 1977;296(589).
  7. Paul J. Newey DP, Caroline M. Gorvin, D.Phil., Stephen J. Cleland, Ph.D., Christian B. Willberg, D.Phil., Marcus Bridge, B.Sc., Mohammed Azharuddin, M.B., B.S., Russell S. Drummond, M.D., P. Anton van der Merwe, Ph.D., Paul Klenerman, D.Phil., Chas Bountra, Ph.D., and Rajesh V. Thakker, M.D. Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia N Engl J Med. 2013;369(21):2012–20.
  8. Bayrak A SP, Mor E, et al. Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertil Steril. 2005;84(181).
  9. Colao A DSC, Loche S, et al. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(319).
  10. Segal S YH, Laufer N, Ben-David M. Male hyperprolactinemia:effects on fertility. Fertil Steril. 1979;32(556).
  11. Casanueva FF MM, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(265).
  12. Christianson M, King, J., & Zacur, H. . Hyperprolactinemia. E. Bieber JS, I. Horowitz, & M. Shafi (Eds.), , editor. Cambridge: Cambridge University Press.2015. 929-41 p.
  13. Melmed S CF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(273).
  14. Van ‘t Verlaat JW CR. Withdrawal of bromocriptine after long-term therapy for macroprolactinomas; effect on plasma prolactin and tumour size. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(175).
  15. Byerly MJ MR, Tran QV, et al. Effects of aripiprazole on prolactin levels in subjects with schizophrenia during cross-titration with risperidone or olanzapine: analysis of a randomized, open-label study. Schizophr Res 2009;107(218).

 

Read More
ART1

Assisted reproductive technology: general knowledge, preparation for couple

Assisted reproductive technology: general knowledge, preparation for couple
ความรู้ทั่วไปเกี่ยวกับการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ และการเตรียมตัวสำหรับคู่สมรส

นพ. สันติภาพ ศรีสมบูรณ์/
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


ภาวะมีบุตรยาก เป็นภาวะที่สำคัญ และเป็นปัญหาสำหรับคู่สมรส ทั้งด้านร่างกาย จิตใจ ครอบครัว ซึ่งในปัจจุบันมีแนวทางการประเมินสาเหตุ และการรักษา รวมถึงการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ทำให้คู่สมรสที่มีบุตรยาก มีโอกาสที่จะมีบุตรได้มากขึ้น นอกจากนี้การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ยังสามารถใช้ในการวินิจฉัยโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ก่อนที่จะทำการฝังตัวของตัวอ่อนได้

นิยาม

ภาวะมีบุตรยาก (infertility) หมายถึง การที่คู่สมรสไม่ตั้งครรภ์หลังจากมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่คุมกำเนิด เป็นเวลา 1 ปี แบ่งออกเป็น 2 ชนิดคือ

  1. ภาวะมีบุตรยากแบบปฐมภูมิ (primary infertility) คือการที่คู่สมรสไม่เคยตั้งครรภ์มาก่อน
  2. ภาวะมีบุตรยากแบบทุติยภูมิ (secondary infertility) คือการที่คู่สมรสเคยตั้งครรภ์มาก่อนแล้ว แต่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้อีกทั้ง ๆ ที่พยายามแล้ว เป็นเวลา 1 ปี

Subfertility หมายถึง คู่สมรสที่ตั้งครรภ์ หลังจากมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่คุมกำเนิด โดยใช้เวลา มากกว่า 1 ปี

Fecundability หมายถึง โอกาสตั้งครรภ์ใน 1 รอบเดือน โดยทั่วไป ประมาณร้อยละ 20 ในคู่สมรสปกติ

Fecundity หมายถึง โอกาสตั้งครรภ์ และคลอดทารกที่มีชีวิตใน 1 รอบเดือน

อุบัติการณ์ของภาวะมีบุตรยาก

ปัจจุบัน พบว่ามีอุบัติการณ์ที่มากขึ้นเนื่องจากคู่สมรสมีอายุมากขึ้น ในสตรีที่อายุมากกว่า 30 ปี โอกาสเกิดการตั้งครรภ์ที่สำเร็จจะลดลงตามอายุที่มากขึ้น ในสหรัฐอเมริกาพบจำนวนคู่สมรสร้อยละ 21 ที่ประสบปัญหามีบุตรยาก และพบความชุกของการมีบุตรยากได้ถึงร้อยละ 7.4 นอกจากนี้ยังพบว่าสตรีกว่า 7 ล้านคนในช่วงอายุ 22 ถึง 44 ปี ได้รับการใช้บริการที่เกี่ยวเนื่องกับการมีบุตรยาก {3}

สาเหตุของภาวะมีบุตรยาก

ภาวะมีบุตรยากเกิดได้จากทั้งฝ่ายชาย และฝ่ายหญิง โดยเกิดจากฝ่ายชาย ร้อยละ 20-30 ฝ่ายหญิง ร้อยละ 40-55 เกิดจากสาเหตุร่วมทั้ง 2 ฝ่าย ร้อยละ 10-40 และ ไม่ทราบสาเหตุ ร้อยละ 10-20{3}

สาเหตุของฝ่ายชายเริ่มตั้งแต่ กระบวนการสร้างผิดปกติ การขนส่งอสุจิ การร่วมเพศ การหลั่งของน้ำเชื้อ ความสามารถในการเข้าไปปฏิสนธิกับไข่ แต่ละขั้นตอนเกิดความผิดปกติได้หลายชนิด

สาเหตุของฝ่ายหญิงเกิดจากความผิดปกติของไข่และการตกไข่ ซึ่งเกี่ยวข้องกับฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง และเกิดจากความผิดปกติของอวัยวะสืบพันธุ์ ได้แก่ ท่อนำไข่ มดลูก ปากมดลูก ช่องคลอด ได้

 

สาเหตุของภาวะมีบุตรยาก (ร้อยละ)

ฝ่ายชาย

20 – 30

ฝ่ายหญิง

40 – 55

ทั้ง 2 ฝ่าย

10 – 40

ไม่ทราบสาเหตุ

10 – 20

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิงโดยประมาณ (ร้อยละ)

ความผิดปกติของการตกไข่

20 – 40

ความผิดปกติของท่อนำไข่ และอุ้งเชิงกราน

20 – 40

สาเหตุอื่น ๆ เช่นความผิดปกติของมดลูก และปากมดลูก

10 – 15

ตารางที่ 1 สาเหตุของภาวะมีบุตรจาก (ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology, 15th edition)[3]

การประเมินภาวะมีบุตรยากจากคู่สมรส

ควรทำการประเมินร่วมกันทั้งฝ่ายหญิง และฝ่ายชาย โดยเริ่มจากการ ซักประวัติของฝ่ายหญิง ได้แก่ ประวัติทางนรีเวช ประวัติโรคประจำตัว และการผ่าตัด ประวัติรอบเดือน และอาการปวดประจำเดือน รวมถึงการปวดท้องน้อย ประวัติโรคติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ประวัติการได้รับสาร Diethylstilbestrol (DES) ขณะอยู่ในครรภ์มารดา ประวัติโรคทางระบบต่อมไร้ท่อ

ประวัติของฝ่ายชาย ได้แก่ ประวัติการผ่าตัด หรืออุบัติเหตุเกี่ยวกับอวัยวะเพศ ประวัติการติดเชื้อ เช่น คางทูม ประวัติโรคประจำตัวและการใช้ยาต่าง ๆ

ประวัติการมีเพศสัมพันธ์ของทั้ง 2 ฝ่าย ลักษณะการหลั่ง อาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ และความผิดปกติขณะมีเพศสัมพันธ์

ประวัติโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมของทั้ง 2 ฝ่าย

ทำการตรวจร่างกายทั่วไป ตรวจภายในของฝ่ายหญิง ตรวจดูลักษณะอวัยวะเพศ ลักษณะการเจริญทางเพศ ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และตรวจดูถุงอัณฑะของฝ่ายชาย เพื่อดูความผิดปกติที่สามารถพบเจอได้

พิจารณาส่งตรวจเบื้องต้นเพื่อใช้ในการประเมินและการรักษาคู่สมรสที่มีบุตรยาก ได้แก่

  1. การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (semen analysis)
  2. การประเมินภาวะการตกไข่ของสตรี เพื่อยืนยันว่ามีการตกไข่จริง
  3. ส่งตรวจเพิ่มเติม เพื่อประเมินท่อนำไข่ และพยาธิสภาพอื่น ๆ ในอุ้งเชิงกรานของสตรี

หากการส่งตรวจเบื้องต้น ตรวจพบสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก ก็สามารถทำการแก้ไขได้ตามแต่ละสาเหตุต่อไป การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ก็เป็นอีกวิธีหนึ่ง ที่จะช่วยให้คู่สมรสสามารถตั้งครรภ์ได้

นอกจากนี้ ควรเจาะเลือดพื้นฐาน เพื่อเตรียมความพร้อมสำหรับการตั้งครรภ์ ในฝ่ายหญิง ได้แก่ค่าความเข้มข้นของเลือด การตรวจการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ซิฟิลิส HIV หมู่เลือด และ หมู่ Rh การตรวจคัดกรองคู่เสี่ยงโรคเลือดจางธาลัสซีเมีย รวมถึงการตรวจหาภูมิคุ้มกันต่อโรคหัดเยอรมัน (Rubella IgG) และในฝ่ายชายได้แก่ การตรวจการติดเชื้อ HIV

การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ

เป็นการตรวจที่ง่ายและไม่มีอันตราย องค์การอนามัยโลก(WHO) แนะนำให้ฝ่ายชายงดการหลั่งอสุจิเป็นเวลาอย่างน้อย 2 วัน แต่ไม่เกิน 7 วันก่อนการตรวจ ควรเก็บน้ำอสุจิมาตรวจด้วยวิธีการช่วยตัวเอง ไม่แนะนำให้เก็บโดยวิธีการร่วมเพศแล้วใช้การหลั่งนอก เนื่องจากปริมาณน้ำอสุจิจากส่วนต่าง ๆ ภายในร่างกายมีความเข้มข้นไม่เท่ากัน (ส่วนแรกจากหลอดเก็บน้ำอสุจิและต่อมลูกหมาก มีความเข้มข้นสูง ส่วนท้ายที่มาจากต่อมสร้างน้ำเลี้ยงอสุจิมีความเข้มข้นต่ำ) มีความผันแปรได้ในน้ำอสุจิที่ได้มาในเวลาต่างกัน ดังนั้นจึงควรทำอย่างน้อย 2 ครั้งจึงจะสรุปได้ว่ามีความผิดปกติโดยเก็บห่างจากครั้งแรกไม่ต่ำกว่า 7 วัน อสุจิที่เก็บตรวจควรส่งตรวจถึงห้องปฏิบัติการภายใน 1 ชั่วโมง และหลีกเลี่ยงไม่ให้อสุจิถูกความเย็น ความร้อน หรือตากแดด

 

ลักษณะ

ปริมาณ

ปริมาตร

≥ 1.5 มิลลิลิตร

pH

7.2 – 7.8

ความเข้มข้นของตัวอสุจิ

≥15 ล้านตัว/มิลลิลิตร

จำนวนตัวอสุจิทั้งหมด

≥ 39 ล้านตัว

รูปร่างปกติ

≥ 4% (อาศัยเกณฑ์ strict, Tygerberg method)

ตัวอสุจิมีชีวิต

≥ 58%

การเคลื่อนไหว

เคลื่อนไหวไปข้างหน้า (progressive) > 32%

การเคลื่อนไหวทั้งหมด

≥ 40%

จำนวนเม็ดเลือดขาว

น้อยกว่า 1 ล้านตัว/มิลลิลิตร

Immunobead test หรือ mixed antiglobulin reaction test

< 50%

ตารางที่ 2 ค่าปกติของน้ำอสุจิ (องค์การอนามัยโลก; WHO 2010)

หากการตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิมีความผิดปกติ จะต้องหาสาเหตุของความผิดปกติเพิ่มเติม ร่วมกับการตรวจร่างกายอย่างละเอียดต่อไป ในกรณีที่ไม่มีอสุจิในน้ำเชื้อเนื่องจากการอุดตันของท่อน้ำเชื้อหรือสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่เกิดจากการที่อัณฑะไม่สามารถสร้างอสุจิ อาจใช้วิธีการเก็บอสุจิจากการผ่าตัดบริเวณเฉพาะที่ได้ แต่ในรายที่ฝ่ายชายมีความผิดปกติที่อัณฑะไม่สามารถสร้างอสุจิได้ ก็อาจจะต้องใช้อสุจิจากผู้บริจาค

การประเมินภาวะการตกไข่ของสตรี

การที่ฝ่ายหญิงไม่ตกไข่ จัดเป็นสาเหตุของการมีบุตรยากได้ร้อยละ 20 – 40 โดยทั่วไปในสตรีที่ตกไข่ทุกเดือน การมีเพศสัมพันธ์ 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ มักจะทำให้อยู่ในช่วงเวลาที่พอดีของการตกไข่ และไข่มาผสมกับอสุจิได้ อสุจิสามารถอยู่ในช่องคลอดได้ถึง 6 วันหากมีมูกปากมดลูกที่เหมาะสม

การประเมินการตกไข่ทำได้โดย

  1. การบันทึกอุณหภูมิกาย(basal body temperature: BBT): ให้วัดอุณหภูมิทางปากทุกวัน ในช่วงตื่นนอนตอนเช้าก่อนลุกจากเตียง เริ่มตั้งแต่วันแรกที่มีประจำเดือนมา หลังการตกไข่จะมีอุณหภูมิร่างกายสูงขึ้น 0.5 – 1 oF คาดคะเนว่าการตกไข่เกิดขึ้นประมาณ 3 วันก่อนที่อุณหภูมิจะสูงขึ้น ข้อเสียของวิธีนี้คือใช้ทำนายการตกไข่ไม่ได้ แต่มีประโยชน์ในการมองย้อนหลัง การวัดอุณหภูมิที่ไม่ถูกต้องอาจทำให้ค่าแปรปรวนได้
  2. การตรวจมูกปากมดลูก: ในช่วงตกไข่จะมูกใส ๆ ปริมาณมาก ปากมดลูกจะนุ่มและเปิดออก มูกสามารถยืดให้ยาวได้(spinnbarkeit) และเมื่อทิ้งให้แห้งจะตกผลึกเป็นรูปเฟิร์น หลังตกไข่แล้วปากมดลูกจะปิดและแข็ง มูกมีลักษณะแห้งข้น
  3. การตรวจ LH surge ในปัสสาวะ: หลัง LH surge ภายใน 2 ชั่วโมง จะสามารถตรวจพบ LH ในปัสสาวะได้ ดังนั้นการใช้ชุดตรวจ LH ในปัสสาวะ สามารถทำได้ง่ายและสะดวก เชื่อว่าหาก LH surge แล้ว ภายใน 48 ชั่วโมงจะมีการตกไข่เกิดขึ้น
  4. การตรวจดูระดับโปรเจสเตอโรนในช่วง midluteal (หลังตกไข่): ระดับโปรเจสเตอโรนในช่วงวันที่ 21-23 ของรอบเดือนจะสูงขึ้นหลังการตกไข่ หากค่าสูงมากกว่า 3 ng/mL จะช่วยยืนยันการตกไข่ได้ แต่หากค่าต่ำกว่า 3 ng/mL ไม่ได้บอกถึงว่าไม่มีการตกไข่
  5. การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง: การตรวจทางช่องคลอด ในช่วงก่อนตกไข่แล้วเห็นฟองไข่ขนาด 17-19 mm แล้วติดตามการตรวจซ้ำ เห็นขนาดฟองไข่ที่ลดลง ช่วยบ่งบอกการตกไข่ได้

หากไม่มีการตกไข่ ควรตรวจหาสาเหตุเพิ่มเติม โดยการส่งตรวจ ระดับ FSH, prolactin และ TSH และในรายที่สตรีมีอายุมาก ควรประเมินปริมาณไข่ที่เหลือ เช่นการส่งตรวจระดับ AMH รวมถึง antral follicle count ร่วมด้วย

การประเมินท่อนำไข่และอุ้งเชิงกราน

การทดสอบการอุดตันของท่อนำไข่เป็นการประเมินเบื้องต้นถึงสาเหตุของการมีบุตรยากได้ ในรายที่มีประวัติการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน หรืออุ้งเชิงกรานอักเสบสามารถส่งผลให้ท่อนำไข่ผิดปกติได้ สามารถประเมินได้โดยวิธีดังนี้ การฉีดสีดูท่อนำไข่และโพรงมดลูก(hysterosalpingography:HSG) การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง(ultrasonography) การส่องกล้องตรวจในโพรงมดลูก(hysteroscopy) และ การเจาะท้องส่องกล้อง(diagnostic laparoscopy)

เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ หมายถึงกรรมวิธีที่ช่วยให้มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น โดยนำเซลล์สืบพันธ์ของทั้งฝ่ายชาย และฝ่ายหญิง ได้แก่ อสุจิ และไข่ ออกจากร่างกาย และนำมาใส่ในท่อนำไข่ หรือโพรงมดลูก หรือทำให้ปฏิสนธินอกร่างกาย แล้วค่อยย้ายตัวอ่อนกลับเข้าไปในโพรงมดลูก วิธีที่ได้ยินกันบ่อย ๆ และใช้กันบ่อย ๆ ในปัจจุบัน ได้แก่

  1. IVF (in vitro fertilization) หรือการทำเด็กหลอดแก้ว คือการนำไข่และอสุจิมาผสมให้เกิดการปฏิสนธิในห้องทดลอง จากนั้นจึงนำตัวอ่อนที่เกิดขึ้น ใส่กลับเข้าไปในมดลูกผ่านปากมดลูกเข้าไปฝังตัวในเยื่อบุโพรงมกลูก
  2. ICSI (Intracytoplasmic sperm injection) คือการฉีดเชื้ออสุจิเพียง 1 ตัวเข้าไปในไข่ (Ooplasm) ใช้ในกรณีที่อสุจิของฝ่ายชายมีปริมาณและลักษณะที่ผิดปกติ ไม่สามารถผสมกับไข่เองได้
  3. GIFT (gamete intrafallopian transfer) คือการนำไข่(หลายใบจากการกระตุ้น)และอสุจิ ใส่กลับเข้าไปในท่อนำไข่ข้างใดข้างหนึ่ง หรือทั้ง 2 ข้างโดยให้ไข่และอสุจิผสมกันเป็นตัวอ่อนและฝังตัวในโพรงมดลูก เชื่อว่าเป็นวิธีที่เลียนแบบธรรมชาติ การย้ายไข่และอสุจิเข้าไปในท่อนำไข่ จะต้องทำโดยการเจาะท้องส่องกล้องซึ่งเจ็บตัว และผู้ที่จะใช้วิธีนี้ได้จะต้องมีท่อนำไข่ที่ดี
  4. ZIFT (zygote intrafallopian transfer) คือการย้ายตัวอ่อนระยะเซลล์เดียว เข้าไปในท่อนำไข่ เพื่อให้มีการฝังตัวในโพรงมดลูก
  5. Cryopreserved embryo transfers คือการย้ายตัวอ่อนที่เก็บตัวอ่อนไว้

ปัจจุบัน การทำ IVF เป็นที่นิยมมากกว่า GIFT และ ZIFT เนื่องจากอัตราการตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกัน การทำ GIFT อาจเหมาะกับคู่สมรสบางรายตามความเชื่อทางศาสนาเพราะการปฏิสนธิเกิดขึ้นภายในร่างกาย

ข้อบ่งชี้ของการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ปัจจุบันที่นิยมได้แก่การทำเด็กหลอดแก้ว หรือ IVF โอกาสสำเร็จของการทำ IVF ขึ้นกับอายุมารดาเป็นหลัก พบว่ามารดาที่อายุมากขึ้นมีโอกาสตั้งครรภ์สำเร็จลดลง และมีการแท้งบุตรที่มากขึ้น การทำ IVF มีข้อบ่งชี้ต่าง ๆ ดังนี้

  1. คู่สมรสที่มีบุตรยากจากสาเหตุของท่อนำไข่(tubal factor infertility): ท่อนำไข่ส่วนปลายที่ตันเล็กน้อย อาจสามารถรักษาด้วยการผ่าตัดแก้ไขได้ แต่สำหรับท่อนำไข่ส่วนปลายที่ตันแบบรุนแรง และไม่สามารถทำการแก้ไขได้ การทำเด็กหลอดแก้วจัดเป็นการรักษาที่เหมาะสม ในรายที่ตรวจพบท่อนำไข่ส่วนต้นตันนั้น อาจเกิดจากการตรวจ HSG ที่ผิดจากท่อนำไข่ส่วนต้นหดเกร็ง(cornual spasm) ได้ ซึ่งจะต้องทำการตรวจเพิ่มเติมอื่น ๆ แต่หากยังไม่สามารถตั้งครรภ์ภายใน 6-12 เดือน การทำเด็กหลอดแก้วก็เหมาะสม และในรายที่จำเป็นที่จะต้องทำเด็กหลอดแก้วนั้น การตัดท่อนำไข่ทั้ง 2 ข้างออกกรณีที่ท่อนำไข่โป่งพองเป็นถุงน้ำ ก่อนทำการย้ายตัวอ่อน ช่วยให้การตั้งครรภ์สำเร็จได้มากขึ้นถึง 2 เท่า
  2. เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(endometriosis) รวมถึง chocolate cyst: เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่สามารถทำให้เกิดพังผืดที่ส่งผลให้อวัยวะต่าง ๆ อยู่ในรูปร่างที่ผิดปกติ และลดการสร้างไข่ที่ปกติได้ การผ่าตัดแก้ไขภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ สามารถช่วยให้การตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้เอง แต่การทำเด็กหลอดแก้วก็เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ทำให้เกิดการตั้งครรภ์ได้ ทางเลือกในการรักษาขึ้นกับแต่ละบุคคล ผลสำเร็จหลังการผ่าตัด ความรุนแรงของโรค และอายุของสตรี
  3. คู่สมรสที่มีบุตรยากจากสาเหตุของฝ่ายชาย(male factor infertility): ในรายที่น้ำเชื้อของฝ่ายชายมีความผิดปกติ รวมถึงการรักษาด้วยวิธีการฉีดน้ำเชื้อเข้าโพรงมดลูก(IUI) แล้วยังไม่ตั้งครรภ์ การเตรียมน้ำเชื้อสำหรับการทำเด็กหลอดแก้วโดยทำให้น้ำเชื้อมีความเข้มข้นมากขึ้น และผสมกับไข่ มีโอกาสทำให้เกิดการตั้งครรภ์ได้ แต่ในรายที่น้ำเชื้อมีความเข้มข้นของตัวอสุจิน้อยมาก(น้อยกว่า 5 ล้านตัว/มิลลิลิตร) ควรใช้วิธี ICSI
  4. คู่สมรสที่มีบุตรยากจากสาเหตุของการตกไข่(ovulatory dysfunction): ปัญหาของการไม่ตกไข่ เช่น ภาวะ hypogonadotropic hypogonadism, polycystic ovary syndrome, โรค thyroid, โรคฮอร์โมนโปรแลกตินสูง เป็นต้น ส่งผลให้มีบุตรยากได้ การรักษาโดยการทำเด็กหลอดแก้ว สามารถใช้ยาช่วยกระตุ้นให้ตกไข่ และตั้งครรภ์ได้
  5. คู่สมรสที่มีบุตรยากแบบไม่ทราบสาเหตุ(Unexplained infertility): ในคู่สมรสที่ไม่ทราบสาเหตุ อาจใช้การทำเด็กหลอดแก้วเพื่อช่วยให้ตั้งครรภ์ได้
  6. มีบุตรยากจากรังไข่ล้มเหลว และไข่เหลือน้อย(ovarian failure and diminished ovarian reserve): ในรายที่ปริมาณรังไข่เหลือน้อย ที่อายุมากกว่า 42 ปี สามารถใช้รังไข่ที่ได้จากการบริจาคเพื่อทำเด็กหลอดแก้ว และช่วยให้ตั้งครรภ์ได้
  7. ข้อบ่งชี้อื่น ๆ ที่จำเป็นจะต้องใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ เช่นผู้ป่วยมะเร็งที่จะต้องได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด และการฉายแสง สามารถเก็บไข่ไว้ก่อนการรักษาได้ หรือในรายที่มีโรคประจำตัวที่รุนแรง ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ อาจเก็บไข่ และทำเด็กหลอดแก้ว แล้วย้ายตัวอ่อนให้แม่อุ้มบุญ ซึ่งกรณีนี้ยังเป็นที่ถกเถียงกันทางด้านจริยธรรม

หลักการของการทำ IVF

  1. ป้องกันไม่ให้เกิดการตกไข่(Prevention of a premature LH surge): ทำได้โดยการให้ GnRH agonists หรือ GnRH antagonists ซึ่งเป็นการใช้ยาที่มีสูตรโครงสร้างเลียนแบบ GnRH ซึ่งเป็น hormone ที่กระตุ้นให้เกิดการสร้าง FSH และ LH แต่การให้ยา GnRH agonists หรือ GnRH antagonists จะมีผลยับยั้งไม่ให้มีการสร้าง FSH และ LH โดยธรรมชาติ ซึ่งจะป้องกัน premature LH surge ไม่ให้เกิดการตกไข่ก่อนเวลาที่จะเก็บไข่
  2. กระตุ้นการเจริญของฟองไข่(Follicle growth): ทำได้โดยการให้ยากลุ่ม gonadotropins เป็นฮอร์โมน FSH จากภายนอก (exogenous FSH) ซึ่งได้แก่ urinary FSH, recombinant FSH, และ urinary menotropins โดยการให้ยานี้จะทำให้มีการเจริญของฟองไข่เกิดขึ้น
  3. การเตรียมตัวก่อนเข้าสู่การทำ IVF (Pretreatment): เป็นการให้ยาเม็ดคุมกำเนิด เพื่อช่วยคุมรอบเดือนและกำหนดวันที่จะเริ่มยาที่ป้องกันไม่ให้เกิดการตกไข่ได้อย่างเหมาะสม และยังช่วยลดการสร้างถุงน้ำรังไข่ได้
  4. 4. การใช้ยาเพิ่มเติมเพื่อช่วยการทำ IVF (Adjunctive medications): สามารถให้วิตามินบำรุงครรภ์ เช่น folate ได้ รวมถึงให้ยาฆ่าเชื้อได้แก่ doxycycline หรือ azithromycin ในคู่สมรส เพื่อลดเชื้อก่อโรคเฉพาะที่ และอาจให้ยาเพิ่มเติมในกลุ่มเฉพาะโรค เช่น glucocorticoids ในกลุ่ม autoimmune, metformin ในกลุ่ม PCOS
  5. กระตุ้นให้ตกไข่และเจริญโดยสมบูรณ์ (Oocyte maturation/ovulation triggering): เนื่องจาก GnRH agonists หรือ GnRH antagonists ที่ได้ไปนั้นมีผลยับยั้ง FSH และ LH ของร่างกาย ฟองไข่ที่เกิดขึ้นเจริญจาก exogenous FSH แต่ฟองไข่ตามปกติที่เจริญตามธรรมชาตินั้นต้องอาศัย LH เพื่อให้เจริญโดยสมบูรณ์ จึงมีการใช้ hCG 5,000-10,000 IU IM ซึ่งมีโครงสร้างคล้าย LH เพื่อทำให้ฟองไข่เจริญอย่างสมบูรณ์และพร้อมต่อการเก็บไข่ต่อไป จะให้ hCG เมื่อมีการเจริญของฟองไข่ขนาด 17-18 mm (แต่ไม่เกิน 24 mm) จำนวนอย่างน้อย 3 ฟอง และเยื่อบุโพรงมดลูก หนามากกว่าหรือเท่ากับ 8 mm
  6. เก็บไข่(Oocyte retrieval): โดยทั่วไปทำหลังจากให้ hCG แล้ว 36-37 ชั่วโมง ทำโดยการใช้เข็มเบอร์ 16-17 เข้าไปเก็บไข่แต่ละใบโดยการดูดไข่ออกมา ร่วมกับการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดช่วยเล็งตำแหน่งไข่ ก่อนทำการเก็บไข่จะต้องให้ยาที่ทำให้ผู้ป่วยซึมหลับไปก่อน และให้ยาฆ่าเชื้อเป็น ceftriaxone 2 gm iv ร่วมด้วย การทำความสะอาดภายในช่องคลอดก่อนการเก็บไข่ใช้การล้างด้วยน้ำเกลืออย่างเดียว ภายหลังการเก็บไข่อาจมีเลือดออกจากจุดที่แทงเข็มได้ ซึ่งหยุดได้ด้วยการกดบริเวณที่เลือดออกไว้ ในรายที่รุนแรงสามารถเกิดก้อนเลือดคั่ง(hematoma) จากการที่เข็มไปโดนหลอดเลือดแดง uterine artery และ ovarian artery ได้ ซึ่งเกิดได้ค่อนข้างน้อย การติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานตามหลังการเก็บไข่นั้นเกิดน้อย
  7. ให้ฮอร์โมนช่วยในช่วงหลังเก็บไข่ (Luteal support): มีการให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนช่วยภายหลังการเก็บไข่ โดยอาจจะให้หลังให้ hCG 3-4 วัน ไม่เกินช่วงภายใน 5 วันหลังเก็บไข่ ซึ่งสามารถให้ในรูปแบบ ยากิน ยาฉีดกล้ามเนื้อ หรือยาสอดช่องคลอดก็ได้ และให้ไปจนอายุครรภ์ 8-9 สัปดาห์ เนื่องจากการให้ GnRH agonist หรือ antagonist จะยับยั้ง LH ของร่างกาย ทำให้ไม่เพียงพอต่อการสร้าง corpus luteum ตามปกติ ซึ่ง corpus luteum จะสร้างโปรเจสเตอโรนตามธรรมชาติ และช่วยให้การตั้งครรภ์ดำเนินไปได้ ดังนั้นจึงต้องให้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนเพื่อช่วยให้การตั้งครรภ์ที่เกิดจากการทำเด็กหลอดแก้วดำเนินไปตามปกติ
  8. ผสมตัวอ่อน (Fertilization by IVF or ICSI): หลังจากเก็บน้ำเชื้อ และไข่แล้ว น้ำเชื้อจะถูกเพาะเลี้ยงเพื่อกระตุ้นการสร้างประจุเป็นเวลา 3-4 ชั่วโมง เพื่อให้น้ำเชื้อสามารถนำไปใช้ได้ และมีการทำให้ความเข้มข้นของน้ำเชื้อรวมถึงจำนวนอสุจิที่มีการเคลื่อนไหวมีความเข้มข้นมากขึ้น จากนั้นทำการผสมเด็กหลอดแก้วโดยนำน้ำเชื้อที่มีความเข้มข้นสูง ฉีดเข้าสู่กลุ่มไข่หลาย ๆ ใบที่เก็บมาได้ และรอให้มีการผสมของอสุจิและไข่ต่อไป ในรายที่อสุจิมีความผิดปกติ เช่นไม่มีการเคลื่อนไหว หรือจำนวนอสุจิน้อยมาก จะใช้การทำ ICSI ซึ่งจะเป็นการฉีดอสุจิเข้าไปผสมภายในไข่โดยตรง
  9. เพาะเลี้ยงตัวอ่อน (In vitro embryo culture): ภายหลังการผสมของไข่และอสุจิแล้ว จะได้ลักษณะของตัวอ่อนที่เปลี่ยนแปลงไปโดยมี 2 pronuclei และ second polar body ตัวอ่อนที่มีการเปลี่ยนแปลงจะถูกนำมาเพาะเลี้ยงต่อจนเข้าสู่ระยะ blastocyst ซึ่งจะอยู่ที่ประมาณวันที่ 5 หรือ 6 ซึ่งตัวอ่อนในระยะ blastocyst จะใช้สำหรับการย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูก หรือจะใช้ตัวอ่อนในระยะ cleavage-stage embryos ซึ่งจะอยู่ที่ประมาณวันที่ 3 ในการย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกได้
  10. ย้ายตัวอ่อน (Transfer of fresh embryos): ตัวอ่อนที่ได้จะทำการแยกและแบ่งตามคุณภาพ และลักษณะการเจริญเติบโตที่เหมาะสมของตัวอ่อน แล้วจึงค่อยทำการย้ายตัวอ่อน โดยทั่วไปจะย้ายตัวอ่อนเพียงตัวเดียว เนื่องจากการตั้งครรภ์ที่มีทารกตั้งแต่ 3 คนขึ้นไป มีความเสี่ยงสูงมากต่อมารดาและทารก และการย้ายตัวอ่อนเพียงตัวเดียวก็อาจทำให้เกิดครรภ์แฝดได้ ในรายที่มีปริมาณไข่ที่มีคุณภาพมาก และอายุน้อยกว่า 35 ปี ควรย้ายตัวอ่อนเพียงตัวเดียว หลักการย้ายตัวอ่อนที่เหมาะสมตามแนวทางปฏิบัติของ สมาคมอเมริกันเพื่อเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์(ASRM) ดังตารางที่ 3
  11. เก็บตัวอ่อนที่เหลือ (Cryopreservation of surplus embryos): หากมีตัวอ่อนที่เหลือ สามารถทำการเก็บตัวอ่อนโดยการแช่แข็งได้ ซึ่งหากจะนำมาใช้ต่อไปในอนาคต จะมีการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูกให้เหมาะสมก่อนการย้ายตัวอ่อน โอกาสที่จะตั้งครรภ์สำเร็จจากการใช้ตัวอ่อนที่แช่แข็งไว้ มีโอกาสในการตั้งครรภ์ที่ดีกว่ารอบที่ย้ายตัวอ่อนภายหลังการกระตุ้นไข่ทันที เนื่องจากมีความเป็นธรรมชาติมากกว่า
  12. ดูแลการตั้งครรภ์ในระยะไตรมาสแรก (First trimester pregnancy monitoring): สามารถใช้การติดตามค่าการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน hCG ในการดูการตั้งครรภ์ได้ หากค่าอยู่ที่ 200 mIU/mL ในวันที่ 12 หลังย้ายตัวอ่อนจะมีโอกาสตั้งครรภ์สูง

 

ระยะของตัวอ่อน

อายุ

< 35 ปี

35 – 37 ปี

38 – 40 ปี

41 – 42 ปี

Cleavage-stage embryos

 

 

 

 

     ตัวอ่อน euploid

1

1

1

1

    เหมาะสม(other favorable)

1

1

≤ 3

≤ 4

     อื่น ๆ

≤ 2

≤ 3

≤ 4

≤ 5

Blastocyst

 

 

 

 

     ตัวอ่อน euploid

1

1

1

1

     เหมาะสม(other favorable)

1

1

≤ 2

≤ 3

     อื่น ๆ

≤ 2

≤ 2

≤ 3

≤ 3

 

ตารางที่ 3 แนวทางปฏิบัติสำหรับการย้ายตัวอ่อนที่เหมาะสม ASRM ปี 2017

แนวทางในการกระตุ้นการเจริญของไข่ และป้องกันการตกไข่

การที่จะได้ฟองไข่มาใช้สำหรับการทำ IVF หรือ ICSI นั้น มีได้หลายวิธี โดยส่วนใหญ่จะมีการใช้ยากระตุ้นไข่ (exogenous FSH; gonadotropin) และยาป้องกันการตกไข่(GnRH agonists หรือ GnRH antagonists) เพื่อให้ได้ไข่หลายใบ และในรายที่มีปัญหาการตกไข่ผิดปกติ ก็จำเป็นจะต้องใช้ยากระตุ้น สำหรับรายที่มีการตกไข่อยู่ตลอด การเก็บไข่โดยใช้การตกไข่ของร่างกายเอง หรือวิธีธรรมชาติ (natural cycle) สามารถทำได้ แต่ค่อนข้างยาก เนื่องจากต้องมาเฝ้าระวังการตกไข่และเก็บไข่ก่อนที่จะเกิด LH surge และจะได้ไข่ฟองเดียวเท่านั้น วิธีนี้ไม่จำเป็นต้องใช้ยา และสามารถป้องกันภาวะที่ไข่ถูกกระตุ้นมากเกินได้ (ovarian hyperstimulation syndrome)

วิธีต่อมาในการเก็บไข่คือ การใช้ยา Clomiphene Citrate ซึ่งเป็นวิธีที่เคยใช้ในอดีตแต่ปัจจุบันไม่ค่อยนิยมใช้แล้ว ตัวยาจะออกฤทธิ์โดยไปยับยั้ง negative feedback ของ estrogen receptor ที่ไฮโปทาลามัส ส่งผลให้มีการสร้าง gonadotropins (FSH, LH) ที่มากขึ้น โดยการใช้ Clomiphene Citrate 100 mg ต่อวัน เป็นเวลา 5-8 วัน เริ่มตั้งแต่วันที่ 3 ของรอบเดือน จะทำให้เกิดการเจริญของฟองไข่มากกว่า 1 ใบได้ในสตรีที่ตกไข่ตามปกติ ปริมาณไข่ที่ได้จะน้อยกว่าวิธีการใช้ยากระตุ้นไข่ และยาป้องกันการตกไข่ ทั้งนี้ การเก็บไข่ต้องเก็บก่อนที่จะเกิดการตกไข่ หรืออาจให้ exogenous hCG ในกรณีที่ฟองไข่เจริญเติบโตดี ร่วมกับให้ GnRH antagonists แล้วค่อยเก็บไข่ก็ได้ และในบางรายอาจให้ร่วมกับการใช้ gonadatropin เพื่อให้ฟองไข่เจริญได้มากขึ้น

1. GnRH Agonist Down-regulation Gonadotropin Stimulation – The long Protocol

เป็นวิธีการใช้ยาที่นิยมใช้มากที่สุด เพื่อกดการสร้าง gonadotropins ที่ร่างกายสร้างเองเพื่อป้องกันภาวะ LH surge หรือการตกไข่ก่อนกำหนด และเป็นการกระตุ้นไข่ให้เจริญโดย exogenous gonadotropin ที่ให้เข้าไป การให้ยาเริ่มดังนี้

  • GnRH agonist เริ่มตั้งแต่หลังวันตกไข่ของรอบที่แล้ว 1 สัปดาห์ (midluteal phase) โดยใช้ leuprolide 1 mg เป็นเวลา 10 วัน แล้วลดเหลือ 0.5 mg จนกระทั่งถึงวันที่ให้ hCG
  • Gonadotropin เริ่มตั้งแต่วันที่ 3 ของรอบเดือน โดยให้ urinary FSH หรือ recombinant FSH หรือ urinary menotropins ขนาด 150 – 300 IU โดยสามารถเริ่มจากขนาดต่ำ ๆ แล้วเพิ่มขนาดยา หรือ เริ่มจากขนาดสูง ๆ แล้วค่อย ๆ ลดขนาดยาก็ได้ ขึ้นกับการตอบสนองของฟองไข่ ซี่งโดยทั่วไปจะใช้เวลา 7-12 วันจึงจะมีการเจริญของฟองไข่ที่เหมาะสม เมื่อมีฟองไข่เฉลี่ยขนาด 17-18 mmอย่างน้อย 3 ฟอง จึงจะทำการให้ hCG และเข้าสู่การเก็บไข่ต่อไป นอกจากนี้ จะต้องดูความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกด้วย โดยความหนาที่เหมาะสม คือ 8-9 mm หรือมากกว่า
  • hCG ให้ขนาด 5,000-10,000 IU เพื่อให้ไข่เจริญไปสู่ระยะสุดท้าย

ในรายที่การตอบสนองดีเกินไป (high responders) หรือน้อยเกินไป (low responder) จะต้องมีการปรับยาอย่างเหมาะสม หรืออาจยกเลิกในรอบนี้แล้วรอกระตุ้นไข่อีกในรอบถัดไป

ART1

รูปที่ 1 หลักการให้ยากระตุ้นไข่ แบบ The long protocol
(จาก Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th edition.) [1]

2. GnRH Agonist Flare Gonadotropin Stimulation Protocol

เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ใช้ในการกระตุ้นไข่ได้ โดย อาจจะใช้ในกลุ่ม low responder ซึ่งการใช้วิธีนี้อาจจะให้ผู้ป่วยคุมรอบเดือนและกดการเจริญของไข่โดยทานยาเม็ดคุมกำเนิดก่อน การให้ยาเริ่มดังนี้

  • GnRH agonist เริ่มตั้งแต่วันที่ 2-4 ของรอบเดือน โดยใช้ leuprolide 1 mg ในวันที่ 2-4 แล้วลดเหลือ 0.5 mg จนกระทั่งถึงวันที่ให้ hCG หากในรายที่ใช้ยาคุมกำเนิดมาก่อน อาจจะใช้ยาลดลงเหลือ 0.4 mg ได้
  • Gonadotropin เริ่มตั้งแต่วันที่ 3 ของรอบเดือน หรือให้หลังลดขนาด GnRH agonist ลง โดยให้ urinary FSH หรือ recombinant FSH หรือ urinary menotropins ขนาด 225 – 400 IU โดยสามารถเริ่มจากขนาดต่ำ ๆ แล้วเพิ่มขนาดยา หรือ เริ่มจากขนาดสูง ๆ แล้วค่อย ๆ ลดขนาดยาก็ได้ มีการปรับขนาดยาตามการเจริญของไข่
  • hCG ให้ขนาด 5,000-10,000 IU เพื่อให้ไข่เจริญไปสู่ระยะสุดท้าย

การใช้วิธีนี้ นิยมใช้ในรายที่เคยเป็น low responder โดยให้ร่วมกับการทานยาเม็ดคุมกำเนิด ซึ่งการเพิ่มขนาดของ FSH จะทำให้กระตุ้นไข่ได้สำเร็จมากขึ้น

ART2

รูปที่ 2 หลักการให้ยากระตุ้นไข่ แบบ GnRH Agonist Flare Gonadotropin Stimulation Protocol

(จาก Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th edition.) [1]

3. GnRH Antagonist Gonadotropin Stimulation Protocol

GnRH Antagonists ออกฤทธิ์ยับยั้งการตกไข่ได้เร็วกว่า กดการสร้าง gonadotropins ที่ร่างกายสร้างได้ดีกว่า และออกฤทธิ์สั้นกว่า GnRH agonists จึงสามารถนำไปใช้ในวันที่ 5-6 หลังจากได้ gonadotropin ได้ การให้ยาเริ่มดังนี้

  • คุมรอบเดือนด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดแล้วให้ Estradiol 2 mg 2 ครั้งต่อวัน เพื่อกด FSH ที่ร่างกายสร้าง
  • Gonadotropin เริ่มตั้งแต่วันที่ 3 ของรอบเดือน (หยุด Estradiol หลังได้ gonadotropin หรือ 3 วัน หลังได้ gonadotropin ก็ได้)
  • GnRH antagonist 0.25 mg ทุกวัน เริ่มหลังจากได้ gonadotropin 5-6 วัน
  • hCG ให้ขนาด 5,000-10,000 IU เพื่อให้ไข่เจริญไปสู่ระยะสุดท้าย

ART3

รูปที่ 3 หลักการให้ยากระตุ้นไข่ แบบ GnRH Antagonist Gonadotropin Stimulation Protocol

(จาก Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th edition.) [1]

การเก็บน้ำเชื้อ หรืออสุจิ

ในเพศชายที่อสุจิมีความผิดปกติโดยทราบสาเหตุ เช่น การหลั่งน้ำอสุจิย้อนทาง(Retrograde ejaculation) สามารถใช้ยาในกลุ่มยากระตุ้นระบบประสาทซิมพาเธติคในการรักษาได้ หรือเก็บอสุจิในน้ำปัสสาวะภายหลังจากการช่วยตัวเอง โดยจะต้องทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง

ในรายที่ไม่สามารถหลั่งน้ำอสุจิเองได้ เช่นได้รับการบาดเจ็บต่อไขสันหลังระดับต่ำกว่า T6 สามารถใช้เครื่องสั่นกระตุ้นให้หลั่งอสุจิได้ (vibratory stimulation and electroejaculation) หากไม่ตอบสนองสามารถใช้เครื่องกระตุ้นทางทวารหนักได้

ในรายที่ผ่าตัดทำหมันชายไปแล้ว หรือมีความผิดปกติของหลอดนำอสุจิแต่กำเนิด (congenital bilateral absence of the vas deferens; CBAVD) สามารถเก็บน้ำอสุจิได้ด้วยวิธีการดูดน้ำอสุจิจากบริเวณหลอดเก็บตัวอสุจิ (microsurgery epididymal sperm aspiration; MESA)

ในรายที่ตรวจไม่พบตัวอสุจิเลย และใช้วิธี MESA ไม่ได้ เช่น ไม่มีการเจริญของอสุจิจากถุงอัณฑะ (testicular failure) หรือไม่มีอสุจิหลังจากรับยาเคมีบำบัด สามารถใช้การตัดเนื้อเยื่อที่ถุงอัณฑะไปดูตัวอสุจิ (microsurgical testicular sperm extraction; TESE) และนำมาใช้ทำการผสมกับไข่ด้วยวิธี ICSI ได้

การวินิจฉัยความผิดปกติทางพันธุกรรมก่อนการฝังตัว(Preimplantation Genetic Diagnosis)

ปัจจุบันมีการวินิจฉัยความผิดปกติทางพันธุกรรมก่อนการฝังตัวอ่อนได้ โดยมีข้อบ่งชี้ในการทำสำหรับคู่เสี่ยงที่มีโอกาสมีลูกที่มีความผิดปกติ ซึ่งสามารถทำได้จากการนำบางส่วนของ polar bodies จากเซลล์ของไข่ก่อนที่จะทำการผสมกับอสุจิไปตรวจดู DNA ก่อนนำมาผสมได้ และหากทำการผสมไข่กับอสุจิแล้วสามารถนำบางส่วนของตัวอ่อนระยะ cleavage-stage รวมถึงระยะ blastocyst (ประมาณวันที่ 3-5หลังการผสมไข่และอสุจิ) ไปใช้ในการส่งตรวจดู DNA ได้เช่นกัน

สรุป

ปัญหาการมีบุตรยากต้องอาศัยการตรวจเพิ่มเติมและใช้เวลาในการรักษาอย่างยาวนาน และมีการรักษาอย่างหลากหลายวิธี คู่สมรสควรมีความพร้อมทั้งทางด้านร่างกาย และจิตใจในการรักษา ต้องอาศัยความเข้าใจ และการแนะนำอย่างถูกต้อง การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ช่วยให้คู่สมรสประสบความสำเร็จได้และมีแนวทางปฏิบัติที่หลากหลายในปัจจุบัน

เอกสารอ้างอิง

  1. Fritz MA, Speroff L. Assisted Reproductive Technologies In: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2011. p. 1331-82.
  2. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. ภาวะมีบุตรยาก-infertility. 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 637-652
  3. Aubuchon M, Burney RO, Schust DJ, Yao MW. Infertility and Assisted Reproductive Technology In: Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1133-89.
  4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Role of assisted hatching in in vitro fertilization: a guideline. Fertil Steril 2014; 102:348.
  5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril 2008; 89:789.
  6. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Guidance on the limits to the number of embryos to transfer: committee opinion. Fertil Steril 2017; 107:901.
  7. Reproductive Technology. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for non-male factor infertility: a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98:1395.
  8. Boulet SL, Mehta A, Kissin DM, Warner L, Kawwass JF, Jamieson DJ. Trends in use of and reproductive outcomes associated with intracytoplasmic sperm injection. JAMA. 2015;313(3):255-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25602996
  9. www.cdc.gov/art. (accessed August 10, 2017).
Read More

Reproductive Options for HIV Couples

Reproductive Options for HIV Couples

นพ. วิศิษฎ์ จันทร์คุณาภาส
อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


  • บทนำ
  • การมีบุตรโดยวิธีธรรมชาติของคู่สามีภรรยาที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งติดเชื้อเอชไอวี
  • บทบาทของการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์
  • การประเมินความสามารถในการเจริญพันธุ์
  • ประสิทธิภาพของยาต้านไวรัส
  • การเตรียมอสุจิ
  • คู่สามีภรรยาที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งติดเชื้อเอชไอวี (HIV serodiscordant couple)
  • Periconception pre-exposure prophylaxis (PrEP)
  • การตรวจติดตามสำหรับการใช้ PrEP
  • การตรวจติดตามในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี แต่สามีติดเชื้อเอชไอวี
  • กรณีที่ทั้งคู่สามีภรรยาติดเชื้อเอชไอวี (HIV seroconcordant positive couple)
  • เอกสารอ้างอิง

 

บทนำ

เอชไอวี จัดเป็นโรคติดต่อที่ร้ายแรง หากไม่ทำการรักษา จะนำไปสู่การเป็นโรคเอดส์ (AIDs) ซึ่งมีอัตราการเจ็บป่วยรุนแรงและอัตราการเสียชีวิตสูง เนื่องจากเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ จึงต้องระวังการติดเชื้อไปยังคู่นอน และมักไม่แนะนำให้ตั้งครรภ์ แต่ในปัจจุบันเนื่องจากวิทยาการทางการแพทย์ที่ดีขึ้น ทำให้ผู้ป่วยส่วนมากได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมและมีช่วงชีวิตที่ยาวนานขึ้น อัตราการตายลดลง สามารถดำรงชีวิตได้อย่างปกติ จึงมองเป็นโรคเรื้อรังชนิดหนึ่ง พบว่าประมาณ 86% ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ (อายุ 15-44 ปี) และหนึ่งในสามต้องการมีบุตร แต่มักจะมีความกังวลในเรื่องของการแพร่เชื้อไปสู่คู่ครองและทารก ซึ่งการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์สามารถช่วยลดการเกิดภาวะดังกล่าวได้

การมีบุตรโดยวิธีธรรมชาติของคู่สามีภรรยาที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งติดเชื้อเอชไอวี

กรณีสามีติดเชื้อเอชไอวี ภรรยามีโอกาสติดเชื้อประมาณ 4.3% (1) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในคู่ที่ใช้ถุงยางอนามัยไม่สม่ำเสมอ และความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นมากหากตรวจพบเชื้อเอชไอวีปริมาณมากร่วมกับมีแผลที่อวัยวะเพศ กรณีภรรยาติดเชื้อเอชไอวี สามีมีโอกาสติดเชื้อประมาณ 2.2% (1)

การตั้งครรภ์โดยวิธีธรรมชาตินั้น ข้อดี คือ ไม่เสียค่าใช้จ่ายสำหรับการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์และตอบสนองต่อความต้องการในรายที่ต้องการมีบุตรด้วยตนเอง ข้อเสีย คือ มีโอกาสแพร่เชื้อไปสู่คู่ครองและทารกได้ ในทางทฤษฎี การใช้ PrEP สามารถช่วยลดการแพร่กระจายเชื้อได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ในปัจจุบัน ไม่มีวิธีการใดเป็นวิธีที่ดีที่สุดในการลดความเสี่ยงในการแพร่กระจายเชื้อ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับทรัพยากรและมาตรฐานทางการแพทย์แต่ละสถานที่ นำไปสู่การดูแลรักษาที่เหมาะสมในแต่ละคู่ (2)

บทบาทของการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

เป้าหมายสำคัญ คือ การมีเพศสัมพันธ์และการตั้งครรภ์ที่ปลอดภัย (3) สามารถลดการแพร่กระจายเชื้อไปสู่คู่ครองและทารกได้ ลดภาวะแทรกซ้อนจากการตั้งครรภ์ที่ไม่เหมาะสม (2) สำหรับคู่ที่มีคนใดคนหนึ่งหรือทั้งสองติดเชื้อเอชไอวี ควรได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสก่อนที่จะเริ่มวางแผนตั้งครรภ์ (3)

การตรวจเบื้องต้น ต้องอาศัย สหสาขาวิชาชีพ ประกอบด้วยอายุรแพทย์ สูติแพทย์ กุมารแพทย์และจิตแพทย์ เพื่อประเมินการรักษาการติดเชื้อเอชไอวี ความจำเป็นในการใช้ยาต้านไวรัส การตรวจคุณภาพอสุจิในผู้ชายที่ติดเชื้อเอชไอวี โดยเฉพาะในรายที่เป็นโรคเอดส์มักจะมีความผิดปกติ เช่น ความเข้มของอสุจิ, ปริมาณอสุจิ, ตัววิ่งและรูปร่างปกติน้อยกว่าค่ามาตรฐาน ร่วมกับจำนวนเซลล์ตัวกลมเพิ่มขึ้นและปริมาณอสุจิมักจะแปรผันโดยตรงกับปริมาณ CD4 (4)

จาก Meta-analysis 2014 พบว่าการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ในคู่สมรสที่ติดเชื้อเอชไอวี ยังไม่พบมีการติดเชื้อใหม่ (seroconversion) เกิดขึ้นเลย

การประเมินความสามารถในการเจริญพันธุ์ (Fertility assessment)

เป็นสิ่งจำเป็นก่อนรับการรักษาโดยเทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ เพื่อใช้วางแผนวิธีในการให้การรักษา สิ่งที่ต้องประเมินประกอบด้วย การประเมินน้ำอสุจิ การทำงานของรังไข่ ความปกติของท่อนำไข่ (ยกเว้น ในรายที่วางแผนทำ IVF) และประเมินโพรงมดลูก

มีการศึกษาเปรียบเทียบความสามารถในการตั้งครรภ์ของสตรีในวัยและสภาวะแวดล้อมเดียวกัน พบว่า สตรีที่ติดเชื้อเอชไอวีมีโอกาสตั้งครรภ์น้อยกว่าสตรีที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี (5)

สิ่งที่บ่งบอกว่าเป็นคู่ที่มีความเหมาะสมในการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ คือ มีแรงกระตุ้นในการมีบุตร ทานยาต้านอย่างสม่ำเสมอมากกว่า 90% สามารถควบคุมการติดเชื้อได้อย่างดีมีปริมาณเชื้อน้อยกว่า 50-100 copies /ml

ประสิทธิภาพของยาต้านไวรัส (Effective of Antiretroviral drugs) (3)

ช่วยลดปริมาณไวรัสในเลือดให้อยู่ในระดับที่ต่ำหรือจนไม่สามารถตรวจพบได้และยังช่วยลดปริมาณไวรัสในสารคัดหลั่ง ทำให้ลดอัตราการแพร่เชื้อขณะมีเพศสัมพันธ์ได้ (6) แต่มีบางการศึกษารายงานว่าอาจจะตรวจพบเชื้อไวรัสในสารคัดหลั่งได้แม้ว่าระดับไวรัสในเลือดต่ำมาก เนื่องจากการแทรกซึมของยาเข้าไปในอวัยวะเพศค่อนข้างมีความแปรปรวน

ในการศึกษาแบบย้อนหลังในประเทศแอฟริกานั้น รายงานว่าปริมาณ HIV RNA ในสารคัดหลั่งจากอวัยวะเพศที่สูงสัมพันธ์กับการแพร่เชื้อไวรัสไปสู่คู่นอน โดยไม่สัมพันธ์กับปริมาณเชื้อในเลือด โดยที่ปริมาณ HIV RNA ที่เพิ่มขึ้น log10 จะเพิ่มโอกาสการแพร่เชื้อไปคู่นอน 1.7 เท่า ดังนั้น การใช้ยาต้านไวรัสสามารถลดการแพร่เชื้อไปสู่คู่นอนได้แต่ไม่ทั้งหมด หากมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้ใช้ถุงยางในการป้องกันร่วมด้วย

นอกจากนี้ ประโยชน์ของยาต้านในสตรีที่ติดเชื้อ จะช่วยลดความเสี่ยงในการติดเชื้อจากแม่ไปสู่ลูกได้อีกด้วย

การเตรียมอสุจิ (Sperm preparation)

ในทางทฤษฎี เชื้อเอชไอวีสามารถตรวจพบในน้ำเลี้ยงอสุจิหรือสารคัดหลั่งจากอวัยวะเพศได้ แม้ว่าจะตรวจไม่พบเชื้อในกระแสเลือดก็ตาม (6)

เชื้อเอชไอวีจะแพร่ผ่านทางน้ำเลี้ยงอสุจิ และเม็ดเลือดขาวที่ปนมากับน้ำอสุจิ แต่จะไม่พบเชื้อในตัวอสุจิ เนื่องจากตัวอสุจิไม่มีรีเซ็ปเตอร์ของไวรัส ดังนั้นการทำ sperm washing เพื่อกำจัดเซลล์ไวรัสอิสระ เม็ดเลือดขาวหรือเซลล์ที่ไม่ใช่สเปิร์มที่เป็นตัวพาเชื้อ ก่อนที่จะนำอสุจิไปใช้ในการทำ IUI หรือ IVF โดยใช้เทคนิค sequential density gradient และ swim-up techniques แล้วทำการตรวจ PCR for HIV RNA ซึ่งหากใช้เทคนิค sperm washing จะตรวจพบผลบวกน้อยกว่า 1%

นอกจากนี้ แนะนำให้ผู้ชายที่ติดเชื้อเอชไอวี ตรวจคุณภาพอสุจิทุกราย เนื่องจากในผู้ชายที่ติดเชื้อเอชไอวีและได้รับยาต้านไวรัส มักจะมีความผิดปกติของอสุจิ เช่น ความเข้มข้นของอสุจิน้อย, ปริมาณอสุจิที่วิ่งน้อย, ปริมาณอสุจิที่มีรูปร่างผิดปกติมากและปริมาณน้ำอสุจิน้อย เป็นต้น ซึ่งมีผลให้อัตราการตั้งครรภ์ลดลง เป็นผลให้ฝ่ายหญิงสัมผัสเชื้อมากขึ้นโดยไม่จำเป็นและเพิ่มโอกาสการติดเชื้อเอชไอวีเพิ่มมากขึ้นด้วย (3)

คู่สามีภรรยาที่ฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งติดเชื้อเอชไอวี (HIV-Serodiscordant couple)

สำหรับคู่ที่มีผลตรวจเชื้อไวรัสต่างกันนั้น โดยปกติแล้ว โอกาสการแพร่เชื้อไปสู่คนที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี ประมาณ 1ใน 500 ถึง 1,000 ของการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ใช้ถุงยางอนามัย และโอกาสจะติดเพิ่มมากขึ้น หากมีการติดเชื้อ อักเสบหรือแผลถลอกบริเวณอวัยวะเพศ (7)

ดังนั้น ก่อนวางแผนตั้งครรภ์ ควรได้รับการรักษากับอายุรแพทย์ด้านโรคติดเชื้อ เพื่อรักษาด้วยยาต้านไวรัสในการควบคุมตัวโรคให้มีประมาณเชื้อไวรัสปริมาณน้อยมากหรือไม่สามารถตรวจเจอเชื้อ ควรได้รับการตรวจคัดกรองและรักษาโรคติดเชื้อทางเพศสัมพันธ์ก่อนที่จะวางแผนตั้งครรภ์ (3)

สำหรับคนที่ไม่ติดเชื้อ การใช้ยาต้านไวรัสก่อนการสัมผัสเชื้อเอชไอวี หรือ เรียกว่า “PrEP” (Pre-exposure prophylaxis) ก่อนและหลังมีเพศสัมพันธ์ 30 วัน เพื่อลดความเสี่ยงในการติดเชื้อจากการมีเพศสัมพันธ์ (3)

 คู่ที่ภรรยาติดเชื้อเอชไอวีแต่สามีไม่ติดเชื้อเอชไอวี (discordant couple with HIV infected women)

เป้าหมายคือ ป้องกันการแพร่กระจายเชื้อไปสู่ฝ่ายชาย

ฝ่ายหญิงที่ติดเชื้อควรที่จะได้รับการรักษาโดยอายุรแพทย์ที่เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้อ ก่อนรักษาควรควบคุมโรคติดเชื้อให้ดีอย่างน้อย 3 เดือน โดยที่ปริมาณเชื้อไวรัสเอชไอวีอยู่ในระดับที่น้อยจนไม่สามารถตรวจพบได้ และจำนวน CD4 มากกว่า 250 cell/mm3 เพื่อลดการติดเชื้อจากมารดาสู่ทารกในครรภ์

ทางเลือก

 Self- insemination เพื่อหลีกเลี่ยงการสัมผัสของฝ่ายชายจากสารคัดหลั่งจากช่องคลอดฝ่ายหญิง เป็นวิธีที่สามารถทำได้เอง โดยฝ่ายชายจะทำการเก็บน้ำเชื้อลงในภาชนะที่สะอาด แล้วใช้ syringe ดูดน้ำเชื้อแล้วฉีดเข้าไปในช่องคลอดในระหว่างช่วงที่ไข่ตก ซึ่งเป็นช่วงเหมาะสมแก่การตั้งครรภ์ หากมีเพศสัมพันธ์นอกเหนือจากช่วงนี้ให้ใช้ถุงยางอนามัยทุกครั้ง

หากไม่ตั้งครรภ์ใน 6-12 เดือน ควรพบแพทย์เพื่อตรวจรักษาต่อไป

สำหรับการกระตุ้นไข่ (Ovarian stimulation) ในสตรีที่ติดเชื้อเอชไอวี อาจต้องใช้ Gonadotropins ในปริมาณที่มากกว่าสตรีที่ไม่เป็นโรค เนื่องจากตอบสนองต่อ Hormone ได้ไม่ดี นอกจากนี้ หากเกิดครรภ์แฝด จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด ร่วมกับมีภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ ทำให้เพิ่มความเสี่ยงการแพร่เชื้อจากแม่ไปสู่ลูก จากเหตุผลดังกล่าวจึงแนะนำให้ย้ายตัวอ่อนเพียงหนึ่งตัวเท่านั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่อายุมากกว่า 40 ปี

 คู่ที่สามีติดเชื้อเอชไอวีแต่ภรรยาไม่ติดเชื้อเอชไอวี (discordant couple with HIV infected men)

เป้าหมาย คือ ป้องกันการแพร่กระจายไปสู่ภรรยาและทารก
ฝ่ายชายที่ติดเชื้อควรที่จะได้รับการรักษาโดยอายุรแพทย์เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้อ ก่อนรักษาควรควบคุมโรคติดเชื้อให้ดีอย่างน้อย 6 เดือน โดยที่ปริมาณเชื้อไวรัสเอชไอวีอยู่ในระดับที่น้อยกว่า 50 copies/ml และปริมาณ CD4 มากกว่า 250 cell/mm3 (8)

ทางเลือก

 Donor insemination

เป็นวิธีที่ปลอดภัยที่สุด คือ การใช้น้ำอสุจิจากผู้บริจาคที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี โดยที่น้ำอสุจิบริจาคจะต้องถูกเก็บไว้อย่างน้อย 180 วันหรือ 6 เดือน เพื่อผ่านการทดสอบการติดเชื้อเอชไอวีในครั้งแรกและทดสอบซ้ำอีกหนึ่งครั้ง เมื่อผลปกติจึงสามารถนำน้ำอสุจิที่แช่ไว้ไปใช้ได้
หากไม่สามารถยอมรับในการใช้น้ำอสุจิผู้บริจาคได้ วิธีที่แนะนำคือ

 IUI (intrauterine insemination) with sperm preparation

เป็นการฉีดน้ำอสุจิที่ผ่านกระบานการ sperm washing เข้าสู่โพรงมดลูกฝ่ายหญิงระหว่างช่วงที่ไข่ตก ซึ่งเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพ สะดวกและราคาไม่แพง หากฝ่ายหญิงไม่มีปัญหาเรื่องภาวะมีบุตรยาก ท่อนำไข่ปกติ และน้ำอสุจิฝ่ายชายมีคุณภาพปกติ ในหลายปีที่ผ่านมา ไม่พบว่าฝ่ายหญิงติดเชื้อ หรือมีการแพร่เชื้อไปสู่ทารกจากการใช้วิธีนี้

 IVF/ICSI (in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection) with sperm preparation

ใช้ในกรณีที่ตรวจพบน้ำอสุจิไม่ได้คุณภาพ หรือมีปัญหาของท่อนำไข่ ในปัจจุบัน มีการนำวิธีนี้มาใช้แม้ว่าจะตรวจไม่พบภาวะมีบุตรยากในทั้งสองฝ่าย เนื่องจากเชื่อว่าลดโอกาสการสัมผัสเชื้อเอชไอวีในสตรีได้ แต่ไม่ได้ใช้เป็นมาตรฐานทุกราย เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยง เช่น เพิ่มโอกาสเกิดครรภ์แฝด การคลอดก่อนกำหนด ทารกน้ำหนักน้อย เป็นต้น นอกจากนี้ การทำ IVF ยังมีราคาสูง อาจจะเกิดภาวะแทรกซ้อนจากหัตถการ เช่น เลือดออก ติดเชื้อ หรือ อวัยวะภายในช่องท้องได้รับบาดเจ็บ เป็นต้น ดังนั้นควรคำนึงถึงผลดังกล่าวด้วย ไม่ใช่เพียงคำนึงถึงข้อดีของการลดการติดเชื้อเพียงอย่างเดียว

ข้อดีของการใช้ sperm washing ร่วมกับตรวจการติดเชื้อเอชไอวีในน้ำอสุจิ และการทำ ICSI (9)

  • ลดการสัมผัสกับน้ำเลี้ยงอสุจิ และใช้อสุจิ 1 ตัว ต่อไข่ 1 ฟองเท่านั้น
  • น้ำอสุจิที่ผ่าน sperm washing และตรวจไม่พบเชื้อเอชไอวี สามารถนำไปใช้ในรอบถัดไปได้ ถ้าถูกเก็บด้วยวิธีที่เหมาะสม
  • ใช้อสุจิปริมาณไม่มาก เมื่อเทียบกับ IUI
  • อัตราการตั้งครรภ์สูงกว่าการทำ IUI 3 เท่า
  • อัตราการตั้งครรภ์จากการทำ ICSI ไม่แตกต่างกันในผู้ที่ติดเชื้อเอชไอวีกับผู้ที่ไม่ติดเชื้อ (10)

หากทั้งคู่สามีภรรยายืนยันว่าจะไม่ใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ แนะนำให้ฝ่ายที่ติดเชื้อเอชไอวีทานยาต้านไวรัสอย่างเหมาะสม กดปริมาณเชื้อไวรัสให้อยู่ในระดับต่ำมากหรือไม่สามารถตรวจพบได้ จะช่วยลดความเสี่ยงในการแพร่กระจายเชื้อแต่ไม่ทั้งหมด ส่วนฝ่ายที่ไม่เป็นโรคแนะนำให้ใช้ PrEP ในช่วงที่วางแผนตั้งครรภ์ (3)

Periconception pre-exposure prophylaxis (PrEP) : CAT B

การรับประทานยาหรือทายาต้านของคู่นอนที่ไม่เป็นโรค เพื่อให้ระดับยาคงอยู่ในเลือดและอวัยวะเพศ สามารถช่วยลดการติดเชื้อได้ มีหลายการศึกษาสนับสนุนว่า การใช้ PrEP ช่วยลดการติดเชื้อได้ทั้งชายและหญิง และยังช่วยลดการเกิดภาวะเชื้อดื้อยาได้ มีปริมาณน้อยรายที่ล้มเหลวจากการใช้ PrEP ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากไม่มีความสม่ำเสมอในการใช้ยา (3)

การใช้ PrEP ถือว่าเป็นอีกทางเลือกหนึ่งที่ช่วยให้การมีเพศสัมพันธ์ปลอดภัยยิ่งขึ้น และคู่สามีภรรยาควรใช้ถุงยางทุกครั้งที่มีเพศสัมพันธ์ยกเว้นในช่วงเวลาที่เหมาะสมแก่การตั้งครรภ์หรือช่วงกำลังตกไข่โดยที่ต้องไม่มีภาวะมีบุตรยาก

Food and Drug Administration (FDA) แนะนำให้ใช้ TDF (Tenofovir disoproxil fumarate) ร่วมกับ Emtricitabine เป็นยากลุ่ม Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI) (3) เป็นยาที่ดี ค่าครึ่งชีวิตยาว สามารถอยู่ในเซลล์และในเลือดเป็นระยะเวลานาน และยาสามารถซึมเข้าไปอยู่ในสารคัดหลั่งจากอวัยวะเพศได้มากกว่าในเลือด (11) โดยรับประทานทุกวัน ในคนที่มีความเสี่ยงในการติดเชื้อเอชไอวี

CDC แนะนำให้คู่นอนที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี รับประทาน TDF ร่วมกับ Emtricitabine ทุกวัน ก่อนที่จะวางแผนมีบุตรเป็นเวลา 1 เดือน และหลังจากตั้งครรภ์แล้ว 1 เดือน (3)

ข้อดีของการใช้ PrEP คือ ปลอดภัย สามารถลดการติดเชื้อประมาณ 63-75% ถ้าใช้อย่างสม่ำเสมอจะสามารถป้องกันได้สูงสุด 90% และสำหรับสตรีที่สามีติดเชื้อเอชไอวี การใช้ PrEP ในช่วงตั้งครรภ์และช่วงให้นมบุตรสามารถป้องกันการติดเชื้อต่อตนเองและทารกได้ (12)

ขณะนี้ การใช้ PrEP ไม่มีผลต่อสุขภาพในระยะสั้นต่อสตรีและทารกในครรภ์ รวมถึงสตรีให้นมบุตร แต่ในระยะยาวยังไม่มีการศึกษา

สำหรับสตรีตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร จึงไม่ใช่ข้อบ่งห้ามในการใช้ PrEP ไม่มีรายงานเกี่ยวกับการเพิ่มขึ้นของความผิดปกติของทารกแต่กำเนิดที่เกิดกับสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับยา TDF หรือ mtricitabineสำหรับสตรีตั้งครรภ์แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยทุกครั้งหากมีเพศสัมพันธ์เนื่องจากมีรายงานว่ามีการติดเชื้อเพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ (3)

นอกจากนี้ PrEP สามารถใช้ร่วมกับเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ เช่น หากใช้ร่วมกับ IUI ให้ทาน PrEP (300 mg TDF-FTC) ในวันที่ LH surge และให้ต่อหลังจากนั้นอีก 2 วัน (รวมทั้งหมด 3 วัน)

การตรวจติดตามสำหรับการใช้ PrEP(3)

แนะนำให้ตรวจการติดเชื้อ HIV ในครั้งแรกและหลังจากนั้นทุก 3 เดือน

ตรวจค่าการทำงานของไตในครั้งแรกและหลังจากนั้นทุก 6 เดือน ตรวจการตั้งครรภ์ครั้งแรกและหลังจากนั้นทุก 3 เดือน

แนะนำอาการที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อเอชไอวี เพื่อให้ไปพบแพทย์และตรวจยืนยันการติดเชื้อ

หากตรวจพบว่า ติดเชื้อเอชไอวี แนะนำให้หยุด PrEP เพื่อลดการเกิดภาวะเชื้อดื้อยา และหากมีการตั้งครรภ์ร่วมด้วยให้รักษาด้วยยาต้านไวรัสทันที เพื่อลดการแพร่กระจายเชื้อไปสู่ลูก หากไม่มีการตั้งครรภ์ให้หยุดยา PrEP และให้ไปรักษากับอายุรแพทย์เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้อ

ในกรณีที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วย หากหยุดยา PrEP ให้เฝ้าระวังการเกิดภาวะตับอักเสบ

ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติได้รับ PrEP ก่อนตั้งครรภ์ แนะนำให้ไปลงทะเบียนที่ Antiretroviral Pregnancy Registry เพื่อเก็บข้อมูลไปใช้ในการศึกษาในอนาคต

การตรวจติดตามในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่ติดเชื้อเอชไอวี แต่สามีติดเชื้อเอชไอวี (3)

ตรวจการติดเชื้อเอชไอวีในครั้งแรก ครั้งที่สองไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งก่อนอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ และครั้งที่สาม ช่วงเข้าระยะคลอด (In labor)

หากมีอาการที่สงสัยว่ามีการติดเชื้อ เช่น ไข้ คออักเสบ ผื่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ปวดข้อ ถ่ายเหลวและปวดหัว เป็นต้น ซึ่งเป็นเป็นอาการที่ควรไปพบแพทย์ เพื่อตรวจการติดเชื้อเอชไอวี หากได้ผลลบ ให้พิจารณาตรวจอีกครั้งถัดมา 2 สัปดาห์ เพราะอาจอยู่ในช่วง window period ได้

ควรใส่ถุงยางทุกครั้งที่มีเพศสัมพันธ์

ฝ่ายสามีควรรับประทานยาต้านเชื้อไวรัสอย่างมีประสิทธิภาพ

หากตรวจพบว่ามีการติดเชื้อเอชไอวีเกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ ให้ทำการประเมินและรักษาด้วยยาต้านไวรัสทันที เพื่อลดการแพร่กระจายจากแม่สู่ลูก

กรณีที่ทั้งคู่สามีภรรยาติดเชื้อเอชไอวี (HIV Seroconcordant positive couple)

หากมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ใช้ถุงยางอนามัยนั้น มีโอกาสแพร่เชื้อเอชไอวีต่างสายพันธ์ไปสู่คู่นอนได้ ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนว่าเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์จะช่วยในกรณีนี้ จึงไม่แนะนำให้ใช้กันอย่างแพร่หลาย โดยทั่วไปให้รักษาภาวะมีบุตรยากเหมือนกับคู่ที่ไม่ติดเชื้อ
สำหรับในคู่ที่รับประทานยาต้านไวรัสอย่างมีประสิทธิภาพ แนะนำให้มีเพศสัมพันธ์ในช่วงที่เหมาะสมแก่การตั้งครรภ์ ถือว่าเป็นอีกทางเลือกหนึ่ง โดยที่ไม่ต้องคำนึงถึงการติดเชื้อซ้ำซ้อน(superinfection) หรือการดื้อยา หากพ้นช่วงดังกล่าวไปหรือไม่ต้องการตั้งครรภ์ให้ใช้ถุงยางอนามัยทุกครั้งที่มีเพศสัมพันธ์ (3)

เอกสารอ้างอิง

  1. Melo MA, Meseguer M, Bellver J, Remohi J, Pellicer A, Garrido N. Human immunodeficiency type-1 virus (HIV-1) infection in serodiscordant couples (SDCs) does not have an impact on embryo quality or intracytoplasmic sperm injection (ICSI) outcome. Fertility and sterility. 2008;89(1):141-50.
  2. Recommendations for reducing the risk of viral transmission during fertility treatment with the use of autologous gametes: a committee opinion. Fertility and sterility. 2013;99(2):340-6.
  3. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. 2016.
  4. Nicopoullos JD, Almeida PA, Ramsay JW, Gilling-Smith C. The effect of human immunodeficiency virus on sperm parameters and the outcome of intrauterine insemination following sperm washing. Human reproduction (Oxford, England). 2004;19(10):2289-97.
  5. Chen WJ, Walker N. Fertility of HIV-infected women: insights from Demographic and Health Surveys. Sexually transmitted infections. 2010;86 Suppl 2:ii22-7.
  6. Berhan Y, Berhan A. Meta-analyses of fertility desires of people living with HIV. BMC public health. 2013;13:409.
  7. ASRM. Human immunodeficiency virus(HIV) and inferlity treatment: a committee opinion. 2015.
  8. Sauer MV, Wang JG, Douglas NC, Nakhuda GS, Vardhana P, Jovanovic V, et al. Providing fertility care to men seropositive for human immunodeficiency virus: reviewing 10 years of experience and 420 consecutive cycles of in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Fertility and sterility. 2009;91(6):2455-60.
  9. Mencaglia L, Falcone P, Lentini GM, Consigli S, Pisoni M, Lofiego V, et al. ICSI for treatment of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus-serodiscordant couples with infected male partner. Human reproduction (Oxford, England). 2005;20(8):2242-6.
  10. Santulli P, Gayet V, Fauque P, Chopin N, Dulioust E, Wolf JP, et al. HIV-positive patients undertaking ART have longer infertility histories than age-matched control subjects. Fertility and sterility. 2011;95(2):507-12.
  11. Savasi V, Mandia L, Laoreti A, Cetin I. Reproductive assistance in HIV serodiscordant couples. Human reproduction update. 2013;19(2):136-50.
  12. Baeten JM, Donnell D, Ndase P, Mugo NR, Campbell JD, Wangisi J, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. The New England journal of medicine. 2012;367(5):399-410.
Read More
Amen1

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่


คำจำกัดความ(1-4)

ในปัจจุบันแนวโน้มของการเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกในอายุที่น้อยลงกว่าเดิมได้เพิ่มขึ้นในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งทำให้คำจำกัดความของภาวะไม่มีระดู ได้เปลี่ยนไป ดังนี้

ภาวะไม่มีระดู (primary amenorrhea) หมายถึง ภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 15 ปี ในกรณีที่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองแล้ว (secondary sexual characteristic) หรือภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 13 ปี ในกรณีที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง (5) ซึ่งแตกต่างจากภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ที่หมายถึง ภาวะที่เคยมีประจำเดือนมาก่อนแล้วต่อมาขาดหายไป โดยในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะภาวะไม่มีระดูเท่านั้น

การมีประจำเดือนในแต่ละรอบเดือน จะต้องมีระบบฮอร์โมนที่ทำงานสอดประสานกันอย่างเป็นระบบ ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus หลั่ง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) แบบ pulsatile เพื่อกระตุ้นการทำงานของต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) เพื่อให้หลั่ง gonadotropins (FSH และLH) ซึ่งทำหน้าที่กระตุ้นการทำงานของรังไข่ (ovarian follicular development และ ovulation) หลังจากนั้นก็มีการหลั่งฮอร์โมน estrogen และ progesterone กระตุ้นให้มีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial development) ทำให้หลุดลอกกลายเป็นประจำเดือนในเวลาที่เหมาะสม รวมถึงมี out flow tract ที่สมบูรณ์ ติดต่อจากโพรงมดลูกถึงปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปภาพที่ 1

 Amen1

รูปภาพที่ 1

อย่างไรก็ตาม ทาง World health organization (WHO) ได้สรุปแบ่ง classification ของภาวะ Amenorrhea โดยรวมไว้ดังนี้

  • กลุ่มที่ 1 : ไม่มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH ต่ำหรืออยู่ในระดับปกติ , ระดับ prolactin ปกติ และไม่มีความผิดปกติที่ hypothalamic-pituitary region
  • กลุ่มที่ 2: มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH และ prolactin ปกติ
  • กลุ่มที่ 3 : ระดับ FSH สูง ซึ่งบ่งบอกถึงภาวะ gonadal failure

สาเหตุ

สำหรับสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea นั้นมีได้หลายสาเหตุมากมาย โดยอาจมาจากพันธุกรรม , ความผิดปกติทาง anatomy หรือสาเหตุอื่นๆ แต่อย่างไรก็ตาม สาเหตุของภาวะ secondary amenorrhea ก็อาจเป็นสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea ได้เช่นกัน
สำหรับสาเหตุที่พบบ่อยมีดังนี้(6)

  • Gonadal dysgenesis 43%
  • Mullerian agenesis 15%
  • Physiological delay of puberty (constitutional delay of puberty, chronic systemic disease, acute illness) 14% Polycystic ovary syndrome 7%
  • Isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency 5%
  • Transverse vaginal septum 3%
  • Weight loss/anorexia nervosa 2%
  • Hypopituitarism 2%
  • Other ( imperforate hymen, complete androgen insensitivity syndrome, hyperprolactinemia/prolactinoma, pituitary tumors, congenital adrenal hyperplasia, hypothyroidism, central nervous system defects and Cushing ‘s disease ) ≤ 1%

แนวทางในการตรวจวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea(1-4)

สำหรับภาวะ primary amenorrhea จะเริ่มทำการสืบค้นตรวจเพิ่มเติมเมื่อ

  1. ผู้หญิงอายุ 15 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน ไม่ว่าจะมีพัฒนาการทางเพศหรือไม่ก็ตาม
  2. ผู้หญิงอายุ 13 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน และไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง
  3. ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่าข้างต้น แต่ ตรวจพบความผิดปกติ เช่น ไม่มีช่องคลอด หรือ มีลักษณะทางคลินิกที่สงสัยว่า มีภาวะ Turner’s syndrome เป็นต้น

การซักประวัติ

  1. ประวัติเจ็บป่วยทั่วไป รวมไปถึงประวัติการป่วยในวัยเด็ก สุขภาพในวัยเด็ก
  2. ประวัติการเจริญเติบโตของร่างกาย ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงของความสูงและน้ำหนัก
  3. ประวัติพัฒนาการของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ เต้านม ขนบริเวณหัวหน่าว
  4. ประวัติครอบครัว ได้แก่ การมีโรคในครอบครัว , การมีบุคคลในครอบครัวมีความผิดปกติเรื่องของการไม่มีประจำเดือนหรือการมีประจำเดือนมาช้า , ความสูงของผู้หญิงในครอบครัว
  5. ประวัติเรื่อง สิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอกถึง อาการของ hyperandrogenism
  6. ประวัติความรู้สึกในการดมกลิ่น ปวดศีรษะ ความผิดปกติทางสายตา ซึ่งบ่งบอกถึงโรคทางสมอง
  7. ประวัติความเครียด การจำกัดอาหาร การออกกำลังกาย
  8. ประวัติการมีน้ำนมไหล ซึ่งบ่งบอกถึงฮอร์โมน prolactin ในเลือดสูง
  9. ประวัติการใช้ฮอร์โมนและยาอื่นๆ ตลอดจนการได้รับรังสี สารพิษ

การตรวจร่างกาย

1. การตรวจลักษณะทั่วไป วัดส่วนสูง น้ำหนัก
2. ตรวจพัฒนาการของ เต้านม ซึ่งสามารถประเมินโดยใช้ Tanner staging
พัฒนาการของเต้านม เริ่มพัฒนาในอายุโดยเฉลี่ยราว 9.8 ปี มีลำดับการพัฒนาการตาม Tanner stage ดังนี้ ดังแสดงในรูปที่ 2

  • ขั้นที่ 1 Prepubertal: เป็นระยะเต้านมเด็ก มีเพียงหัวนมนูนขึ้นมาที่ทรวงอกเท่านั้น
  • ขั้นที่ 2 Breast bud: เต้านมและหัวนมยกนูนสูงขึ้น ลานหัวนมขยายออก พบอายุ 9.8 ปีโดยเฉลี่ย
  • ขั้นที่ 3 Breast elevation เต้านมเติบโตขึ้นไปอีก แต่ยังไม่มีการแยกสัณฐานออกจากกัน ระหว่างเต้านมและลานหัวนม พบอายุราว 11.2 ปีโดยเฉลี่ย
  • ขั้นที่ 4 Areola mound ลานหัวนมแยกสัณฐานนูนขึ้นจากเต้านม เกิดตอนอายุ 12 ปี
  • ขั้นที่ 5 Adult contour ระยะเต้านมผู้ใหญ่ เต้านมเจริญเต็มที่ เกิดตอนอายุ 14.6 ปี สำหรับขนาดของเต้านมไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ว่าเจริญหรือมีพัฒนาการดีแล้ว

Amen2

รูปที่ 2 ที่มา website up-to-date

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F67072&topicKey=ENDO%2F7403&rank=1~43&source=see_link&search=primary+amenorrhea&utdPopup=true


3. ตรวจร่างกายเน้นความผิดปกติของฮอร์โมน ได้แก่ thyroid gland , hirsutism, acne, striae
4. ตรวจดูลักษณะทางคลินิกของ Turner’s syndrome ว่ามีหรือไม่ ได้แก่ low hair line , webbed neck, shield chest , cubitus vulgus (มุมของข้อศอกกว้าง)
5. ตรวจอวัยวะสืบพันธุ์อย่างละเอียดตั้งแต่ภายนอกถึงภายในและด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากสามารถมาช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคได้ ได้แก่ pubic hair, intactness of hymen, ความยาวของช่องคลอด, ปากมดลูก รวมไปถึงการมีและไม่มีมดลูก , การตรวจทางทวารหนัก

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
1. การตรวจระดับฮอร์โมน ได้แก่ FSH , Thyroid stimulating hormone (TSH), Prolactin (PRL)
2. การตรวจโครโมโซม
3. การตรวจอัลตราซาวน์ของมดลูกและรังไข่
4. การตรวจภาพรังสีของสมอง

สำหรับหลักการในการ approach ภาวะ primary amenorrhea นั้น สำคัญที่การตรวจร่างกาย โดยจะต้องดูในเรื่องของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ พัฒนาการของเต้านม ซึ่งบ่งบอกถึงผลจากฮอร์โมน estrogen รวมไปถึงการตรวจดูว่ามีมดลูกหรือไม่ และการเจาะเลือดดูระดับ FSH เพื่อบ่งบอกการทำงานของรังไข่ โดยจะสามารถแยกผู้ป่วยออกเป็น 4 กลุ่มดังนี้
1. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก
2. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก
3. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก
4. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก

กลุ่มที่ 1 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก(1-4)

1.1 Mullerian agenesis

พบได้ประมาณ 10-15% ของผู้ป่วย primary amenorrhea โดยภาวะนี้หมายถึงการที่ mullerian duct ซึ่งพัฒนาไปเป็นระบบท่อสืบพันธุ์ อันได้แก่ ท่อนำไข่ มดลูก และช่องคลอดส่วนบน นั้นมีการเจริญที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งทำให้เกิดการไม่มีช่องคลอดหรือมีขนาดเล็ก รวมไปถึงอาจจะมีหรือไม่มีมดลูกก็ได้ (variable uterine development)
โดยกรณีที่ไม่มีช่องคลอดส่วนบน (upper vaginal agenesis) พบร่วมกับความผิดปกติทางระบบไต กระดูก และการได้ยินผิดปกติจะเรียกกลุ่มอาการนี้ว่า Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome(MRKH) ซึ่งมักจะสัมพันธ์กับ hypoplasia หรือ agenesis ของ uterus ด้วย (7) กลุ่มอาการนี้ส่วนหนึ่งสัมพันธ์กับ heterozygous mutation ของยีน WNT4
ผู้ป่วยที่มี MRKH syndrome นั้น 15% พบ horseshoe kidney, 40% พบ double collesting system, 5-12% มีเรื่องของ skeletal abnormalities (8-10) อีกทั้งสามารถพบ abnormal galactose metabolism ได้ (11)

การตรวจวินิจฉัยและรักษา

ต้องวินิจฉัยแยกโรคกับ complete androgen insensitivity syndromeโดย ผู้ป่วยจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองได้ตามปกติ มีรังไข่ปกติ สร้างฮอร์โมนได้ปกติ ระดับ FSH และ testosterone อยู่ในเกณฑ์เท่ากับผู้หญิงทั่วไป ตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX บางรายที่ vaginal agenesis แต่มีมดลูกอยู่ อาจมีภาวะ hematocolpos , hematometra ได้ ส่วนการตรวจว่ามีมดลูกหรือไม่ใช้วิธีอัลตราซาวน์หากไม่ชัดเจนอาจใช้วิธีตรวจ MRI และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นที่พบร่วมด้วย ได้แก่ renal and skeletal system เป็นต้น

การรักษานั้นต้องมีการให้คำปรึกษา แนะนำ ให้กำลังใจผู้ป่วย และการสร้างช่องคลอดใหม่ โดยในรายที่มีช่องคลอดขนาดเล็ก อาจใช้ frank dilators คือการใช้แท่งแก้วขยายช่องคลอดเป็นวิธีแรกในการรักษา ซึ่งใช้ตั้งแต่ขนาดเล็กจนถึงขนาดใหญ่ดันขยายช่องคลอดไปเรื่อยๆ(12,13) กรณีวิธีของ frank ไม่ได้ผลหรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีนี้ได้สามารถเลือกวิธีผ่าตัดซึ่งมีได้หลายวิธี เช่น McIndoe split thickness graft , Davylov vaginoplasty เป็นต้น แต่ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าวิธีไหนเป็นวิธีที่ดีที่สุด (14)

สำหรับการผ่าตัดเอา mullerian remnant ออกนั้นไม่จำเป็น ยกเว้นแต่ว่าเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น endometriosis หรือ hematometra เป็นต้น ในส่วนของการมีบุตรนั้น ผู้ป่วยไม่สามารถตั้งครรภ์เองได้ แต่สามารถมีบุตรได้ด้วยวิธีอุ้มบุญ (surrogacy) โดยใช้ไข่ของตัวผู้ป่วยและใช้อสุจิสามี ย้ายฝากตัวอ่อนไปยังสตรีที่รับหน้าที่อุ้มท้อ

1.2 Complete androgen insensitivity syndrome (AIS)

ภาวะนี้พบได้ 1 ต่อ 60000 เป็นภาวะที่ Androgen receptor ในร่างกายทำงานผิดปกติไป ทำให้ฮอร์โมน Androgen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ แม้ว่าสามารถสร้างได้ตามปกติ ซึ่งเป็นผลจาก mutation ของ androgen receptor gene บน X โครโมโซม ทำให้สร้าง Androgen receptor ที่ไม่ทำงานและมีปริมาณลดลง ทำให้ไม่สามารถมีพัฒนาการทางเพศเป็นชาย (male characteristic)ได้

ภาวะ AIS นี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive โดยทางพันธุกรรมแล้ว ผู้ป่วยมีโครโมโซมเป็น 46, XY แต่ลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง (male pseudohermaphrodite) ทว่าเนื่องจากมี Anti-Mullerian hormone (AMH) ทำให้ไม่มีมดลูก ท่อนำไข่ และช่องคลอดส่วนบน ดังนั้นจึงเป็นผู้หญิงที่มีอัณฑะ กรณีถ้าเป็น partial AIS จะมีลักษณะของเพศชายหรือเป็นเพศชายที่ไม่สมบูรณ์

การตรวจวินิจฉัยและรักษา
สามารถตรวจพบ inguinal herniaได้ประมาณ 50% เนื่องจาก testis เคลื่อนมาตาม inguinal canal ได้ไม่สมบูรณ์ หรือตรวจพบ testis ในช่องท้อง ผู้ป่วยมักมีความสูงมากกว่าคนปกติทั่วไป แขนและขายาวจาก epiphyseal plate ปิดช้า มือและเท้าใหญ่ (eunuchoidal) ลักษณะขนในร่างกายน้อยหรือไม่มีเลย โดยเฉพาะบริเวณรักแร้และหัวหน่าว เนื่องจากไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมน androgen ในส่วนของเต้านมนั้นสามารถมีการพัฒนาได้ เนื่องจาก Androgen จะถูกเปลี่ยนเป็น estrogen ที่ peripheral แต่จะมีหัวนมขนาดเล็ก areola ซีด และตรวจพบช่องคลอดเป็นลักษณะแอ่งตื้น

ระดับฮอร์โมน testosterone อยู่ในระดับเท่ากับผู้ชายปกติ ในส่วนของ testis มีโอกาสกลายเป็น neoplasia ได้ 52% ส่วนใหญ่คือ gonadoblastoma และประมาณ 50% ของ neoplasia กลายเป็นมะเร็งได้ ได้แก่ dysgeminoma แต่การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่เกิดหลังจากเข้าสู่ puberty ไปแล้ว (15)

สำหรับการรักษา ได้แก่ การให้คำปรึกษา แนะนำ ให้ความมั่นใจว่าเป็นผู้หญิง แต่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ อีกทั้งควรได้รับการผ่าตัด testis ออก ควรทำขณะอายุ 16-18 ปี แต่ก่อน 20 ปี เพื่อให้ testis สร้างฮอร์โมน androgen และเปลี่ยนเป็น estrogen เพื่อสนับสนุนพัฒนาการทางเพศ โดยวิธีการผ่าตัด แนะนำให้ทำ Bilateral laparoscopic gonadectomy กรณีพบ testis ในช่องท้อง หลังผ่าตัดควรให้ฮอร์โมนทดแทนได้แก่ estrogen

กลุ่มที่ 2 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก(1-4)

กลุ่มนี้มักจะมีสาเหตุเช่นเดียวกับภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ตัวอย่างเช่น Polycystic ovary syndrome ซึ่งมา present ด้วย primary amenorrhea ได้เช่นเดียวกัน แต่อุบัติการณ์น้อยกว่า หรือภาวะ hyperprolactinemia
สาเหตุในกลุ่มนี้ที่พบเฉพาะคือ Anatomic abnormality ซึ่งไม่ได้เป็น amenorrhea อย่างแท้จริง เพียงแต่มีเรื่อง outflow tract obstruction เท่านั้น ซึ่งทำให้เกิดภาวะ Cryptomenorrhea คือมีอาการปวดท้องน้อยตามรอบประจำเดือน ตัวอย่างของภาวะในกลุ่มนี้ ได้แก่

2.1 Imperforate hymen

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 1000ในผู้หญิง มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea ตรวจภายในพบก้อนลักษณะเหมือน bulging membrane บริเวณปากช่องคลอด ซึ่งตามหลัง valsava maneuver และมีลักษณะเป็น hematocolpos คือ เลือดประจำเดือนสีคล้ำในก้อน

สำหรับวิธีการรักษา ได้แก่ การผ่าตัด cruciate incision แต่ในเรื่องของการ drain โดยใช้ needle นั้นไม่ควรทำเพื่อการรักษา เนื่องจากจะเกิดเป็นภาวะ pyocolpos ได้

2.2 Transverse vaginal septum

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 80000 ในผู้หญิง โดยที่มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea เช่นเดียวกัน แต่ตรวจภายในพบเป็น blind vaginal pouch ซึ่งแยกยากกับภาวะ Androgen insensitivity syndrome จึงต้องอาศัยการตรวจร่างกายประกอบและพิจารณาเรื่องการตรวจโครโมโซมเพื่อแยกโรค

โดยตัว septum เองเกิดได้ทุกตำแหน่งในช่องคลอด ดังนี้ 46% พบที่ upper third vagina, 40% พบที่ middle third vagina (16) ซึ่งวิธีการรักษาคือการผ่าตัด remove septum ให้มีทางติดต่อกันระหว่างช่องคลอดส่วนบนและส่วนล่าง และ frank dilators หลังผ่าตัดเพื่อช่วยขยายช่องคลอดไม่ให้เกิด vaginal adhesions (12)

กลุ่มที่ 3 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก(1-4)

โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่ม ดังนี้

  • Hypogonadotrophic hypogonadism : คือมีความผิดปกติที่ระดับสมอง ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus ไม่สามารถหลั่ง GnRH ที่เพียงพอ หรือที่ pituitary gland ไม่สามารถผลิตหรือหลั่ง gonadotropins ได้
  • Hypergonadotrophic hypogonadism: คือความผิดปกติที่ ตัว gonad เอง ทำให้ไม่สามารถหลั่ง estrogen -และ progesterone ได้

3.1 Hypogonadotrophic hypogonadism

3.1.1 Physiologic delay or constitutional delay
พบได้บ่อยมากที่สุดในกลุ่ม hypogonadrotrophic amenorrhea ซึ่งจำเป็นต้องวินิจฉัยแยกโรค Kallman’s syndrome และภาวะผิดปกติทางสมองอื่นๆออกก่อน(diagnosis of exclusion) โดยลักษณะของภาวะนี้คือ การไม่มีประจำเดือนเป็นไปตามธรรมชาติ แต่ในที่สุดจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและประจำเดือนตามมาภายหลัง ทั้งนี้เชื่อว่าเกิดจาก delay reactivation ของ GnRH pulse generator

ส่วนใหญ่พบบ่อยในเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง มีแนวโน้มที่จะเป็นหลายคนในครอบครัว แม้จะเข้าสู่วัยสาวช้า แต่จะเกิดการพัฒนาเรียงตามลำดับอย่างปกติ

3.1.2 Kallman’s syndrome

พบได้เป็นอันดับสองในกลุ่ม hypogonadotrophic amenorrhea แต่ก็เป็นโรคที่พบน้อย ส่วนมากพบในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงประมาณ 5 เท่า เกิดจากการขาด GnRH โดยเป็นลักษณะของการหลั่ง pulsatile secretion ที่ไม่เพียงพอ ทำให้ระดับของ FSH และ LH ต่ำลงด้วย (17) ภาวะนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายแบบ (varied mode of genetic transmission) เช่น Autosomal dominant, Autosomal recessive, X-linked condition หรือเป็น sporadic mutation ก็ได้

ลักษณะสำคัญของโรคนี้คือ มีความผิดปกติในการรับกลิ่น (anosmia) เนื่องจากมีความล้มเหลวของ neuronal migration ก่อนเคลื่อนไปยัง arcuate nucleus ซึ่ง olfactory bulb และ GnRH neuron มีต้นกำเนิดเดียวกัน และสามารถตรวจพบความผิดปกติอื่นๆร่วมด้วยได้ เช่น ระบบประสาทบกพร่อง (หูฟังไม่ค่อยดี ทรงตัวยาก) ปากแหว่ง เพดานโหว่ เป็นต้น

ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการแสดงถึง FSH ระดับต่ำ ,ตรวจพบ MRI พบว่า olfactory sulci ฝ่อไป สำหรับวิธีการรักษาคือ ให้ GnRH แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ไม่สะดวกในเชิงปฏิบัติและราคาแพง เนื่องจากต้องให้แบบ pulsatile จึงสามารถให้ฮอร์โมน estrogen และ progesterone ร่วมกัน

3.1.3 Isolated GnRH deficiency

เป็นภาวะไม่มี gonadotropins โดยไม่มีภาวะอื่นร่วม โดยมีความผิดปกติเฉพาะ GnRH neurons อาจเกิดจาก mutation ของ GnRH receptor gene ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติของ GnRH function แต่ไม่มีความผิดปกติของการรับกลิ่น

3.1.4 Central nervous system tumor

โดยเนื้องอกบริเวณสมองที่พบบ่อย ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะ primary amenorrhea ได้แก่ Craniopharyngioma ซึ่งอยู่บริเวณ suprasellar region ส่วน Prolactin-secreting pituitary adenoma พบได้น้อยในวัยเด็ก และมักพบหลังจากที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองแล้ว

3.1.5 Functional hypothalamic amenorrhea

เกิดจากภาวะขาดสารอาหาร(malnutrition) ,การลดน้ำหนัก, excessive exercise, systemic disease ที่มี nutritional deficiency เช่น celiac disease, type1 diabetes mellitus, inflammatory bowel disease โดยสาเหตุต่างๆเหล่านี้มีผลในการลดการหลั่ง GnRH

3.2 Hypergonadotrophic hypogonadism

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้ เกิดจาก gonad ที่ผิดปกติ สร้างฮอร์โมนได้น้อย ทำให้มี negative feedback ไปที่ pituitary ทำให้ gonadotropins สูงกว่าปกติ โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยได้เป็นสองกลุ่ม ดังนี้

3.2.1 Chromosomally incompetent ovarian failure (CIOF)

หมายถึง มีความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งพบได้ประมาณ 30% ของผู้ป่วยกลุ่ม primary amenorrhea ทั้งหมด

Turner’s syndrome พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่มนี้ มีโครโมโซมเป็น 45,XO โดยภาวะ Amenorrhea เกิดจากการฝ่อของ follicles (accelerated atresia of follicles) และทำให้บริเวณ gonad เป็นลักษณะ fibrotic ovaries หรือ เรียกว่า streak ovaries

ลักษณะเฉพาะของภาวะนี้คือ ตัวเตี้ย ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของ X โครโมโซมแขนสั้น(Xp) , webbed neck, shield chest, cubitus valgus (มุมของข้อศอกกว้าง) ,low hair line, high arched palate, multiple pigmented nevi, short fourth metacarpals

การวินิจฉัย สามารถทำได้โดยการตรวจโครโมโซม และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นๆที่พบร่วมได้แก่ coarctation of aorta ซึ่งสามารถพบได้ประมาณ 30% , renal anomalies โดยพบบ่อยที่สุดคือ horseshoe kidney และ autoimmune thyroiditis ในกรณีพบในวัยเด็กควรสืบค้นหา potential attention-deficit หรือ nonverbal learning disorder ไว้ด้วย แม้ว่าสติปัญญาของผู้ที่เป็น Turner’s syndrome จะปกติ ส่วนผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับของ FSH สูง

Mosaicism ภาวะ amenorrhea สัมพันธ์กับโครโมโซมที่มีหลาย cell lines ที่พบบ่อยที่สุดได้แก่ 45,X/46,XY แต่เมื่อเทียบกับ 45,X แล้ว กลุ่มผู้ป่วยที่มีโครโมโซม 45,X/46,XY จะสูงกว่าและมี abnormalities น้อยกว่า ส่วนกรณีผู้ป่วยพบโครโมโซมเป็น 45,X/46,XX จะสามารถมีประจำเดือนเองได้ประมาณ 20% แต่จะมี premature menopause เนื่องจากภาวะ accelerated atresia of follicles

ในกรณีที่พบ Y โครโมโซมร่วมด้วย มีความจำเป็นต้องทำ gonadectomy เนื่องจากป้องกันเรื่องของ gonadal neoplasia และให้ฮอร์โมนทดแทนทั้ง estrogen และ progesterone เพื่อ maintain secondary sexual characteristic อีกทั้งป้องกันภาวะ osteoporosis

3.2.2 Chromosomally competent ovarian failure (CCOF)

เป็นกลุ่มที่ gonadal failure แต่โครโมโซมปกติ ซึ่งผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับ FSH สูง แบ่งออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่

46,XY gonadal dysgenesis

อุบัติการณ์พบได้ 1ใน 10000 คน เป็นภาวะที่ gonad ไม่สามารถพัฒนาการไปเป็น testis ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจาก mutation ของ SRY gene (sex determining gene บน Y chromosome) และ mutation ของ gene อื่นที่มีผลต่อ testicular differentiation ได้แก่ SOX9, DAX1, WT-1 และ SF1 ก็สามารถพบได้เช่นกัน

ลักษณะทางคลินิก คือในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน แต่มีมดลูกและท่อนำไข่ได้ เนื่องจากไม่มี Mullerian inhibiting factor ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY

สำหรับการรักษานั้น ผู้ป่วยมีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึง 25-30% จึงควรรีบผ่าตัด gonadectomy

XX gonadal dysgenesis

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว แต่ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศหญิงปกติ

สำหรับสาเหตุมีได้หลายสาเหตุ เช่น infection, autoimmune มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยลักษณะทางคลินิก เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น (lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบระดับ estrogen ต่ำ ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX สำหรับการรักษา เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก ส่วนโอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัด gonadectomy

กลุ่มที่ 4 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก(1,2)

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้พบได้น้อยมาก ตัวอย่างของความผิดปกติในกลุ่มนี้ ได้แก่

17- alpha-hydroxylase deficiency

พบได้น้อยมาก เกิดจากการขาดเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งเกิดจาก mutation ของ CYP17 gene ซึ่งทำให้มีผลต่อเอนไซม์ 17-alpha-hydroxylase โดยมีผลลดการสังเคราะห์ sex steroid hormone และมี mineralocorticoid excess

การตรวจโครโมโซมพบได้ทั้ง 46,XX และ 46,XY ลักษณะทางคลินิก จะไม่มีมดลูก มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง แต่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง ร่วมกับพบภาวะ hypertension, hypokalemia ได้

โดยสรุปแม้ว่าภาวะ primary amenorrhea จะพบได้ไม่บ่อยนัก และมีสาเหตุมากมาย การตรวจวินิจฉัยจำเป็นที่จะต้องอาศัยความรู้ ความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับพัฒนาการทางเพศ และ ระบบฮอร์โมนทางเพศ รวมถึงอุบัติการณ์ของภาวะโรคที่พบบ่อย จึงจะสามารถวินิจฉัยแยกโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

 

สรุปเรื่องแนวทางการตรวจและวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea ดังแผนภาพ

Amen3

ที่มา:ดัดแปลงจาก ธีระ ทองสง, นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4th ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์. p. 494.

เอกสารอ้างอิง

  1. Holschneider CH, Berek JS. Amenorrhea .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1035-50.
  2. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 492-501.
  3. Corrine K Welt, M., Robert L Barbieri, MD, Evaluation and management of primary amenorrhea. 2016, uptodate.
  4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86:S148
  5. Hoffman B, Bradshaw K. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med 2003;4:353-362
  6. Reindollar RH, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:371
  7. Cunningham L, Bloom, et.al. Congenital genitourinary abnormalities. In Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014. p.39.
  8. Fore SR, Hammond CB, Parker RT, et al. Urology and genital anomalies in patients with congenital absence of vagina. Obstet Gynecol 1975;46:410-416
  9. Gell JS. Mullerian anomalies. Semin Repro Med 2003;21:375-388.
  10. Griffin JE, Edwards C, Madden JD, et al. Congenital absence of the vagina. Ann Intern Med 1976;85:224-236
  11. Cramer DW, Goldstein DP, Fraer C , et al. Vaginal agenesis (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome) associated with the N314D mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT). Mol Hum Reprod1996;2:145-148.
  12. Frank RT. The formation of an artificial vagina. Am J Obstet Gynecol1938;35:1053-1055.
  13. Ingram JN. The bicycle seat stool in the treatment of vaginal agenesis and stenosis: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol1982;140:867-873.
  14. Laufer MR. Congenital absence of vagina: in search of the perfect solution. When, and by what technique, should a vagina be created? Curr Opin Obstet Gynecol 2002;141:441-444
  15. Manuel M, Katayama KP, Jones HW Jr. The age of occurrence of gonadal tumor in intersex patient with a Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976:124:293-300.
  16. Rock JA. Anomalous development of the vagina. Semin Reprod Endocrinol1986;4:1-28.
  17. Fechner A, Fong S, McGovernP. A review of Kallman syndrome genetic pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Sur 2008;63:189-194.
Read More